Fernanda G. Turino MED 08.

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MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE MEDIADA POR CLULAS Erradicao de
Patgenos Intracelulares (captulo 6 ABBAS)

A imunidade mediada por clulas o meio pelo qual o sist. Imune adaptativo capaz de
erradicar microrganismos intracelulares. A fase efetora realizada pelos linfcitos T e os
anticorpos desempenham papel na erradicao de patgenos que vivem fora das clulas
do hospedeiro.
As fases deste tipo de imunidade consistem na ativao das clulas T virgens (que
proliferam e diferenciam-se em clulas efetoras) e na eliminao dos microrganismos
associados s clulas pela ao das clulas efetoras.

Tipos de imunidade mediada por clulas

Existem dois tipos de reaes imunes mediadas por clulas:

- clulas TCD4+ ativam os macrfagos para destruir patgenos
que foram fagocitados e esto presentes nas vesculas destes
fagcitos;
- clulas TCD8+ destroem as clulas que contm
microrganismos em seu citoplasma, eliminando os reservatrios
da infeco;

Na imunidade mediada por clulas, as clulas T reconhecem antgenos proticos em dois

estgios: as clulas T virgens reconhecem os antgenos nos tecidos linfides e
respondem pela proliferao e diferenciao em clulas efetoras que reconhecem o
mesmo antgeno em qualquer local do organismo e respondem pela eliminao destes
microrganismos.

Migrao dos linfcitos T efetores para os locais de infeco

O processo de diferenciao dos linfcitos T
virgens em clulas efetoras acompanhado por
alteraes no perfil de molculas de adeso
expressas nestas clulas. Isso possibilita aos
linfcitos T, aps sua ativao, a capacidade de
migrar para fora do linfonodos.
A ativao dos LT aumenta a expresso de
molculas de adeso, especialmente as
ligantes de glicoprotenas para E e P-selectinas e
formas de alta afinidade das integrinas LFA-1 e
VLA-4, pois ,no local da infeco, uma das
respostas imunes inatas a secreo de
citocinas pelos macrfagos em resposta ao patgeno. Duas destas citocinas, TNF e IL-1,
agem nas clulas endoteliais adjacentes ao local da infeco e estimulam o aumento da
expresso das E e P-selectinas e dos ligantes das integrinas pelas clulas endoteliais,
especialmente ICAM-1 (ligante da LFA-1) e VCAM-1 (ligante da VLA-4).
Assim, quando as integrinas das clulas T efetoras encontram os seus ligantes no
endotlio, as clulas T se ligam firmemente e iniciam o processo de migrao para fora do
vaso sangneo em direo ao local da infeco.

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Na ativao, as clulas T, alm de aumentarem a expresso de molculas de adeso que
possibilitam sua ligao aos vasos nos locais de infeco, tambm perdem a expresso da
L-selectina, uma molcula que responsvel pela migrao das clulas T virgens para os
linfonodos. Dessa maneira, clulas T ativadas tendem a permanecer fora dos linfonodos
normais e todas as clulas T presentes no sangue que so geradas em resposta a
diferentes infeces microbianas podem entrar no local de qualquer infeco. Essa
migrao no-seletiva maximiza a habilidade dos linfcitos T efetores de
procurar os microrganismos que eles reconhecem especificamente e elimin-los.
Os linfcitos estimulados pelos antgenos aderem ao tecido (prximo ao antgeno) e
permanecem o tempo necessrio para responder ao microrganismo e erradicar a infeco.
Os linfcitos que entram no tecido mas no reconhecem o antgeno no so ativados para
aderir e entram nos vasos linfticos, retornando circulao.
O resultado da sequncia de migrao e reteno que os LT efetores, produzidos nos
rgos linfides em resposta a uma infeco, podem localizar esses microrganismos em
qualquer local do organismo e, sendo ativados pelos microrganismos, respondem de
maneira a elimin-los.
As clulas efetoras so ativadas pelo reconhecimento do antgeno e aparentemente so
menos dependentes da co-estimulao do que as clulas virgens. Devido a essa diferena,
a proliferao e a diferenciao de LT virgens so confinadas a rgos linfides onde as
APCs apresentam os antgenos, mas as clulas T efetoras podem ser direcionadas para
qualquer clula hospedeira.

