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ndice
-Consideraes gerais
- Conceitos Bsicos
- Epidemiologia
- Modelos Animais
- Perspectivas
- Bibliografia
- Crditos
Consideraes Gerais
Ao longo dos tempos e de acordo com algumas culturas e crenas, determinadas alteraes
adaptativas no ser humano foram relevantes para que indivduos ou grupos passassem a fazer
uso de determinadas substncias consideradas prazerosas, exticas ou estimulantes. O uso de
plantas contendo nicotina e folhas do arbusto Erythroxylum coca, da qual se deriva a cocana,
data de muitos anos. A fermentao para produo do lcool data de aproximadamente 6000
a.C. um costume extremamente antigo e que persiste por milhares de anos. De certa forma, o
uso destas substncias pode ser refletido pela sensao de prazer que elas produzem e
consequentemente pela busca repetida pela mesma sensao.
Critrios so adotados para classificar e conceituar substncias e/ou drogas de abuso. Por
exemplo, o simples uso de substncias ilegais (drogas ilcitas) ou medicamentos que no so
recomendados por um mdico ou fabricante abuso. No entanto, esta definio conflitante,
pois substncias ditas como ilegais, onde o uso foi banido em determinados pases ou regies,
podem ser utilizadas legalmente em outras localidades. Alm disso, esta separao entre
drogas legais e ilegais desconsidera o perigo que as drogas consideradas legais podem causar
sade. Pela definio do DSM-IV o abuso de drogas consiste em um padro no aceito de
consumo de substncias, manifestado por consequncias adversas significativas e recorrentes,
decorrentes do consumo persistente destas substncias. O abuso de drogas est associado a
alguns fatores como motivao e aprendizagem, abstinncia, hedonismo e sensibilizao.
Drogas de abuso podem ser definidas como substncias ou molculas que possuem atividade
nos sistemas de reforamento positivo e negativo, induzindo uma sensao de desejo intenso
(craving), ansiedade e irritabilidade seguidas da retirada da droga (abstinncia). O uso
continuado de drogas de abuso induz alteraes neuroadaptativas relacionadas com a
regulao de sistemas de sinalizao, transcrio de genes e expresso de protenas, sendo
que estas alteraes, contribuem para a dependncia, tolerncia, abstinncia e recada.
Conceitos Bsicos
Drogas lcitas: drogas permitidas por lei para produo, comercializao e uso. As mais
consumidas so lcool em bebidas alcolicas, nicotina em cigarros, anfetaminas para reduzir o
apetite, benzodiazepnicos em ansiolticos, derivados do pio em xaropes para tosse e
antidepressivos. Apesar da liberao e comercializao destas drogas em diversos pases,
vale ressaltar que o abuso ou uso indevido das mesmas pode acarretar prejuzos sade.
Drogas ilcitas: substncias ou drogas proibidas por lei. Dentre as drogas ilcitas destaca-se a
maconha, cocana, crack, herona, dietilamida do cido lisrgico (LSD).
Alm da categorizao acima, drogas de abuso podem ser classificadas quanto aos seus
efeitos farmacolgicos principais:
Epidemiologia
O relatrio publicado pelo Escritrio das Naes Unidas contra Drogas e Crime (UNODC), em
2009 apresentou uma estimativa de que 172 a 250 milhes de aproximadamente 4,3 bilhes de
pessoas no mundo, entre as idades de 15 a 64 anos, fizeram uso na vida de uma ou mais
substncias ilcitas. A maconha a droga ilcita de maior consumo, seguida das anfetaminas,
cocana e opiides, com maior prevalncia de usurios do sexo masculino. Dados tambm
revelam que o tabaco e o lcool so as causas principais de mortalidade e incapacidade. O
consumo repetitivo de drogas de abuso geralmente acarreta prejuzos secundrios, como por
exemplo, comorbidades. Dentre as principais destacam-se o transtorno depressivo maior,
sndrome do pnico, transtorno de ansiedade generalizada e fobia social.
Estudo realizado em 2001, com 8589 indivduos na faixa etria entre 12 e 65 anos de idade,
em 107 cidades com mais de 200 mil habitantes no Brasil, fez um levantamento dos indivduos
que fizeram uso de drogas de abuso em algum momento de suas vidas (Tabela I). Os dados
revelam que o lcool e a maconha so as drogas mais consumidas.
O crtex pr-frontal uma regio heterognea do crebro que inclui as reas pr-lmbica, giro
do cngulo anterior, crtex insular e rbito-frontal. Anormalidades no crtex pr-frontal
dorsolateral tm um papel importante quanto s alteraes cognitivas, visto que h um prejuzo
sobre o controle da auto-administrao das drogas. Aferncias DA ativam o crtex pr-frontal e
o estmulo gratificante fortemente influenciado pela previsibilidade do reforamento. A
hipoativao do giro do cngulo anterior acontece pelo uso crnico de drogas de abuso e
compromete estados da conscincia. O crtex pr-lmbico est envolvido com a memria
operacional e ateno, enquanto que o crtex insular na recuperao da informao
mnemnica. O rbito-frontal est relacionado com as representaes dos valores de incentivo,
instrumental e interage fortemente com a amgdala. Estudos de imagens e traadores
radioativos indicam reduo da atividade no crtex rbito-frontal em usurios crnicos de
cocana e metanfetamina.
