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situadas na superfcie basolateral dos blastmeros recm-fertilizados, foi observado que, quando o
externos. As junes de ocluso impedem o retorno do proncleo masculino era substitudo por um feminino,
fluido. resultando em um zigoto com dois proncleos femininos,
era gerado um embrio normal, com placenta e saco
vitelino rudimentares, enquanto, quando o proncleo
feminino era trocado por um masculino, tendo-se um
O blastocisto consiste em uma camada superficial, zigoto com dois proncleos masculinos, era produzido
o trofoblasto (ou trofoectoderma), e em um pequeno um embrio atrofiado, com placenta e saco vitelino
grupo interno de clulas, o embrioblasto (ou massa normais.
celular interna) (Figura 5.2E). A massa celular interna Um exemplo de imprinting paterno no ser humano
separada da blastocele por processos celulares que a mola hidatiforme que se caracteriza pela proliferao
se estendem do trofoblasto. O trofoblasto deriva parte excessiva de tecidos trofoblsticos e ausncia (mola
da placenta (throfe, em grego, significa nutrio), e o completa) ou subdesenvolvimento do embrio (mola
embrioblasto origina o embrio propriamente dito e parcial). As vilosidades corinicas no so
alguns anexos embrionrios. vascularizadas e exibem um aspecto intumescido, por
isso a denominao hidatiforme (do grego hydatos, gota
dgua).
O destino diferencial em embrioblasto ou trofoblasto A mola hidatiforme completa ocorre devido
depende da posio da clula na mrula: os blastmeros entrada de dois espermatozoides em um ocito que
externos diferenciam-se no trofoblasto, enquanto os perdeu o seu ncleo ou duplicao do proncleo
blastmeros internos formam a massa celular interna. Se masculino no ocito sem ncleo. Na mola parcial, o
uma clula interna for retirada e transplantada para a ocito inseminado por dois espermatozoides ou por um
superfcie de outro embrio, tornar-se- trofoblasto, e espermatozoide diploide, mas como o ncleo do ocito
algumas clulas externas, quando implantadas no interior permanece, o embrio triploide.
do embrio, podem compor a massa celular interna. As
mudanas no fentipo das clulas internas e externas so Molas completas geralmente terminam em aborto no
acompanhadas por diferenas moleculares: o fator de incio da gestao, enquanto, nas molas parciais, o aborto
transcrio Cdx-2 essencial para a diferenciao em ocorre no segundo trimestre. Restos de tecido
trofoblasto, e as molculas oct-4, nanog e Sox-2 so trofoblstico da mola parcial, aps o aborto ou a
expressas na massa celular interna. curetagem, podem gerar um tumor benigno, em uma
condio conhecida como doena trofoblstica
persistente. Restos da mola completa formam um tumor
maligno, invasivo: o coriocarcinoma.
Como os produtos da transcrio so importantes
para o desenvolvimento, os embries haploides Tanto na mola hidatiforme como no coriocarcinoma,
geralmente morrem durante a clivagem ou logo aps a h secreo de altos nveis de hCG (gonadotrofina
implantao. Entretanto o controle do incio do corinica humana).
desenvolvimento envolve mais do que a presena de um
conjunto diploide de cromossomos. O material gentico
de origem materna possui qualidade diferente daquele
2 SEGUNDA SEMANA
paterno. Essas informaes so impressas nas clulas
germinativas pelo ambiente diverso das gnadas.
Metilao do DNA um dos principais meios de
imprinting. 2.1 Implantao
O imprinting paterno desliga alguns genes
responsveis pelo desenvolvimento do embrio
A primeira etapa da implantao o hatching
propriamente dito, e o imprinting materno suprime a
expresso de genes implicados na formao de estruturas (ecloso), que consiste na sada do blastocisto pela
extraembrionrias, como a placenta. ruptura da zona pelcida por proteases ricas em
cistena, liberadas dos microvilos do trofoblasto
Em experimentos com ocitos de camundongos
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(Figuras 5.1 e 5.2F). As etapas seguintes so: degradam a matriz extracelular. Em roedores, foi
aposio, adeso e invaso. observado que o trofoblasto produz espcies reativas
de oxignio, como perxido de hidrognio (H2O2) e
O blastocisto encosta no epitlio uterino pelo polo
radicais livres de oxignio. Essas substncias
embrionrio (aquele com o embrioblasto). A partir
inviabilizam as clulas endometriais ao redor, as quais
dessa regio do trofoblasto, pela fuso de clulas,
podem ser fagocitadas pelo sinciciotrofoblasto.