Funes efetoras dos linfcitos T CD4+

A imunidade mediada por clulas pode ser transferida de clulas de animais imunes para
animais que no tiveram contato com o antgeno. Essa transferncia pode ocorrer por meio
de clulas (LT) e no por meio de anticorpos sricos, pois a imunidade mediada por clulas
contra diferentes microrganismos uma funo dos linfcitos, mas a eliminao dos
microrganismos uma funo dos macrfagos ativados.
Os LT CD4+ da subpopulao TH1 ativam os macrfagos que fagocitaram microrganismos
o que aumenta a atividade microbicida destes macrfagos e, consequentemente, a morte
dos microrganismos ingeridos.

Ativao de macrfago mediada pelas clulas T

Os LT CD4+ da subpopulao TH1 reconhecem os antgenos associados aos
macrfagos e ativam estes macrfagos atravs da interao CD40 CD40-ligante e
pela secreo de IFN-, que a citocina ativadora de macrfago.
Os macrfagos ingerem os microrganismos, as protenas microbianas so processadas e
alguns peptdeos microbianos so apresentados
pelas molculas de MHC II na superfcie dos
macrfagos. Clulas T CD4+ especficas para
estes peptdeos os reconhecem associados ao
MHC II. As clulas T respondem pela expresso
na sua superfcie da molcula efetora CD40
ligante (CD40L ou CD154), a qual se liga ao
receptor CD40 que expresso nos macrfagos.
Ao mesmo tempo, as os LT (CD4+ tipo TH1)
efetores secretam IFN- que se liga ao seu receptor nos macrfagos. A ligao do IFN- a
seu receptor age junto com a ligao do CD40 para estimular as vias bioqumicas de
sinalizao que levam produo de fatores de transcrio que ativam a transcrio de

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genes que codificam as proteases lisossmicas e enzimas que estimulam a sntese de
intermedirios reativos do O2 e NO.
A interao entre macrfagos e LT um excelente exemplo de interao bidirecional entre
as clulas do sistema imune adaptativo e inato: os macrfagos que fagocitaram
microrganismos produzem IL-12, que estimula a diferenciao dos LT CD4+ virgens em
TH1, estes produzem IFN- ao encontrar antgenos microbianos associados ao macrfago.
A IL-12 tambm aumenta a quantidade de IFN- produzida por estas clulas T. O IFN- ativa
a os fagcitos para destruir os microrganismos ingeridos, completando o ciclo.
Alm da ativao dos macrfagos nas reaes imunes mediadas por clulas, os LT CD4+
tambm realizam outras funes. A secreo de citocinas (estimuladas pelo antgeno),
como o TNF, que age aumentando as molculas de adeso do endotlio vascular e a
produo de quimiocinas. Assim, mais clulas T e outros leuccitos (incluindo neutrfilos e
moncitos circulantes) so recrutados para o local da infeco. Desta forma, a resposta da
clula T amplificada e fagcitos adicionais so chamados para auxiliar na eliminao da
infeco. Esta infiltrao estimulada pela clula T e uma reao vascular concomitante so
tpicas da inflamao.
Alm disso, as clulas T CD4+ auxiliam na diferenciao das clulas T CD8+ em CTLs
ativas e auxiliam na diferenciao dos linfcitos B para clulas produtoras de
anticorpos.
Os LT CD8+ que reconhecem os peptdeos microbianos associados ao MHC I dos
macrfagos tambm so capazes de ativar os macrfagos para destruir os microrganismos
intracelulares, essencialmente pelo mesmo mecanismo utilizado pelas clulas T CD4+ -
ativao mediada pelo CD40L e IFN-.
A ativao dos macrfagos s eficaz na defesa de patgenos que foram fagocitados,
porque os mecanismos microbicidas dos macrfagos so limitados s vesculas. Dessa
maneira, a ativao dos macrfagos no eficaz na defesa de patgenos como os vrus,
que vivem e replicam-se no citoplasma. (p/ ser eficaz precisa ser fagocitado, processado e
expresso juntamente com o MHC I ou II).

