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GRIPE
VRUS INFLUENZA ou VRUS da GRIPE

SINTOMAS DA GRIPE:

Incio abrupto

dor de cabea
calafrios
tosse seca
febre alta
Mialgias
mal estar
anorexia

Altamente contagiosa
Perodo transmisso: 7 dias (estendendo-se ao longo
durao dos sintomas)

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GRIPE SAZONAL
IMPACTO SADE PBLICA

incidncia global da gripe elevada

10% da populao mundial infectada por ano

as epidemias de gripe acompanham-se tipicamente de

aumentos na mortalidade
>20.000 mortes nos anos de epidemia (USA)

mortalidade e a morbilidade so significativas em idosos

e em indivduos com doenas subjacentes (patologia
respiratria, doena cardiovascular e diabetes)

>90% das mortes ocorrem em indivduos > 65 anos

Gripe tem sintomas semelhantes aos causados por Mycoplasma pneumoniae,

adenovirus, RSV, rinovirus, parainfluenza viruses, Legionella spp.

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PNEUMONIA

Principal complicao associada gripe

e a principal responsvel
pela maior parte das mortes

Causa :
Vrus da gripe, Infeco bacteriana secundria , Infeco mista

Exacerbao de asma e bronquite crnica

Complicaes extra-respiratrias:
Neurolgicas
Cardacas
Renais

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INFLUENZAVIRUS

Vrus da gripe A, B, C

Transmisso por aerosol

No homem :

Vrus da gripe A o mais patognico

Vrus da gripe A e B
so os responsveis pela gripe sazonal
(frequentemente com comportamento epidmico)

que ocorre quase todos os Invernos

Vrus da gripe C associado a doena suave ou assintomtica

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5
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Vrus da gripe A

Infecta o homem e
alguns animais
Resrvatrios naturais

porco, cavalo,
mamferos marinhos,
aves selvagens
e domsticas

Vrus influenza B infecta apenas o homem

As infeces por vrus da gripe A

so geralmente
especficas de espcie
(humana , aviria, ....)
e
s raramente causam infeco
noutras espcies

Mas o vrus da gripe A atravessa bem a barreira das espcies

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VRUS DA GRIPE - A MORFOLOGIA

H 8 fragmentos
subgenmicos

Os 8 fragmentos genmicos do vrus influenza

O
Complexo da polimerase

s
8 PB2 (basic polymerase 2)
PB1 (basic polymerase1)
PA (acidic protein)

HA (hemaglutinina)
NA (neuraminidase)

NP (nucleoprotena)

M (protena matriz M1+

M2 canal inico)
NS2

Tamanho do virio
80-120nm

Nature Reviews Genetics 8, 196-205 (March 2007)

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HEMAGLUTININA e NEURAMINIDASE
PAPEL BIOLGICO

Neuraminidase

cido silico

Hemaglutinina

Os anticorpos contra a
Inibidores hemaglutinina
da protegem contra a infeco
Neuraminidase

Oseltamivir
TAMIFLU
Os anticorpos contra a
neuraminidase
reduzem a quantidade
de vrus libertados da clula
resultando uma doena
menos severa

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HEMAGLUTININA
PAPEL BIOLGICO

HEMAGLUTININA
responsvel pela ligao do vrus ao receptor celular
cido silico
principal determinante antignico

Os anticorpos desenvolvidos contra a

HEMAGLUTININA
protegem contra a infeco

NEURAMINIDASE
PAPEL BIOLGICO

NEURAMINIDASE
promove a libertao dos vrus da clula infectada
evita a agregao dos vrus aps a sua libertao
evita a inactivao pelo muco respiratrio

Os anticorpos desenvolvidos contra a

NEURAMINIDASE
reduzem a quantidade de vrus libertados da clula
resultando uma doena
menos severa

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Neuraminidase help release of new virions

Vrus da gripe A
vrios SUBTIPOS
com base nas diferenas antignicas da HEMAGLUTININA e NEURAMINIDASE