surge uma massa celular multinucleada, o
sinciciotrofoblasto (Figuras 5.1 e 5.3). As clulas mais O trofoblasto humano extremamente invasivo:
internas que permanecem uninucleadas constituem o atravessa o endomtrio, atingindo glndulas e vasos
citotrofoblasto. A aposio e a adeso so promovidas sanguneos, e alcana o tero interno do miomtrio. O
pela interdigitao dos microvilos do trofoblasto e do sangue materno extravasa para dentro de lacunas do
epitlio uterino, pela formao de complexos sinciciotrofoblasto. O endomtrio est na fase
juncionais entre eles e por interaes envolvendo secretora, e o embrio capta as substncias produzidas
receptores do trofoblasto, como os receptores para o pelas glndulas, como o glicognio. A fagocitose de
fator inibidor da leucemia (LIF), citocina presente na clulas endometriais e de eritrcitos tambm contribui
superfcie endometrial, e as integrinas que se ligam para a sua nutrio.
aos componentes da matriz extracelular do
endomtrio. As clulas epiteliais sofrem apoptose. O
dano do tecido uterino estimula a sntese de O sinciciotrofoblasto e o citotrofoblasto secretam
prostaglandinas, que aumentam a permeabilidade hCG, que, alm de manter a atividade do corpo lteo,
vascular e, em consequncia, h edema do estroma, contribui para o sucesso da implantao e da
diferenciao do trofoblasto. No fim da segunda semana,
recrutamento de leuccitos e produo de citocinas.
os nveis desse hormnio so suficientes para o teste de
Na invaso, o sinciciotrofoblasto penetra o gravidez ser positivo.
endomtrio com suas projees e enzimas que
E. Leite e T. Montanari
Figura 5.1 - Representao do transporte do embrio pela tuba uterina e da sua implantao no tero.
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A B C
D E F
E
Figura 5.2 - Ocito (A), embrio de duas clulas (B), mrula (C), mrula compactada (D), blastocisto (E) e blastocisto
sofrendo hatching (F), obtidos pela lavagem com salina (flushing) dos cornos uterinos de camundonga e fotografados ao
microscpio de luz. No blastocisto, so indicados o trofoblasto (T) e o embrioblasto (E).
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Com a implantao, o endomtrio sofre a reao gestante, porque a separao prematura da placenta causa
decidual. Os fibroblastos diferenciam-se nas clulas hemorragia e morte do feto por falta de oxigenao.
deciduais. Tornam-se poliploides, com grande Quando a implantao se d fora do tero, como na
capacidade de sntese e acumulam glicognio e tuba uterina ou na cavidade abdominal, tem-se uma
lipdios (a serem consumidos pelo embrio). gravidez ectpica. A gravidez tubria o tipo mais
Adquirem uma forma polidrica, estabelecem comum de gravidez ectpica. Ela pode ser decorrente da
comunicao atravs de junes gap e, pelo obstruo da tuba por processos inflamatrios, como, por
surgimento de junes de adeso, as clulas deciduais exemplo, aqueles causados pela gonorreia e pela bactria
ficam justapostas, circundando o embrio. clamdia (Chlamydia sp.), responsveis pela Doena
Inflamatria Plvica (DIP), ou ainda por aderncias
devido endometriose ou cirurgia anterior. At a
oitava semana de gestao, em virtude do crescimento do
A reao decidual restringe a invaso do trofoblasto
embrio, a tuba rompe-se, o que provoca hemorragia e
e cria uma barreira inicial passagem de
pode ser fatal.
macromolculas, inclusive IgG, e de clulas, como
micro-organismos, macrfagos e vrios tipos de O local mais frequente de implantao na gravidez
linfcitos, protegendo o embrio de infeces e contra a abdominal a bolsa retouterina (ou bolsa de Douglas),
rejeio pelo organismo materno. uma prega de peritnio entre o reto e o tero. O
desenvolvimento pode chegar a termo. H casos em que
O trofoblasto tambm tem um papel nessa proteo
o feto no retirado se calcifica, formando o litopdio (do
imunolgica, porque suas clulas praticamente no so
grego lithos pedra, paidion criana).
antignicas. Expressam antgenos do complexo de
histocompatibilidade (major histocompatibility complex - A implantao nos rgos abdominais e no
MHC) da classe I e no os da classe II, que so mesentrio causa sangramento intraperitoneal, sendo alto
geralmente utilizados pelas clulas de defesa para o risco de morte materna.