Eliminao de microrganismos pelos macrfagos ativados

A ativao dos macrfagos leva a expresso de enzimas que catalisam a produo
de substncias microbicidas nos fagossomos e fagolisossomos. As principais
substncias produzidas nos lisossomos dos macrfagos so os intermedirios reativos
do O2, NO e enzimas proteolticas. Estes mecanismos so ativados na imunidade inata
quando os macrfagos encontram os microrganismos.
A ativao dos macrfagos pelos LT altera o equilbrio entre os microrganismos e as defesas
do hospedeiro em favor dos macrfagos, servindo assim para erradicar as infeces
intracelulares.
As substncias que so txicas para os microrganismos podem causar leso dos
tecidos normais se forem liberadas no meio extracelular. Esta normalmente a razo da
leso tecidual que frequentemente acompanha a imunidade protetora mediada por
clulas.
Alm da destruio de microrganismos, os LT ativados possuem vrios papis que so
importantes na imunidade mediada por clulas. Eles estimulam o recrutamento de
neutrfilos, moncitos e LT efetores para o local da infeco atravs da liberao de
citocinas, incluindo TNF, IL-1 e quimiocinas. Os macrfagos produzem
ainda outras citocinas como, como o fator de crescimento derivado
de plaquetas, que estimulam o crescimento e a atividade de

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fibroblastos e clulas endoteliais, auxiliando no reparo tecidual aps a remoo da
infeco.
A ativao dos macrfagos tambm leva ao aumento da expresso das molculas de
MHC II e co-estimulatrias nestas clulas, aumentando sua funo apresentadora de
antgenos, que promove a ativao das clulas T e amplifica a reao imune
mediada por clulas.

Papel das clulas TH2 na imunidade mediada por clulas

A subpopulao TH2 de LT CD4+ estimula a inflamao rica em eosinfilos e
tambm funciona limitando a leso conseqente da ativao dos macrfagos.
Quando as clulas TH2 diferenciadas reconhecem o antgeno, estas clulas produzem
IL-4 (que estimula a produo de Ig-E) e IL-5 (que ativa os eosinfilos). Esta reao
importante na defesa contra infeces por helmintos,
pois os eosinfilos ligam-se aos helmintos cobertos de
IgE e, dessa forma, os helmintos so mortos pelas
protenas dos grnulos dos eosinfilos.
Vrias citocinas produzidas pelas clulas TH2,
incluindo IL-4, IL-10 e IL-11, inibem a ativao dos
macrfagos por isso estas clulas podem servir para
terminar as reaes mediadas pelas clulas TH1 e
assim limitar a leso tecidual resultante da imunidade protetora mediada por clula TH1.
A imunidade celular tambm pode eliminar infeces por patgenos humanos que infectam
macrfagos, como o Mycobacterium leprae (causa a hansenase). A forma da hansenase
que o paciente desenvolve est associada a sua capacidade da resposta imunolgica: a
forma tuberculide, menos invasiva, est associada ativao das clulas TH1 especficas
para o M. leprae, enquanto a forma lepromatosa, mais destrutiva, est associada ativao
deficiente de TH1 e a uma resposta dominante TH2.