So conhecidos

17 subtipos de
HEMAGLUTININA
e

10 subtipos de
NEURAMINIDASE

Vrus gripe B s apresentam um tipo de hemaglutinina e neuraminidase

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Vrus da gripe A
So classificados em subtipos com base nas duas protenas
da superfcie:

HEMAGLUTININA NEURAMINIDASE

H N

Determina o nome da estirpe: H1N1, H5N1, H7N7

VRUS INFLUENZA A
NOMENCLATURA DOS SUBTIPOS

1 - origem do hospedeiro (excepo homem)

2 - zona geogrfica do primeiro isolamento
3 - nmero da estirpe
4 - ano do isolamento
5 - descrio antignica da hemaglutinina (H) e neuraminidase (N)

A / Swine / Iowa / 15 / 30 (H1N1)

A / Puerto Rico / 8 / 34 (H1N1)

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Subtipos hemaglutinina Subtipos neuraminidase

Nas aves aquticas migratrias

tm sido encontrados
todos os subtipos
de HA e NA
identificados at ao momento

Reservatrio
natural

9 x 16 = 144
possveis estirpes diferentes 16 subtipos HA
9 subtipos NA
Aves aquticas migratrias

OS VRUS DA GRIPE SAZONAL

H1N1 (2009)
2 SUBTIPOS VRUS GRIPE A
H3N2

1 SUBTIPO VRUS GRIPE B

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O vrus da gripe A geneticamente instvel

apresentando elevadas
taxas de mutao
e rpida capacidade de recombinao

VARIAES ANTIGNICAS

HEMAGLUTININA E NEURAMINIDASE

1 VARIAES ANTIGNICAS MENORES OU SUAVES

antigenic drift
VRUS INFLUENZA A e B

Resultam de mutaes em locais que codificam para a

hemaglutinina e /ou neuraminidase

Ocorrem ao longo do tempo e causam uma evoluo gradual

do vrus da gripe
Originam novas estirpes dentro do MESMO SUBTIPO quase
todos os anos
Esto na origem dos surtos epidmicos anuais de gripe sazonal

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ESTA VARIABILIDADE
ANTIGNICA
SUAVE E CONTNUA
DOS VRUS CIRCULANTES

Responsvel pela alterao anual

das estirpes contidas na vacina da gripe

2 VARIAES ANTIGNICAS MAIORES OU DRSTICAS

antigenic shift
S VRUS INFLUENZA A

Consistem numa alterao abrupta da hemaglutinina

e/ou neuraminidase e resulta normalmente da recombinao
gentica de dois vrus que coinfectam o mesmo hospedeiro

Do origem ao aparecimento de um NOVO SUBTIPO do

vrus influenza A que exibe uma nova HA ou HA/NA

Esto na origem de Pandemias

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Antigenic Shift and Drift...

http://www.uq.edu.au/vdu/VDUInfluenza.htm

Vrus pandmicos
caracterizam-se por uma alterao dramtica da
HEMAGLUTININA
com ou sem alterao da
NEURAMINIDASE

A imunidade especfica de um determinado

subtipo de HA e NA
protegendo apenas contra a infeco por esse
subtipo

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ALERTA DE PANDEMIA

QUANDO ?

na comunidade aparece um vrus de gripe A com um

novo subtipo hemaglutinina para o qual existe pouca ou
nenhuma imunidade

o novo vrus replica eficazmente no homem e causa

doena severa

o novo vrus se transmite eficazmente de pessoa-pessoa

Vrus pandmicos do sculo XX

H1N1

H1N1 H2N2 H3N2

Gripe Gripe Gripe

Espanhola Asitica Hong Kong

1918 1957 1968 1977

Ag drift
Ag shift

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1918 1957 1968

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As pandemias do sculo XX caracterizaram-se por:

- um shift antignico com aparecimento de um novo subtipo

- taxa de mortalidade elevada na populao jovem
- ondas pandmicas sucessivas
- uma transmissibilidade maior que a gripe sazonal
- diferenas de impacto da doena nas diferentes regies geogrficas

Mortalidade elevada na
populao jovem
foi a
caracterstica
mais evidente
da pandemia
de 1918