distinguir antgenos self de nonself. No expressam
molculas MHC da classe Ia comuns em outros tipos
celulares, como HLA (antgenos dos leuccitos
humanos)-A, B e C, mas sim uma molcula da classe Ib, Mtodos de controle da natalidade interceptivos
especfica do trofoblasto: HLA-G, que, ao se ligar aos
linfcitos T killer (ou citotxicos), tem um efeito - Plula de emergncia (ou do dia seguinte): altas doses
inibitrio e impede a destruio das clulas fetais. de estrgeno so tomadas at 72h aps a relao sexual.
H ainda anticorpos maternos que revestem os O desequilbrio nos nveis hormonais leva descamao
antgenos MHC de origem paterna, evitando a resposta do endomtrio, assim o embrio no tem mais onde se
imune celular. A resposta imunolgica tambm implantar;
suprimida pelas interleucinas secretadas pelo trofoblasto - DIU (dispositivo intrauterino): um dispositivo de
e pelos leuccitos que infiltram o estroma endometrial e plstico que inserido pelo mdico no tero, podendo
por vrios hormnios, como a progesterona, o estrgeno, durar trs a cinco anos. Como um agente estranho, irrita
a prolactina e o lactognio placentrio humano. a mucosa do tero, impedindo a implantao. H
modelos que possuem um fio de cobre. A liberao desse
on faz com que a cauda dos espermatozoides enrole-se,
prejudicando o seu movimento e evitando a concepo.
O epitlio do endomtrio est reconstitudo no 12 O DIU que libera progesterona age suprimindo a
dia, cobrindo totalmente o embrio. Ento o embrio ovulao e espessando o muco cervical.
humano no se desenvolve na luz do tero, mas sim
dentro da sua parede.
2.2 Placentao
Geralmente a implantao acontece na parede
posterior do tero. No entanto, se for muito prximo ao
canal cervical (placenta prvia), exige repouso da
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Durante a gravidez, o endomtrio designado A partir do segundo ms, as vilosidades corinicas
como decdua (deciduus, uma queda), porque a em contato com a decdua capsular regridem,
camada do tero que ir descamar no parto. Conforme enquanto aquelas associadas decdua basal
a sua localizao, a decdua pode ser subdividida em: aumentam. A regio do crion sem vilosidades o
decdua basal, que est entre o embrio e o crion liso, e aquela com vilosidades, o crion viloso
miomtrio; decdua capsular, que est entre o embrio (ou frondoso) (Figura 5.4).
e a luz do tero, e decdua parietal, que o restante da
decdua (Figura 5.4).
Clulas do citotrofoblasto migram dos vilos de
Na segunda semana, as projees do ancoragem, invadem as artrias espiraladas e secretam
sinciciotrofoblasto so invadidas pelo citotrofoblasto, matriz extracelular nas suas paredes, dilatando-as de
formando as vilosidades primrias. Depois, na terceira modo que o sangue extravasa com presso muito menor
semana, elas so penetradas pelo mesoderma do que a presso arterial. O desenvolvimento
extraembrionrio, um tecido rico em matriz embrionrio inicial adaptado para essa baixa tenso de
extracelular, originado do embrio. Tm-se as oxignio (3%). Entretanto as artrias espiraladas na
vilosidades secundrias. Ainda na terceira semana, regio do futuro crion liso no so seladas pelo
surgem vasos sanguneos nesse mesoderma, inclusive citotrofoblasto como aquelas do futuro crion viloso.
Isso leva a um aumento local na concentrao de
nas vilosidades, que so ento as vilosidades
oxignio, e esse stress oxidativo provoca a degenerao
tercirias. Essas vilosidades so denominadas do sinciciotrofoblasto que cobre os vilos e a regresso da
corinicas, porque pertencem ao crion, que se refere rede capilar no seu interior.
ao conjunto sinciciotrofoblasto, citotrofoblasto e
mesoderma extraembrionrio.
Com o crescimento do embrio, a decdua
Os genes contendo homeobox Msx2 e Dlx4 capsular faz salincia na cavidade uterina e funde-se
(distalles-4) so expressos na interface trofoblasto- com a decdua parietal, obliterando a luz do tero. A
mesoderma extraembrionrio dos vilos em formao. decdua capsular degenera e desaparece (Figura 5.4).
Gem-1 expresso nos pontos de ramificao dos vilos.