A amgdala constituda de vrios sub-ncleos dos quais o ncleo central e o basolateral esto
particularmente implicados no controle do processamento das emoes e aprendizagem.
Projees glutamatrgicas da amgdala basolateral para o crtex pr-frontal e NAcc so
necessrias para influenciar associaes entre aprendizagem e respostas comportamentais.
Embora a amgdala seja fundamental para conferir valncia afetiva aos estmulos com
contedo emocional, os efeitos motivacionais para estmulos emocionalmente significantes so
mediados pelo estriado ventral, especificamente o NAcc.
O NAcc uma das estruturas do estriado ventral dividido em core (NAC) e shell (NAS).
sugerido que o NAcc representa a interface entre o sistema lmbico-motor. O padro de
inervao destas estruturas possui diferenas. O NAC projeta-se predominantemente com o
plido ventral. O NAS se projeta a estruturas subcorticais, tais como o hipotlamo lateral e a
substncia cinzenta periaquedutal, estruturas envolvidas com o controle de comportamentos
no-aprendidos. A inervao DA tem sido extensivamente estudada, pois ela parece ter um
papel crtico no efeito da motivao de reforadores naturais como gua, comida e sexo, como
tambm drogas de abuso. A inervao que parte ATV para o NAS importante na modulao
da salincia motivacional e contribui para a criao de associaes aprendidas entre eventos
motivacionais e simultaneamente com a percepo ambiental. Eferncias glutamatrgicas que
partem do crtex pr-frontal e chegam ao NAC parecem ser a chave principal da expresso de
comportamentos aprendidos em resposta a estmulos previsveis de eventos
motivacionalmente relevantes.
Este cenrio sugere que a via mesolmbica est envolvida com os efeitos de reforamento e
respostas condicionadas, relacionados ao desejo intenso e recada pelas drogas de abuso e a
via mesocortical est envolvida com a experincia consciente, o desejo e perda da inibio do
comportamento compulsivo, relacionado com a procura e consumo das drogas de abuso.
A cocana pode ser administrada via oral atravs do ch ou mascando-se folhas de coca,
intravenosamente, ou por via respiratria, fumando ou aspirando o p de cloridrato de cocana.
Muitos estudos a cerca dos efeitos exercidos pela cocana sobre a regulao de
neurotransmissores, revelam que a cocana inibe a recaptao pr-sinptica de DA,
noradrenalina e 5-HT, o que resulta em maiores concentraes destes neurotransmissores na
fenda sinptica. A maior ateno est voltada aos transportadores de DA. O efeito inibitrio da
cocana nos transportadores de DA pode ser explicado pela diminuio da internalizao do
substrato. A recaptao da DA realizada pela entrada deste neurotransmissor para dentro do
terminal pr-sinptico e depende de Na+ e Cl- na ordem de 2/1, respectivamente. O
mecanismo da recaptao segue uma ordem aleatria inicial, onde uma molcula de DA ou
duas de Na+ se ligam em seus stios de ligaes especficos no transportador e posteriormente
a ligao do Cl-. Com este complexo formado, ocorre a internalizao do transportador e o
substrato (DA) para dentro do terminal pr-sinptico. O mecanismo de inibio do transportador
de DA pela cocana ocorre quando a cocana se liga no sitio de ligao especfico do Na+ e
altera a conformao do stio de ligao do Cl-, impedindo a ligao do Cl-, que em ltima
instncia impede a internalizao do substrato (Figura 2). Outro efeito que deve ser ressaltado
aumento dos nveis de transportadores de DA na membrana promovido pelo uso da cocana.
Este up-regulation pode persistir por mais de 30 dias em usurios crnicos, quando ocorre a
retirada da droga sendo que o declnio da disponibilidade de DA extracelular explica a
anedonia e o desejo intenso pela busca e consumo da cocana. Com o uso prolongado,
indivduos apresentam dficits cognitivos, alteraes no crtex, insuficincia na funo motora
e diminuio do tempo de reao.
Modelos Animais
Vrios estudos epidemiolgicos vm sendo realizados com humanos adictos a drogas de
abuso e produzido resultados importantes quanto ao padro do uso dessas drogas. A
neurobiologia do abuso das drogas estudada atravs de uma variedade de modelos animais
que so utilizados para o estudo dos vrios fatores associados como a motivao,
dependncia, tolerncia, abstinncia e os efeitos farmacolgicos das drogas de abuso.
