Tese FIM

UNIVERSIDADE DE LISBOA
FACULDADE DE FARMCIA
DEPARTAMENTO DE FARMCIA GALNICA E

TECNOLOGIA FARMACUTICA
FORMAS FARMACUTICAS EFERVESCENTES

UMA ABORDAGEM ALTERNATIVA
Helena Cristina Pereira Dordio
MESTRADO EM FARMACOTECNIA AVANADA

Lisboa, 2012
Agradecimentos
Gostaria de comear por agradecer Lusomedicamenta S.A. por me ter permitido

realizar este trabalho, por me ter permitido adquirir ao longo de vrios anos
conhecimentos essenciais ao meu desenvolvimento e por me ter cedido as matrias-
primas utilizadas no trabalho experimental desenvolvido. Por fim, um agradecimento
especial ao Dr. Antnio Barros pelos seus sbios conselhos e pelo brainstorming
inicial a este trabalho.
Um agradecimento especial ao meu orientador, o Professor Doutor Joo F. Pinto, por

toda a excelente colaborao, partilha de conhecimentos e apoio que me deu ao longo
da realizao deste trabalho e tambm um muito obrigado pela sua pacincia e
compreenso.
Um muito obrigado ao Professor Doutor Paulo Salstio por me ter ensinado algumas
tcnicas importantes para a realizao do trabalho experimental e Professora
Doutora Cristina Almeida por me ter cedido informao e bibliografia sobre guas
minerais, fundamentais a este trabalho.
A ttulo privado, gostaria de agradecer aos tios Manuel, Isabel, Margarida e Nuno por
todas as horas de babysitting, as quais me permitiram dedicar elaborao deste
trabalho. Gostaria tambm de agradecer, ao Z, o meu marido, por todo o apoio que
me deu e por todas as manifestaes de cansao que tolerou. E, ao meu Frederico,
desculpa todas as horas que a me no brincou contigo e as noites que no te deitei
na cama.
minha amiga Ana Filipa Ramos, pelas vrias palavras de incentivo, companhia de
laboratrio e por saber ouvir, como ningum, todos os meus desabafos.
Por fim, no posso deixar de agradecer aos meus Pais (Victor e M de Lourdes) e aos
meus Avs (Helena e Frederico) que me apoiaram e proporcionaram um nvel de
estudos e educao que me permitiu chegar at aqui.
Mestrado em Farmacotecnia Avanada

Resumo
As formas farmacuticas efervescentes existem no mercado farmacutico h mais de

250 anos e caracterizam-se por possurem na sua composio uma substncia com
caractersticas cidas e outra com caractersticas bsicas. Estas, quando em contacto
com gua, reagem espontaneamente originando um gs, o dixido de carbono, e
gua.
O objectivo principal deste trabalho desenvolver uma forma farmacutica slida

efervescente que permita suprimir um nmero elevado de desvantagens relacionadas
com esta classe de medicamentos, como sejam a instabilidade durante o prazo de
validade, condies de fabrico e acondicionamento especiais e, logo, mais
dispendiosas.
Como metodologia de trabalhou optou-se por produzir e analisar as propriedades de

uma forma farmacutica slida efervescente com uma formulao clssica, i.e.,
comprimido efervescente com um par de substncias cido-base. Com base nesta
formulao e nos resultados obtidos foram-se efectuando pequenas alteraes
formulao inicial e verificando de que forma as mesmas tinham, ou no, impacto nas
propriedades da forma farmacutica, sobretudo na reaco de efervescncia. Aps
efectuar e analisar as vrias alteraes, decidiu-se estudar e fazer variar factores
externos formulao meio de reaco, nomeadamente tirar partido do pH da gua
em que se pretende dissolver a forma farmacutica slida.
As experincias realizadas permitiram concluir que o componente cido e o bsico no

necessitam de estar juntos na mesma forma farmacutica para ocorrer a reaco de
efervescncia, desde que estejam ambos presentes no meio de reaco. Concluiu-se
tambm que basta juntar um dos componentes estudados, o cido ou a base, gua
com gs para que se desencadeie uma reaco de efervescncia.
Palavras-chave: forma farmacutica slida efervescente, comprimido de dupla

camada, comprimido de tripla camada, efervescncia, estabilidade, gua mineral.

Abstract
Effervescent dosage forms have been commercialized for more than 250 years. They
have in their formulation an acid and a basic component. Those, react with water
expontaneously and origin a gas carbon dioxide - and water.
The purpose of this work was to design an effervescent solid dosage form which could
avoid several disadvantages related to effervescent forms, such as their instability
during shelf-life and the necessity of exclusive and expensive manufacturing
conditions.
The work started by producing and analyzing the properties of the classic
effervescent solid dosage form (effervescent tablet with the acid and basic component).
Based on this first formulation, some changes were made to the original formulation
and their potential impact was studied, with focus to the effervescent chemical reaction.
Upon having studied the dosage forms their selves, it was decided to study the
effervescent forms external factors, e.g. the reaction medium.
As a conclusion, it can be said that the acid and the basic component were not
required to be combined in the same pharmaceutical form in order to originate the
effervescent reaction. It was also concluded that both acid and basic compounds react
individually with sparkling mineral water in order to obtain an effervescent reaction.
Keywords: solid effervescent dosage form, double and triple layer tablet, effervescent
reaction, tablets stability, mineral water.

ndice Geral
Lista de Figuras ................................................................................................................................. 2
Lista de Tabelas ................................................................................................................................. 3
Lista de Abreviaturas......................................................................................................................... 4
1. Introduo .................................................................................................................................. 6
1.1. Definies ............................................................................................................................................ 10
1.2. Vantagens e desvantagens das formas farmacuticas efervescentes ...................................... 13
1.3. Estabilidade ......................................................................................................................................... 16
1.4. Aplicaes recentes das formas farmacuticas efervescentes ................................................... 19
1.5. Tecnologias associadas ao fabrico de Formas Farmacuticas Efervescentes ........................ 21
1.6. Propriedades das Formas Farmacuticas Efervescentes............................................................ 33
1.7. guas minerais.................................................................................................................................... 34
2 Objectivo e Organizao da tese ............................................................................................ 39

2.1 Objectivo .............................................................................................................................................. 39
2.2 Organizao da tese .......................................................................................................................... 39
3 Parte experimental ................................................................................................................... 41

3.1 Metodologia geral ............................................................................................................................... 41
3.2 Materiais ............................................................................................................................................... 42
3.3 Mtodos ................................................................................................................................................ 43
4. Resultados e discusso........................................................................................................... 54
4.1 Matrias-primas .................................................................................................................................. 54
4.2 Misturas ................................................................................................................................................ 55
4.3 Comprimidos efervescentes convencionais ................................................................................... 57
4.4 Comprimidos de dupla e de tripla camada .................................................................................... 63
4.5 Avaliao de vrias guas ................................................................................................... 67
5. Concluso................................................................................................................................. 74
6. Sugestes para trabalho futuro .............................................................................................. 77
7. Bibliografia ............................................................................................................................... 79
8. Anexos ...................................................................................................................................... 85
Mestrado em Farmacotecnia Avanada Pg. 1

Lista de Figuras
Figura Descrio Pg.
1 Tipos de formas farmacuticas efervescentes 8
2 Formas farmacuticas efervescentes com frmacos agrupados por

9
grupo teraputico
3 Planta simplificada de uma rea de produo de formas
30
farmacuticas slidas efervescentes
4 Esquema do fabrico de comprimidos de dupla camada 46
5 Esquema do fabrico de comprimidos de tripla camada 46
6 Comprimido cido e bsico a efervescer a diferentes velocidades 63
7 Comprimidos de camada tripla a efervescer 65
8 Grfico representativo dos diversos pHs das guas utilizadas 67

Lista de Tabelas
Tabela Descrio Pg.
1 Medicamentos efervescentes comercializados em Portugal 7/8
2 Sistema de classificao de guas minerais 36
Formulaes utilizadas para comprimidos efervescentes convencionais

3 44
mono camada
Formulaes utilizadas para os comprimidos s com o componente
4 45
cido ou s com o componente bsico
guas utilizadas na avaliao da efervescncia dos comprimidos
5 49
produzidos
6 Lista de experincias realizadas com gua sem gs engarrafada. 51
7 Resultados da caracterizao das matrias-primas 54
Resultados dos parmetros avaliados nas misturas de p das matrias-

8 56
primas
9 Parmetros avaliados comprimidos mono camada 58
10 Propriedades das guas utilizadas 67
11 gua Monchique 70
12 gua Pingo Doce 70

Lista de Abreviaturas
AIM Autorizao de Introduo no Mercado
AINE Anti-inflamatrio no esteride
EP European Pharmacopoeia (Farmacopeia Europeia)
EUA Estados Unidos da Amrica
FP Farmacopeia Portuguesa
GI Gastrointestinal
NA No aplicvel
ND No determinado
PVP Polivinilpirrolidona

Introduo
Introduo

Introduo
1. Introduo
Dentro do grande grupo das formas farmacuticas slidas, h um grupo que se

destaca pelas suas caractersticas peculiares: as formas farmacuticas slidas
efervescentes. Estas existem no mercado farmacutico h mais de 250 anos.1
Desde o sculo XVIII, que os compndios oficiais europeus mencionam as formas

farmacuticas efervescentes, as quais atingiram o seu pico de popularidade nos anos
30 (sculo XX) devido em grande parte ao sucesso do Alka Seltzer, da empresa
alem Bayer. Este xito levou a um crescente interesse por este tipo de formas
farmacuticas e, consequentemente, ao seu desenvolvimento.1, 2
As primeiras formas farmacuticas efervescentes de que h registo, consistiam em

ps efervescentes que eram utilizados como purgantes. Mais tarde, quando surgiram
as primeiras mquinas de comprimir, as misturas de ps das preparaes
efervescentes comearam a ser comprimidas.1, 2
Durante todo o sc. XX as misturas efervescentes mantiveram uma popularidade

relativamente estvel devido sobretudo a dois factores: a facilidade de se prepararem
e administrarem e tambm, o facto de permitirem mascarar o sabor desagradvel de
alguns frmacos, devido formao de CO2.2
J no sc. XXI, e nos EUA, o nmero de frmulas efervescentes tem vindo a crescer,
quer a nvel da Indstria Farmacutica, bem como a nvel da Indstria dos
Nutracuticos, uma vez que estas indstrias encontram aqui uma forma de aumentar
as suas cotas de mercado, sobretudo a nvel dos suplementos alimentares (ex.:
vitaminas) e dos medicamentos de venda livre.3
Em Portugal esto aprovados para comercializao 34 medicamentos contendo

formas farmacuticas efervescentes, sujeitos ou no a receita mdica obrigatria.
Estes encontram-se sumariados na Tabela 1. 4

Introduo
4*
Tabela 1 Medicamentos efervescentes comercializados em Portugal
Forma Necessidade de
Grupo Teraputico Nome Comercial Detentor de AIM
Farmacutica receita mdica
MIGRASPIRINA Bayer N
ASPIRINA C Bayer N
AFEBRYL L. Azevedos N
EFFERALGAN Bristol-Myers Squibb N

Comprimido
Analgsico / GSK Cons.
PANADOL N
antipirtico Healthcare
DAFALGAN 1 G Bristol-Myers Squibb S
LISOPAN 1000 L. Azevedos S
GRIPONAL Merck N
Granulado XUMADOL 1G Italfarmaco S
CECRISINA Johnson & Johnson N
REDOXON Bayer N
VITAMINA C
Alter N
ALTER*1
VITAMINA C
Alter N
ALTER*1
Comprimido
Vitaminas e sais VITAMINA C
Alter N
minerais ALTER*1
CLCIO + VITAMINA
Ratiopharm S
D3 RATIOPHARM
CALCIUM D
Sandoz S
SANDOZ
CALCIUM SANDOZ
Sandoz N
FORTE
Granulado PAUSEDAL Alter S
ACETILCISTENA
Generis N
GENERIS 200mg
ACETILCISTENA
L. Azevedos N
AZEVEDOS
ACETILCISTENA
Generis N
GENERIS 600mg
Comprimido
Antitssico/ ACETILCISTENA
Sandoz N
expectorante SANDOZ
ACETILCISTENA
toLife N
TOLIFE
FLUIMUCIL Zambon N
Granulado CTUSSIN Johnson & Johnson N
Modificadores da Granulado MOTILIUM Johnson & Johnson S

motilidade
gastrintestinal Comprimido REMOTIL Lab. Azevedos S
*1-diferentes aromas

Introduo
4*
Tabela 1 (cont) Medicamentos efervescentes comercializados em Portugal
Forma Necessidade de
Grupo Teraputico Nome Comercial Detentor de AIM
Farmacutica receita mdica
Granulado BRUFEN 200mg N Abbot
Granulado BRUFEN 600mg S Abbot

AINE
IBUPROFENO
Granulado S Pharmakern
PHARMAKERN
Comprimido BREXIN S Chiesi
Anti-histamnico P DORMIDINA N Esteve Farma
Medicamentos que
actuam do fgado e Comprimido GURONSAN N Jaba Recordati
vias-biliares
Anticidos / anti
Comprimido ZANTAC S GSK
ulcerosos
* data de 12/03/2011
Nota: N No; S Sim; AINE Anti-inflamatrio no esteride
importante referir que a Tabela 1 apresenta apenas uma parte das formas
farmacuticas efervescentes comercializadas em Portugal, uma vez que existe um
grande nmero de efervescentes classificados como Nutracuticos ou Suplementos
alimentares e que por isso, no aparecem listados no stio do INFARMED.
Ao analisarmos a Tabela 1 na forma grfica, podemos verificar (figura 1) que 76% dos
medicamentos com formas farmacuticas efervescentes com AIM aprovada em
Portugal so comprimidos e que 21% so grnulos. Estes nmeros fazem sentido,
uma vez que os comprimidos so, em geral, a forma farmacutica mais comum e
tambm, no caso concreto das formas farmacuticas efervescentes, mais estveis.
Figura 1 Tipos de formas farmacuticas efervescentes

Introduo
Por outro lado, se analisarmos a Tabela 1 de acordo com os diversos Grupos

Teraputicos (figura 2), observamos que os trs grupos que se destacam so os
analgsicos / antipirticos, os antitssicos / expectorantes e tambm as vitaminas
e sais minerais. Ou seja, grupos teraputicos com elevada percentagem de
medicamentos de venda livre e, consequentemente, mais dependentes de estratgias
de Marketing e da livre deciso do consumidor final. Alm disso, desde a origem das
formas farmacdigestivo gastrointestinal (por associao com o Alka Seltzer) e no
por isso coincidncia que 12% das formas farmacuticas efervescentes
comercializadas em Portugal correspondam a grupos teraputicos ligados ao aparelho
digestivo.
Os dados representados na figura 2 encontram-se em linha com o mencionado

anteriormente sobre o crescimento dos efervescentes no mercado Norte-americano.
Figura 2 Formas farmacuticas efervescentes com frmacos agrupados por grupo

teraputico
Apesar de escassa, a bibliografia mais recente refere novos desafios para as

formulaes efervescentes os quais esto relacionados com a incluso de misturas
efervescentes em formas farmacuticas mais complexas.5, 6, 7, 8 Como exemplo, temos
as nano partculas efervescentes para a administrao de frmacos ou com outras
aces (por exemplo, remoo de muco das vias respiratrias). A incluso de
componentes com propriedades efervescentes (ex.: carbonato orgnico ou inorgnico
combinado com um cido) nestas nano-partculas, permite que estas tenham um
mecanismo de libertao activo, uma vez que a libertao do princpio activo s ocorre

Introduo
em presena de gua ou de ar hmido.9, 7

H tambm referncia incluso de
misturas efervescentes noutras formas farmacuticas, como comprimidos vaginais e
comprimidos para administrao oral com sistemas matriciais e / ou de libertao
pulstil (explicados mais em detalhe no ponto 1.4). 5, 6, 7, 8
1.1. Definies
1.1.1 Formas Farmacuticas Slidas
Das vrias formas farmacuticas existentes, as mais comuns e tambm mais

comercializadas so as formas farmacuticas slidas. Este grupo inclui formas
diversas tais como, comprimidos, ps, cpsulas, drageias e grnulos, e ainda podem
fazer parte de sistemas de veiculao mais recentes de frmacos (ex.: sistemas
flutuantes).1,10 Cada uma destas formas apresenta as suas caractersticas prprias e
consequentemente, vantagens e desvantagens em relao aos seus similares.
Como exemplo temos os comprimidos, os quais por apresentarem vrias vantagens

quando comparadas com outras formas farmacuticas, continuam a ser a forma
farmacutica mais utilizada no sculo XXI. Entre as vrias vantagens, podemos referir
o facto de serem fceis de transportar, de serem simples de utilizar, de permitirem
administrar frmacos facilmente degradveis em soluo ou de sabor desagradvel.10
Podemos ainda acrescentar o facto de permitirem uma fcil preciso da dosagem, fcil
conservao, rapidez na preparao com custos baixos e com um elevado rendimento
do processo, fcil deglutio e reduzido volume.2,11
Como desvantagem principal pode-se referir o risco de uma absoro mais lenta do
princpio activo quando comparada com as formas farmacuticas lquidas, por
exemplo, uma vez que a absoro nos comprimidos est dependente da prvia
desagregao da forma farmacutica.12 Uma excepo a esta desvantagem so as
formas farmacuticas slidas efervescente, uma vez que que permitem administrar o
frmaco j em soluo.

