Patologia

Resumo de Patologia Estrutural e Funcional, de Robbins

Por Vanessa Veloso

Captulo 1 Leso e Morte Celular

Aspectos dos processos de doena que formam o cerne da patologia:

Etiologia ou causa: so basicamente de duas naturezas, intrnsecos

(genticos) ou adquiridos (infecciosos, nutricionais, qumicos, fsicos,
etc). a causa primria do processo de doena, mas sabemos que
um fator etiolgico geralmente no causa sozinho uma doena
(caractersticas
genticas podem
predispor a
doenas
adquiridas, assim
como fatores
ambientais podem
influenciar no
desenvolvimento
de doenas
genticas).
Patogenia: o
mecanismo de
desenvolvimento
do processo patolgico, a sequncia de eventos na resposta das
clulas ao agente etiolgico.
Alteraes morfolgicas: alteraes estruturais induzidas nas clulas
ou tecidos em decorrncia do processo patolgico.
Distrbios funcionais: consequncias das alteraes morfolgicas ao
funcionamento normal do organismo. Conferem o significado clinico
(sinais e sintomas apresentados pelos pacientes) da doena.
 Estresses fisiolgicos que permanecem
dentro da faixa no lesiva levam a
adaptaes celulares fisiolgicas e
morfolgicas, de forma a atingir um
novo estado de homeostasia, diferente
do original, preservando a viabilidade
da clula e modulando sua funo
como resposta a tais estmulos. Ex.:
hipertrofia de micitos em resposta ao
estmulo de musculao.

Se os limites da resposta adaptativa

forem excedidos ou se a adaptao no
for possvel, ocorre ento leso celular.
Esta pode ser:

Reversvel: apesar das
alteraes
morfolgicas e
funcionais
observadas na clula em
funo da tentativa de
adaptao ao estimulo
lesivo, se este for retirado,
a clula consegue retornar
ao seu estado normal,
sem maiores
prejuzos.
Irreversvel: com a
persistncia do estimulo lesivo ou se este for desde o inicio muito
intenso, a clula danificada de tal forma que no conseguir mais
retornar ao seu estado normal, ultrapassando o ponto de no
retorno, o que leva morte celular.

Os eventos que determinam exatamente o momento do ponto de no

retorno permanecem pouco compreendidos. Embora no existam
correlaes morfolgicas ou bioqumicas definitivas da irreversibilidade,
dois fenmenos caracterizam-na consistentemente: a incapacidade de
reverter a disfuno mitocondrial (perda da fosforilao oxidativa e
gerao de ATP) mesmo depois da resoluo da leso original e os
profundos distrbios na funo da membrana.

Existem dois tipos de morte celular:

Necrose: quando o dano s membranas acentuado, as enzimas

extravasam dos lisossomos, entram no citoplasma e digerem a
clula. Os contedos celulares tambm extravasam atravs da
membrana plasmtica lesada e iniciam uma reao inflamatria no
 hospedeiro. A necrose a principal via de morte celular em muitas
leses comumente
encontradas, como
as que resultam de
isquemia, de
exposio a
toxinas, vrias
infeces e trauma.
Apoptose: quando
a clula privada
de fatores de
crescimento ou
quando o DNA
celular ou as
protenas so
danificadas sem
reparo, a clula se
suicida por
apoptose. Nesta, ocorre dissoluo nuclear sem a perda da
integridade da membrana.

Enquanto a necrose constitui sempre um processo patolgico, a

apoptose auxilia muitas funes normais e no est necessariamente
associada leso celular patolgica. Alm disso, a apoptose, em certos
papis fisiolgicos, no desencadeia uma resposta inflamatria.

Outros padres morfolgicos de leso celular aguda:

Alteraes subcelulares: ocorrem como resposta a estmulos lesivos

crnicos e persistentes.
Acmulo intracelular: pode ser de diversos tipos de substncias
carboidratos, lipdeos e protenas que ocorrem em funo de
distrbios do metabolismo ou estocagem excessiva.
Calcificao patolgica: consequncia comum da leso celular e
tissular.

