TEMAS

DE

BIOLOGIA

ATUALIDADES B IOLGICAS

N MERO 8

A BRIL

DE

1998

E DITORA M ODERNA

ASPECTOS MODERNOS DA DIVISO CELULAR

J. M. Amabis* e G. R. Martho

itose um processo de diviso celular pelo qual uma clula eucaritica origina duas clulasfilhas, cada uma com nmero de cromossomos idntico ao seu. A extraordinria preciso
da mitose garante que cada clula-filha receba todas as informaes genticas necessrias
sua vida. No final da dcada de 1980 ficou claro que os mecanismos moleculares bsicos da mitose
so fundamentalmente os mesmos em todos os seres eucariticos. Assim, o estudo desses mecanismos
de grande importncia porque eles se referem a uma ampla variedade de seres vivos. A seguir
apresentamos alguns conhecimentos obtidos em pesquisas recentes, que explicam por que a mitose
assegura, com altssimo grau de sucesso, a distribuio eqitatitiva das informaes hereditrias ao
longo das geraes celulares.

A DESCOBERTA DA DIVISO

CELULAR

A clula foi pioneiramente descrita por Robert Hooke,

em 1665, mas seu estudo s ganhou impulso aps a elaborao da Teoria Celular por Schleiden e Schwann, em 1838
e 1839. Segundo essa teoria, todos os seres vivos so constitudos por clulas, as unidades bsicas da vida.
No incio do sculo XIX, diversos pesquisadores j
haviam observado clulas divididas ao meio, aparentemente em processo de originar clulas menores. Seria essa
diviso uma aberrao ou um processo normal na vida das
clulas? Com base na observao microscpica de clulas
fixadas, alguns estudiosos sugeriram que a diviso celular
seria a maneira pela qual tm origem todas as clulas dos
organismos multicelulares.
As pesquisas revelavam cada vez mais casos de clulas
em diviso. Em 1855, o influente citologista Rudolf Virchow
expressou sua convico de que as clulas sempre tm
origem a partir de clulas preexistentes. Como era norma na
poca utilizar a lngua latina em textos cientficos, Virchow
resumiu sua idia na frase que se tornou clebre: omnis
cellula e cellula (toda clula provm de outra clula).
O conceito de que as clulas surgem pela diviso de
clulas preexistentes tambm teve seus opositores, entre
eles, curiosamente, Theodor Schwann. Ele acreditava que
as clulas surgiam espontaneamente pela aglutinao de
substncias orgnicas presentes no corpo dos seres vivos.
O desenvolvimento de microscpios mais poderosos e
de tcnicas citolgicas mais adequadas possibilitou grandes avanos nas pesquisas sobre diviso celular. Em 1873,
o zologo A. Schneider, em um amplo estudo anatmico
sobre o verme platelminto Mesostoma, publicou a primeira
descrio razovel das alteraes que ocorrem em uma
clula que se divide em duas. Tanto Schneider como outros
*

pesquisadores notaram o aparecimento de filamentos (que

hoje sabemos ser os cromossomos) no ncleo das clulas
em diviso. Aparentemente, esses filamentos eram repartidos entre as clulas-filhas. Um dos grandes desafios foi
provar que os filamentos observados no eram simples
artefatos de tcnica, isto , estruturas artificialmente criadas pelos tratamentos aos quais as clulas so submetidas
para permitir sua observao (fixao, corte, colorao etc.).
Em 1882, o citologista Walther Flemming finalmente
comprovou a formao de filamentos nucleares (cromossomos) em clulas vivas que se dividiam, e props o termo
mitose para designar a diviso celular. Mitose vem do grego
mitos, que significa fio, referindo-se ao aparecimento de
filamentos no ncleo de clulas em diviso. Esses filamentos foram denominados cromossomos pelo citologista
W. Waldeyer, em 1888.

Desenho de uma clula embrionria de salamandra

previamente fixada e corada, feito pelo citologista pioneiro Walther Flemming em 1882. A clula encontrase em estgio final de anfase.