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TAXA DE FATALIDADE DAS PANDEMIAS DE GRIPE

1918 , Espanha, H1N1

23 %
40-50 milhes de mortes (predominantemente jovens adultos saudveis)
50% populao mundial
Gripe Espanhola infectada. Jovens adultos
mais atingidos

1957, sia, H2N2 0.3-0.4% 20-80% populao mundial

23-4
milhes
milhesde
de mortes
mortes infectada.Impacto da pandemia
Foi minimizado pela rpida
SHIFT ANTIGNICO Gripe Asitica actuao autoridades sade:
identificao do vrus e produo
rpida de vacinas.
1968, Hong Kong, H3N2
1 milho de mortes < 0.2%
SHIFT ANTIGNICO
Gripe Hong-Kong

CHINA epicentro da emergncia

O conceito de
EMERGNCIA de NOVOS
vrus da gripe A
ao Homem at 1997

As AVES AQUTICAS constituem o reservatrio dos vrios

subtipos de vrus influenza A

(hemaglutinina H1 a H16, neuraminidase N1 a N9)

funcionando os PORCOS como hospedeiros intermedirios

na transmisso dos novos vrus ao Homem

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1997 Vrus da gripe aviria

A / H5N1
Hong Kong

Primeira infeco

humana por um

vrus da gripe

puramente

avirio

1997
H5N1

Embora
um vrus avirio,
mostrou capacidade
para
se transmitir
directamente
ao homem

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Exposio / contacto directo com aves doentes ou infectadas

PRINCIPAL FONTE INFECO HUMANA

O surto foi controlado pela

destruio de
todos os galinceos do territrio
1,5 milhes aves so abatidas
em 3 dias

e at 2003 no houve mais

registo de infeco por H5N1

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H5N1

Aps seis anos de silncio

reapareceu de novo
em Abril de 2003
e no parou a sua expanso

55% mortalidade

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Vrus avirio H5N1

AMEAA PARA O HOMEM
PORQU ?

1- mostrou ser capaz de provocar no homem doena severa

associada a uma elevada mortalidade

2- vrus de gripe com um novo subtipo de hemaglutinina (H5)

desconhecido da populao mundial

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Continua incapaz de se
transmitir de pessoa a pessoa
de forma eficaz
e sustentada

H5N1 agora endmico

em muitas regies da sia
onde estabeleceu um
nicho ecolgico permanente

A extenso actual da epizootia H5N1 preocupante pois veio aumentar a

oportunidade de exposio do homem infeco

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"I've worked with flu all my life,

and this virus H5N1
is the worst influenza virus
that I have ever seen."

Robert G. Webster, Maio 2006

St. Jude Childrens Hospital (EUA)

Human flus can infect people who inhale only one to 10

virus particles, he said, but it takes 100,000 to 1 million
particles of an H5 bird flu to infect a human.

Thats why people who sleep under their

chickens in markets in Asia get it, and we
dont get it on Fifth Avenue, Dr. Palese
said.

http://www.nytimes.com/2015/05/05/health/a-flu-epidemic-that-threatens-birds-not-humans.html

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PANDEMIA DE 1918
GRIPE ESPANHOLA H1N1

40-50 MILHES DE MORTES

I Guerra Mundial causou 8 milhes

H1N1 - MORTALIDADE POR GRIPE E PNEUMONIA

Semelhana com H5N1

Taubenberger JF, Morens DM. EID (2006) 12: 15-22

A maior parte dos casos registados em jovens saudveis

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Outras semelhanas entre H5N1 e H1N1 de 1918:

- severidade da doena
pneumonia viral, que se complica com sndroma
dificuldade respiratria aguda,
falncia multiorgnica
(hemorragia pulmonar extensa - morte em 48h)

Tempestade de citocinas
IL-6, TNF- , IFN- Hiper-induo de citocinas e quimiocinas

Chan et al. Respiatory Research (2005) 6 1 :135

Vrus H1N1
da pandemia de 1918
parece ter tido tambm uma
origem aviria

Taubenberger et al. Nature (2005) 437: 889

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Barreiras moleculares que limitam a transmisso homem-homem do H5N1:

Vrus avirios Vrus humanos

HA HA

cido silico com cido silico com

ligaes ligaes
(2-3)-galactose (2-6)-galactose

Debby van Riel et al .Science (2006) 312 :399 Shinya et al . Nature (2006) 440 :435-6

Imai M , Kawaoka Y (2012) Current Opinion in Virology 2 (2)160-167

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EMERGNCIA DE VRUS PANDMICOS

Recombinao gentica
entre vrus humanos e animais que co-infectam
o mesmo hospedeiro

Mutao adaptativa
transferncia directa de vrus animais ao homem
(os quais vo acumulando alteraes que gradualmente
melhoram a sua transmissibilidade entre os humanos )

2009

1
Pandemia
Sc XXI

Vrus influenza A (H1N1) 2009

(origem suna)

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Vrus Influenza A (H1N1)

gripe humana sazonal

Ambos descendentes do vrus da gripe 1918

A me de todas as pandemias

Vrus influenza A H1N1 de origem suna

Dois vrus muito afastados por 90 anos de evoluo

Vrus influenza A (H1N1) 2009

Influenza A / California / 4 / 2009 (H1N1)swl

Que tipo de vrus este?

This is a real super-mixed-up virusits genetic

make-up is unlike any that researchers have
seen
Robert Webster, St Jude Children's Research Hospital, Memphis, Tennessee, EUA

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Seasonal North American

H1N1

(1998)

12 casos infeco humana nos

EUA entre Dez 2005-Fev 2009

H1N1
A (H1N1)- 2009

NATURE|Vol 459|7 May 2009

Comparison of H1N1 Swine Genotypes in Recent Cases in the United States

A/California/04/2009

HA=hemaglutinina

NA=neuraminidase
M= protena M

Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team. N Engl J Med

2009;10.1056/NEJMoa0903810

31
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Phylogenetic Analysis of Sequences of all Genes Identified in A/California/04/2009

A (H1N1)- SO

Mutao no gene M (serina 31-asparagina) confere resistncia aos

bloqueadores da protena M2, amantadina e rimantadina

Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team. N Engl J Med

2009;10.1056/NEJMoa0903810

A (H1N1)- SO

Crianas e jovens adultos

mais suscetveis infeo
(60% dos doentes 18 anos)

Manifestaes clnicas tpicas da

gripe sazonal mas tambm
sintomas intestinais

Complicaes e morte registados

tambm em doentes de risco
(doenas crnicas, gravidez, idade jovem)

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 16/03/2016

Embora a maioria das mortes tenham ocorrido em indivduos com

problemas de sade subjacentes mais de 1/3 dos pacientes no
registavam nenhuma doena crnica

Grupos de Risco/morbilidade e mortalidade

- doena pulmonar ( asthma ou doena pulmonar crnica obstructiva)

- diabetes,
- doena cardaca
- doena neurolgica
- imunossupresso
- obesidade
- GRAVIDEZ (principalmente 2 e 3 trimestre)

Novel H1N1 U.S. Deaths, By Age Group

http://www.cdc.gov/h1n1flu/surveillanceqa.htm

O nmero de mortes foi maior entre os 25-49 anos de idade (41%), seguido por
pessoas de 50 a 64 anos de idade (24%) e os 5-24 anos de idade (16%)

Este um padro muito diferente do que visto na gripe sazonal, onde se estima que
90% das mortes ocorram em pessoas com idade > 65 anos de idade (Memria imunolgica ?)

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A infeco humana pelo novo vrus A (H1N1) emergiu nos EUA e na

Europa numa altura em que
a actividade da gripe sazonal estava a terminar

Os vrus da gripe pandmicos

no respeitam
a sazonalidade clssica

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 16/03/2016

31 Maro
2013

Vrus da gripe
aviria

A / H7N9
31 Maro 2013 - China notifica a OMS da existncia de 3 infees
humanas por um novo virus da gripe, em Shanghai e Anhui

http://www.nature.com/news/vietnam-on-high-alert-over-flu-risk 1.14764?WT.ec_id=NATURE-20140227

35
 16/03/2016

Fevereiro
2013

H10N8

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 16/03/2016

H6N1

VRUS INFLUENZA
COMO CONTROLAR A INFECO ?