Introduo
1.1.2 Formas Farmacuticas Slidas Efervescentes
A Farmacopeia Portuguesa 9 define comprimidos efervescentes como comprimidos

no revestidos que contm geralmente cidos e carbonatos, ou bicarbonatos,
susceptveis de reagirem rapidamente em presena de gua, libertando dixido de
carbono. Destinam-se a serem dissolvidos ou dispersos em gua antes da
administrao.
A definio da British Pharmacopoeia (BP 2009) para comprimido efervescente

muito semelhante, contudo esta farmacopeia apresenta tambm a definio de
grnulos efervescentes, a qual igual de comprimido efervescente. 13,14 A European
Pharmacopoeia 7.0, para alm das definies j mencionadas (e que so iguais s
deste compndio - EP), inclui tambm a definio de ps efervescentes. A definio
apresentada diz que ps efervescentes so preparaes uni ou multi-dose e que
geralmente contm substncias cidas e carbonatos ou hidrogenocarbonatos, os
quais reagem rapidamente na presena de gua com libertao de dixido de
carbono. So indicados para serem dissolvidos ou dispersos em gua antes da sua
administrao. 15
As formas farmacuticas slidas efervescentes clssicas possuem na sua composio

um componente cido e um componente bsico (usualmente um carbonato). Estas,
quando em contacto com gua, reagem espontaneamente originando um gs - dixido
de carbono- e gua, de acordo com a equao geral:1,12,16
H2O
R-COOH + XHCO3 R-COOX + CO2 + H2O
(cido orgnico) (bicarbonato) (sal)
O CO2 libertado fica inicialmente dissolvido em gua, libertando-se logo de seguida. A

velocidade de libertao de CO2 depende da reactividade dos componentes cido e
bsico. O local exacto onde ocorre a gerao de CO2 depende das velocidades de
dissoluo relativas dos componentes cido e bsico. Isto , se o cido se dissolver
primeiro, a reaco tende a ocorrer na zona saturada que existe em redor das
partculas slidas da base, pelo contrrio, se o bicarbonato / carbonato de dissolver
mais rapidamente, a reaco vai ocorrer essencialmente junto da superfcie das
partculas cidas (no dissolvidas). As partculas no dissolvidas de cido ou base que

Introduo
ficam em suspenso vo actuar como ncleos de reaco, o que faz com que a
libertao do CO2 seja favorecida, evitando a sobressaturao do meio. 17
Apesar de menos frequentes nas indstrias farmacutica ou cosmtica, existem

sistemas efervescentes que geram oxignio (O2) em vez de CO2. Estes sistemas so
muitas vezes utilizados na higiene oral ou de prteses dentrias e consistem em
comprimidos cuja matria-prima desencadeadora da reaco de efervescncia o
perborato de sdio anidro (NaBO3) ou outro perborato efervescente. Desta forma, ao
adicionarmos o perborato de sdio anidro gua, elevadas quantidades de O2 so
libertadas (por decomposio do H2O2, que instvel em gua).
Alternativamente, o O2 pode ser gerado pela mistura, em meio aquoso, de um

perxido (ex.: percarbonato de sdio 2Na2CO3.3H2O2) com um hipoclorito (ex.
Hipoclorito de clcio - Ca(ClO)2), o que pode ser representado pela seguinte equao:2
2Na2CO3.3H2O2 + 2Ca(ClO)2 2CaCO3 + 4NaClO + 6H2O + 3O2

Introduo
1.2. Vantagens e desvantagens das formas farmacuticas
efervescentes
Apesar da sua elevada popularidade, as formas slidas efervescentes no tm sofrido

inovaes tecnolgicas nas ltimas dcadas e as suas principais desvantagens, tais
como a instabilidade humidade durante a produo e armazenamento, a elevada
massa dos comprimidos (necessidade de incluir fraces elevadas dos excipientes
cido e base) e a exigncia de condies de fabrico e embalagem especiais que
encarecem o seu fabrico, mantm-se nos nossos dias.18
Quando comparadas com as restantes formas farmacuticas, as formas efervescentes

apresentam como principais vantagens o facto de tornarem a absoro do frmaco
mais rpida (uma vez que no necessrio a desagregao da forma farmacutica),
de permitirem melhorar o sabor da formulao e adicionalmente, a sua aco no
estmago do paciente mais suave, uma vez que o CO2 ajuda a estabilizar a mucosa
gstrica Alm disso, o CO2 ao borbulhar directamente junto ao epitlio intestinal vai
facilitar a permeabilidade desse mesmo epitlio aos frmacos devido alterao
causada nas junes paracelulares.1, 12, 11
Paralelamente, estas formas farmacuticas no apresentam os problemas associados

desagregao dos comprimidos e consequente dissoluo dos frmacos, os quais
podem comprometer a velocidade de absoro e a extenso da biodisponibilidade, tais
1, 12
como desagregao ou dissoluo incompletas no trato GI Tambm, o facto de
permitirem dar origem a uma soluo ou a uma suspenso facilmente, faz com que
possam ser administrados (inclusive frmacos instveis em meio lquido)
comodamente a pessoas com dificuldades de deglutio, como crianas e idosos, que
correspondem a cerca de 50% da populao.20
H propriedades especficas de determinados frmacos (como a instabilidade luz/

oxignio ou o facto de necessitarem de ser administrados em elevadas doses) que
tornam difcil o desenvolvimento galnico de uma forma farmacutica estvel e
adequada sua utilizao. Sendo assim, as formas farmacuticas efervescentes
podem tornar-se vantajosas nestas situaes, uma vez que permitem contornar
algumas dessas propriedades, tais como:3

Introduo
Frmacos sensveis ao pH do estmago (ex.: alguns aminocidos e

antibiticos): o pH baixo do estmago pode causar a desnaturao de alguns
frmacos, bem como a perda total ou parcial de actividade dos mesmos. As
matrias-primas existentes nas formulaes efervescentes tm a capacidade
de tamponar a soluo onde se encontram e, consequentemente, elevar o pH
gstrico aquando da ingesto da soluo efervescente. Por outro lado, este
efeito tampo (causado pela carbonatao) induz o esvaziamento mais rpido
do estmago, o que vai maximizar a absoro do frmaco a nvel do intestino.3
Frmacos que tm que ser administrados em doses elevadas: os

comprimidos efervescentes possuem, em mdia, uma massa de 5 g dos quais
2 g podem ser do frmaco a administrar.3 Os comprimidos convencionais,
como necessitam de ser deglutidos, no podem apresentar valores de massa
to elevados.
Frmacos sensveis luz, oxignio e/ou humidade Uma forma farmacutica

efervescente convencional deve possuir menos de 0,5% de humidade residual,
a fim de ser estvel. Para manter este nvel de humidade e para evitar a
degradao da forma farmacutica efervescente devido s condies
ambientais, o material de embalagem usualmente de alumnio com
espessura de 25,4 m, o qual para alm de permitir manter o contedo seco,
3
bloqueia a entrada de luz e oxignio. Desta forma, o frmaco em si (ex.:
vitaminas): encontra-se tambm protegido.
Frmacos de difcil absoro Existem frmacos que para serem absorvidos a

nvel do aparelho digestivo necessitam de se dissolver primeiro em meio cido.
(ex.: carbonato de clcio no tratamento da osteoporose): Porm, no caso das
pessoas idosas que tm o pH do estmago menos cido, estes comprimidos
podem passar pelo estmago sem que ocorra a dissoluo da forma
farmacutica e consequentemente, a absoro do frmaco fica comprometida.
Alm disso, os comprimidos no dissolvidos ou no desagregados podem
tambm provocar obstipao. Ao incluirmos os frmacos numa matriz
efervescente, fazemos com que quando estes so ingeridos j se encontrem
dissolvidos e prontos para serem absorvidos.3

Introduo
A estas vantagens fisiolgicas e tecnolgicas, ainda podemos adicionar a vantagem

do aspecto de marketing, uma vez que o efeito de libertao de gs, associado ao
facto de podermos adicionar corantes, edulcorantes e aromas diversos, torna os
comprimidos efervescentes mais apelativos para o consumidor em geral.12, 3
Em relao s desvantagens das formas farmacuticas efervescentes, podemos

referir que so, em regra, mais dispendiosas no seu fabrico que as restantes formas
farmacuticas, uma vez que utilizam quantidades elevadas de matrias-primas e
tambm porque necessitam de condies de fabrico e embalagem especiais. Os
materiais de embalagem a serem utilizados no podem ser os convencionais uma vez
que estes so permeveis humidade, o que no caso dos produtos efervescentes
conduz sua degradao. Ou seja, devem ser materiais especiais, tais como tubos de
alumnio, tubos de plstico ou saquetas de alumnio impermevel humidade, o que
implica um custo acrescido e que nem sempre asseguram a estabilidade da forma
farmacutica efervescente ao logo de todo o prazo de validade.
A acrescentar a estas desvantagens, temos ainda o facto de, na sua maioria, as

formas farmacuticas efervescentes possurem um elevado teor em sdio e potssio
resultante das matrias-primas que as constituem, o que significa que no devem ser
administradas a doentes com insuficincia renal ou outras doenas que exijam uma
dieta pobre em sdio. Acrescenta-se ainda o facto de originarem produtos
intermedirios (graneis) e produtos finais volumosos (comprimido efervescente vs.
comprimido comum).1 O facto de algumas formas farmacuticas efervescentes, como
comprimidos e grnulos, necessitarem de serem previamente adicionados a gua
antes da sua administrao, tambm considerada uma desvantagem.20
interessante verificar que a mesma caracterstica das formas farmacuticas

efervescentes apontada por alguns autores como uma vantagem, enquanto outros
consideram uma desvantagem (ex., comprimidos volumosos), uma vez que a mesma
caracterstica abordada de diferentes perspectivas.

Introduo
1.3. Estabilidade
A instabilidade das formas farmacuticas efervescentes pode ser considerada como

a sua principal desvantagem, uma vez que se o produto efervescente for exposto de
algum modo humidade ao longo do seu armazenamento, degrada-se devido ao
desencadear da reaco qumica de efervescncia. Ou seja, a reaco entre o par
cido-base vai ter incio ainda dentro do material de embalagem e consequentemente,
aquando da sua administrao, o produto encontra-se alterado o que se pode
caracterizar por alteraes nas propriedades organolpticas (como cor ou sabor) e
tambm pela reduo da reaco de efervescncia. A sua instabilidade faz com que a
forma farmacutica efervescente tenda a apresentar um reduzido prazo de validade,
alm de exigir condies de fabrico / embalagem diferenciados e dispendiosos. 1,2,16,21
Adicionalmente, as misturas slidas efervescentes so higroscpicas, o que os torna

1, 2
capazes de adsorverem humidade suficiente para provocar a sua decomposio.
A instabilidade observada em alguns produtos efervescentes ao longo do prazo de

validade pode ser devida a: 3
O material de embalagem ter uma razo de transmisso de vapor de gua

superior a 0, ou seja, permite a passagem de vapor de gua atravs do
material de embalagem. O vapor de gua, por sua vez, vai desencadear a
reaco de efervescncia entre o par cido-base;
O material de embalagem no se encontra totalmente fechado (exemplo, furos

ou fissuras nas saquetas de alumnio no detectveis a olho nu, por selagem
deficiente);
Para alm da humidade, outros factores foram estudados de forma a avaliar o seu
possvel impacto na estabilidade das formas farmacuticas efervescentes. Assim, um
21
estudo efectuado por Anderson concluiu que as condies de fabrico (ex. fora de
compresso) no tm um impacto significativo na estabilidade dos comprimidos
efervescentes, uma vez que a instabilidade devida presena de humidade tem efeito
mais rpido. Por outro lado, a instabilidade dependente da composio da forma
farmacutica (matrias-primas escolhidas como par cido-base), das condies e da

Introduo
durao do armazenamento.21 Por exemplo, verificou-se que a temperatura de

1
armazenamento afecta o grau de hidrlise das formas farmacuticas efervescentes.
A Indstria Farmacutica tem tentado contornar os problemas de estabilidade, ao

longo dos anos, de vrias formas. De seguida, encontram-se descritos algumas das
abordagens referidas na literatura: 1,2,22
Controlando de forma rigorosa as condies ambientais durante o fabrico e

embalagem das formas farmacuticas efervescentes;
Atravs da escolha criteriosa de matrias-primas (as quais devem ser, sempre

que possvel, anidras) e de materiais de embalagem. Como exemplo temos a
estabilizao do bicarbonato de sdio, atravs da qual o bicarbonato de sdio
aquecido at que cerca de 2 a 10% (m/m) se converta em carbonato de sdio
anidro. O carbonato absorve mais facilmente a humidade, em relao ao
bicarbonato, evitando assim o incio da reaco de efervescncia (porm o
bicarbonato menos dispendioso);
Incluir um passo de secagem das matrias-primas antes do fabrico

propriamente dito, o que pode ser uma alternativa ao uso de matrias-primas
anidras;
Atravs da encapsulao do componente cido ou bsico. Porm esta

metodologia utilizada para aumentar a estabilidade foi proposta sem grande
sucesso, uma vez que tende a diminuir a solubilidade das formas
efervescentes devido fraca solubilidade dos materiais de revestimento (ex.:
um lcool de acar, poliol);1,2
H autores que referem ainda noutras formas de aumentar a estabilidade das formas
farmacuticas efervescentes, tais como a passivao de superfcie (consiste numa
pr-reaco da mistura efervescente num reactor fechado pela aco do calor), a qual
origina uma camada no reactiva em volta das partculas da mistura efervescente, ou
em adicionar uma matria-prima finamente dividida que v actuar como exsicante,
uma vez que a sua capacidade para adsorver gua superior dos restantes
componentes da formulao efervescente (ex.: carbonato de potssio anidro). Porm,
a grande maioria dos mecanismos utilizados actualmente para aumentar a