Causas de leso celular:

Hipxia: geralmente causada por perda do suprimento sanguneo

(isquemia), podendo tambm ocorrer por uma oxigenao
inadequada de sangue devido insuficincia cardiorrespiratria, ou
ainda pela perda da capacidade de transporte de oxignio pelo
sangue, como na anemia ou no envenenamento por CO. Dependendo
da gravidade do estado hipxico, as clulas podem se adaptar
(atrofiar), sofrer leso ou morrer.
Isquemia-Reperfuso: sob certas circunstncias, a restaurao do
fluxo sanguneo para tecidos isqumicos, mas no mortos, resulta,
paradoxalmente, em morte das clulas que no estavam
irreversivelmente lesadas. Vrios mecanismos podem ser
 responsveis pela exacerbao da leso celular resultante da
reperfuso dentro dos tecidos isqumicos: uma nova leso pode ser
iniciada durante a reoxigenao devido a uma produo aumentada
de radicais livres derivados do O pelas clulas endoteliais, do
parnquima e dos leuccitos infiltrantes; a inflamao, que induzida
pela leso isqumica, pode aumentar com a reperfuso devido ao
influxo aumentado de leuccitos e protenas plasmticas; os produtos
dos leuccitos ativados podem causar leso adicional ao tecido, alm
da ativao do sistema complemento que tambm contribui para a
leso.
Agentes fsicos: trauma mecnico, extremos de temperatura, sbitas
mudanas de presso atmosfrica, radiao e choque eltrico.
Agentes qumicos e drogas: glicose, sal e O em excesso; venenos
(ex.: arsnico, cianeto e sais de mercrio); poluentes ambientais e do
ar; lcool e drogas narcticas; drogas teraputicas em excesso.
Agentes infecciosos: agentes biolgicos como vrus, bactrias,
fungos, vermes, etc.
Reaes imunolgicas: sempre causam morte celular para conter o
agente patognico, mas quando o processo ocorre de forma
descontrolada, pode gerar doenas auto-imunes e reaes de hiper-
sensibilidade.
Distrbios genticos: podem resultar em defeitos grosseiros como
malformaes congnitas (ex.: sndrome de Down e anemia
falciforme) e anomalias enzimticas.
Desequilbrios nutricionais: deficincias calrico-proteicas, de
vitaminas, mas tambm excessos nutricionais (ex.: excesso lipdico
predispondo a aterosclerose).

As reaes das clulas aos estmulos lesionais dependem do tipo de leso,

de sua durao e gravidade. Assim como o tipo, estado e adaptabilidade da
clula lesionada tambm determinam as consequncias da leso (privao
do suprimento sanguneo de clula muscular estriada esqueltica X de
clula muscular lisa do miocrdio).

Qualquer que seja o agente agressor, h basicamente quatro temas

bioqumicos afetados, que so importantes na medio da leso e morte
celulares:

Oxignio e radicais livres derivados de oxignio: a falta de oxignio

subjacente leso celular isqumica.
Clcio intracelular e perda de sua homeostasia: aumentos
patolgicos de sua concentrao no interior da clula levam
ativao exacerbada de enzimas como fosfolipases, proteases,
ATPases e endonucleases, gerando danos clula.
Depleo de ATP: consequncia comum de leses isqumicas e
txicas, contribui para a perda da integridade da membrana, o que
caracteriza a morte celular.
 Defeitos na permeabilidade da membrana: caracterstica de todas as
formas de leso celular.

Alteraes morfolgicas da leso celular reversvel e da necrose

1. Leso reversvel:

Tumefao celular (alterao hidrpica ou degenerao vacuolar):

resultado da falncia das bombas de ons dependentes de energia na
membrana plasmtica, levando a uma incapacidade de manter a
homeostasia inica e lquida. Quando afeta muitas clulas em um
rgo, causa alguma palidez (resultante da compresso dos
capilares), aumento do turgor e aumento do peso do rgo.
Microscopicamente, observam-se pequenos vacolos claros dentro do
citoplasma que representam segmentos distendidos e separados do
retculo endoplasmtico.
Degenerao gordurosa: manifesta-se pelo surgimento de vacolos
lipdicos, grandes ou pequenos, no citoplasma, podendo as clulas
apresentar colorao eosinoflica. Encontrada principalmente em
clulas que participam do metabolismo da gordura (ex.: hepatcitos
e clulas miocrdicas).