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 16/03/2016

How to avoid Influenza

A VACINA DA GRIPE

CONSTITUI A PRIMEIRA LINHA DE DEFESA

NO CONTROLO DA GRIPE

Previne a doena, reduz a severidade e o risco de

complicaes e a morte causadas pela gripe

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 16/03/2016

VRUS DA GRIPE QUE CIRCULAM NA COMUNIDADE

ACTUALMENTE

H1N1 (2009)
2 SUBTIPOS VRUS INFLUENZA A
H3N2

1 SUBTIPO VRUS INFLUENZA B

O novo vrus A (H1N1) da pandemia de 2009 veio substituir os anteriores vrus

influenza A H1N1 dominantes nas ltimas dcadas.

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 16/03/2016

Vacina viva atenuada

Usada nos EUA

mas no em Portugal

A eficcia da vacina depende

do grau de semelhana entre as estirpes includas na vacina
e as estirpes que circulam na comunidade

Quando existe uma boa correspondncia com os vrus circulantes a

eficcia de proteo doena no adulto saudvel (<65 anos)
atinge os 90%

Mas a proteo pela vacina falha quando ocorre uma variao

antignica maior -antigenic shift e emerge um NOVO SUBTIPO

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EFICCIA DA VACINA DA GRIPE

>90% em prevenir doena clnica no jovem adulto saudvel

30-40% em prevenir doena nos idosos

50-60% em prevenir hospitalizao

80% em prevenir morte

Quando deve ser administrada a vacina?

A infeco pelo vrus da gripe ocorre normalmente entre

NOVEMBRO e ABRIL

A incidncia da infeco baixa antes de Dezembro

detectando-se um pico mximo finais de Dezembro e Maro

So necessrias 1 a 2 semanas aps vacinao,

para ocorrer desenvolvimento de anticorpos
e consequentemente proteco

ADMINISTRAO ENTRE SETEMBRO -NOVEMBRO

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GRUPOS DE ALTO RISCO

todos os indivduos > 65 anos

indivduos > 6 meses de idade com doenas crnicas:

- pulmonares (efisema, bronquite crnica ou asma)
- cardiovasculares
- metablicas (diabetes mellitus)
- disfunes renais
- hemoglobinopatias
- imunossupresso

residentes permanentes em instituies de acolhimento e sade

grvidas
indivduos entre os 6meses -18 anos submetidos a teraputica crnica com
acido acetilsaliclico (risco de desenvolvimento sndroma de Reye*)

* ocorre quase exclusivamente em crianas e em associao com o vrus gripe B

A vacina ainda recomendada aos seguintes grupos, que podem

transmitir o vrus da gripe a pessoas de alto risco:

Mdicos, enfermeiras e outros profissionais de sade

Familiares em contacto com doentes de alto risco

Pessoas prestando servios comunitrios essenciais

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RECOMENDADA AINDA :

GRAVIDEZ

risco de hospitalizao >4 vezes superior mulher no grvida

risco de complicaes comparvel mulher no grvida de alto risco
vacinao recomendada se gestao >14 semanas durante a poca da gripe

INFECO POR HIV

indivduos HIV + tm elevado risco de desenvolver complicaes

parece haver um aumento da replicao HIV aps vacinao mas no h
deteriorao do estado imunitrio nem progresso clnica
a vacina beneficia a maioria dos indivduos HIV +

43
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IMPORTNCIA DOS ANTIVRICOS

PARA A GRIPE

PROFILAXIA TRATAMENTO

PROFILAXIA

Os antivricos para a gripe no so substitutos da vacina

devendo apenas ser usados como
adjuvantes da vacina no controlo da gripe
enquanto no est disponvel uma vacina eficaz