Introduo
estabilidade das formas efervescentes, vai acrescentar passos ao seu processo de

fabrico, tornando-o menos flexvel e consequentemente, aumentar os custos
associados ao produto.22
Em relao aos materiais de embalagem utilizados, passou-se das saquetas de

alumnio simples ou conjugado com diferentes polmeros (ex.: PVC, PVDC cloreto de
polivinilo) para tubos de metal ou de plstico os quais permitem a incluso de
substncias exsicadoras (ex. slica). A slica pode encontrar-se apenas na tampa ou
ao longo de toda a superfcie interna do tubo, cujo objectivo adsorver a humidade
envolvente, incluindo a adquirida aquando da abertura das embalagens. Os tubos de
plstico (cloreto de polivinilo ou polipropileno) so preferidos em relao aos de
alumnio uma vez que so mais baratos e, alm disso, produzem menos rudo durante
o acondicionamento. 1,11
Uma das formas de determinar a estabilidade das formas farmacuticas efervescentes

(no caso de comprimidos, mini-comprimidos ou pellets) ao longo do seu prazo de
validade atravs da medio da porosidade. A porosidade de uma forma
efervescente determina-se com recurso a um porosmetro de intruso de mercrio e
altera-se ao longo do prazo de validade de um medicamento, caso ocorra,
prematuramente, a reaco cido-base, com consequente formao e libertao de
CO2.21

Introduo
1.4. Aplicaes recentes das formas farmacuticas

efervescentes
Existem outras aplicaes, mais recentes e menos conhecidas, de matrias-primas ou

formas farmacuticas com propriedades efervescentes. Um desses exemplos a
presena de agentes efervescentes nos FMTa (Fast-melting tablets), tambm
designados por FDTb (fast desintegrating tablets ou fast dissolving tablets) que so
comprimidos formulados para se dissolverem ou desagregarem na cavidade oral
apenas com a ajuda da saliva. Esta aco pode ser conseguida de vrias formas,
como sendo atravs da liofilizao ou pela incluso nos FMT de uma mistura
efervescente, a qual vai permitir acelerar a dissoluo ou desagregao dos FMT na
cavidade oral. Nestas formas farmacuticas, a reaco de efervescncia do par cido-
base desencadeada pela aco da saliva.20, 23, 24
Outro exemplo de aplicaes mais recentes das formas farmacuticas efervescentes

so os GRDDSc (gastroretentive drug delivery system), nos quais uma das formas de
conseguir a reteno prolongada no estmago da forma farmacutica atravs da
flutuao sobre o contedo gstrico (FDDSd floating drug delivery system, includo
no grupo dos GRDDS), a qual pode ser conseguida com a ajuda de matrias-primas
efervescentes. Ou seja, a parte efervescente encontra-se no interior da forma
farmacutica e composta por bicarbonato de sdio, ao qual posteriormente
envolvido por uma membrana polimrica (ex.: Eudragit RL 30D) que no permite a
libertao do gs gerado. Este gs tem origem na reaco do bicarbonato de sdio
com a gua (pH cido) existente no estmago, cuja produo contribui para a
diminuio da densidade da forma farmacutica e consequente flutuao. 5 Como
alternativa ao bicarbonato de sdio, a forma farmacutica pode conter no seu interior
um par cido-base, o qual apenas vai reagir em presena da gua ou outro lquido
presente no estmago. 25, 26
a
Comprimidos de dissoluo rpida
b
Comprimidos de desagregao rpida ou comprimidos de dissoluo rpida
c
Formas farmacuticas de permanncia prolongada do estmago
d
Formas farmacuticas que flutuam no estmago

Introduo
Uma outra utilizao de compostos efervescentes, so os comprimidos

efervescentes bioadesivos para aplicao vaginal. Nestes, o par cido-base
(bicarbonato de sdio e cido ctrico) vai funcionar como agente desagregante, o qual
adicionado a uma mistura de polmeros bioadesivos. O par cido-base vai permitir
uma desagregao controlada e prolongada uma vez que a zona vaginal, em
condies fisiolgicas normais, tem pouca humidade.24, 8
27
Adicionalmente, Li, B. et al referem a utilizao de misturas efervescentes em
sistemas de libertao pulsada (para administrao oral) que permitem a libertao,
faseada no tempo, do frmaco. Estes sistemas consistem numa cpsula na qual o
corpo impermevel, a cabea solvel em gua e possuem no seu interior dois
comprimidos multicamadas separados por uma camada moduladora da libertao
(que funciona por entumecimento / eroso). A base do corpo da cpsula pode ser
cheia com uma mistura de cido ctrico / bicarbonato de sdio, a qual quando em
contacto com um lquido, origina uma reaco qumica de efervescncia com gerao
de gs o qual vai, neste caso em concreto, acelerar a libertao do frmaco.

Introduo
1.5. Tecnologias associadas ao fabrico de Formas

Farmacuticas Efervescentes
Por necessitarem de condies de fabrico particulares, descreve-se resumidamente o

processo de fabrico de formas farmacuticas efervescentes tradicionais.
1.5.1 Matrias-primas
As matrias-primas utilizadas na produo de formas efervescentes podem ser

semelhantes s utilizadas nas restantes formas farmacuticas slidas. Contudo,
devem apresentar algumas particularidades, tais como, baixo teor em gua, quer seja
gua de ligao (faz parte das ligaes intramoleculares) ou adsorvida (humidade
residual superfcie das partculas), elevada solubilidade em gua, sabor agradvel e
boa compressibilidade. Esta ltima particularmente importante no caso dos
comprimidos efervescentes, uma vez que se deve evitar a adio de agentes
aglutinantes, porque estes tendem a retardar a desagregao da forma
1,2
efervescente.
Uma dificuldade que surge aquando da seleco de matrias-primas para

comprimidos efervescentes que as matrias-primas que permitem obter melhores
tempos de dissoluo e desagregao das formas farmacuticas so, usualmente, as
que apresentam piores propriedades de compresso.29
Durante o processo de compresso, as matrias-primas podem adsorver humidade e

consequentemente tendem a aderir aos punes, originando comprimidos com
29
defeitos (ex.: aderncia e laminao). Por exemplo, Sendall et al mencionam que
formas farmacuticas contendo cido tartrico originam comprimidos efervescentes
com menores imperfeies superfcie e tambm menor adeso aos punes que as
mesmas formas farmacuticas com cido ctrico.
As formulaes clssicas para formas efervescentes possuem dois excipientes com

funes muito particulares deste tipo de formulao, ou seja, o componente cido e o
componente bsico. A quantidade de componente (s) cido (s) e bsico (s) associado
(s) deve ser tal que permita obter uma soluo final aproximadamente neutra a qual
devida ao sistema tampo criado pelo par cido-base. 2,11

Introduo
1.5.1.1 Componente cido
O componente cido necessrio reaco cido-base pode ter trs origens: cidos
alimentares (ex.: cido ctrico, cido tartrico e cido ascrbico), anidridos cidos (ex.:
anidrido succnico e anidrido ctrico, com uso comercial reduzido) e sais de cidos (ex.:
1, 2
dihidrogeno citrato de sdio e fosfato monossdico). O fosfato monossdico tem a
vantagem de efectuar o tamponamento da soluo, aps a reaco cido-base. 11
O cido ctrico o cido alimentar mais utilizado em formulaes efervescentes

devido sua variedade (ex. anidro ou hidratado, p fino ou granulado, etc), ao facto de
estar disponvel em elevadas quantidades e baixo preo.2
O cido ascrbico uma das matrias-primas com caractersticas cidas que

utilizado com maior frequncia das formulaes efervescentes, quer sozinho quer
combinado com outros cidos (ex.: cido ctrico). Porm, o cido ascrbico tambm se
encontra presente frequentemente nas formas farmacuticas efervescentes, no com
a simples funo de excipiente mas tambm com a funo de substncia activa
(vitamina C). Nestes casos, apesar de existirem vrias formulaes no mercado com
combinaes de cido ascrbico com outro cido, no h necessidade de adicionar o
outro cido, uma vez que o cido ascrbico apresenta ambas as funcionalidades.28
O cido tartrico tambm pode ser utilizado em formas farmacuticas efervescentes

uma vez que fcil de adquirir quer devido ao seu custo, quer devido s quantidades
disponveis no mercado. Tem a vantagem de ser mais solvel que o cido ctrico,
porm tambm mais higroscpico. O cido adpico menos utilizado, quer porque
menos solvel em gua que o cido ctrico, quer porque mais caro que o primeiro. 2
1.5.1.2 Componente Bsico
Como fontes de dixido de carbono temos os carbonatos (carbonato de clcio ou de

potssio) e os bicarbonatos (ex.: bicarbonato de sdio ou de potssio). 1, 2
O bicarbonato de sdio uma das bases mais utilizadas na produo de formas

efervescentes devido sua abundncia (em vrias formas), baixo preo, elevada
solubilidade em gua, entre outros. Contudo, este apresenta tambm algumas

Introduo
desvantagens. Entre estas, temos o facto de ser pouco compressvel o que tem
impacto na formulao de comprimidos e tambm o facto de, quando presente em
elevadas fraces, tender a aumentar o tempo de desagregao. Este fenmeno
devido criao de uma camada alcalina saturada em redor da superfcie da forma
efervescente, o qual mais notrio no caso de comprimidos e vai diminuindo medida
que aumenta a superfcie especfica da forma farmacutica. 2, 6,
Os estudos sobre o bicarbonato de sdio e suas caractersticas so numerosos, tal

como as vrias tentativas efectuadas para melhorar as suas propriedades e adaptar as
suas caractersticas s formulaes efervescentes. Um dos trabalhos efectuados
consiste na converso das molculas superfcie do bicarbonato em carbonato de
sdio atravs do calor, com o objectivo de tornar este excipiente menos higroscpio, e
consequentemente, mais fcil de comprimir (em compresso directa).16
1.5.1.3 Aglutinante
Em formas farmacuticas efervescentes, o uso de aglutinantes deve ser evitado ou

utilizados em quantidades reduzidas, pois tendem a aumentar o tempo de
desagregao, sendo este efeito mais evidente nos comprimidos e menos patente nos
1, 2
grnulos e ps. Uma vez que a efervescncia dos comprimidos desencadeada
pela presena de gua, necessrio que a humidade residual dos grnulos para
compresso seja mnima (de preferncia inferior a 0,5% w/w). Como consequncia, as
ligaes formadas intra e intergrnulos so inferiores s dos comprimidos
29
convencionais As gomas celulsicas, o amido, a lactose e a polivinilpirrolidona
(PVP) so exemplos de algumas matrias-primas com propriedades aglutinantes
2, 16, 28
usadas com regularidade. Entre estes os mais frequentes em formulaes
efervescentes so o manitol (solvel em gua), e a PVP (em solues com etanol ou
isopropanol).

Introduo
1.5.1.4 Anti-aderentes e lubrificantes
Os anti-aderentes e lubrificantes, os quais so utilizados para facilitar o escoamento

dos ps ou grnulos e para evitar a adeso dos comprimidos formados aos punes e
matriz de compresso, tm um papel fundamental nas formas farmacuticas
efervescentes. Isto porque os seus constituintes (o par cido-base) apresentam mau
escoamento e, tambm, pouca capacidade lubrificante. Os lubrificantes mais comuns
no so solveis em gua, o que representa uma desvantagem considervel no caso
dos comprimidos efervescentes, uma vez que este excipiente no se vai dissolver,
ficando em suspenso e dando um aspecto turvo soluo 2, 12, 30
O lubrificante adequado para formas efervescentes deve apresentar um equilbrio

entre as suas propriedades hidrfilas (permite um reduzido tempo de desagregao e
no deixar resduos em soluo) e hidrofbicas (fornece uma boa lubrificao).1 Vrios
exemplos de lubrificantes encontram-se descritos na literatura, como o estearato de
magnsio ou clcio, acetato ou benzoato de sdio, sulfato de lauril e sdio, cido
adpico, cido fumrico, polietileno glicol (PEG) ou a polivinilpirrolidona (PVP).2,31
Destes, os utilizados com maior frequncia so os sais do cido esterico, apesar de
no se dissolverem em gua, ficando em suspenso.1, 2, 16
A aco dos lubrificantes intrnsecos deve ser potenciada ao nvel dos equipamentos
utilizados durante o fabrico, tais como, punes cobertos por Tflon
(politetrafluoroetileno) ou auto-lubrificados (ex.: colocar um feltro embebido em
parafina por baixo da ponta do puno inferior, o qual vai permitir olear a matriz aps
cada ejeco). 1, 2, 18, 11
1.5.2 Processo de Fabrico
1.5.2.1. Ps
As vrias matrias-primas utilizadas na preparao de ps efervescentes devem ser

secas, separadamente, a cerca de 40-50C, depois pulverizadas (para ficarem com
tamanho de partcula semelhante por forma a evitar segregao) e, por fim,
misturadas. O produto final dever ser ainda aquecido, a cerca de 50C. 11

Introduo
1.5.2.2. Grnulos
Caso se opte por efectuar uma granulao durante o fabrico da forma farmacutica
efervescente, esta pode ser efectuada por via hmida ou seca. No caso de se optar
por uma granulao por via hmida, esta pode ser de um de trs tipos:2,12, 31
Atravs de calor a baixas temperaturas. Utiliza-se em matrias-primas hidratadas s

quais aplicado calor a baixas temperaturas, o qual ao provocar a libertao da gua
presente nas matrias-primas hidratadas, torna-as numa massa de fcil manipulao.
Este processo apresenta como principal desvantagem, o facto de ser muito difcil de
controlar e consequentemente de obter resultados reprodutveis de lote para lote. A
matria-prima mais utilizada neste tipo de granulao o cido ctrico hidratado, o
qual contm cerca de 8.5% de gua. O equipamento geralmente utilizado uma
estufa esttica.
Atravs da utilizao de lquidos no reactivos, que consistem em lquidos onde as

matrias-primas efervescentes no se dissolvam (ex.: etanol anidro, acetato de etilo e
outros solventes orgnicos). Esta tcnica tem duas grandes desvantagens: o custo
dos solventes, a morosidade e a complexidade do processo necessrio para recuperar
os solventes. As vantagens deste tipo de granulao so o facto de requererem
menos energia durante a secagem do granulado (em comparao com a granulao
com solues aquosas), elevado rendimento e a possibilidade de serem utilizados
variadssimos excipientes de forma a obter um produto com as caractersticas
desejadas. Como exemplo, temos uma mistura de bicarbonato de sdio e cido ctrico
anidro, qual adicionado etanol. Depois de todos os componentes misturados, a
mistura seca numa estufa de tabuleiros. 1
Atravs da gua, a qual um lquido reactivo. Como a reaco de efervescncia vai

ser iniciada aquando do contacto com a gua, necessrio um enorme cuidado e uma
monitorizao cuidadosa de todo o processo de fabrico, a fim de garantir que a
efervescncia do produto final mantida. Este tipo de granulao feito, usualmente,
em duas fases separadas, ou seja, o componente cido e o componente bsico so
granulados separadamente, seguidos de uma etapa de secagem do granulado. Este
mtodo de fabrico tem a vantagem de permitir utilizar equipamentos convencionais do
fabrico de slidos no efervescentes e como principais desvantagens o facto de ser
demorado, quer em termos de fabrico, quer de limpeza. O ponto mais crtico deste