Professor do Departamento de Biologia do Instituto de Biocincias da Universidade de So Paulo

ATUALIDADES BIOLGICAS

Fibras do fuso
em formao

Centro celular

AS FASES DA MITOSE
Apesar de a mitose ser um processo contnuo, possvel
dividi-la em fases, o que facilita seu estudo. As fases da
mitose so: prfase, metfase, anfase e telfase. Alguns
autores sugerem uma fase intermediria entre a prfase e a
metfase, a prometfase.

PRFASE

Prfase
Carioteca
Nuclolo em
desaparecimento
Cromossomos
duplicados em
condensao
Fragmentos da
carioteca Cromtidesirms
Fuso
acromtico

METFASE

Fibras
cromossmicas

Durante a prfase, os finssimos fios que compem a

cromatina os cromossomos vo se condensando
no interior do ncleo, tornando-se mais visveis e individualizados. Nessa fase, cada cromossomo constitudo
por dois fios idnticos (cromtides) unidos por uma regio
chamada centrmero.
A progressiva condensao cromossmica acarreta
diminuio na produo das substncias que compem os
nuclolos, os quais vo gradualmente desaparecendo.
Ao final da prfase, a carioteca (membrana nuclear)
desintegra-se. Os cromossomos, j bastante condensados,
espalham-se na regio central do citoplasma.
No decorrer da prfase, os centros celulares vo se
afastando, dando origem a um complexo conjunto de fibras
denominado fuso acromtico.
Metfase

Cromossomos condensados
alinhados no equador
(placa metafsica)

Na metfase, cada cromossomo liga-se a fibras do fuso

provenientes de plos opostos (fibras cromossmicas). Essa
ligao ocorre na regio do centrmero cromossmico. A
tenso nas fibras de plos opostos faz com que os cromossomos permaneam temporariamente estacionados na regio equatorial da clula, formando a placa metafsica.
Anfase

ANFASE

Na anfase, os centrmeros se dividem e as cromtidesirms se separam. O encurtamento gradual das fibras cromossmicas arrasta as cromtides-irms em sentidos
opostos, at os plos do fuso acromtico.

Encurtamento
das fibras
cromossmicas

Telfase

Cromossomos-irmos
migrando para plos
opostos

TELFASE

Reorganizao
da carioteca Cromossomos
simples em
descondensao
Reaparecimento
dos nuclolos

Diviso
citoplasmtica
(citocinese)

ATUALIDADES BIOLGICAS

Na telfase, os cromossomos, j em plos opostos da

clula, descondensam-se e voltam a produzir nuclolos.
Cada conjunto cromossmico envolvido por uma nova
carioteca, organizada a partir dos fragmentos da carioteca
original. Surgem, assim, dois ncleos-filhos com conjuntos
idnticos de cromossomos.
Aps a formao dos ncleos-filhos (cariocinese), ocorre
a diviso do citoplasma, fenmeno denominado citocinese.

esquerda, de cima para baixo, seqncia das fases

da mitose. Os desenhos coloridos apresentam detalhes descobertos com o emprego da microscopia eletrnica e da citoqumica. Nos quadros, desenhos feitos em 1882 por Walther Flemming, que representam
clulas vivas de salamandra em processo de diviso.

CICLO CELULAR

Ciclo celular o perodo compreendido entre a origem

de uma clula, por diviso de uma clula preexistente, e sua
subseqente diviso em duas clulas-filhas, que repetiro o
ciclo. Evidentemente, nem todas as clulas cumprem inteiramente esse ciclo de vida. H clulas que nunca se dividem (por exemplo, nossas clulas musculares e nervosas) e
outras que podem morrer acidentalmente antes de se dividir.
O intervalo do ciclo celular em que a clula no est se
dividindo a intrfase. Para os primeiros citologistas, a
intrfase parecia ser um perodo de pouca atividade, se
comparado mitose. Isso porque os estudos sobre a clula,
no princpio, eram basicamente centrados na observao
microscpica. Mais recentemente, os estudos bioqumicos
e citoqumicos mostraram que a intrfase um perodo de
intensa atividade metablica, durante o qual as clulas
fabricam todas as substncias de que necessitam. tambm
durante a intrfase que a clula duplica seus cromossomos,
preparando-se para a diviso celular.
Em sua descrio da mitose, Walther Flemming destacou o fato de que os cromossomos j se apresentam duplicados no incio da prfase. Estudos recentes realizados com
substncias radiativas mostraram que a duplicao dos
Duplicao do
centro celular

