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Factores morfogenticos del sndrome de

apneas obstructivas del sueo en nios
Morphogenetic factors of obstructive sleep apnea syndrome in
children
Fatores morfogenticos da sndrome de apnia obstrutiva do sono
em crianas
Dra. Giselle Cuestas (1), Prof. Dr. Carlos Boccio (2)

Resumen Key words: obstructive sleep apnea, obesity, cra-

En la expresin del sndrome de apneas obstructi-
vas del sueo estn involucrados mltiples genes
que interaccionan a su vez con mltiples factores
ambientales.
Los genes candidatos para este sndrome son di-
ferentes segn los diversos grupos tnicos e inclu-
yen fundamentalmente genes que participan en la
distribucin de la grasa corporal, en la anatoma
crneo-facial y de la va area y en el control ven-
tilatorio.
Describimos los factores genticos que influyen en
la predisposicin al sndrome de apneas obstructi-
vas del sueo en nios.
Palabras clave: sndrome de apneas obstructivas
del sueo, obesidad, anatoma crneo-facial, nios.
Abstract
Multiple genes that interact with multiple environ-
mental factors are involved in the expression of obs-
tructive sleep apnea syndrome.
Candidate genes for this syndrome vary according
to ethnicity and major genes include those related
to the distribution of body fat, the craniofacials and
airways anatomy and the ventilatory control.
We describe genetic factors that influence suscepti-
bility to obstructive sleep apnea syndrome in chil-
dren.
niofacial anatomy, children.
Resumo
Vrios genes que interagem com mltiplos fatores
ambientais esto envolvidos na expresso da sn-
drome de apnia obstrutiva do sono.
Os genes candidatos para esta sndrome so dife-
rentes de acordo com os diferentes grupos tnicos
e incluem, principalmente, os genes envolvidos na
distribuio de gordura corporal, a anatomia cra-
niofacial e das vias areas e controle ventilatrio.
Ns descrevemos os fatores genticos que influen-
ciam a susceptibilidade a sndrome da apnia do
sono em crianas.
Palavras-chave: apnia obstrutiva do sono, obesi-
dade, anatomia craniofacial, crianas.
Introduccin
El sndrome de apneas obstructivas del sue-
o (SAOS) se caracteriza por pausas respiratorias,
acompaadas de esfuerzo respiratorio, hipoxia e hi-
percapnia. Produce una alteracin de la ventilacin
normal y de los patrones del sueo 1.
La prevalencia del SAOS en la poblacin infan-
til es del 1-2%, y es ms frecuente entre los 2 y 8
aos 2,3. Clnicamente, existen sntomas nocturnos

(1) Mdica Otorrinolaringloga, Sector Otorrinolaringologa Infantil, Hospital Italiano de Buenos Aires. Pern 4190. C.A.B.A.
Buenos Aires, Argentina. Tel.: 4959-0200.
(2) Jefe del Servicio de Otorrinolaringologa, Hospital Italiano de Buenos Aires. Pern 4190. C.A.B.A. Buenos Aires, Argentina.
Tel.: 4959-0200.
Notificaciones a: Dra. Giselle Cuestas - E mail: giselle_cuestas@yahoo.com.ar
Presentado para su publicacin: 24/06/2015.
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(ronquido, sueo inestable, sudoracin nocturna,
despertares frecuentes, enuresis) y diurnos (som-
nolencia diurna o hiperactividad, trastornos de la
atencin y de la memoria, irritabilidad al despertar,
retraso del crecimiento). Puede llevar a alteracio-
nes en el crecimiento maxilofacial tales como facies
adenoidea, hipoplasia del tercio medio facial, mala
oclusin dentaria, paladar ojival, hipotona del la-
bio superior, hipertona del labio inferior y de los
msculos mentonianos 4.
Entre las complicaciones y consecuencias del
SAOS se incluyen: retraso de crecimiento, cor pul-
monar, hipertensin pulmonar, insuficiencia carda-
ca, hipertensin arterial sistmica, dficit neurocog-
nitivo, trastornos del aprendizaje y de la conducta 4.