Muito importantes em situao de pandemia

durante a primeira vaga da infeco
enquanto no esto disponveis
vacinas contra o vrus pandmico

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ANTIVRICOS - VRUS GRIPE

SYMMETREL

AMANTIDINA
RIMANTIDINA
FLUMADINE

RELENZA

ZANAMIVIR
OSELTAMIVIR
TAMIFLU

AMANTIDINA E RIMANTIDINA

90
A maioria das estirpes de vrus da gripe so hoje resistentes a estes 2 frmacos

45
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AMANTIDINA E RIMANTIDINA - MECANISMO DE ACO

ALVO / protena da matriz do virio (M2) / bloqueio do canal inico

Impedem a descida do pH do compartimento endossomal (funo controlada

pela M2), processo essencial para a induo das alteraes conformacionais na
hemaglutinina necessrias fuso da membrana.
91

Interage com a protena viral M2 (canal inico)

Bloqueia a entrada de protes impedindo a descorticao

92

46
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Amantidina e a rimantidina
no tm sido
amplamente utilizados

Causas:

limitado espectro de actividade (s vrus influenza A)

desenvolvimento rpido de resistncias
desfavorvel perfil de efeitos adversos
toxicidade SNC (insnias, dificuldade de concentrao,
ansiedade, alucinaes, confuso) principalmente amantidina,
rimantidina associada a menos efeitos adversos
93

Um antiviral ideal
dever ser capaz de atacar
todas as variantes de vrus da gripe,
incluindo
aquelas que se desconhece
se causam doena no Homem

94

47
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Inibidores
da
Neuraminidase

Oseltamivir
Zanamivir

ZANAMIVIR e OSELTAMIVIR

ZANAMIVIR OSELTAMIVIR

Inibidores da neuraminidase viral

ACTIVOS CONTRA VRUS INFLUENZA A e B

96

48
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ZANAMIVIR e OSELTAMIVIR

Competem para o local activo

altamente conservado da
neuraminidase onde se liga o
cido silico

OSELTAMIVIR

Anlogos
sintticos
do
cido silico

97

ZANAMIVIR

Desvantagem:
ausncia de disponibilidade oral
(grupo guanidina -responsvel pela potente
actividade antiviral, mas confere forte carga
positiva, dificultando a passagem da droga
atravs das membranas celulares)

Administrao tpica
inalao de aerosol (p)
ou
soluo aquosa intranasal

efeitos teraputicos e profilcticos semelhantes amantidina

aparecimento de resistncia menos frequente
toxicidade e efeitos adversos sem significado clnico 98

49
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A biodisponibilidade
aumentada pela remoo
dos 2 grupos polares,
glicerol e guanidina, mas a afinidade
mantida pela formao de fortes interaces
hidrofbicas entre a cadeia
OSELTAMIVIR
lateral lipoflica do composto e o
bolso hidrofbico do local activo da
neuraminidase

Administrao oral 99

ZANAMIVIR - RELENZA OSELTAMIVIR TAMIFLU

reduzem a durao e a severidade dos sintomas

reduzem a incidncia das infeces secundrias bacterianas
ACTIVOS CONTRA A (H1N1)- 2009

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101

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Understanding the molecular underpinnings of how the influenza virus gains the ability to spread rapidly is critical in controlling outbreaks of the disease. Now, scientists
at the Massachusetts Institute of Technology (MIT) and National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) believe they have discovered why some flu
strains are better equipped at spreading from person to person. The new data suggests that the soft palate the soft tissue at the back of the roof of the mouthplays a
key role in the viruses transmissibility.
The investigators from MIT and NIAID made the unexpected discovery while examining the H1N1 flu strain, which caused a 2009 pandemic that killed more than 250,000 people.
This is an experimental validation that gain of binding to the 2,6 glycan receptor is critical for aerosol transmission, explained co-senior author Ram Sasisekharan, Ph.D., professor of biological engineering and health sciences and
The findings from this study were published recently online in Nature through an article entitled The soft palate is an important site of adaptation for transmissible influenza viruses.

http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/how-influenza-gains-its-airborne-transmissibility/81251766/

103

52