Ncleo

cromossomos ocorre em uma etapa particular da intrfase,

geralmente algumas horas antes do incio da mitose. Essa
etapa denominada fase S (abreviatura da palavra inglesa
synthesis, sntese), porque nela ocorre a sntese de DNA. A
etapa da intrfase que antecede a fase S chamada fase G1,
e a que a sucede, fase G2. A abreviatura G provm do
ingls gap, que significa intervalo.
A durao do ciclo celular varia nos diferentes tipos de
clula. Nos primeiros estgios da vida de um embrio humano, por exemplo, a intrfase das clulas embrionrias
curtssima, e praticamente no apresenta as fases G1 e G2.
Assim que a mitose termina, as clulas recm-formadas
duplicam imediatamente seus cromossomos e iniciam nova
mitose. A fase S tambm muito curta, uma vez que o
DNA, principal componente dos cromossomos, duplica-se
muito rapidamente nas clulas embrionrias.
Uma pessoa adulta tem clulas com diferentes ciclos celulares. Por exemplo, as clulas presentes na camada germinativa de nossa epiderme dividem-se constantemente, produzindo sempre novas clulas epidrmicas para substituir as
que morrem. O mesmo ocorre nas clulas que revestem
internamente nosso tubo digestivo. J as clulas musculares e
nervosas nunca se dividem, permanecendo estacionadas em
uma fase do ciclo celular chamada G0 (zero).
Incio da separao
dos centros
celulares

Formao do
fuso acromtico

Duplicao dos
cromossomos

G2

(10 horas)

(4,5 horas)

INTRFASE

Condensao dos
cromossomos

PRFASE

G1
(9 horas)

Centro celular
com centrolos

MITOSE

Ligao dos
cromossomos
ao fuso

(30 minutos)

METFASE

Descondensao
dos cromossomos
Diviso
citoplasmtica
(citocinese)
TELFASE

ANFASE
Separao dos
cromossomos

Esquema do ciclo celular. Embora

ocupe mais de metade do esquema,
a mitose representa apenas 30 minutos em um ciclo celular de 24 horas,
no qual G1 dura 9 horas, S dura 10
horas e G2 dura 4 horas e 30 minutos, aproximadamente.

ATUALIDADES BIOLGICAS

A CONDENSAO DOS CROMOSSOMOS

At o comeo do sculo XX, no se sabia se os cromossomos surgiam apenas durante a diviso celular ou se j
existiam anteriormente na clula. As pesquisas mostraram
que, apesar de no poderem ser observados como entidades
individualizadas durante a intrfase, os cromossomos esto
presentes em todo o ciclo celular. Ocorre que, na intrfase,
cada cromossomo encontra-se na forma de um fio muito
longo e fino, sendo impossvel observ-lo individualmente
ao microscpio. Os cromossomos interfsicos compem um
emaranhado filamentoso, que foi denominado cromatina
pelos primeiros estudiosos.
Um cromossomo constitudo por uma longa molcula
de DNA enrolada, a espaos regulares, em torno de glbulos
de certos tipos de protena, as histonas. Cada glbulo de
histona com o segmento de DNA enrolado sobre si um
nucleossomo, a unidade bsica do cromossomo.