Causas de SAOS en nios
Su causa ms frecuente es la hipertrofia adenoa-
migdalina. En el 20% de los casos de SAOS infantil,
la causa fundamental no es la hipertrofia adenoa-
migdalina (Tabla 1) 2.
La va area puede no afectarse nicamente por
el factor anatmico, sino que tambin por altera-
ciones neurolgicas, funcionales e infecciosas. En
muchas de estas enfermedades el motivo por el que
se genera el SAOS es multifactorial: hipotona mus-
cular, alteraciones crneo-faciales, hipertrofia de los
tejidos blandos de la va area y/o alteraciones neu-
rolgicas 2.
Tabla 1. Otras causas de SAOS ms all de la hipertrofia ade-
noamigdalina 2,4.
Malformaciones congnitas crneo-faciales que provoquen:
micrognatia, retrognatia, cavidad farngea pequea, tejido
farngeo redundante, glosoptosis. (S. de Down, Pierre Ro-
bin, Treacher Collins, Prader Willi, acondroplasia).
Macroglosia (S. de Down, S. de Beckwith-Wiedemann).
Obesidad.
Obstruccin nasal (atresia de coanas).
Patologa larngea (laringomalacia, estenosis).
Reflujo gastroesofgico.
Hipotona muscular (enfermedades neuromusculares).
Enfermedades neurolgicas que causen parlisis o hipo-
tona de los msculos que dilatan la faringe. Parlisis de
cuerdas vocales.
Factores predisponentes genticos del SAOS
Entre los factores predisponentes del SAOS se
incluyen factores ambientales e irritativos (taba-
quismo pasivo, alrgenos y reflujo gastroesofgico)
y factores genticos.
Se describen 4 fenotipos de SAOS: asociado
a 1) hipertrofia adenoamigdalina, 2) alteraciones
crneo-faciales y sndromes (como el sndrome de
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Down y el de Pierre Robin), 3) enfermedades neu-
romusculares y 4) obesidad 5.
Para cada uno de los fenotipos se han postulado
diferentes genes candidatos.
Los factores genticos que influyen en la predis-
posicin al SAOS son diferentes segn los diversos
grupos tnicos. La poblacin afroamericana tiene
una mayor prevalencia de SAOS, ste es ms seve-
ro y est acompaado de mayor morbimortalidad
cardiovascular6.
En el 65% de los casos el SAOS es una enferme-
dad familiar, es decir, est presente en dos o ms
miembros de la familia3. El riesgo de padecer SAOS
es 2 a 4 veces mayor en familiares de primer grado6,7.
El SAOS parece ser una enfermedad con base
gentica, en la que muchos de los factores de riesgo
para su desarrollo pueden ser heredados (si bien in-
fluyen tambin multitud de factores de desarrollo y
medioambientales)6:
-Obesidad.
-Anatoma crneo-facial y de la va area.
-Control ventilatorio.
-Control del sueo y el ritmo sueo-vigilia.
Obesidad
La mayora de los casos de obesidad son el pro-
ducto de mltiples genes interactuando con un en-
torno propicio a la obesidad. Uno de los factores
genticos fundamentales implicados en la obesidad
es la leptina srica 6. Otros factores que se han des-
cripto son: loci 6q23-25 y 10q24-25 (que influyen en
el ndice de Apneas-Hipopneas -IAH- y en el ndi-
ce de Masa Corporal en americanos europeos), el
cromosoma 13 cerca del receptor de serotonina-2a
(en afroamericanos) y el cromosoma 6 que contiene
el gen para el receptor de orexina/hipocretina (en
pacientes con ascendencia europea) 8.
La incidencia de SAOS en obesos es del 37 al
46% 9.
La predisposicin de los obesos al SAOS se debe
al aumento de la resistencia traco-abdominal que
causa hipoventilacin, debido a la reducida com-
placencia torcica, y a la reduccin del calibre de la
va area superior debido al tejido graso presente en
la regin cervical 3,5.