A preferncia condicionada por lugar um modelo que tem sido proposto para testar a
recompensa relacionada com a busca e o desejo pela droga. Neste modelo, animais so
expostos em uma caixa constituda de dois ambientes, inicialmente neutros, que podem variar
em uma srie de modalidades de estmulo, sendo eles cor, textura, odor e iluminao (Figura
4). No teste, o animal pode receber uma dose de droga e em seguida ser colocado em um
ambiente da caixa. No outro ambiente feito o pareamento sem o tratamento com droga. Aps
vrias sesses de condicionamento permitido o livre acesso aos dois ambientes pelo animal,
privado de droga, e a preferncia por um dos dois ambientes avaliada. De acordo com os
princpios do condicionamento clssico, se a droga produz efeitos recompensadores, o animal
deve preferir o ambiente anteriormente pareado com ela. Um dos primeiros estudos neste
modelo foi conduzido por Spragg (1940) utilizando chimpanzs. Os chimpanzs recebiam
doses dirias de morfina e depois de adquirirem dependncia morfina, foram treinados para
escolher entre um ambiente branco que continha uma seringa com a dose diria de morfina e
um ambiente escuro que continha uma banana. Quando os chimpanzs foram privados de
morfina, eles escolhiam o ambiente branco e quando pr-tratados com a dose diria de morfina
escolhiam o ambiente escuro. Embora metodologias e animais possam variar, as propriedades
deste modelo so o pareamento de dois contextos diferentes com o estmulo de interesse.
Figura 4- Preferncia condicionada por lugar. Caixa composta por dois ambientes diferentes
com paredes listradas em branco e preto na vertical e horizontal e um ambiente neutro entre
eles.
Auto-estimulao eltrica
Auto-administrao de drogas
Neste modelo, animais so treinados a pressionar uma barra para receber um reforo, no caso
uma droga, que geralmente administrada intravenosamente. Medidas comportamentais so
empregadas para avaliar a taxa de resposta, ou seja, pressionar a barra por minuto, frequncia
de injees auto-administradas e o nmero de injees durante a sesso, juntamente com o
total da ingesto de drogas durante a sesso. Animais de laboratrio se auto-administram a
maioria das drogas de abuso, incluindo opiides, canabinides, lcool, nicotina, anfetamina e
cocana, semelhante aos humanos. Os animais so treinados a se auto-administrar uma droga
por prolongados perodos de tempo. Aps a auto-administrao crnica, ocorre a extino,
onde a resposta ao pressionar a barra pareada com a droga no resulta no reforamento.
Estudos demonstram que na abstinncia, aps a auto-administrao crnica de cocana,
ocorre diminuio dos nveis de DA no NAcc. A procura pela droga (recada), ou seja,
pressionar a barra para se auto-administrar na abstinncia est relacionada com a diminuio
dos nveis de DA.
Figura 6- Auto-administraco de drogas. Uma sonda implantada, geralmente na artria
cartida do animal, que recebe uma dose de droga do injetor ao pressionar a barra.
Perspectivas
A maioria das teorias a respeito da dependncia e motivao relacionadas com as drogas de
abuso tem se baseado sobre o papel exercido pela DA. Entretanto, existe a participao de
outros sistemas, por exemplo, o glutamatrgico. Terminais DA e glutamatrgicos podem se co-
localizar em um mesmo dendrito. Este arranjo pode ser verificado no estriado. A plasticidade
celular e expresso de genes pode tambm ter um envolvimento nestes sistemas. Evidncias
comprovam que a estimulao de receptores D1 altera a excitabilidade neuronial e modula
receptores NMDA e AMPA. Estes receptores por sua vez, quando estimulados ativam cascatas
de eventos intracelulares podendo ativar o fator de transcrio CREB e expresso de protenas
(Figura 7).
Figura 4- Neurotransmissores e controle da expresso de genes. A estimulao de receptores
D1 induz a fosforilao de canais inicos. Esta sinalizao induz a produo de segundos
mensageiros que iro ativar protenas kinases do tipo A (PKA), clcio calmodulina kinase
(CaMK), kinase mitognica ativada (MAPK) e kinase reguladora do sinal extracelular (ERK).
Consequentemente, ocorre fosforilao da CREB e a expresso de protenas como a dinorfina,
arc, homer, narp e FosB que esto envolvidas na regulao da funo sinptica.
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UNODC United Nations Office on Drugs and Crime (2009). World drug report. New York.
CRDITOS
INeC Instituto de Neurocincias e Comportamento
DROGAS DE ABUSO
Criao e texto: Renato Guizzo
Bilogo, Doutor em Cincias pela FFCLRP-USP e bolsista do INeC
rguizzo@usp.br
Publicado em 15/06/2010
A utilizao ou publicao, parcial ou total deste curso est autorizada sob a condio de que
sejam includas indicaes sobre sua fonte e autoria.
Para referir: Guizzo, R (2010). DROGAS DE ABUSO. INeC Instituto de Neurocincias e
Comportamento, disponvel em http://www.inec-usp.org/cursos/cursoVI/cursoVI.htm