Cromossomo
metafsico

700 nm

Cromtide

Nucleossomos vizinhos associam-se formando uma estrutura helicoidal, semelhante a um fio telefnico, com
aproximadamente 30 nm (nanometro = 10- 9 mm) de espessura. Esse fio espiralado, por sua vez, associa-se a um
componente protico, o esqueleto cromossmico, constituindo o filamento cromossmico bsico, ou cromonema,
com cerca de 300 nm de espessura.
Durante a diviso celular, o cromonema sofre dois enrolamentos helicoidais sucessivos, de modo que ao final da
prfase, quando a carioteca se fragmenta em inmeras pequenas bolsas, o comprimento dos cromossomos est muito
reduzido, o que facilita a separao das cromtides para as
clulas-filhas.
A condensao dos cromossomos durante a diviso celular leva inativao temporria dos genes, uma vez que
o DNA incapaz de transcrever RNA quando compactado.
Conseqentemente, deixa de ser produzido RNA ribossmico, o qual, juntamente com protenas, constitui o
nuclolo. No decorrer da prfase, portanto, os nuclolos
vo progressivamente desaparecendo.
Na telfase ocorre descondensao dos cromossomos, o
que os traz de volta atividade; assim, os nuclolos reaparecem. As bolsas resultantes da fragmentao da carioteca
agregam-se em torno dos cromossomos e fundem-se entre si,
reconstituindo as cariotecas dos ncleos-filhos.

FUSO ACROMTICO

Na mitose, cada uma das clulas-filhas deve receber

um conjunto cromossmico idntico ao existente na clulame. A distribuio correta dos cromossomos nas divises
celulares garantida pelo fuso acromtico, estrutura constituda por microtbulos proticos e que se forma durante
a prfase, desaparecendo ao fim da telfase.

CONDENSAO DO
CROMONEMA
(dois enrolamentos
sucessivos)

300 nm

Microtbulos
Cromonema
(filamento
cromossmico
bsico)

Esqueleto
protico
Enrolamento helicoidal
dos nucleossomos

Nucleossomos

DNA

30 nm

Glbulo de
histona

2 nm

Esquema que mostra os principais nveis da estrutura

dos cromossomos de clulas eucariticas.
4

ATUALIDADES BIOLGICAS

Microtbulos so estruturas tubulares, com cerca de

24 nm de dimetro, constitudos por molculas da protena
tubulina. Um microtbulo uma estrutura dinmica, que
pode crescer ou encurtar rapidamente por adio (polimerizao) ou perda (despolimerizao) de molculas de tubulina, preferencialmente em uma das extremidades, identificada pelo sinal +.
O citoplasma da clula interfsica contm uma vasta
rede de microtbulos que, juntamente com outros componentes fibrosos de natureza protica, constituem o citoesqueleto, responsvel pela sustentao e pela manuteno da forma da clula. As extremidades - dos microtbulos do citoesqueleto convergem para uma regio especializada do citoplasma, localizada perto do ncleo e denominada centrossomo. a partir do centrossomo que os
microtbulos comeam a se formar, crescendo sempre no
sentido - > +.
Na maioria das clulas animais h um par de centrolos
no centrossomo. Cada centrolo uma estrutura cilndrica,
formada por nove feixes de trs microtbulos dispostos
cilindricamente. No h centrolos em clulas de plantas
fanergamas (gimnospermas e angiospermas).

24 nm

Dmeros
livres de
tubulina

Extremidade +

Adio
de
tubulina
8 nm

Dmero de
tubulina
(unidade
estrutural)

charem-se com rapidez o que lhes permite capturar os

cromossomos, aps a fragmentao da carioteca.
Nas extremidades do fuso acromtico, em clulas animais, h um conjunto de microtbulos que irradiam em
direo superfcie celular, formando o ster. Clulas de
plantas fanergamas no possuem centrolos nem ster em
torno de seus centrossomos.
Microtbulos que crescem a partir de um centrossomo,
em direo regio central (equador) da clula, associamse a microtbulos que crescem do plo oposto, originando
uma estrutura fibrosa em forma de fuso, abaulada no equador e afilada nos plos. Esses so os microtbulos polares,
tambm chamados fibras polares.
Alm dos microtbulos do ster e dos microtbulos polares, o fuso contm ainda os microtbulos cromossmicos, ou fibras cromossmicas, que vo dos centrossomos aos centrmeros dos cromossomos.

150 nm

Centrolos

Feixes de trs
microtbulos

Extremidade Protofilamento
400 nm

esquerda, esquema de um microtbulo e das unidades que o constituem (dmeros de tubulina). direita, esquema de um microtbulo em processo de crescimento pela adio de tubulina na extremidade +.