Enquanto esse fator de transcrio promove a sada do A placenta constituda pela decdua basal e pelo
ciclo celular, as clulas citotrofoblsticas vizinhas crion viloso, portanto, tem um componente materno
regio dessa expresso continuam a proliferar, resultando e outro fetal (Figura 5.4). A sua forma discoide
novos vilos. (Figura 5.5) determinada pela rea circular do crion
viloso. O termo placenta vem do grego plakous, que
significa bolo achatado. A partir do quarto ms, o
crion viloso divide-se em 10 a 38 reas de grupos de
Nos vilos mais distais, sob a influncia da baixa
vilosidades, chamadas cotildones. Os sulcos entre
tenso de oxignio, o citotrofoblasto ultrapassa o
eles so produzidos pelo tecido da decdua basal
sinciciotrofoblasto, contactando as clulas deciduais e
interposto, os septos placentrios (Figura 5.5). No
formando uma camada contnua que circunda o
trmino da gestao, a placenta mede cerca de 20cm
crion. Os vilos revestidos pelo sinciciotrofoblasto e
de dimetro e 3cm de espessura e pesa 500g.
que no alcanam as clulas deciduais so
denominados vilos flutuantes, enquanto os vilos com
citotrofoblasto externamente e que fazem contato com Cerca de 30min aps o nascimento, a placenta
as clulas deciduais so os vilos de ancoragem. A expulsa. A sua integridade deve ser conferida pelo
superfcie dos vilos e a face interna da camada profissional de sade. A reteno no tero de parte dos
citotrofoblstica, que so banhadas pelo sangue cotildones causa infeco e hemorragia.
materno, so revestidas pelo sinciciotroblasto.
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Figura 5.4 - Corte sagital do tero gravdico de quatro e nove semanas e de cinco meses: DB decdua basal; DC decdua
capsular; DP decdua parietal; SC saco corinico; SA saco amnitico; SV saco vitelino; CV crion viloso; CL
crion liso. Baseado em Moore, K. L. Embriologia bsica. 2.ed. Rio de Janeiro: Interamericana, 1984. p.79.
Figura 5.5 - Fotografias de placenta humana a termo. Na vista pela face que estava em contato com a decdua basal,
possvel observar os cotildones, correspondentes aos grupos de vilosidades corinicas. Na vista oposta, observa-se o
revestimento pela membrana amnitica (inclusive no cordo umbilical) devido expanso do saco amnitico. As duas
artrias umbilicais (que transportam sangue do feto para a placenta) e a veia umbilical (que leva sangue da placenta para o
feto) foram coradas artificialmente (cortesia de Nvia Lothhammer).
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Quadro 5.1 - Tipos de placenta:
Placentas indecduas:
- Epiteliocorial, difusa: constituda pelo crion, com vilosidades rudimentares, e pelo alantoide, gua, porca,
bastante vascularizado; o contato entre as vilosidades corinicas e o paquidermes e
endomtrio superficial, no danificando o epitlio uterino; as cetceos.
vilosidades esto distribudas por toda a superfcie (por isso, difusa); a
alimentao do embrio feita pelas secrees das glndulas
endometriais.
- Sinepiteliocorial, h a fuso das clulas epiteliais uterinas e das clulas trofoblsticas, ruminantes
cotiledonria: resultando em uma delgada camada epitelial de origem materna e fetal; (vaca, ovelha).
essas regies de contato esto distantes umas das outras, e as vilosidades
corinicas formam grupos chamados de cotildones.
Placentas decduas:
- Endoteliocorial, zonria: o trofoblasto destri o epitlio e o conjuntivo uterino e faz contato com o carnvoros (gata,
endotlio dos capilares maternos, que conserva sua integridade; as cadela).
vilosidades esto dispostas em uma faixa, circunscrevendo o crion, e o
alantoide, com seus vasos sanguneos, penetra nas vilosidades.
- Hemocorial, discoidal: o sinciciotrofoblasto erode o epitlio, o conjuntivo e o endotlio dos primatas,
vasos do endomtrio, e o sangue materno extravasa para as lacunas do roedores,
sinciciotrofoblasto; o alantoide pouco desenvolvido e fica incorporado insetvoros e
ao cordo umbilical, onde se diferencia em vasos que interligam a quirpteros.
circulao fetal com a placentria; as vilosidades corinicas persistem
em uma regio em forma de disco, que ser o componente fetal da
placenta.