Funes efetoras dos LT CD8+ citolticos

Como os macrfagos ativados so melhores na ao de destruir os microrganismos
confinados nas vesculas, aqueles presentes diretamente no citoplasma ou que escapam
dos fagossomos e vo para o citoplasma so relativamente resistentes aos mecanismos
microbianos dos fagcitos. A erradicao desses patgenos requer, portanto, o segundo
principal mecanismo da imunidade mediada por clulas: os linfcitos T
citotxicos (CTLs).
As CTLs CD8+ reconhecem os peptdeos associados o MHC I e destroem as clulas
infectadas, eliminando o reservatrio de infeco. Este reconhecimento feito
atravs do seu receptor da clula T (TCR) e pelo seu co-
receptor CD8. (as clulas infectadas tambm so chamadas de
alvo das CTLs, pois esto destinadas a serem mortas pelas CTLs).
Os LT citotxicos se aderem firmemente s clulas e seus
receptores e co-receptores de antgenos se agrupam no local de
contato com a clula-alvo. As CTLs so ativadas pelo
reconhecimento antignico e pela forte adeso (neste estgio, as
CTLs no requerem a co-estimulao das clulas T auxiliares para a
sua ativao!), por isso so capazes de destruir qualquer clula
infectada em qualquer tecido.
O reconhecimento antignico pelas CTLs resulta na ativao de
vias de transduo de sinal que levam exocitose do seu
contedo granular na regio de contato com as clulas-alvo.
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Dessa forma, as CTLs matam as clulas-alvo principalmente pela liberao destes grnulos
proticos. Os dois tipos de grnulos essenciais so:
- granzima: enzima que ativa as caspases presentes no citoplasma das clulas-alvo e,
quando ativadas, induzem a apoptose;
- perforina: distribui a granzima no citoplasma das clulas-alvo, pois se polimeriza e
forma poros na membrana que facilitam a liberao da granzima.
As CTLs ativadas tambm expressam uma protena de membrana Fas ligante, que se
liga ao receptor indutor de morte chamado Fas (CD95) nas clulas-alvo. A ligao do Fas
ativa as caspases e induz a apoptose da clula-alvo. Esta via de morte das CTLs no
requer a exocitose dos grnulos e uma via alternativa.
O resultado global dos mecanismos efetores das CTLs a morte das clulas
infectadas!

Os LT CD4+ e CD8+ cooperam funcionalmente para erradicar

os microrganismos intracelulares: se os microrganismos so
fagocitados e permanecem nas vesculas dos macrfagos, as
clulas T CD4+ podem ser suficientes para erradic-los pela
secreo de IFN- e pela ativao dos mecanismos microbicidas
dos macrfafos. No entanto, se os microrganismos forem
capazes de escapar das vesculas para o citoplasma, eles
deixam de ser suceptveis ativao dos macrfagos mediada
pelas clulas T e sua eliminao requer a morte das clulas
infectadas pelas CTLs CD8+.

Resistncia dos microrganismos patognicos imunidade mediada por clulas

Os microrganismos possuem diversos mecanismos para resistir defesa do hospedeiro
mediada pelos LT:
- inibem a fuso dos fagossomos com os lisossomos e criam poros na membrana do
fagossomo, escapando para o citoplasma;
-inibem o processamento dos antgenos associados ao MHC I (pela inibio da produo ou
expresso das molculas de classe I, pelo bloqueio do transporte de peptdeos antignicos
do citosol para o RE ou pela remoo das molculas de classe I sintetisadas);
Todos esses mecanismos, virais por exemplo, reduzem a quantidade de peptdeos
apresentados pelo MHC I. Assim, ocorre tambm a reduo da expresso do MHC I na
superfcie da membrana, que ativa as NK (o que demonstra que a defesa do hospedeiro
envolve tambm o combate aos mecanismos de evaso dos microrganismos,pois as CTLs
reconhecem os peptdeos associados ao MHC I, os vrus inibem a expresso do MHC I e as
clulas NK reconhecem a ausncia das molculas do MHC I).
Outros mecanismos utilizados por vrus:
- produzem citocinas inibitrias ou receptores de citocinas;
- infectam e destroem diretamente os LT (ex.: AIDS destruio dos LT CD4+);