Introduo
mtodo de fabrico a mistura, uma vez que se no for bem efectuada pode levar a
comprimidos no homogneos (porque a mistura tem origem em 2 granulados
diferentes).
Outra hiptese, a granulao por via seca (ex: compactao com rolos) que pode
ser efectuada com a mistura de o cido e a base juntos ou separados. Apresenta
como vantagem o facto de ter menos etapas que a granulao por via hmida, como a
secagem mas, por outro lado, necessita de excipientes mais dispendiosos. utilizada
para materiais que no conseguem ser comprimidos nem por compresso directa,
nem aps granulao por via hmida (ex.: materiais que necessitam de pr-
compresso para aumentar a sua densidade ou para eliminar o ar retido no seu
interior devido elevada porosidade).1,2,12
1.5.2.3. Comprimidos de camada nica e de dupla camada
16
Amela et al. mencionam que se deve, sempre que possvel, utilizar a compresso
directa para comprimidos efervescentes. Esta tecnologia tem a vantagem de no
requerer a utilizao de gua e de tornar o processo de fabrico mais rpido e
econmico, quando comparada com os processos de fabrico que recorrem
granulao. Por outro lado, nem todas as misturas permitem ser comprimidas
directamente, uma vez que necessrio que a mistura no segregue, que escoe
facilmente e que seja compressvel (ex.: produtos de cido acetilsaliclico). 1, 16
No fabrico de comprimidos efervescentes com dupla camada, cada uma das camadas
apresenta os seus prprios constituintes. Alm disso, como se parte de duas misturas
diferentes, podem ter propriedades de adeso e lubrificao diferentes, tambm. Este
tipo de forma farmacutica permite, devido a questes de estabilidade, separar
diferentes princpios activos. possvel que as duas camadas apresentem diferentes
tempos de reaco.2

Introduo
1.5.3 Embalagem
1.5.3.1 Condies ambientais
No caso dos comprimidos efervescentes, as condies ambientais durante o

embalamento primrio no so to crticas como nas etapas anteriores. Isto porque os
comprimidos possuem uma rea de superfcie especfica muito menor que o p /
granulado que lhe deu origem e, consequentemente, a taxa de absoro da humidade
do ar tambm diminuiu, uma vez que esta est relacionada com a superfcie disponvel
para adsoro.12 Mesmo assim, as condies ambientais durante o embalamento
primrio de formas farmacuticas efervescentes so mais controladas que as
condies ambientais para o embalamento das formas farmacuticas no
efervescentes.
1.5.3.2. Material de embalagem
O material de embalagem utilizado para as formas efervescentes deve permitir a

eliminao total de quaisquer vestgios de humidade, os quais tendem a modificar
progressivamente as caractersticas organolpticas e o tempo de dissoluo das
formas farmacuticas efervescentes. Um material de embalagem comum para este
tipo de formas farmacuticas o tubo de plstico (cloreto de polivinilo ou polipropileno)
ou alumnio, fechado com uma tampa, a qual possui uma substncia exsicante como a
18, 11
silicagel. Alternativamente aos tubos, podem ser utilizadas saquetas de alumnio,
uma vez que este material possui uma baixa permeabilidade gua.12
No caso de o material de embalagem escolhido ter a forma tubular, necessrio ter

especial cuidado no seu manuseamento, uma vez que cada vez que o tubo aberto
ocorre a entrada de humidade, a qual pode levar a alteraes na estabilidade dos
comprimidos.12 Devido dimenso da maioria dos comprimidos efervescentes, os
quais podem ter 2,5 cm de dimetro, quando estes so acondicionados em tubos, no
podem estar soltos como acontece com os comprimidos de pequenas dimenses.
Desta forma, encontram-se sobrepostos uns sobre os outros e o tubo onde esto
armazenados deve ter um dimetro apenas ligeiramente superior ao dimetro dos
comprimidos. Desta forma, consegue-se que o volume de ar em redor de cada
comprimido seja mnimo, o que vai favorecer a estabilidade do mesmo.2

Introduo
No caso dos ps ou grnulos efervescentes, o contacto com a humidade do ar torna-

se ainda mais crtico uma vez que a superfcie de contacto maior por isso, estes so
geralmente embalados em saquetas de alumnio (simples ou conjugado com
polmeros) de toma nica.
Em relao embalagem das formas farmacuticas efervescentes pode-se afirmar

que o material escolhido to bom quanto a estanquicidade que garantir. Assim,
torna-se essencial a realizao do teste de estanquicidade como controlo em processo
durante o embalamento da forma farmacutica efervescente, quer seja unidose ou
multidose.2
1.5.4 Instalaes fabris e equipamentos
A maioria dos produtos efervescentes pode ser fabricada nos mesmos equipamentos
que as formas farmacuticas slidas convencionais, porm, estes devem obedecer a
algumas caractersticas particulares. Devem ser desenhados e construdos numa
forma e material que permitam uma secagem completa aps limpeza. Isto porque,
qualquer vestgio de humidade no equipamento pode conduzir ao desencadear da
3
reaco de efervescncia. Podem tambm ter que sofrer algumas, pequenas,
alteraes como seja adicionar mquina de compresso um dispositivo de
aquecimento ou de circulao de ar quente a fim de evitar a absoro / adsoro de
humidade.1, 2, 18, 11
O fabrico das formas farmacuticas efervescentes utiliza instalaes semelhantes aos

das formas farmacuticas slidas convencionais, com algumas adaptaes
1, 31
particulares devido s caractersticas prprias das formas efervescentes. Ou seja,
as formas farmacuticas efervescentes devem ser fabricadas em zonas com
condies ambientais muito especficas, nomeadamente de temperatura (valores
aproximados entre 18 25C) e humidade relativa do ar (mximo de 20 - 25%). Caso
estas condies no sejam garantidas, h o risco dos componentes da formulao
aderirem ao equipamento e / ou adsorverem a humidade do ar o que vai desencadear
a reaco cido-base, com consequente instabilidade e degradao dos principais
componentes da forma farmacutica. 1, 2, 12, 18, 11

Introduo
As instalaes fabris em geral esto divididas em vrias zonas de acordo com as

vrias etapas necessrias a um processo de fabrico. Desta forma, h necessidade de
uma zona para a dispensa de matrias-primas (MP), uma zona de fabrico do produto a
granel, uma zona de produo da forma farmacutica propriamente dita e uma zona
de embalamento. Para alm destas reas, so necessrias zonas de apoio, como
seja, salas de limpeza, zonas de armazenagem e reas tcnicas. As zonas de
dispensa de matrias-primas e as zonas de apoio podem ser comuns s restantes
formas farmacuticas, uma vez que nestas a forma farmacutica efervescente no
est exposta s condies do meio e, por isso, no requerem condies ambientais
especiais. Por outro lado, nas reas onde o produto est exposto, apesar de estas
poderem ser comuns a outras formas farmacuticas (no efervescentes), importante
garantir as condies ambientais de humidade e temperatura exigidas para as formas
farmacuticas efervescentes quando estas esto a ser manuseadas.
A figura 3 apresenta o esquema de uma planta que pretende exemplificar uma zona
de produo de comprimidos efervescentes. As setas representadas pretendem
demonstrar o sentido do fluxo de ar, de acordo com o diferencial de presso.

Introduo
Legenda:
1 Granulador / misturador
2 Mquina de compresso
3 Mquina de embalamento primrio e
secundrio
4 Salas de pesagens
5 Sala de controlo em processo
Figura 3 Planta simplificada de uma rea de

produo de formas farmacuticas slidas
efervescentes

Introduo
1.5.5. Ensaios de Estabilidade
De acordo com as Guidelines internacionais (ex.:ICH Q1) os novos medicamentos

(novas molculas ou novas formas farmacuticas) devem ser sujeitos a estudos de
estabilidade de forma a provarem que se mantm de acordo com as suas
especificaes, ao longo de um determinado perodo de tempo (usualmente o prazo
de validade pretendido pelo detentor de AIM, mas pode ser mais tempo a fim de se
obter mais informao sobre a estabilidade do produto), quando sujeitos a variadas
condies ambientais (ex.: as 4 condies climticas comummente referenciadas nas
guidelines de estabilidade, correspondendo Portugal zona climtica II
25C/60%HR).32
Na base da definio de qualquer ensaio de estabilidade deve estar includa a

totalidade da informao conhecida, presente na literatura ou recolhida durante as
fases de desenvolvimento, sobre a forma farmacutica e sobre a substncia activa da
32
mesma. Esta informao vai-nos permitir escolher as vrias variveis a serem
aplicadas durante o ensaio de estabilidade, como a temperatura, humidade,
luminosidade, material de embalagem, etc. e, tambm nos vai permitir suportar e
justificar as observaes efectuadas durante esse mesmo estudo.
Os ensaios de estabilidade devem ser efectuados com o medicamento embalado nos

mesmos materiais (embalagem primria e secundria) com que ser comercializado e
em trs lotes do medicamento.32 No caso das formas farmacuticas efervescentes,
uma vez que o material de embalagem crtico para a estabilidade do produto, devem
ser efectuados ensaios de estabilidade em mais do que um material de
acondicionamento primrio a fim de verificar qual o mais indicado para armazenar a
forma farmacutica em estudo. Aps a escolha do material de acondicionamento mais
adequado e da definio do prazo de validade da forma farmacutica efervescente,
necessrio fazer estudos de estabilidade ongoing (ou seja, ao longo do prazo de
validade do produto) de forma a garantir que a forma farmacutica efervescente
continua a ser estvel quando embalada nos materiais de embalagem escolhidos e
durante o prazo de validade determinado previamente. Se forem detectados
resultados no conformes nos lotes da forma farmacutica efervescente colocados em
estabilidade ongoing, ento uma investigao detalhada deve ser efectuada e, caso se
justifique, devem-se procurar alternativas (ex.: novos materiais de acondicionamento

Introduo
primrio ou alteraes ao processo de fabrico) que permitam obter uma forma

farmacutica estvel.
Durante um ensaio de estabilidade devem ser testados os parmetros mais crticos e

tambm os mais susceptveis de serem alterados durante o prazo de validade de um
medicamento ou que de uma outra forma podem afectar a Qualidade, Segurana e /
ou Eficcia do medicamento.32 Assim, para as formulaes efervescentes um dos
ensaios a efectuar dever ser a determinao do teor de humidade da forma
farmacutica. Os outros testes a efectuar devem ser o tempo de efervescncia, o
doseamento do(s) princpio(s) activo(s), o doseamento dos compostos de degradao
(do princpio activo), a verificao das caractersticas organolpticas da forma
farmacutica, entre outros.
Considerando que a maioria das formas farmacuticas efervescentes para ser

dissolvida / desagregada em gua antes da sua ingesto boa prtica que tambm a
estabilidade desta soluo / suspenso seja abrangida no estudo de estabilidade. Este
ensaio em particular deve ser realizado, no mnimo, no incio e no fim do prazo de
validade do medicamento.32

Introduo
1.6. Propriedades das Formas Farmacuticas Efervescentes
Das propriedades fsico-qumicas das formas farmacuticas efervescentes, h duas

em particular que caracterizam estas formas farmacuticas: a desagregao e o pH
da soluo obtida aps desagregao das mesmas. A desagregao, que no se deve
prolongar por mais de 5 minutos, permite a libertao do gs (ex.:CO2) para a soluo,
a qual funciona como um sistema tampo, devido ao equilbrio gerado entre o
componente cido e o sal correspondente (ex.: H2CO3 / HCO3-). 2
O valor de pH de uma soluo aps desagregao de uma forma efervescente deve

mostrar-se constante e apenas com ligeiras variaes entre comprimidos do mesmo
produto. Heterogeneidade ou grandes variaes nos valores de pH, indicam que a
forma farmacutica efervescente apresenta problemas, nomeadamente
heterogeneidade na distribuio das matrias-primas antes da compresso. Por outro
lado, o pH de uma soluo tambm influencia o seu sabor. Ou seja, um pH mais
acdico combina melhor com aromas ctricos ou de frutos silvestres, enquanto os
sabores mentolados devem corresponder a formulaes neutras ou ligeiramente
alcalinas.2
Para alm do tempo de desagregao e do pH, as formas farmacuticas

efervescentes devem ser submetidas aos ensaios de controlo de qualidade
caractersticos das formas slidas, tais como as caractersticas organolpticas, a
friabilidade, a massa mdia e individual, a resistncia ao esmagamento, a
granulometria (para os grnulos ou ps) e o doseamento. Podem ainda ser tambm
submetidas a ensaios microbiolgicos, caso se considere necessrio.1
A Farmacopeia Europeia 7 menciona como nico teste especfico para grnulos ou

para comprimidos efervescentes o ensaio de desagregao (tempo indicado 5
minutos). Para ps efervescentes no mencionado nenhum teste especfico,
possivelmente porque o tempo de desagregao no se aplica a esta forma
farmacutica devido ao seu tamanho de partcula.15

Introduo
1.7. guas minerais
A gua, no estado lquido ou no estado gasoso, tem uma grande influncia nas formas
farmacuticas efervescentes. Esta influncia verifica-se, entre outros, a nvel do
fabrico, estabilidade durante o prazo de validade e tambm durante o uso dos
comprimidos efervescentes, grnulos efervescentes ou outros. Desta forma, as
propriedades fsico-qumicas da gua, tais como o seu pH e contedo em sais, so
bastante importantes.
Nesta fase do trabalho pretende-se verificar at que ponto as diferentes caractersticas

encontradas nas guas minerais podem influenciar as formas farmacuticas
efervescentes e tambm, de que modo podemos tentar conjugar as propriedades
caractersticas das formas farmacuticas efervescentes com as diferentes
propriedades de diferentes guas minerais (ex.: teor em bicarbonato e/ou o pH).
A gua, enquanto composto dotado de caractersticas fsico-qumicas prprias que

afectam e condicionam o seu uso, no se encontra no estado puro na natureza: no
33
aparece como um composto incolor, inodoro e inspido. A gua encontra-se na
natureza, em todas as circunstncias, associada a substncias estranhas, existentes
em soluo e/ou suspenso, que afectam as suas caractersticas, potenciais de
aplicao e que condicionam os seus usos possveis. Da a necessidade de associar,
sua quantificao, a indicao da sua qualidade. A qualidade da gua definida
como sendo aquilo que a caracteriza, ou melhor ainda, a sua adaptabilidade ao uso
para determinados fins, bem especificados. 33
A Farmacopeia Europeia 7 (FE 7) possui monografias diferentes para a gua,

consoante a sua utilizao, as quais possuem requisitos e testes tambm diferentes. A
gua purificada encontra-se definida e traduzida como gua para a produo de
medicamentos excepto para os medicamentos que devem ser estreis e apirognicos,
a no ser que se encontre justificado e autorizado o contrrio. Esta gua fabricada
atravs da desmineralizao e destilao de gua prpria para consumo humano. De
acordo com a FE 7 a gua purificada tem que obedecer a vrios requisitos
microbiolgicos e fsicos-qumicos (ex.: condutividade, metais pesados e outros
metais).15 Contudo, importante referir que a gua purificada no est aconselhada
para o consumo humano por rotina.

Introduo
Para alm das guas prprias para a Indstria Farmacutica, existem ao nosso dispor
vrios tipos de guas adequadas ao consumo humano, as quais podem ser
classificadas genericamente em dois grandes grupos: as guas engarrafadas e as
33
guas para abastecimento pblico. De acordo com a bibliografia consultada, no
existe nenhum tipo de gua especfica para a administrao das formas farmacuticas
efervescentes.
As guas para consumo humano, quer sejam engarrafas quer sejam para
abastecimento pblico (vulgo gua da torneira) so guas doces que podem ser
origem superficial ou subterrnea.33
Dentro das guas superficiais, encontramos as guas interiores, as quais apresentam

as caractersticas geolgicas das zonas que atravessam. Da que a sua composio
apresente modificaes espcio-temporais importantes. Apesar disso, a generalidade
de guas interiores possui os seguintes ies: Ca2+, Mg2+, Na+, HCO31-, SO42- e Cl-. O
clima constitui outro dos factores susceptveis de influenciar significativamente a
composio qumica das guas de superfcie. 33
As guas engarrafadas provm de nascentes de guas, as quais resultam da

emergncia das guas subterrneas. As guas de nascente (ou fontes) apresentam
uma composio qumica caracterstica, com teores salinos especficos. Estes
dependem dos processos qumicos (caractersticos das zonas geolgicas e climticas
onde se formaram) e do tempo de contacto das guas com as rochas ao seu redor. 33
As guas minerais esto includas nas guas de nascente, e ocupam um lugar

dominante do ponto de vista econmico. O seu consumo tem vindo a aumentar em
Portugal e em outros pases desenvolvidos. A classificao das guas minerais pode
ser feita de diferentes formas, sendo as classificaes relacionadas com os seus ies
dominantes ou com as suas utilizaes mdicas, as mais comuns.33
A Tabela 2, resume o sistema de classificao de guas minerais.