2. Necrose

Alteraes citoplasmticas: as clulas necrticas exibem aumento da

eosinofilia, atribuvel em parte s protenas citoplasmticas
desnaturadas que se ligam eosina e, em parte, perda do RNA
citoplasmtico, perdendo a basofilia. O
citoplasma adquire uma aparncia
vtrea, principalmente por causa da
perda de partculas de glicognio.
Quando as enzimas j digeriram as
organelas citoplasmticas, o
citoplasma se torna vacuolado e
parece rodo por traas.
Alteraes nucleares: assumem um
dos trs padres (carilise, picnose e
cariorrexe), todos devidos
degradao da cromatina e do DNA.
Na carilise, a basofilia da cromatina esmaece, devido atividade da
desoxirribonuclease (DNase). J na picnose, ocorre retrao nuclear e
aumento da basofilia; o DNA se condensa em uma massa slida e
encolhida. No terceiro padro, a cariorrexe, o ncleo picntico sofre
fragmentao. Dentro de 1-2 dias, o ncleo da clula morta
desaparece totalmente.

A necrose de um conjunto de clulas em um tecido ou rgo resulta em

morte de todo o tecido e, algumas vezes, do rgo inteiro. Existem vrios
padres morfolgicos distintos de necrose tecidual, os quais podem
fornecer pistas sobre a causa bsica. Os principais padres de necrose
tecidual so:

Necrose de coagulao: a arquitetura bsica dos tecidos mortos

preservada por alguns dias porque a leso desnatura no apenas as
protenas estruturais, como tambm as enzimas, bloqueando assim a
protelise das clulas mortas; como resultado, clulas anucleadas e
eosinoflicas persistem por dias ou semanas, at que leuccitos
sejam recrutados para o local e suas enzimas lisossmicas digiram as
clulas mortas. Os tecidos afetados adquirem textura firme. A
necrose de coagulao caracterstica de infartos (reas de necrose
isqumica) em todos os rgos slidos, exceto o crebro. Quando
ocorre em rgos de circulao terminal, constitui um infarto branco
(isqumico), j em rgos de circulao dupla ou com circulaes
colaterais, caracteriza-se um infarto vermelho (hemorrgico).

Necrose liquefativa: observada em

infeces bacterianas focais e fngicas,
porque os micrbios levam ao acmulo
de clulas inflamatrias e estimulam as enzimas dos leuccitos a
digerirem (liquefazer) o tecido. Por motivos desconhecidos, a morte
por hipxia de clulas do SNC leva necrose liquefativa. A liquefao
digere completamente as clulas mortas, resultando em
transformao do tecido em uma massa viscosa lquida. Se o
processo foi iniciado por inflamao aguda, como na infeco
bacteriana, o material frequentemente amarelo cremoso, o pus.
Necrose gangrenosa: em geral, aplicado a um membro que tenha
perdido seu suprimento sanguneo e que sofreu necrose de
coagulao, envolvendo vrias camadas de tecido (gangrena seca).
Quando uma infeco bacteriana se superpe, a necrose de
coagulao modificada pela ao liquefativa das bactrias e dos
leuccitos atrados (gangrena mida).
Necrose caseosa: encontrada mais frequentemente em focos de
infeco tuberculosa. O termo caseoso (semelhante a queijo)
derivado da aparncia frivel branco-amarelada da rea de necrose.
 Ao exame microscpico, o foco necrtico
exibe clulas rompidas ou fragmentadas,
com aparncia granular amorfa rsea.
Diferentemente da necrose de
coagulao, a arquitetura do tecido
completamente obliterada, e os
contornos celulares no podem ser
distinguidos. A rea de necrose caseosa
frequentemente delimitada por uma
borda inflamatria ntida; essa aparncia
caracterstica de um foco de inflamao
conhecido como granuloma.
Necrose gordurosa: refere-se a reas
focais de
destruio gordurosa, tipicamente
resultantes da liberao de lipases
pancreticas ativadas na substncia do
pncreas e na cavidade peritoneal, o
que ocorre na pancreatite aguda.
Nesse distrbio, as enzimas
pancreticas que escapam das clulas
acinares e dos ductos liquefazem as
membranas dos adipcitos do
peritnio, e as lipases dividem os
steres de triglicerdeos contidos
nessas clulas. Os cidos graxos resultantes so liberados e
combinam-se com o clcio, produzindo reas brancas
macroscopicamente visveis (saponificao da gordura). Ao exame
histolgico, os focos de necrose exibem contornos sombreados de
adipcitos necrticos com depsitos de clcio basoflicos circundados
por reao inflamatria.
Necrose fibrinoide: forma especial de necrose, visvel microscopia
ptica, geralmente observada nas reaes imunes, nas quais
complexos de antgenos e anticorpos so depositados nas paredes
das artrias. Os imunocomplexos depositados, em combinao com a
fibrina que tenha extravasado dos vasos, resultam em aparncia
amorfa e rseo-brilhante, conhecida como fibrinoide (semelhante
fibrina). Ocorre extensivamente nas doenas imunologicamente
mediadas (ex.: poliarterite nodosa).
Apoptose