Figura 5.7 - Clulas oriundas do epiblasto migram sobre o retculo extraembrionrio e originam o mesoderma
extraembrionrio somtico (MS), adjacente ao citotrofoblasto e ao saco amnitico, e o mesoderma extraembrionrio
esplncnico (ME), adjacente ao saco vitelino. O retculo extraembrionrio, entre as duas camadas, substitudo por fluido,
gerando o celoma extraembrionrio (ou cavidade corinica). Sinciciotrofoblasto, citotrofoblasto e mesoderma
extraembrionrio somtico constituem o crion. O crion e o celoma extraembrionrio compem o saco corinico (ou
gestacional). Uma nova migrao de clulas do hipoblasto forma o saco vitelino definitivo.
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*
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Como detalhado ao descrever a gastrulao em
aves (Captulo 4 Desenvolvimento comparado),
inicialmente as clulas do epiblasto formam um
espessamento em cunha, na regio posterior do
embrio. Nessa regio, membros das famlias TGF- e
Wnt foram identificados como agentes indutores. O
espessamento passa para a forma linear por extenso
convergente no sentido caudoceflico (Figura 5.13).
A concentrao de clulas do epiblasto estabelece
uma linha mediana e caudal, a linha primitiva. Na sua
extremidade cranial, h um maior acmulo de clulas,
o n primitivo (ou n de Hensen) (Figura 5.13).
Figura 5.12 - Gato natimorto com uma cabea e dois O hipoblasto determina a origem e o direcionamento
troncos. da linha primitiva. Em embries de aves, a rotao do
hipoblasto em 90 em relao orientao do epiblasto
faz com que a linha primitiva surja 90 da posio
3 TERCEIRA SEMANA normal.
Estudos com embries de camundongo mostraram
que a determinao do eixo anteroposterior depende do
3.1 Gastrulao, formao da linha primitiva e do endoderma visceral (assim denominado o hipoblasto
embrio tridrmico em camundongo). Na futura regio anterior, h a
ativao de Dickkopf 1 (Dkk 1), que antagoniza a ao
de Wnt, e h a expresso de lefty-1 e Cerberus-1 (Cer-1),
O principal evento da terceira semana a inibidores da nodal. Por outro lado, na futura parte
gastrulao, um processo que envolve movimentos posterior, sinais Wnt de fontes extraembrionrias
celulares que estabelecem as trs camadas induzem a expresso de nodal, levando formao da
linha primitiva.
germinativas no embrio. Apesar do ovo dos
mamferos placentrios no ter vitelo, a gastrulao
semelhante de rpteis e aves por uma conservao
evolutiva. O embrio desenvolve-se como um disco e No n primitivo, h 200 a 300 clulas monociliadas,
mais tarde dobra-se e fecha-se em um corpo e o batimento dos clios resulta em uma corrente de
cilndrico. fluido para esquerda, que tem por consequncia a
expresso de duas molculas sinalizadoras da famlia
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TGF-, nodal e lefty-1, nesse lado do embrio. Uma endoderma estabelecem o mesoderma. O epiblasto
sequncia de interaes moleculares desencadeadas pela agora chamado de ectoderma. Assim, na terceira
nodal resulta na ativao do gene Pitx2 no lado esquerdo. semana, o embrio um disco tridrmico, isto , com
O fator de transcrio Pitx-2 promove a formao de trs camadas germinativas: o ectoderma, o mesoderma
estruturas assimtricas, como, por exemplo, corao,
e o endoderma (Figuras 5.14 e 5.15). Todas essas
fgado, pulmes, estmago e bao. Lefty-1 produzido
por um curto perodo e posiciona-se ao longo do lado camadas se originaram do epiblasto.
esquerdo da linha primitiva, evitando a difuso das
molculas que determinam o sinistrismo para o lado
direito. O endoderma adjacente ao epiblasto necessrio
para a diferenciao do mesoderma. Experimentos com
A assimetria esquerda-direita invertida em cerca de embries de anfbios mostraram que, quando o
1/10.000 indivduos. Essa condio denominada situs ectoderma isolado, ele permanece como tal, possuindo
inversus e pode ser decorrente da mutao de genes citoqueratina nas suas clulas, mas, quando aposto ao
envolvidos no estabelecimento da assimetria ou na endoderma, diferencia-se em mesoderma, como indicado
motilidade dos clios. Pessoas com sndrome de pela expresso de -actina, caracterstica de clulas
Kartagener podem apresentar situs inversus. musculares. Membros da famlia do TGF-, como TGF-
2, ativina e Vg1, induzem as clulas do epiblasto a
formar o mesoderma.