Introduo
33
Tabela 2 Sistema de classificao de guas minerais
Monfortinho
Sem caractersticas especiais Coriches do Couro
Seixoso
Luso
guas fracamente Radioactivas propriamente Caldelas
mineralizadas ditas (Rn>10 n Ci/l) Alardo
Abrunhosa
(Resduo seco Com Carbonatadas (HCO3-) Carvalhelhos
< 200 mg/L) caractersticas
especiais Vale de m
Ferruginosas (Fe2+, Mg2+)
Cachopo
Sulfatadas alumnicas
Foz da Sert
(SO42-, Al3+)
Vidago
Pedras Salgadas
Salus
guas carbonatadas Sdicas (Na+)
Oura
gaso-carbnicas
Vilarinho da Raia
(HCO3-, CO2)
Bem Sade
Mistas (Na+, Ca2+, Mg2+) Melgao
Aregos
Moledo
S. Pedro do Sul
Taipas
Vizela
Entre-os-Rios
S. Vicente
Felgueiro
Unhais da Serra
Fortemente fluoretadas Carvalhal
guas Sulfreas Caldas da Sade
(S2-, CO32-, HCO3-, F-) Alcafache
Cavaca
Cr
Longroiva
Gers
Fredagosa de Marvo (Maria Viegas)
Fredagosa de Nisa
Mono
Fracamente fluoretadas Cabeo de Vide
(F- < 10mg/L) Monchique
guas sulfatadas
Curia
clcicas --
Monte Real
(SO42-, Ca2+)
Hipersalinas Termas salgadas da Batalha
(resduo seco > 10g/L) Moucho da Pvoa-A
Estoril
-- Cucos
Mesosalinas
Fonte dos Frades (Vimeiro)
(1g/L < Resduo
guas cloretadas, Caldas da Rainha
seco > 10g/L) Cloro-sulfreas
bicarbonatadas Moucho da Pvoa-B
(Cl-, HS-, H2S)
(Cl-, HCO3-) Arsenal
Amieira
Sdicas (Na+)
Azenha
Hiposalinas
Alcaarias do Duque
(resduo seco <
Vimeiro (Fonte da Rainha Santa)
1g/L) Mistas (Na+, Ca2+)
Atalaia (Tavira)
Pises (Moura)

Introduo
A legislao aplicvel gua para consumo humano muito abrangente,

mencionando o Decreto-Lei n 243/2001 (aplica-se s guas vendidas em garrafas ou
noutros recipientes) que so caractersticas de qualidade da gua para consumo
humano no pr em risco a sade, ser agradvel ao paladar e vista dos
consumidores e no causar a deteriorao ou destruio das diferentes partes do
sistema de abastecimento. 19
A alcalinidade de uma gua resulta do equilbrio que se estabelece entre o teor de

clcio, a concentrao em CO2 livre e o pH. O equilbrio que se estabelece entre estas
espcies qumicas pode representar-se pela equao: 33
CO2 + H2O + CaCO3 Ca 2+ + 2 HCO3- Ca (HCO3)2
Uma determinada amostra de gua, contendo CO2 dissolvido, quando colocada em

contacto com carbonato de clcio slido em excesso, reage com ele, dissolvendo-o.
Este equilbrio depende do pH e ser, para uma determinada temperatura, funo do
equilbrio estabelecido entre o CO2 livre e o CO2 presente sob a forma de bicarbonatos
e carbonatos, ou seja, combinado. 33
Os bicarbonatos so anies presentes na gua e representam um papel importante na

composio da mesma, uma vez que evitam acidez da gua, tornando-a mais leve e
facilitando a digesto. Algumas guas minerais apresentam quantidades importantes
de bicarbonatos, devendo o seu consumo ser feito sob parecer mdico. 33
Uma gua apresenta naturalmente um valor de pH que influenciado pela sua origem
e pela natureza dos terrenos atravessados, uma vez que ambas condicionam os seus
constituintes. As guas superficiais podem, como consequncia da actividade
biolgica das algas, apresentar, em especial no Vero, valores de pH anormalmente
elevados. Contudo, na maior parte dos casos, a gama de variao dos valores de pH
entre 6,5 e 8,5. 33

Objectivo e Organizao da tese

2 Objectivo e Organizao da tese
2.1 Objectivo
O objectivo principal deste trabalho desenvolver uma forma farmacutica slida

efervescente que permita eliminar ou minimizar um nmero elevado de desvantagens
relacionadas com as formas farmacuticas slidas efervescentes tradicionais, como
sejam a instabilidade durante o prazo de validade, condies de fabrico e
acondicionamento especiais. Pretendeu-se tambm avaliar o potencial impacto das
diferentes caractersticas das guas minerais portuguesas nas formas farmacuticas
slidas efervescentes e de que modo as propriedades das diferentes guas minerais
poderiam ser conjugadas com os componentes cido e / ou bsico, de modo a
provocar a reaco de efervescncia e, simultaneamente, diminuir a instabilidade
caractersticas das formas farmacuticas slidas efervescentes.
2.2 Organizao da tese
O trabalho teve incio com a preparao de comprimidos efervescentes com o par

cido-base (cido ctrico / bicarbonato de sdio) com o objectivo de conhecer melhor o
comportamento deste par e de permitir compara-lo com os restantes resultados a
obter. Destes, passou-se formulao de comprimidos apenas com o componente
cido e excipientes, e outros, apenas com o componente bsico e outros excipientes
tecnolgicos, a fim de verificar qual o comportamento de cada um dos componentes
quando se encontrava isolado e de que forma as caractersticas observadas
anteriormente surgiam, ou no, alteradas.
Com base na premissa de que a instabilidade associada s formas farmacuticas se

deve ao facto de o cido e a base estarem juntos, produziram-se comprimidos de
dupla e de tripla camada, tendo por referncia os comprimidos produzidos
anteriormente (s com o componente cido ou s com o componente bsico), a fim de
se verificar se a reduo da rea de superfcie especfica de contacto tinha impacto na
reaco e /ou na estabilidade das formas farmacuticas slidas efervescentes.

Parte experimental
Parte experimental

Parte experimental
3 Parte experimental
3.1 Metodologia geral
Como metodologia de trabalhou optou-se por comear por produzir e analisar as

propriedades fsico-qumicas de uma forma farmacutica slida efervescente com uma
formulao clssica, i.e., comprimido efervescente com um par cido-base (cido
ctrico e bicarbonato de sdio).
Com base na formulao que deu origem aos comprimidos e nos resultados obtidos
foram-se efectuando alteraes formulao inicial e verificando de que forma as
mesmas tinham, ou no, impacto nas propriedades da forma farmacutica, sobretudo
na reaco qumica de efervescncia.
Aps analisar o impacto das variaes efectuadas formulao na reaco de

efervescncia, decidiu-se estudar e fazer variar factores externos formulao meio
de reaco (ex.: gua).

Parte experimental
3.2 Materiais
Na preparao dos comprimidos utilizou-se como componente cido o cido ctrico

(DSM Nutricional Products, Tienen, Blgica) e o bicarbonato de sdio (Solvay
Chemicals int., Torrelavega, Espanha), como componente bsico.
Utilizou-se tambm lactose (A Tablettose 80, Meggle, Wasserburg, Alemanha e B

Pharmatose 200M, DMV, Veghel, Holanda) como diluente, estearato de magnsio
(Dr. Paul Lohmann GmbH, Emmerthal, Alemanha) como lubrificante,
polivinilpirrolidona (PVP K30, ISP Technologies, Texas, EUA) como aglutinante e
dixido de slica coloidal anidro (Aerosil 200, Evonik, Rheinfelden, Alemanha) que
actua como absorvente (controlador da humidade residual) nos comprimidos.
Uma vez que a lactose o excipiente utilizado em maior quantidade, optou-se por
utilizar, inicialmente, duas lactoses com propriedades e indicaes diferentes. A
Tablettose 80 indicada para compresso directa e tem um tamanho de partcula
superior Pharmatose 200M que indicada para granulao a hmido e a seco.
Para efectuar algumas experincias com a gua mineral, utilizou-se Carbonato de

Clcio (May & Baker, LTD com doseamento de base seca 98,5%) e Carbonato de
Sdio deca-hidratado (BDH chemicals LTD).

Parte experimental
3.3 Mtodos
3.3.1 - Caracterizao das matrias-primas
Nas matrias-primas utilizadas determinou-se a humidade, a densidade aparente

areada e batida e a densidade real (picnomtrica).
A humidade (perda por secagem) foi determinada no equipamento Sartorius moisture

analyzer (Alemanha), colocando aproximadamente 10 g de p, de cada matria-prima,
no prato do equipamento, at massa constante.
A densidade real (picnomtrica) foi determinada com recurso a um picnmetro de

hlio (Micromeritics Accupyc 1330, EUA), tendo-se colocado na clula do equipamento
(at aproximadamente 2/3) cada uma das matrias-primas, conforme mencionado na
FP 9 (2.9.23 densidade picnomtrica dos slidos) 13. Os valores de densidade real
(Tabela 7) resultam da mdia de 3 leituras, efectuada automaticamente pelo
picnmetro.
A densidade aparente areada e batida foi determinada conforme descrito na FP 9

(2.9.15 - Volume aparente) 13, utilizando para tal uma proveta de vidro de 50 cm3 e um
equipamento automtico (J. Engelsmann AG, Alemanha) para realizar os batimentos.
A partir dos valores obtidos para a densidade aparente areada e batida foi
determinado o ndice de Carr, de acordo com a equao 1: 1
ndice de Carr (%) = (P A) x 100 Equao 1 ndice de Carr

P
Na equao 1, P corresponde ao valor da densidade batida e A ao valor da densidade

areada.
Informao analtica complementar encontrava-se nos certificados de anlise de cada

matria-prima (em anexo captulo 8).

Parte experimental
3.3.2 - Comprimidos efervescentes convencionais
Com o objectivo de conhecer melhor o comportamento e as propriedades dos

comprimidos efervescentes produzidos de uma forma convencional, preparou-se
aproximadamente 100g de mistura, incluindo os componentes cido e base. A
preparao consistiu na mistura de todas as matrias-primas num misturador cbico
(Erweka Ar 400, Alemanha), durante 15 minutos (Tabela 3).
Tabela 3 Formulaes utilizadas para comprimidos efervescentes convencionais mono

camada (valores em %)
cido Bicarbonato Estearato de

Experincia Lactose PVP K30 Aerosil 200
ctrico de sdio magnsio
M2 33 33 -- 34 -- --
M1 25 25 -- 50 -- --
M3 17 17 -- 66 -- --
M5 33 33 1 27 5 1
M4 25 25 1 43 5 1
M6 17 17 1 59 5 1
As misturas foram comprimidas de seguida numa mquina de comprimir excntrica

com uma estao de compresso (Korsch com motor Erweka Ar 400, Alemanha), de
modo a obter comprimidos com uma massa aproximada de 120 mg.
Para as misturas M1 a M6, foram determinadas a humidade (perda por secagem) e a

densidade real (picnomtrica).
3.3.3 Comprimidos contendo um cido ou uma base
Aps a preparao de comprimidos com o componente cido e bsico misturados,

seguiu-se a preparao de comprimidos para controlo que continham apenas o
componente cido (cido ctrico) ou o componente bsico (bicarbonato de sdio), com
o objectivo de verificar as alteraes de comportamento dos comprimidos quando era
retirado um dos elementos do par cido-base.

Parte experimental
Amela et al16 mencionam que a compresso directa de cido ascrbico apenas

apresenta vrios problemas como adeso aos punes e matriz e comprimidos com
laminao, da ter-se optado por fazer uma mistura do par cido-base com mais
excipientes (ex.: lactose e estearato de magnsio).
A dimenso dos lotes de comprimidos preparados foi de 100g. A preparao consistiu

na mistura, das matrias-primas (Tabela 4) num misturador cbico (Erweka Ar 400,
Alemanha), durante 15 minutos. De seguida, comprimiu-se esta mistura numa
mquina de comprimir excntrica com um motor Erweka Ar 400, Alemanha, com
apenas um par de punes de 10 mm de dimetro.
Tabela 4 Formulaes utilizadas para os comprimidos s com o componente cido ou s

com o componente bsico (valores em %)
cido Bicarbonato Estearato de

Experincia Lactose
ctrico de sdio magnsio
M7 50 -- 1 49
M8 -- 50 1 49
Os comprimidos correspondentes s formulaes M7 e M8 foram estudados

isoladamente e tambm combinados em comprimidos de dupla e de tripla camada.
Assim, e a fim de verificar de que modo a reduo da rea de contacto entre o cido
ctrico e o bicarbonato de sdio tinha ou no impacto quer nas propriedades da forma
farmacutica, quer na estabilidade da mesma, produziram-se e estudaram-se
comprimidos de dupla e de tripa camada (por juno de comprimidos com o
componente cido e com o componente bsico).
De forma a obter comprimidos de dupla camada (resultantes da combinao de

comprimidos resultantes das experincias M7 e M8), comeou-se por produzir os
comprimidos com o componente bsico (experincia M8). Destes, foram escolhidos os
que apresentavam melhor aspecto e massa individual aproximada de 120mg. De
seguida, foram colocados na matriz da mquina de compresso e depois adicionou-
se, manualmente, aproximadamente 120mg de mistura do componente cido
(composio igual experincia M7) e comprimiu-se, manualmente. Desta forma,
obtiveram-se comprimidos com uma camada contendo a mistura de cido ctrico e
outra com uma camada contendo bicarbonato de sdio.

Parte experimental
Comprimido componente
bsico (ex.:M8) Compresso
Comprimido com dupla

camada
Mistura componente cido

(ex.:M7)
Figura 4 Esquema do fabrico de comprimidos de dupla camada
Os comprimidos de tripla camada foram produzidos de forma semelhante aos de dupla

camada: para produzir comprimidos triplos cido ctrico / bicarbonato de sdio / cido
ctrico, colocou-se na matriz da mquina de compresso um comprimido com o
componente cido (experincia M7), uma mistura de p do componente bsico
(experincia M8) e outro comprimido com o componente cido (experincia M7) e
depois comprimiu-se tudo, utilizando a mistura de bicarbonato de sdio para unir os 2
comprimidos de cido ctrico.
Os comprimidos de tripla camada bicarbonato de sdio / cido ctrico / bicarbonato de

sdio foram produzidos de forma anloga.
bsico (exp.M8)
Compresso
Mistura componente cido Comprimido com tripla

(exp.M7) camada
bsico (exp.M8)
Figura 5 Esquema do fabrico de comprimidos de tripla camada

Parte experimental
3.3.4 - Caracterizao das misturas e dos comprimidos
Os comprimidos obtidos das experincias realizadas conforme descrito em 3.3.2 e

3.3.3 foram caracterizados em vrios parmetros: humidade (perda por secagem),
massa individual e mdia, resistncia ao esmagamento, tempo de desagregao,
densidade real (picnomtrica), tempo de efervescncia em gua desmineralizada e
tempo de efervescncia em gua desmineralizada com o pH alterado (por cido ou
base).
Humidade (perda por secagem) - Foi determinada no equipamento

Sartorius moisture analyzer, do mesmo modo que para as matrias-primas
(ver 3.3.1).
Massa individual - Determinada com recurso a uma balana semi-analtica

(Mettler Toledo PB 303-S), conforme mencionado na Farmacopeia Portuguesa
9 (2.9.5. Uniformidade de massa das preparaes apresentadas em
formas farmacuticas unitrias).
Resistncia ao esmagamento - A resistncia ao esmagamento dos

comprimidos foi determinada no equipamento CT5 (Engineering Systems-
Nottm), conforme mencionado na FP 9 (2.9.8. Dureza dos comprimidos).
Ensaio de desagregao - O ensaio de desagregao foi efectuado de acordo

com a FP 9 (2.9.1 desagregao dos comprimidos e das cpsulas; com
discos). A gua desmineralizada do meio de desagregao possua um pH=7
(determinado por potenciometria com recurso a um potencimetro pH Meter
Metrohm 744, Alemanha).