Con respecto al rol de la hipertrofia adenoamig-
dalina en el SAOS en nios obesos, se observ que
el 45% de los nios obesos tiene hipertrofia adenoa-
migdalina 5. El tamao de las amgdalas y de las
adenoides se correlacionan significativamente con
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el SAOS en nios obesos y no obesos 10. Hay que lor mayor a 13 puntos (mximo 19 puntos) se rela-
tener en cuenta que existe un mayor riesgo de recu- ciona con una mayor incidencia de SAOS (Tabla 2)15.
rrencia de SAOS despus de la adenoamigdalecto-
ma en nios obesos, particularmente cuando hay Tabla 2. Sistema de puntuacin de Guilleminault.
aumento de peso excesivo durante el ao posterior Parmetro Normal Patolgico
a la ciruga 11. Tamao del mentn 0 (ancho) 3 (pequeo y
En un estudio efectuado en 69 nios (42% obe- triangular)
sos) se observ que el xito post- adenoamigdalec- Posicin del maxilar 0 (progntica) 4 (retrognatia
toma (definido como ndice de Disturbio Respira- superior en comparacin importante)
con la mandbula
torio < 5): fue del 77,5% en nios no obesos respecto
Inclinacin del plano 0 (horizontal) 3 (inclinado)
al 45% en nios obesos 9. En otro estudio efectuado
mandibular
en 19 nios obesos mrbidos con SAOS se observ
Altura del paladar duro 0 (posicin baja) 2 (alto)
que la adenoamigdalectoma mejor los parmetros
Forma de la cara 0 (cuadrada) 3 (cara larga)
respiratorios del sueo. Sin embargo, la mayora
Longitud del paladar 0 (corto) 2 (largo)
present SAOS residual que requiri tratamiento blando
adicional 12.
Ancho interpolar 0 (ancho) 2 (estrecho)
Otro estudio concluy que la magnitud de la hi-
pertrofia adenoamigdalar requerida para cualquier Control ventilatorio durante el sueo
grado de IAH es ms probable que sea ms peque-
La respuesta ventilatoria a la hipoxia y/o hi-
a en nios obesos en comparacin con los nios
percapnia durante el sueo y las alteraciones del
no obesos. El aumento de las puntuaciones de Ma-
control ventilatorio influiran en el desarrollo del
llampati en los nios obesos sugiere que los cam-
SAOS, y dichas alteraciones estn influenciadas por
bios en los tejidos blandos y la potencial deposicin
genes que intervienen en su regulacin.
de grasa en la va area superior pueden jugar un
papel importante en las diferencias globales en el Un estudi describi la disminucin de la res-
tamao adenoamigdalino entre los nios obesos y puesta ventilatoria a la hipoxia progresiva durante
los no obesos con SAOS 13. el sueo en pacientes con SAOS 7,8.
Anatoma crneo-facial y de la va area Control del sueo y el ritmo sueo-vigilia
Las caractersticas de la distribucin de tejidos Alteraciones genticas en el control del sueo y
blandos en la va area y la morfologa sea predis- del ritmo circadiano influiran tambin en la expre-
ponen al SAOS. sin del SAOS.
Varios sndromes congnitos y genticos se han Estudios experimentales con animales han de-
asociado con anomalas crneo-faciales y trastor- mostrado que una alteracin en los neuropptidos
nos respiratorios del sueo (Down, Pierre Robin, hipocretina-orexina son la causa de las alteraciones
Treacher Collins, Marfan, acondroplasia). Hay po- en la regulacin del sueo 6.
cos datos en relacin con los polimorfismos genti-
cos especficos que pueden contribuir a anomalas Control de la va area
crneo-faciales en el SAOS en la poblacin general.