As clulas do epiblasto apresentam caractersticas
de clulas epiteliais: so justapostas graas s
molculas de adeso celular E-caderinas, sintetizam
citoqueratina e possuem lmina basal e polaridade
(superfcies apical e basal definidas). Aquelas clulas
na linha primitiva se alongam, perdem sua lmina
basal, deixam de expressar as E-caderinas,
desprendendo-se das suas vizinhas, adquirem uma
morfologia em garrafa, j que a parte apical se estreita
pelo deslizamento dos filamentos de actina, e migram
(ingresso). Depois de deixar a linha primitiva,
tornam-se estreladas devido aos pseudpodos e so
denominadas clulas mesenquimais. Essa
LP
transformao est correlacionada com a expresso do
fator de transcrio snail. A migrao possibilitada
pelas substncias da matriz extracelular, como a
fibronectina e o cido hialurnico.
O movimento de clulas atravs da linha primitiva
produz um sulco, o sulco primitivo, e a sada de
clulas do n primitivo forma a fosseta primitiva
(Figura 5.13).
As primeiras clulas a migrarem originam o
mesoderma extraembrionrio. Outras clulas
substituem as clulas do hipoblasto que revestiram a
Figura 5.13 - Vista dorsal de embrio de codorna com 16h
blastocele e constituem o endoderma (algumas clulas de incubao, onde so indicados a linha primitiva (LP), o
hipoblsticas originais so incorporadas ao sulco primitivo (S), o n primitivo (N) e a fosseta primitiva
endoderma). As clulas da linha primitiva que se ( ). AP rea pelcida; AO rea opaca (cortesia de
espalham lateral e cranialmente entre o epiblasto e o Casimiro Garca Fernndez).
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Quando as clulas migratrias se fixam, elas inferiores, tambm no adulto. Nos vertebrados
tornam a expressar as molculas de adeso celular. H superiores, o seu principal papel o de induzir o
tipos diferentes dessas molculas. Elas so desenvolvimento do sistema nervoso no ectoderma.
responsveis pela unio das clulas de um mesmo
tecido e pelo arranjo e pela separao daquelas de
diferentes tecidos. Por exemplo, quando clulas do Em 1924, Hilde Mangold e Hans Spemann, atravs
ectoderma e do mesoderma so misturadas em uma de experimentos envolvendo enxertos entre embries dos
suspenso, elas se renem em um agregado com as anfbios Triturus cristatus (doador no pigmentado) e
Triturus taeniatus (hospedeiro pigmentado), constataram
clulas ectodrmicas na periferia e as clulas
que a diferenciao do ectoderma neural era promovida
mesodrmicas no centro. pelo lbio dorsal do blastporo, cujas clulas formavam
H duas regies onde o ectoderma se mantm o mesoderma dorsal, mais precisamente a notocorda.
aderido ao endoderma: a membrana bucofarngea e a Desde ento intensa a investigao para descobrir quais
membrana cloacal. Como no h mesoderma so os mecanismos e as substncias responsveis pela
induo do sistema nervoso.
interposto, a falta de irrigao sangunea levar
degenerao dessas membranas, resultando na boca e Estudos recentes em embries de Xenopus laevis
no nus, respectivamente. mostraram que clulas ectodrmicas isoladas
diferenciam-se em clulas neurais, concluindo-se que a
No fim da terceira semana, a linha primitiva capacidade do ectoderma se transformar em ectoderma
comea a regredir caudalmente at desaparecer. neural suprimida por sinais transmitidos pelas clulas
vizinhas. Os mediadores desse sinal supressor so as
protenas morfogenticas sseas (bone morphogenetic
Restos da linha primitiva podem gerar grandes protein - BMP) da superfamlia do TGF-. A expresso
tumores, denominados teratomas, na regio de uma verso truncada do receptor de BMP nas clulas
sacrococcgea. Eles contm misturas de tecidos, como ectodrmicas evitou a sua sinalizao e houve o destino
cartilagem, msculo, adiposo, epitlio glandular e at neural.
mesmo cabelo e dente. So encontrados tambm
As protenas folistatina, noguina e cordina,
teratomas nas gnadas e no mediastino, mas esses so
secretadas pela notocorda, ligam-se BMP-4 do
provenientes das clulas germinativas.
ectoderma dorsal, evitando sua ligao ao receptor e,
Os teratomas sacrococcgenos so os tumores mais consequentemente, inibindo sua atividade. Portanto, a
comuns em recm-nascidos, ocorrendo um caso a cada sinalizao BMP promove a diferenciao do ectoderma
35.000 nascimentos, com incidncia maior no sexo em epiderme, e o seu bloqueio leva formao de tecido
feminino. A maioria dos tumores benigna e removida neural.
cirurgicamente.