Parte experimental
Densidade real (picnomtrica)
Misturas de ps: Foi determinada atravs de um picnmetro de hlio (AccuPyc

1330 Micromeritics, EUA), tendo-se preenchido a clula (aproximadamente 2/3)
com cada uma das misturas, conforme mencionado na FP 9 (2.9.23
densidade picnomtrica dos slidos). 13
Comprimidos: A densidade real dos comprimidos foi determinada conforme

descrito atrs para as misturas e mencionado na FP 9 (2.9.23 densidade
picnomtrica dos slidos). A clula do picnmetro foi cheia at cerca de 2/3
com comprimidos inteiros. 13
Tempo de efervescncia - foi determinado colocando um comprimido em

50ml de gua desmineralizada temperatura ambiente. Considerou-se que a
efervescncia tinha terminado quando no eram visveis quaisquer resduos de
comprimido.
Para os comprimidos da experincia M7 (sem componente bsico) determinou-

se o tempo de efervescncia colocando um comprimido em 50ml de gua
desmineralizada temperatura ambiente previamente alcalinizada com NaOH
(pH=11).
Para os comprimidos da experincia M8 (sem componente cido) determinou-

se o tempo de efervescncia colocando um comprimido em 50ml de gua
desmineralizada temperatura ambiente previamente acidificada com cido
actico.
Porosidade 1- Para os comprimidos resultantes das formulaes M4, M5 e M6

foi determinada a porosidade dos mesmos de acordo com a equao 2:
Porosidade (%) = d terica d prtica x 100% Equao 2 determinao da

d terica porosidade
Em que d terica corresponde mdia ponderada das diversas matrias-primas e d

prtica a densidade dos comprimidos.

Parte experimental
3.3.4.1 Comprimidos de dupla e tripla camada
Repetiu-se o ensaio tempo de efervescncia com comprimidos de dupla camada,

comprimidos de tripla camada (cido ctrico / bicarbonato de sdio / cido ctrico) e
comprimidos de tripla camada (bicarbonato de sdio / cido ctrico / bicarbonato de
sdio), do mesmo modo como mencionado 3.3.4.
3.3.5 gua como meio de reaco qumica
Com a finalidade de melhor conhecer a gua como meio de reaco qumica,

efectuaram-se vrias experincias na gua em teste, nas quais de fez variar a adio
de dois de cidos (um orgnico e um inorgnico) com duas bases (uma orgnica e
uma inorgnica). O objectivo destas experincias verificar de que modo o pH das
guas alterado pela adio do cido e / ou base e tambm se existem diferenas
entre cidos e bases orgnicos e inorgnicos.
Das vrias guas disponveis em Portugal, escolheu-se a gua da rede pblica de

Lisboa, duas marcas de gua sem gs com pH cido, uma com pH bsico e duas
marcas de gua engarrafada com gs. As guas seleccionadas foram:
Tabela 5 guas utilizadas na avaliao da efervescncia dos comprimidos produzidos
gua Presena de gs Lote
Rede pblica (Lisboa) sem gs na

Fastio sem gs 1023917:22

Pingo Doce sem gs 42D1914

Monchique sem gs 6381208000630

Vidago com gs 6220902

Vimeiro com gs 1029425G1205
Para todas as guas referidas na Tabela 5 determinou-se o pH por potenciometria

com recurso ao potencimetro pH (Meter Metrohm 744, Alemanha).

Parte experimental
3.3.5.1 gua da rede pblica modificada (sem gs e com pH modificado)
Adicionou-se aproximadamente 1g de cido ascrbico em p a 100ml de gua da

torneira. De forma anloga, colocou-se aproximadamente 1g de bicarbonato de sdio
em 100ml de gua da torneira.
3.3.5.2 gua com gs
A fim de se verificar se o facto de a gua ter gs influenciava ocorrncia da reaco

qumica de efervescncia, e de que modo, a reaco do componente cido, ou do
componente bsico, ou de ambos quando adicionados a gua efectuaram-se algumas
experincias.
Comeou-se por se adicionar aproximadamente 1g de cido ctrico a 75ml de gua

com gs Vidago. Posteriormente, repetiu-se a experincia, desta vez colocando 1g
mas de bicarbonato de sdio em 75ml de gua com gs Vidago.
Colocou-se ainda uma mistura equitativa (0,6 g) de cido ctrico e bicarbonato de

sdio em 0,50 ml de gua com gs.
3.3.5.3 gua engarrafada sem gs
A Tabela 6 resume as condies em que vrias experincias foram efectuadas com

gua engarrafada sem gs, de diferentes origens. s diferentes guas sem gs, foi
sendo adicionado um cido orgnico (cido ctrico), um cido inorgnico (cido
clordrico), uma base orgnica (bicarbonato de sdio), uma base inorgnica (hidrxido
de sdio), isolados ou combinados entre si. Tentou-se perceber de que modo estes
compostos poderiam interferir na reaco qumica de efervescncia ou at mesmo
desencade-la.

Parte experimental
Tabela 6 Lista de experincias realizadas com gua engarrafada sem gs.
Experincia gua pH gua inicial cido Base

A1 75ml Fastio 6.2 0,75g a. ctrico --

0,75g bicarbonato
A2 75ml Fastio 6.2 --
de sdio

A3 50ml Monchique 9.6 1,00g a. ctrico --

A4 50ml Monchique 9.6 -- 2ml NaOH 0,2M
1
A4.1 50ml Monchique 9.6 1,00g a. ctrico 2ml NaOH 0,2M
2
1,00g bicarbonato
A5 50ml Monchique 9.6 1,00g a. ctrico
de sdio
50ml Pingo 0,50g bicarbonato

A6
5.1 --
Doce de sdio
3
A6.1
5.1 2ml HCl 0,12M
Doce de sdio
4
A6.2
5.1 0,50g a. ctrico
Doce de sdio
1
1 adicionou-se a base e s depois o cido
2
1 adicionou-se a base e s depois o cido
3
1 adicionou-se o cido e s depois a base
4
1 adicionou-se o cido e s depois a base
Uma das possibilidades para diminuir a instabilidade associada s formas

farmacuticas slidas efervescentes clssicas a separao fsica dos componentes
cido e bsico, at ao momento da administrao da forma farmacutica. Durante a
realizao deste trabalho experimental, colocou-se a hiptese de que um dos
componentes (o cido ou o bsico) poderia j se encontrar em soluo, sendo apenas
adicionado o outro componente do par cido-base, antes da administrao.
Assim, e a fim de verificar se a reaco cido-base era uma reaco extempornea

ou se as solues eram estveis ao longo do tempo, realizou-se a experincia
seguinte. Colocou-se 100ml de gua Pingo Doce em 2 bales volumtrico (A e B). Ao

Parte experimental
balo A adicionou-se 2g de cido ctrico e ao balo B, 2g de bicarbonato de sdio.

Estes bales ficaram em repouso durante 2 semanas. A, adicionou-se 1g de
bicarbonato de sdio ao balo A e 1g de cido ctrico ao balo B.
3.3.5.4 Carbonatos em gua
Com o propsito de se verificar se os resultados obtidos das experincias realizadas

em 3.3.5.3 eram dependentes do facto de o cido ou a base serem de origem orgnica
(cido ctrico e bicarbonato de sdio) ou inorgnica (hidrxido de sdio e cido
clordrico), realizou-se a seguinte experincia com o objectivo de colocar ies
carbonato em soluo.
Colocou-se 50ml de gua da rede pblica em 2 gobls graduados. Ao copo A foi

adicionado 0,5g de carbonato de clcio e ao copo B 0,5g de carbonato de sdio.
Posteriormente, adicionou-se 0,5g de cido ctrico a ambos os copos.

Resultados e discusso

4. Resultados e discusso
Considerando a criticidade das formas farmacuticas slidas efervescentes e a

instabilidade que lhes est associada, cada experincia realizada (pesagem das
matrias-primas, mistura, compresso e caracterizao das misturas/ comprimidos) foi
realizada sempre no mesmo dia.
4.1 Matrias-primas
A Tabela 7 apresenta os resultados da caracterizao das matrias-primas, conforme

descrito em 3.3.1.
Tabela 7 Resultados da caracterizao das matrias-primas

Densidade Densidade
Densidade ndice de Humidade Tamanho de
Matria-prima 3
aparente aparente
real (g/cm ) 3 3
Carr (%) (%) partcula
areada (g/cm ) batida (g/cm )
--
cido ctrico
1,656 0,001 0,895 0,973 8,02 0,94
anidro
--
Estearato de
1,086 0,001 -- -- -- 2,85
magnsio
--
Bicarbonato
2,223 0,002 1,110 1,430 22,38 0,43
sdio
<63m - <20%
Lactose A 1,556 0,001 0,598 0,786 23,92 0,66 <400 m - >85%
*1
<630 m - >97%
<45 m 50-65%
Lactose B 1,559 0,005 0,597 0,905 34,03 1,02 <100 m - 90%
*2
<250 m - 99%
PVP K30 1,216 0,002 -- -- -- 3,86
Aerosil 200 3,846 0,162 -- -- -- 2,33
*1
Informao retirada do certificado de anlise
*2 39
Informao retirada do stio do fornecedor (DMV Fonterra Excipients)

Os valores obtidos para a densidade aparente batida esto em conformidade com os

mencionados na bibliografia16. A bibliografia16 refere 0,93 para a densidade areada do
cido ctico anidro e 1,00 para a densidade batida.
A informao tcnica apresentada pelo fornecedor da Lactose A (Meggle Pharma)

refere valores de 0,570 g/cm3 para a densidade areada e 0,720 g/cm3 para a
densidade batida, o que tambm est de acordo com os valores obtidos durante a
38
actividade experimental . Tambm os valores de densidade areada e batida, 0,52
g/cm3 e 0,84 g/cm3 respectivamente, so referidos pelo fornecedor DMV para a
Lactose B esto de acordo com os obtidos experimentalmente no decorrer deste
trabalho.39
Os valores obtidos para o ndice de Carr quando comparados com o referido na

literatura1, indicam-nos que o cido ctrico anidro apresenta um bom escoamento,
enquanto Bicarbonato sdio e a lactose A apresentam um escoamento aceitvel. Em
contrrio, a Lactose B apresenta um fraco escoamento, o que indica que necessita de
alguma vibrao ou agitao para escoar.
4.2 Misturas
Uma vez que importante conhecer as misturas que vo originar os comprimidos e de

que modo as propriedades destas influenciam os comprimidos fabricados, optou-se
por determinar a humidade e a densidade real das misturas. A humidade um
parmetro essencial uma vez que se trata de formas farmacuticas efervescentes, as
quais so instveis na presena de humidade.

Tabela 8 Resultados dos parmetros avaliados nas misturas de p das matrias-primas

Densidade real
Experincia Humidade (%) 3
(g/cm )
M1 0,44 ND
M2 0,75 1,757 0,001
M3 0,48 1,657 0,001
M4 0,65 1,679 0,001
M5 1,11 1,733 0,000
M6 0,72 1,640 0,000
M7 1,32 1,598 0,001
M8 0,50 1,844 0,001
ND No determinado
Em relao aos resultados expostos na Tabela 8, podemos verificar que a humidade

das misturas pode ser considerada adequada para as formas farmacuticas slidas
efervescentes, apresentado a mistura M7 o valor de humidade mais elevado. Stahl3
refere valores de humidade de aproximadamente 2% para as formas farmacuticas
slidas tradicionais e 0,3% de gua (valor de humidade muito baixo) para as formas
farmacuticas slidas efervescentes.
O facto de a humidade ser baixa apresenta, para o trabalho em curso, algumas

vantagens e, tambm, desvantagens. Como vantagem temos que o facto de existir
uma humidade residual baixa o que contribui para a estabilidade da mistura
efervescente. Como desvantagem, podemos referir que poder conduzir a
comprimidos friveis ou com outros defeitos de compresso, uma vez que a gua tem
alguma capacidade aglutinante devido formao de pontes entre partculas slidas.2
Os valores de humidade determinados por perda por secagem e resumidos na Tabela

8, so valores que dependem da humidade das matrias-primas que compem cada
uma das misturas e tambm de alguma humidade absorvida do meio ambiente
durante o fabrico das misturas, uma vez que durante preparao das misturas no h
nenhuma etapa que promova propositadamente a alterao da humidade (ex.:
secagem ou granulao).

Em relao aos valores da densidade, apenas nos permitem afirmar que so similares
entre si, apresentando a mistura M8 o valor mais elevado.
Baseados apenas nos valores presentes na Tabela 8 (propriedades fsicas), podemos

inferir que as misturas so semelhantes entre si. Este facto era expectvel uma vez
que as matrias-primas que constituem as misturas so as mesmas, apenas variando
a proporo em que se encontram misturadas.
4.3 Comprimidos efervescentes convencionais
Os resultados obtidos na caracterizao dos comprimidos efervescentes

convencionais encontram-se resumidos na Tabela 9. Os comprimidos resultantes das
misturas M1, M2 e M3 apresentaram-se friveis, a aderir aos punes e a lascar,
inviabilizando a sua caracterizao detalhada. Em vez disso, optou-se por tentar
melhorar a formulao, passando para as formulaes M4, M5 e M6.
Os resultados obtidos com os comprimidos resultantes das formulaes M1, M2 e M3

esto associados ao facto de apenas possurem na sua composio cido ctrico,
bicarbonato de sdio e lactose, ou seja, matrias-primas que se revelaram
inadequadas para a produo de comprimidos com propriedades adequadas.
Os dados referidos atrs esto em conformidade com a bibliografia2, onde referido

que foram detectados comprimidos efervescentes com laminao ou capping que
devido falta de aglutinante ou comprimidos com picking ou aderncia aos punes /
matriz que sinnimo de falta de lubrificante. Assim, nas formulaes seguintes (M4,
M5 e M6) foi adicionado um aglutinante (PVP K30) e um lubrificante (estearato de
magnsio).
Para os comprimidos obtidos nas experincias M1, M2, M3, M7 e M8, no foi
determinada a densidade real (picnomtrica), nem o tempo de desagregao. Esta
opo teve em conta o facto de os referidos comprimidos ainda apresentarem alguns
defeitos noutros testes, como o aspecto e a uniformidade de massa, criando a
necessidade de melhorar a sua frmula e por isso, no sendo necessrio a sua
caracterizao na totalidade.