Formao do fuso
Um dos sinais de que a clula vai se dividir a duplicao do centrossomo. Isso ocorre ainda na fase G1, pouco
antes do incio da fase S. Em clulas animais, os centrolos
presentes no centrossomo duplicam-se, originando
centrolos-filhos, que terminam de se formar na fase S. Na
fase G2 cada um dos centrossomos j possui dois pares de
centrolos completos.
O fuso acromtico comea a surgir na prfase, quando
os microtbulos do citoesqueleto se desorganizam e as
molculas de tubulina por eles liberadas so utilizadas na
formao dos microtbulos do fuso. A desintegrao do
citoesqueleto durante a diviso celular faz com que a clula
perca seu aspecto caracterstico e assuma forma esfrica.
Os microtbulos do fuso formam-se a partir de cada um
dos centrossomos, irradiando em todas as direes, como
os espinhos de um ourio-do-mar. Os centrossomos afastam-se progressivamente um do outro, provavelmente empurrados pelos microtbulos que se formam entre eles.
Os centrossomos atingem plos opostos da clula ao
final da prfase, quando se completa o fuso. Este uma
estrutura dinmica, e seus microtbulos esto em processo
constante de crescimento e desintegrao. A alta capacidade que os microtbulos tm de formarem-se e desman-

Centrossomo
com centrolos

Fibras do fuso
acromtico em
formao
Fibras do
ster

Ncleo
Citoplasma

Acima, desenho de uma clula animal em incio de

prfase. Os centrossomos, duplicados na intrfase,
esto se afastando e dando origem aos microtbulos do fuso. Cada centrossomo contm um par de
centrolos e envolvido por um conjunto de microtbulos curtos, que constituem o ster.

ATUALIDADES BIOLGICAS

Centrossomo
com centrolos

Centrmero

MP

MA

Cinetcoros das
cromtides-irms

+
+

Microtbulos
cromossmicos

+
MC
Regio de
interao dos MP
Cromtides-irms

esquerda, esquema do fuso acromtico. H trs tipos de microtbulo no fuso: do ster (MA, em azul), polares (MP,
em vermelho) e cromossmicos (MC, em preto). As extremidades - dos microtbulos convergem para os centrossomos. Em clulas animais, cada centrossomo contm um par de centrolos. direita, esquema de um cromossomo
metafsico ligado ao fuso pelos cinetcoros do centrmero.

Unio dos cromossomos ao fuso

As cromtides-irms de um cromossomo duplicado
encontram-se unidas por uma regio altamente especializada denominada centrmero. No centrmero de cada
cromtide evidencia-se, no fim da prfase, uma estrutura
em forma de disco chamada cinetcoro. Na superfcie
externa desse disco ligam-se as extremidades + de fibras
cromossmicas, cujas extremidades opostas (-) convergem
para um dos centrossomos.
No fim da prfase, a carioteca se fragmenta e os cromossomos espalham-se no citoplasma. Se a extremidade + de
um microtbulo atingir o cinetcoro de um cromossomo,
ela se prende a ele. Microtbulos que no encontram cinetcoros diminuem de tamanho pela desagregao de tubulina e mais tarde crescem novamente. Assim, graas ao
seu crescimento dinmico, os microtbulos agem como
pescadores jogando o anzol (a extremidade +) no citoplasma onde esto os cromossomos. Um microtbulo, ao
fisgar um cinetcoro, torna-se mais estvel e mantm
preso o cromossomo.
Quando o cinetcoro de uma cromtide prende-se a
microtbulos provenientes de um dos plos, a cromtideirm acaba por ficar com seu cinetcoro voltado para o
plo oposto, tendo grande probabilidade de se prender a
microtbulos provenientes dele.
Formao da placa metafsica
Os antigos citologistas j haviam observado que, no
fim da prfase, aps a ruptura da carioteca, os cromossomos executam movimentos oscilatrios, movendo-se
6