Isso condizente com a evidncia filogentica de
que o sistema nervoso nos metazorios teve origem em
plexos subepidrmicos. O sistema nervoso como um
3.2 Notocorda e neurulao cordo dorsal (ou ventral) decorre da supresso da
diferenciao neural no resto do ectoderma.
Investigaes mostram que a induo neural um
Clulas do n primitivo migram ao nvel do evento bastante precoce. De acordo com um modelo
mesoderma, em sentido cranial e formam uma massa estabelecido em camundongos, no incio da formao da
compacta de clulas mesodrmicas, a placa precordal, linha primitiva, o precursor do n primitivo secreta Cer-
e um basto oco, o processo notocordal, que logo se 1, que inibe a BMP. Na ausncia da atividade dessa
protena, o epiblasto anterior ser tecido neural. Nos
consolida na notocorda (Figuras 5.14 e 5.15).
estgios subsequentes da gastrulao, a determinao do
A presena da notocorda reuniu vrias espcies destino anterior do tecido neural induzido promovida
em um mesmo filo, o Chordata. Ela serve como eixo pelos sinais do endoderma visceral anterior e,
de sustentao no embrio e, em alguns cordados posteriormente, da placa precordal e da notocorda. Esses
sinais so Cer-1 e noguina, que inibem a BMP-4, e lefty-
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1, que inibe a nodal. A determinao posterior do tecido sobrevivncia at o final do perodo fetal ou alguns dias
neural ocorre pela ao da nodal concentrada na aps o parto. Como h a formao do tronco enceflico,
extremidade posterior do embrio. o termo meroanencefalia mais apropriado do que
anencefalia.
A falha no dobramento da placa neural em tubo
As clulas do ectoderma suprajacente placa neural na regio da medula espinhal a mielosquise (ou
precordal e notocorda tornam-se mais altas, mantm raquisquise). Ela afeta a induo dos arcos vertebrais, de
a expresso das molculas de adeso celular neurais maneira que so hipoplsicos e no se fundem.
(N-CAM), no sintetizam mais E-caderinas
(antigamente denominadas L-CAM) e sintetizam N-
caderinas. Essa regio a placa neural. O restante do
ectoderma continua a produzir E-caderinas, mas no
N-CAM.
A placa neural sofre um alongamento e um EC
M
estreitamento por extenso convergente e dobra-se por EN N
invaginao. A elevao das bordas laterais (pregas
neurais) ao longo do seu eixo longitudinal e mediano
(sulco neural) decorre da mudana na forma das
clulas de colunar para a piramidal, com a constrio Figura 5.14 - Corte transversal de embrio de galinha com
do pice pelo deslizamento dos filamentos de actina. 40h, onde so indicados os folhetos embrionrios:
Como as clulas esto unidas por junes de adeso, a ectoderma (EC), mesoderma (M) e endoderma (EN). Notar
placa curva-se (Figuras 5.14 a 5.19). O alongamento o ectoderma espessado da placa neural, cuja diferenciao
do embrio fora as extremidades da placa neural no foi induzida pela notocorda (N).
sentido longitudinal, o que impulsiona o seu
dobramento.
As pregas neurais encontram-se e fundem-se no
tubo neural, que se separa da lmina ectodrmica, C
graas expresso diferencial das molculas de
adeso celular. O ectoderma de revestimento refeito EC
sobre o tubo neural, internalizando-o. A neurulao (o M
dobramento da placa neural em tubo neural) ocorre do
meio para as extremidades, como se houvesse dois EN
zperes fechando em sentidos opostos. Entretanto, na N
regio cranial, h geralmente dois stios adicionais de
fechamento. As extremidades, denominadas
neurporos, so obliteradas por ltimo. O neurporo
anterior fecha-se no 25 dia, e o posterior, no 27 dia Figura 5.15 - Corte transversal de embrio do quelnio
(Figuras 5.16 e 5.19). Phrinops hilari, conhecido como cgado-de-barbelas,
apresentando os trs folhetos embrionrios: ectoderma
(EC), mesoderma (M) e endoderma (EN); a notocorda (N),
O no fechamento do neurporo anterior leva e o dobramento da placa neural em tubo neural. C
anencefalia (ou craniosquise). Ocorre em 0,1% das ectoderma extraembrionrio do crion (ou serosa),
gestaes. O desenvolvimento do crebro anterior membrana extraembrionria presente nos rpteis e nas aves.