Tabela 9 Parmetros avaliados comprimidos mono camada
Resistncia ao
Densidade Densidade Porosidade Desagregao Efervescncia
Massa (mg) esmagamento Humidade (%) Aspecto
Real (g/cm3) terica (g/cm3) (%) (s) em gua
(N)
Sim; Sem Aderem aos punes

M1 ND ND ND ND ND 0,82 ND
resduo Friveis, lascam


Sim; Com Comprimidos com algum

M4 118 4 21 7 1,725 0,001 1,751 1,47 0,69 90
ligeiro resduo sticking
Sim; Com Comprimidos com aspecto

M5 121 3 15 4 1,742 0,001 1,811 3,83 1,87 40
ligeiro resduo conforme
Sim; Com Comprimidos com aspecto

M6 118 4 12 4 1,637 0,002 1,690 3,19 1,30 33
ligeiro resduo conforme
Aspecto conforme, a
M7 123 6 10 2 ND ND ND 1,32 ND No mistura no adere aos
punes e escoa bem.
Aspecto conforme, a
M8 127 6 15 1 ND ND ND 1,01 ND Sim mistura no adere aos
punes e escoa bem.

4.3.1 - Aspecto
Os comprimidos resultantes das experincias M1, M2 e M3 apresentaram defeitos no

seu aspecto, nomeadamente, comprimidos lascados e muito friveis ao tacto. Estas
observaes esto relacionadas com o facto destes comprimidos terem na sua
composio apenas o componente cido, o bsico e lactose, conforme j foi descrito
em detalhe em 4.3. A formulao M4 apresentou alguns comprimidos com sticking
(adeso matriz e punes), o que provocou defeitos superfcie dos comprimidos.
Em relao ao aspecto das solues finais aps a reaco de efervescncia, verificou-

se que as solues resultantes da efervescncia dos comprimidos das misturas M1,
M2 e M3 eram lmpidas e sem quaisquer vestgios de partculas em suspenso. Por
outro lado, aps a efervescncia dos comprimidos resultantes das experincias M4,
M5 e M6 o meio de reaco ficou com algumas partculas em suspenso, as quais
resultam do estearato de magnsio, uma vez que este excipiente no solvel em
gua, conforme mencionado na bibliografia. 1,2
4.3.2 Massa
No decorrer do trabalho experimental tentou-se fabricar comprimidos com uma massa

de 120mg, a qual foi escolhida em funo da estao de compresso disponvel para
realizar o trabalho experimental. A Tabela 9 mostra que a massa mdia dos
comprimidos das experincias M4 a M8 se aproxima de 120mg e que apresentam
valores de desvio padro reduzidos. Este facto positivo, uma vez que indica que as
matrias-primas escolhidas, e respectiva combinao, permitiram obter uma mistura
com escoamento adequado e uma populao de comprimidos homognea e
reprodutvel. Estes resultados eram esperados uma vez que se utilizaram matrias-
primas habitualmente utilizadas na preparao de formas farmacuticas slidas
efervescentes, de acordo com a bibliografia consultada.

4.3.3 Resistncia ao esmagamento
Para os comprimidos obtidos nas experincias M4, M5, M6, M7 e M8 os valores

obtidos para a resistncia ao esmagamento so semelhantes entre si e os valores do
desvio padro baixos. Esta observao indica que as populaes de comprimidos
obtidos a partir das vrias misturas so similares, bem como as variveis associadas
compresso dos mesmos.
4.3.4 Densidade real
Os valores obtidos para a densidade picnomtrica dos comprimidos mono camada M4,
M5 e M6 so semelhantes entre si. Estes resultados esto de acordo com o previsto
uma vez que as misturas que lhe deram origem so semelhantes entre si, a
compresso foi realizada nas mesmas condies e no existe nenhum passo de
fabrico intermdio entre a mistura e a compresso.
4.3.5 Porosidade
A medio da porosidade ao longo do prazo de validade dos comprimidos

efervescentes uma ferramenta til, uma vez que permite elucidar sobre a estrutura
dos poros e suas alteraes ao longo do tempo.1
Para os comprimidos mono camada M4, M5 e M6 foi determinada a porosidade

conforme descrito no ponto 3.3.4.
Os valores obtidos para a porosidade (Tabela 9) so baixos. A Encyclopedia of

Pharmaceutical Technology 1 menciona que uma porosidade reduzida est associada
a uma humidade elevada, uma vez que esta aumenta a fora de ligao entre
partculas e facilita a criao de ligaes. Porm, esta situao no se verifica no caso
dos comprimidos obtidos nas experincias M4, M5 e M6, uma vez que estes tambm
apresentam valores de humidade baixos. Um dos motivos que poder estar na origem
dos baixos valores de porosidade o facto de os comprimidos estudados serem
produzidos por compresso directa e no por granulao, o que pode significar, caso o
tamanho de partcula das matrias-primas utilizadas seja diferente, que existe uma
maior compactao dos ps e, consequentemente, uma menor porosidade.

4.3.6 Humidade (perda por secagem)
Os valores obtidos para a humidade so reduzidos, para todas as determinaes

realizadas. Comparando os valores obtidos para os comprimidos com os das misturas
correspondentes, verifica-se que os primeiros so ligeiramente mais elevados o que
parece indicar que o manuseamento da mistura leva a um ligeiro aumento da
humidade, possivelmente por adsoro de alguma humidade ambiente.
Os valores de humidade obtidos situam-se entre 0,69 e 1,97%. Conforme mencionado

em 4.2 para as misturas, Stahl, H.3 refere valores de humidade de aproximadamente
2% para as formas farmacuticas slidas tradicionais e 0,3% de gua (valor de
humidade muito baixo) para as formas farmacuticas slidas efervescentes.
4.3.7 Desagregao
Os valores obtidos para o tempo de desagregao so inferiores a 2 minutos, o que

est em linha com o descrito na bibliografia para os comprimidos efervescentes. A
Encyclopedia of Pharmaceutical Technology1 menciona que um comprimido
efervescente, bem formulado, deve desagregar-se em 1-2 min e originar uma soluo
lmpida.
Se efectuarmos uma comparao entre os resultados obtidos durante a realizao do

trabalho experimental e o mencionado na monografia da FP 9 para os comprimidos
efervescentes, podemos afirmar que os comprimidos obtidos esto de acordo com o
ensaio de desagregao, o qual menciona que o comprimido satisfaz o ensaio se se
desagregar em menos de 5 min.
4.3.8 Efervescncia em gua
Os comprimidos que possuem na sua composio uma mistura cido-base,

independentemente da fraco (M1, M2, M3, M4, M5 e M6), monstraram uma reaco
qumica com efervescncia quando colocados em gua. Porm, observou-se uma
diferena entre estas experincias a nvel do aspecto do meio de reaco aps ter
terminado a reaco qumica de efervescncia.

Os comprimidos das experincias M1, M2 e M3, no deixaram qualquer resduo no

meio de dissoluo, enquanto os comprimidos das experincias M4, M5 e M6
deixaram. Este facto pode ser facilmente explicado se tivermos em conta que os
comprimidos M1, M2 e M3 tm na sua composio apenas matrias-primas solveis
em gua (cido ctrico, bicarbonato de sdio e lactose). Por outro lado, os
comprimidos das experincias M4, M5 e M6 possuem na sua composio outras
matrias-primas, como o lubrificante estearato de magnsio, que por no serem
solveis em gua, ficam em suspenso, dando um aspecto menos lmpido ao meio
aquoso, o qual se pode tornar menos atractivo para o consumidor.
Os comprimidos resultantes da experincia M7 (no possuem um componente bsico

na sua composio) no tiveram uma reaco de efervescncia quando colocados em
gua desmineralizada (3.3.4). Tambm no foi observada qualquer reaco qumica
de efervescncia quando um comprimido M7 foi colocado em gua desmineralizada
com pH fortemente alcalino (NaOH a pH 11). A nica reaco qumica de
efervescncia que foi observada no decorrer deste trabalho experimental com os
comprimidos M7, foi quando estes foram colocados em gua em simultneo com os
comprimidos apenas com o componente bsico M8, em que se observou uma reaco
qumica de efervescncia com libertao de gs, na zona de contacto entre os dois
comprimidos. Ou seja, o comprimido apenas com o componente cido reagiu
quimicamente quando em contacto com uma base orgnica mas no na presena de
uma base de origem inorgnica.
Por outro lado, os comprimidos M8 (no possuem o componente cido na sua

composio) efervesceram em gua desmineralizada e tambm em gua
desmineralizada previamente acidificada com cido actico (descrito em 3.3.4). Esta
observao est em consonncia com o mencionado na bibliografia5 cujos autores
utilizam apenas o bicarbonato de sdio como agente efervescente e produtor de gs, o
qual vai reagir quando em contacto com o fluido gstrico (in vivo) ou quando so
mimetizadas as condies do estmago (in vitro, soluo aquosa 0,1N HCl). Outro
trabalho34, est de acordo com os resultados obtidos, uma vez que menciona o
bicarbonato de sdio como nico agente efervescente em comprimidos matriciais para
actuarem a nvel do estmago.
Estas observaes enquadram-se com o objectivo deste trabalho, uma vez que
permitem servir de base para o desenvolvimento de uma forma farmacutica slida

efervescente mais estvel que as clssicas, uma vez que nos permite obter a reaco
qumica de efervescncia cido-base, sem termos que ter presente na mesma forma
farmacutica slida o componente cido e o componente bsico, em simultneo.
4.4 Comprimidos de dupla e de tripla camada
4.4.1 Comprimidos de dupla camada
Os comprimidos de dupla camada foram fabricados de modo diferente do referenciado

40
na bibliografia , uma vez que o equipamento utilizado na realizao deste trabalho
experimental no permitiu alimentar duas misturas em sequncia.
Ao colocar-se um comprimido de dupla camada num copo com 50 ml de gua,

(3.3.4.1), observou-se uma ligeira efervescncia em redor do comprimido, como era
esperado uma vez que se encontravam em soluo os ies que compe quer o cido
ctrico, quer o bicarbonato de sdio. Alm disso, existe uma zona de interface entre o
comprimido com o componente cido e o comprimido com o componente bsico, a
qual vai favorecer o desencadear da reaco qumica de efervescncia.
Figura 6 Comprimido cido e bsico a efervescer a diferentes velocidades

Na mesma experincia, tambm visvel que uma das faces se desagrega a uma
velocidade superior outra, mas no possvel identificar qual uma vez que os
comprimidos (cido e bsico) tm exactamente o mesmo aspecto (ver figura 6). Esta
experincia deveria ter sido repetida com uma das faces marcadas para se poder
identificar correctamente qual a face que se desagregou mais rapidamente. Apesar de
esta experincia no ter sido repetida desta forma, foram realizadas mais experincias
no decorrer deste trabalho que permitiram esclarecer esta dvida (ver ponto 4.4.2).
Lieberman2 j tinha descrito esta observao: duas camadas com duas composies
diferentes vo fazer com que cada camada efervesa a diferentes velocidades, uma
vez que o pH do meio de reaco vai-se alterando medida que a reaco qumica de
efervescncia se desencadeia.
4.4.2 Comprimidos de camada tripla
Quando se colocou um comprimido de tripla camada (componente cido / componente

bsico / componente cido) num copo com gua, observou-se uma ligeira
efervescncia inicial em redor do comprimido. Notou-se tambm que o comprimido era
constitudo por 3 partes distintas, uma vez que no tinha um aspecto homogneo aps
ser colocado em gua, e que a efervescncia era mais notria na zona de juno das
diferentes camadas, como seria expectvel (ver figura 7). Passados 2-3 minutos, as 3
camadas, j parcialmente desintegradas, separaram-se. A camada com o componente
bsico continuou a efervescer at que se desagregou na totalidade, enquanto as 2
camadas com o componente cido permaneceram parcialmente desagregadas.
Esta observao parece estar associada a dois factos:17
O componente bsico (bicarbonato de sdio) estar em quantidade inferior ao

componente cido. Ou seja, a partir do momento em que o componente
bsico reage na totalidade, atravs de uma reaco qumica cido-base (ver
equao 3), deixa de haver bicarbonato de sdio para poder reagir com o
componente cido e, consequentemente, levar total desagregao dos
comprimidos de cido ctrico;
NaHCO3 + C6H8O7 H2O + CO2 + Na+ + C6H7O7-

Equao 3 reaco qumica entre as espcies qumicas presentes nos comprimidos

Como mencionado no ponto 4.3.6, o comprimido apenas com o componente

bsico (sem cido ctrico) efervesce em gua sem necessitar de ter o cido
na sua composio;
Figura 7 - Comprimidos de camada tripla a efervescer
Ao colocar um comprimido de camada tripla (componente bsico / componente cido /

componente bsico) num copo de gua, observou-se uma efervescncia inicial
superior do comprimido componente cido / componente bsico / componente cido,
caracterizada por uma maior libertao de gs. Posteriormente, ao fim de 1-2 minutos,
as 3 camadas separaram-se e continuou-se a observar uma ligeira efervescncia em
redor das 3 camadas isoladas, que acabaram por no se desintegrar na totalidade.
O facto de as 3 camadas dos comprimidos no se terem desintegrado na totalidade

parece indicar que no existia no local da reaco junto a cada comprimido, a
concentrao de ies suficientes para ocorrer a reaco cido-base necessria para a
sua desagregao. Ou seja, para que um comprimido apenas com cido ctrico se
desagregue totalmente necessrio existir sua volta ies da base para que este
reaja. O mesmo se passa com o comprimido com bicarbonato de sdio.
Esta observao, contudo, no est em linha com o mencionado em cima para o

comprimido de camada tripla cido / bsico / cido, onde o comprimido bsico

efervesce na totalidade apesar de estar separado do comprimido cido. Porm, duas

das fontes bibliogrficas consultadas5, 34
referem o efeito alcalinizante excessivo do
bicarbonato de sdio a partir de determinadas concentraes na forma farmacutica
slida, o qual se caracteriza por um aumento do tempo necessrio apara que ocorra a
reaco qumica de efervescncia.

4.5 Avaliao de vrias guas
Os resultados obtidos na anlise potenciomtrica das guas foram comparados com

os resultados tericos para as mesmas guas e os resultados obtidos encontram-se
resumidos na tabela em baixo.
Tabela 10 Propriedades das guas utilizadas

pH Temperatura
pH terico Lote
determinado (C)
gua rede pblica Lisboa 7.2 8.5 7.6 23.5 (valor 2

trimestre 2010)

gua Fastio (sem gs) 5.8 (18C) 6.2 22.8 1023917:22

gua Pingo Doce (sem gs) 5.3 5.1 20.4 42D1914

gua Monchique (sem gs) 9.5 9.5 20.3 6381208000630

gua Vidago (com gs) 6.2 6.1 22.8 6220902

gua Vimeiro (com gs) -- 5.3 20.5 1029425G1205
Figura 8 Grfico representativo dos diversos pHs das guas utilizadas

A Tabela 10 permite-nos duas observaes. A primeira, de que os resultados tericos

indicados nos rtulos das garrafas ou no stio da EPAL so muito semelhantes s
determinaes efectuadas, como era expectvel. A segunda, em relao aos valores,
permite-nos verificar que a maioria das guas tem pH ligeiramente acdico (entre 5,1 e
6,2) e que s a gua engarrafada de Monchique tem pH bsico (9,5) o que se torna
vantajoso para este trabalho, uma vez que nos permite trabalhar com guas com
caractersticas diferentes e verificar at que ponto essas caractersticas podem ou no
ter impacto aquando da adio das formas farmacuticas slidas s mesmas.
4.5.1 Efeito da adio dos componentes cido e bsico gua da rede pblica
Quando se adicionou cido ascrbico (1g) gua da rede pblica, verificou-se que
no ocorreu reaco qumica de efervescncia e que o pH da gua diminuiu para 2,4.
Ao colocar-se o bicarbonato de sdio (1g) em gua da rede pblica, no se observou
qualquer reaco de efervescncia e que o pH da gua aumentou para 8,4.
Os resultados obtidos eram esperados uma vez que o pH inicial da gua era muito
prximo da neutralidade (7,6). Ou seja, a gua encontrava-se num estado de equilbrio
estequiomtrico, no havendo ies acdicos (H+) ou bsicos (OH-) para reagirem quer
com o cido ctrico, quer com o bicarbonato de sdio.
Esta reaco no est em conformidade com o observado em 4.3.8, onde os

comprimidos resultantes da experincia M8 efervesceram quando em contacto com a
gua. possvel que a diferente reaco observada esteja relacionada com a
quantidade de bicarbonato presente no comprimido M8 (aproximadamente 60mg) em
comparao com a quantidade adicionada nesta experincia (aproximadamente 1g) e
tambm com o facto de nos comprimidos M8 o bicarbonato de sdio estar todo
compactado num s comprimido e por isso, medida que o comprimido se ia
desintegrando, ia tambm ocorrendo a reaco qumica de efervescncia. Por outro
lado, quando o bicarbonato de sdio foi adicionado na forma de p, este dissolveu-se
de imediato na gua, no ocorrendo a reaco qumica de efervescncia.
As observaes efectuadas levam a indicar que apenas ocorreu uma dissoluo do

cido ctrico (saturao em gua 133g/100ml) e do bicarbonato de sdio (saturao
em gua 7,8g/100ml), quando adicionados, em separado, gua da rede pblica.