ATUALIDADES BIOLGICAS

em direo a um ou a outro plo da clula, antes de finalmente estacionarem na regio equatorial, constituindo
a placa metafsica.
O que faz os cromossomos alinharem-se no equador da
clula? Como j vimos, h alta chance de um cromossomo
ser fisgado por fibras provenientes de plos opostos.
Segundo as recentes descobertas, a fora exercida por uma
fibra cromossmica sobre o cinetcoro diretamente
proporcional ao comprimento da fibra, isto , quanto mais
perto um cromossomo estiver de um plo, menor ser a
fora com que ele puxado. A tendncia, portanto, que
os cromossomos estacionem na regio equatorial da clula,
onde as foras que puxam seus cinetcoros em direo a
plos opostos se equivalem.
A formao da placa metafsica, com ligao correta
de todos os cromossomos s fibras do fuso, crucial para o
prosseguimento da diviso celular. Somente quando todos
os cromossomos estiverem ligados a ambos os plos, com
tenses equivalentes nas fibras cromossmicas opostas,
que ser dado o sinal para que a diviso tenha prosseguimento. Esse mecanismo impede que a mitose continue
em caso de erros de ligao dos cromossomos ao fuso.
Algumas substncias de origem vegetal, como a
colchicina, a vimblastina e o taxol, interferem na formao
do fuso acromtico e, dependendo da concentrao, podem
bloquear a diviso celular. A colchicina, por exemplo, combina-se especificamente com os dmeros de tubulina, despolimerizando os microtbulos. Conseqentemente, clulas
em diviso tratadas com colchicina ficam estacionadas em
metfase. Recentemente, algumas dessas substncias vem
sendo usadas no tratamento de cncer, uma vez que inibem
a rpida diviso caracterstica das clulas tumorais.

Crecimento dos
microtbulos
cromossmicos

Encurtamento
das fibras
cromossmicas

Fibras
cromossmicas

Placa
metafsica

Acima, esquema da captura dos cromossomos pelos

microtbulos cinetocricos. (A) Captura de um dos cinetcoros. (B) Captura do cinetcoro oposto. (C) Equilbrio
de tenses nas fibras cromossmicas, com formao da
placa metafsica. (D) Separao dos centrmeros e
encurtamento das fibras cromossmicas na anfase.

Para o
centrossomo

Microtbulo
cromossmico

Migrao dos cromossomos

para os plos
H evidncias de que as cromtides-irms de um cromossomo esto unidas na regio do centrmero por protenas especiais. Quando todos os cromossomos esto alinhados na placa metafsica e, portanto, corretamente ligados aos plos do fuso, as protenas que unem centrmerosirmos so degradadas, e as cromtides-irms separam-se
simultaneamente em todos os cromossomos da clula.
Com a diviso do centrmero, as cromtides-irms,
agora chamadas cromossomos-irmos, comeam a migrar
para plos opostos. Dentre as hipteses aventadas para
explicar a migrao dos cromossomos na anfase, uma que
ganhou destaque foi a do deslizamento das fibras cromossmicas sobre as fibras polares do fuso acromtico. Resultados experimentais recentes, no entanto, mostram que a
migrao dos cromossomos se d pelo encurtamento dos
microtbulos cromossmicos devido despolimerizao
em suas extremidades +.
Contribui tambm para a separao dos cromossomosirmos o alongamento do fuso, causado pelo crescimento
das fibras polares provenientes de centrossomos opostos.

Liberao de
unidades de
tubulina
Extremidade +
Cinetcoro
Cromossomo

Sentido de
migrao do
cromossomo

A migrao dos cromossomos para os plos da clula, na anfase, decorre principalmente do encurtamento dos microtbulos que compem a fibra cromossmica. Os microtbulos encurtam devido liberao
de tubulina (despolimerizao), preferencialmente na
extremidade +, ligada ao cinetcoro.

BIBLIOGRAFIA
ALBERTS, B. et al. Molecular Biology of the cell. 2 . ed.
New York/London, Garland Publishing. 1989.

NASMYTH, K. Viewpoint: putting the cell cycle in order.

Science, 274: 1643-1645, 1996.

LODISH, H. et al. Molecular cell Biology. 3. ed. New

York, Scientific American Books, 1995.

NICKLAS, R. B. How cells get the right chromosomes.

Science, 275: 632-637, 1997.

MOORE, J.A. Science as a way of knowing Genetics.

American Zoologist, San Francisco, 26: 583-747, 1986.

ATUALIDADES BIOLGICAS