A apoptose uma via

de morte celular,
induzida por um
programa de suicdio
estritamente regulado
no qual as clulas
destinadas a morrer
ativam enzimas que
degradam seu prprio
DNA e as protenas
nucleares e
citoplasmticas. Os
fragmentos da clula
apopttica ento se
separam, sem que
haja rompimento da
membrana
plasmtica, mas esta
alterada de tal maneira que a clula e seus fragmentos tornam-se alvos
atraentes para os fagcitos. Rapidamente, as clulas mortas e seus
fragmentos so removidos antes que seus contedos extravasem e, por
isso, a morte celular por essa via no induz uma reao inflamatria no
hospedeiro. A apoptose difere da necrose, que caracterizada pela perda
da integridade da membrana, digesto enzimtica das clulas,
extravasamento dos contedos celulares e, frequentemente, uma reao
inflamatria.

Causas da apoptose:

1. Em situaes fisiolgicas
Destruio programada de clulas durante a embriognese;
Involuo de tecidos hormnios-dependentes sob privao de
hormnio (ex.: clulas endometriais e mama);
Perda celular em populaes celulares proliferativas, mantendo
um nmero constante (ex.: epitlio de cripta intestinal);
Morte de clulas que j tenham cumprido seu papel (ex.:
neutrfilos na resposta inflamatria aguda e linfcitos, ao
trmino da resposta imune);
Eliminao de linfcitos autorreativos potencialmente nocivos;
Morte celular induzida por linfcitos T citotxicos.
2. Em situaes patolgicas: elimina clulas que esto geneticamente
alteradas ou lesadas de modo irreparvel, sem iniciar uma reao
severa no hospedeiro, mantendo mnima a leso tecidual.
Leso de DNA: Se os mecanismos de reparo do material
gentico no podem competir com a leso, a clula dispara
 mecanismos intrnsecos que induzem a apoptose. Nessas
situaes, a eliminao da clula pode ser melhor alternativa
do que arriscar em mutaes no DNA lesado, o que pode
progredir para uma transformao maligna. Esses estmulos
nocivos causam apoptose se a leso leve (atinge somente o
DNA), mas doses maiores do mesmo estmulo resultam em
morte celular por necrose (atingem a clula em mais
aspectos);
Acmulo de protenas anormalmente dobradas;
Leso celular em certas infeces;
Atrofia patolgica no parnquima
de rgos aps obstruo de
ducto (ex.: pncreas, partida e
rim).

Morfologicamente, observa-se que os ncleos

das clulas apoptticas exibem estado
picntico, com vrios estgios de condensao
e agregao da cromatina e, finalmente,
cariorrexe. Rapidamente as clulas retraem,
formando brotos
citoplasmticos, e se
fragmentam em corpos
apoptticos compostos por
vesculas envoltas por
membrana contendo
citosol e organelas. Em
razo de tais fragmentos
serem rapidamente expulsos e fagocitados, sem
induzir resposta inflamatria, mesmo a apoptose
substancial pode, histologicamente, ser indetectvel.

A apoptose resulta da ativao de enzimas chamadas caspases, que

depende de um equilbrio finamente sintonizado entre vias
moleculares pr e antiapoptticas. Duas vias distintas convergem
para a ativao de caspase: via mitocondrial e via receptor de morte.
Embora essas vias possam interagir, geralmente so induzidas sob
diferentes condies, envolvem diferentes molculas e exercem papis
diferentes na fisiologia e na doena.