4.5.2 Efeito da adio dos componentes cido e bsico gua com gs
Ao adicionar-se o cido ctrico gua com gs Vidago, conforme descrito em 3.3.5.2,

verificou-se que ocorreu uma reaco com libertao imediata de gs e que o pH da
soluo final era de 3,2 (a 22,9C). Esta observao pode-se explicar pela reaco do
cido ctrico com o io bicarbonato em soluo, a qual gera CO2 que se liberta.
Contudo, quer pelos protes (H+) que no reagem com o bicarbonato (ficando em
soluo) quer pela presena de cido carbnico (H2CO3) em soluo (resultante da
reaco do dixido de carbono com a gua), o pH da soluo diminui de 6,1 para 3,2.
Quando se colocou o bicarbonato de sdio em gua gasosa Vidago, ocorreu uma

reaco instantnea com libertao imediata de gs (com maior libertao de gs que
no caso do cido ctrico) e o pH final da gua ficou em 6,9 (a 22,8C). Esta reaco
pode ser explicada de duas formas:
O bicarbonato de sdio quando em soluo vai reagir com os ies H3O+ do

meio e originar CO2 e H2O.
Quando em soluo, o io bicarbonato tende a originar tambm CO2, mas

por um mecanismo diferente (2 HCO3- <-> CO32- + CO2 + H2O), o que pode
explicar a elevada quantidade de gs libertado. O ligeiro aumento do pH
encontra-se associado reduo na quantidade de ies H+ em soluo.
Ao colocar-se a mistura equitativa (massa) de cido e base em gua com gs

Vidago, verificou-se uma reaco imediata, com libertao de bastante gs. O pH da
soluo final foi de 4,8 (a 22,9C). A reaco observada , muito provavelmente, uma
reaco de efervescncia cido / base. possvel que paralelamente, mas em menor
escala, tenham tambm ocorrido as reaces previamente descridas aquando da
adio isolada de cido ctrico ou bicarbonato de sdio. A diminuio do pH est
relacionada com a gerao de CO2 e, consequentemente, de cido carbnico.
As experincias em cima mencionadas ao serem repetidas com gua gaseificada

Vimeiro confirmaram os resultados obtidos com a gua Vidago.
De acordo com a Tabela 2 (classificao de guas minerais), mencionada no ponto

1.7, a gua Vidago uma gua carbonatada gaso-carbnica, o que significa que tem

na sua composio um teor elevado de bicarbonato (HCO3-) e dixido de carbono

(CO2) em soluo. A gua Vimeiro apresenta a classificao de gua cloretada
bicarbonatada, o que significa que tambm rica em bicarbonato (HCO3-).
4.5.3 Efeito da origem orgnica / inorgnica dos componentes cido e bsico

quando adicionados a gua sem gs engarrafada
Durante a realizao da experincia A1, mencionada na Tabela 6, observou-se que o

cido ctrico no se dissolveu e no ocorreu qualquer reaco de efervescncia. Ao
adicionar-se 0,75g de bicarbonato de sdio a 75ml de gua Fastio sem gs
(experincia A2, Tabela 6), tambm no se verificou qualquer reaco de
efervescncia.
Estes resultados esto em linha com os observados para a gua da rede pblica e
mais uma vez, possvel que as observaes efectuadas estejam relacionadas com o
pH da gua Fastio , o qual muito prximo da neutralidade.

Tabela 11 - gua Monchique
Observaes (aps adio de

Experincia pH inicial pH final
1g cido ctrico)
No se dissolveu. No ocorreu
A3 9.6 2.4
qualquer reaco.
12.1 (adio de 2ml No se dissolveu. No ocorreu

A4 / A4.1 2.5
de NaOH 0,2M) qualquer reaco.
8,5 (adio de 1g Reaco de efervescncia

A5 5.5
bicarbonato de sdio) imediata.

Tabela 12 - gua Pingo Doce :
Observaes (aps adio de

Experincia pH inicial pH final
0,5g de bicarbonato de sdio)
No se dissolveu. No ocorreu
A6 5.1 8.3
qualquer reaco.
4.3 (adio de 2ml de No se dissolveu. No ocorreu

A6.1 8.4
HCl 0,12M) qualquer reaco.
2.6 (adio de 0,5g Reaco de efervescncia

A6.2 4.6
cido ctrico) imediata.

Os resultados obtidos na realizao deste trabalho e resumidos nas Tabelas 11 e 12,

demonstram que para ocorrer uma reaco de efervescncia os dois componentes
(cido e base) tm que ser de origem orgnica. Esta afirmao tem como base a
comparao de resultados por um lado, entre a experincia A4/A4.1 e A5 e por outro,
entre a experincia A6.1 e A6.2. Tambm pela observao dos resultados expressos
das Tabelas 11 e 12, podemos afirmar que o pH inicial da gua no tem influncia nos
resultados obtidos.
Assim, podemos inferir que necessrio que ambos os compostos possuam tomos
de carbono na sua constituio para que possa ocorrer a formao de CO2, com
consequente libertao do mesmo da soluo. Esta observao no est de acordo
com o que se encontra descrito no ponto 1.1.2, na definio de comprimidos
efervescentes pela FP 9, onde mencionado que comprimidos no revestidos que
contm geralmente cidos e carbonatos, ou bicarbonatos, susceptveis de reagirem
rapidamente em presena de gua, libertando dixido de carbono., uma vez que o
bicarbonato de sdio adicionado a uma gua acidificada com HCl (cido de origem
inorgnica) no reagiu sob a forma de reaco qumica de efervescncia. Liberman et
al2 tambm no especificam que o cido e a base tenham que ser de origem orgnica.
Porm, Stahl12 menciona que para que a reaco de efervescncia ocorra

necessrio a presena de um cido orgnico solvel e de um sal carbonatado de um
metal alcalino, o que est em concordncia com os resultados obtidos neste trabalho.
Em relao segunda experincia referida em 3.3.5.3, em ambos os bales observou-

se uma reaco de efervescncia imediata a qual se manteve por mais de 5 min.
Estas observaes parecem indicar que para ocorrer uma reaco qumica de
efervescncia cido-base no necessrio a adio conjunta e em simultneo dos 2
compostos (cido ctrico e bicarbonato de sdio). Ou seja, basta os ies que os
compem existirem em soluo.

4.5.4 Efeito dos carbonatos em gua
Ao observarmos a experincia reportada em 3.3.5.4, verificamos que ao se adicionar

0,5 g de cido ctrico aos copos A (com 0,5g de carbonato de clcio) e B (com 0,5g de
carbonato de sdio), os quais possuam carbonatos dissolvidos, observou-se uma
reaco de efervescncia imediata quer no copo A, quer no copo B.
Estes resultados vm confirmar as observaes mencionadas em 4.5.2, ou seja, que

para um cido ou uma base reagirem entre si, originando uma reaco qumica de
efervescncia necessrio que ambos possuam carbonos na sua estrutura molecular.

Concluso
Concluso

Concluso
5. Concluso
O trabalho realizado ao longo desta tese permitiu chegar s seguintes concluses:
Os componentes cido e bsico no necessitam de estar juntos na mesma

forma farmacutica slida para ocorrer a reaco qumica de efervescncia,
uma vez que quando adicionados em separado ao mesmo meio de reaco, a
reaco de efervescncia desencadeou-se;
Basta que existam ies de ambos os componentes em soluo para que a

reaco qumica de efervescncia se verifique;
A adio dos componentes cido e base, em separado, ao meio de reaco

no necessita de ser em simultneo. Esta concluso pode ter aplicabilidade
prtica directa no desenvolvimento de novas formas farmacuticas
efervescentes, tais como cpsulas, saquetas ou outras embalagens primrias
com mini-comprimidos, pellets ou grnulos no seu interior, em que o
componente cido e o bsico se encontram fisicamente separados, s se
juntando no meio de reaco (ex.: copo de gua).
Da anlise dos dados obtidos durante o trabalho experimental concluiu-se que

necessrio juntar apenas um dos componentes estudados, o cido ou a base, gua
com gs para que se desencadeie uma reaco qumica de efervescncia.
Assim, a reaco de efervescncia mantm-se, eliminando-se a maioria das

desvantagens associadas s formas farmacuticas efervescentes, tais como a
instabilidade durante o prazo de validade e a necessidade de condies de fabrico
especiais, entre outras.
As vrias experincias efectuadas indicam que para ocorrer uma reaco de

efervescncia os dois componentes principais, o cido e a base tm que ser de origem
orgnica, apesar de alguma bibliografia consultada indicar que a fonte cida pode ser
um cido solvel, sem mais detalhes.

Concluso
Em relao ao estudo do meio de reaco, pode-se concluir que no existe diferena

na reaco do componente cido ou bsico quando adicionados a guas sem gs com
diferentes caractersticas, nomeadamente, diferentes pHs. Porm, existe uma grande
diferena no facto de a gua ser ou no gaseificada, uma vez que ambos os
componentes reagem quando adicionados, isoladamente, gua com gs mas o
mesmo no acontece quando adicionados a gua sem gs.
A bibliografia mais recente consultada associa os componentes efervescentes a novos

sistemas teraputicos, tais como os FMT (Fast-melting tablets), ou os GRDDS
(gastroretentive drug delivery system), mas para um mercado mais associado aos
nutracuticos e / ou aos suplementos alimentares os resultados apresentados ao
longo deste trabalho podem ter diversas aplicabilidades, uma vez que se propem
formas de reduzir a instabilidade associada s formas farmacuticas efervescentes.

Sugestes para trabalho futuro

6. Sugestes para trabalho futuro
Como sugestes para um trabalho futuro podemos propor a realizao das mesmas
experincias mas com formas farmacuticas slidas com diferentes reas de
superfcie, tais como comprimidos maiores que os produzidos, mini-comprimidos e
pellets. Sugere-se tambm a realizao de estudos de estabilidade posteriores a estas
experincias para verificar a estabilidade das mesmas ao longo do tempo.
Como continuao do trabalho realizado nesta Tese, seria tambm interessante

estudar o efeito do volume de gua necessrio para que a reaco qumica de
efervescncia ocorra. Por outro lado, sugere-se tambm quantificar a cintica da
reaco a partir da concentrao das espcies reactivas em presena no meio de
reaco.

Bibliografia
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Anexos
Anexos

Anexos
8. Anexos
Caractersticas da gua da rede pblica de Lisboa (2 trimestre 2010)

Anexos

Anexos

Anexos
Certificados de anlise das matrias-primas
Estearato de Magnsio

Anexos
cido Ctrico Anidro

Anexos
Lactose monohidratada (Tabletose 80)

Anexos
Bicarbonato de sdio

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UNIVERSIDADE DE LISBOA

DEPARTAMENTO DE FARMCIA GALNICA E

FORMAS FARMACUTICAS EFERVESCENTES

Helena Cristina Pereira Dordio

MESTRADO EM FARMACOTECNIA AVANADA

Gostaria de comear por agradecer Lusomedicamenta S.A. por me ter permitido

Um agradecimento especial ao meu orientador, o Professor Doutor Joo F. Pinto, por

Mestrado em Farmacotecnia Avanada

As formas farmacuticas efervescentes existem no mercado farmacutico h mais de

O objectivo principal deste trabalho desenvolver uma forma farmacutica slida

Como metodologia de trabalhou optou-se por produzir e analisar as propriedades de

As experincias realizadas permitiram concluir que o componente cido e o bsico no

Palavras-chave: forma farmacutica slida efervescente, comprimido de dupla

Mestrado em Farmacotecnia Avanada

Mestrado em Farmacotecnia Avanada

Lista de Figuras ................................................................................................................................. 2

Lista de Tabelas ................................................................................................................................. 3

2 Objectivo e Organizao da tese ............................................................................................ 39

3 Parte experimental ................................................................................................................... 41

6. Sugestes para trabalho futuro .............................................................................................. 77

Mestrado em Farmacotecnia Avanada Pg. 1

Figura Descrio Pg.

1 Tipos de formas farmacuticas efervescentes 8

2 Formas farmacuticas efervescentes com frmacos agrupados por

4 Esquema do fabrico de comprimidos de dupla camada 46

5 Esquema do fabrico de comprimidos de tripla camada 46

6 Comprimido cido e bsico a efervescer a diferentes velocidades 63

7 Comprimidos de camada tripla a efervescer 65

8 Grfico representativo dos diversos pHs das guas utilizadas 67

Mestrado em Farmacotecnia Avanada Pg. 2

Tabela Descrio Pg.

1 Medicamentos efervescentes comercializados em Portugal 7/8

2 Sistema de classificao de guas minerais 36

Formulaes utilizadas para comprimidos efervescentes convencionais

6 Lista de experincias realizadas com gua sem gs engarrafada. 51

7 Resultados da caracterizao das matrias-primas 54

Resultados dos parmetros avaliados nas misturas de p das matrias-

9 Parmetros avaliados comprimidos mono camada 58

10 Propriedades das guas utilizadas 67

12 gua Pingo Doce 70

Mestrado em Farmacotecnia Avanada Pg. 3

AIM Autorizao de Introduo no Mercado

AINE Anti-inflamatrio no esteride

EP European Pharmacopoeia (Farmacopeia Europeia)

EUA Estados Unidos da Amrica

Mestrado em Farmacotecnia Avanada Pg. 4

Mestrado em Farmacotecnia Avanada Pg. 5

Dentro do grande grupo das formas farmacuticas slidas, h um grupo que se

Desde o sculo XVIII, que os compndios oficiais europeus mencionam as formas

As primeiras formas farmacuticas efervescentes de que h registo, consistiam em

Durante todo o sc. XX as misturas efervescentes mantiveram uma popularidade

Em Portugal esto aprovados para comercializao 34 medicamentos contendo

Mestrado em Farmacotecnia Avanada Pg. 6

EFFERALGAN Bristol-Myers Squibb N

DAFALGAN 1 G Bristol-Myers Squibb S

LISOPAN 1000 L. Azevedos S

Granulado XUMADOL 1G Italfarmaco S

CECRISINA Johnson & Johnson N

Granulado PAUSEDAL Alter S

Granulado CTUSSIN Johnson & Johnson N

Modificadores da Granulado MOTILIUM Johnson & Johnson S

Mestrado em Farmacotecnia Avanada Pg. 7

Granulado BRUFEN 200mg N Abbot