La reduccin del tono muscular de la va area
La deficiencia de la endotelina-1 se ha asociado a
en el sueo favorece la obstruccin. La serotonina
anomalas crneo-faciales en ratones, pero no exis-
parece ser un neurotransmisor clave en la actividad
te evidencia de su papel en los seres humanos con
del msculo dilatador de la va area superior. Sin
SAOS 8.
embargo, estudios de farmacoterapia con inhibido-
Existen rasgos crneo-faciales que condicionan res selectivos de la recaptacin de serotonina y con
con frecuencia la existencia del SAOS infantil: re- agonistas serotoninrgicos (mirtazapina) no han
trognatia, reduccin de los espacios de la va a- podido demostrar ningn beneficio significativo 8.
rea superior, reduccin del espacio posterior de la
va area (distancia desde lengua a pared farngea Tratamiento
posterior), aumento de la distancia entre hioides y
El tratamiento del SAOS debe ser individualiza-
plano mandibular, macroglosia y paladar blando
do. Dentro de las opciones teraputicas se incluyen:
elongado 4,11,14.
la ciruga, la farmacoterapia y los dispositivos de
Guilleminault formul un sistema de puntuacin presin positiva de la va area (como presin con-
basado en la morfologa crneo-facial, donde un va- tinua CPAP o presin bi nivelada BiPAP) 3,4.
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La hipertrofia adenoamigdalina es la causa ms
comn de SAOS, por lo cual la adenoamigdalecto-
ma es la primera lnea de tratamiento. La adenoi-
dectoma sola puede no ser suficiente 1.
Si el nio tiene SAOS pero no tiene hipertrofia
adenoamigdalina, otros tratamientos deben ser
considerados 1.
Se debe determinar el beneficio de la adenoa-
migdalectoma en comparacin con otros trata-
mientos en nios obesos con diferentes grados de la
hipertrofia adenoamigdalar 1.
Se debe recomendar bajar de peso, adems de
otra terapia, si un nio o adolescente con SAOS tie-
ne sobrepeso u obesidad. Debido a que la prdida
de peso es un proceso lento, otras modalidades de
tratamiento (adenoamigdalectoma o CPAP) deben
instituirse hasta que la prdida de peso suficiente se
haya logrado y mantenido 1.
Se debe reevaluar con una prueba objetiva a pa-
cientes con alto riesgo de SAOS persistente despus
de la adenoamigdalectoma (aquellos con polisom-
nografa basal significativamente anormal, secuelas
de SAOS, obesos y/o sintomticos despus del tra-
tamiento)1.
El enfoque recomendado para el tratamiento de
los nios obesos con SAOS e hipertrofia adenoa-
migdalina es la adenoamigdalectoma con un segui-
miento de la persistencia de SAOS. CPAP se reco-
mienda si la adenoamigdalectoma no es adecuada.
El primer paso a seguir en todo nio con ano-
mala maxilofacial y diagnstico de SAOS es defi-
nir si presenta hiperplasia adenoamigdalar, la cual
debe resolverse quirrgicamente. Si luego de este
procedimiento persisten las manifestaciones clni-
cas, se debe comprobar la existencia de retrognatia
o micrognatia, para definir si la obstruccin hipo-
farngea es secundaria a ellas. En estos pacientes el
tratamiento quirrgico maxilofacial, realizado por
un equipo multidisciplinar (compuesto por especia-
listas en otorrinolaringologa, ciruga maxilofacial y
ortodoncia) resulta ser actualmente el ms eficaz 11.
Conclusiones
En la expresin del SAOS estn involucrados
mltiples genes que interaccionan a su vez con
mltiples factores ambientales.
Se deben considerar otras causas de SAOS en ni-
os ms all de la hipertrofia adenoamigdalina.
Es fundamental la colaboracin entre las diferen-
tes especialidades implicadas dado: la gran va-
riabilidad de enfermedades, la frecuente partici-
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pacin de diferentes factores en su gnesis y los
diferentes tratamientos que deben aplicarse.
El estudio de la interaccin gentica entre el con-
trol ventilatorio, la morfologa crneo-facial, y la
regulacin del sueo debera conducir a desarro-
llar el mapa de genes que influye en la expresin
del SAOS.
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