interrompido, e a abboda craniana no se forma (Figura
5.20). A poro do encfalo que controla a respirao e
os batimentos cardacos formada, o que permite a
99
18 dias 20 dias 22 dias 23 dias
E. Leite e T. Montanari
Figura 5.16 - Representao da neurulao: fechamento da placa neural em tubo neural. As extremidades ainda abertas so
os neurporos anterior e posterior. Baseado em Carlson, B. M. Human Embryology and Developmental Biology. 5.ed.
Philadelphia: Elsevier Saunders, 2014. p.93.
101
expressos snail-1 e snail-2, que mudam a expresso de 3.3 Diferenciao do mesoderma
caderinas do tipo I (por exemplo, N-caderina e E-
caderina), que so fortemente adesivas, para caderinas do
tipo II, que so menos adesivas. As clulas da crista O mesoderma diferencia-se em: paraxial (ao lado
neural destacam-se da placa neural na regio cranial e do
do eixo do embrio, ou seja, do tubo neural e da
tubo neural no tronco. Na cabea, as clulas da crista
neural penetram a lmina basal subjacente placa neural notocorda), intermedirio e lateral (Figura 5.21).
atravs de enzimas que degradam os seus componentes. O mesoderma paraxial parece uma faixa
No tronco, a lmina basal da parte dorsal do tubo neural homognea de clulas, mas o exame de
no formada antes da emigrao das clulas da crista eletromicrografias de varredura com tcnicas
neural.
estereoscpicas 3-D revelou uma srie de pares
A placa precordal uma fonte de sinais importantes regulares de segmentos, os somitmeros. Quando 20
para a sobrevivncia das clulas da crista neural que somitmeros esto estabelecidos, o aumento da
migram na regio cranial. adeso entre as clulas do oitavo par em diante gera
A migrao das clulas da crista neural geralmente blocos denominados somitos (Figuras 5.18, 5.19 e
acontece ao longo da lmina basal do ectoderma ou do 5.22). Em embries humanos, os somitos so
tubo neural, proporcionada pelas glicoprotenas de formados do 20 ao 30 dia de gestao, cerca de trs
adeso integrinas e pelos componentes da matriz por dia.
extracelular fibronectina, laminina e colgeno do tipo IV.
Sulfato de condroitina no um bom substrato e inibe a
sua migrao. Durante a migrao, N-CAM, E-caderina Ao contrrio dos somitmeros, que s foram
e N-caderina no so mais expressas, mas, aps identificados em 1979, os somitos so conhecidos desde
completar a migrao e a diferenciao (por exemplo, o sculo XVI.
em gnglios espinais), voltam a ser expressas.
As clulas migram em grupos, fazendo contato umas
com as outras atravs de filopdios. Entre as molculas-
guia mais importantes, esto os pares ligante/receptor
Por possurem propriedades celulares e
Robo/Slit, Neuropilin/Semaphorin e Efrina/Eph. Durante moleculares diferentes do restante do mesoderma
a migrao, as clulas da crista neural estendem paraxial, os sete primeiros pares de somitmeros no
protruses que testam o ambiente e que atuam como se segmentam e derivaro os msculos da face e da
mecanismo propulsivo. Se uma influncia inibitria mastigao.
encontrada, as protruses colapsam atravs de sinais
derivados da via de polaridade celular planar. Os somitos regionalizam-se em: esclertomo
(ventral) e dermomitomo (dorsal) (Figura 5.23).
H uma correlao entre a poca de migrao e o
potencial de desenvolvimento. As primeiras clulas a As clulas do esclertomo diferenciam-se pela
migrar tm o potencial para se diferenciar em vrios induo da notocorda e da parede ventral do tubo
tipos celulares, enquanto aquelas que migram mais tarde neural. Elas perdem as molculas de adeso celular N-
resultam em derivados dorsais, como gnglios espinais, e caderinas e a lmina basal. Secretam proteoglicanas
clulas que deixam o tubo neural por ltimo formam com sulfato de condroitina e outros componentes da
somente melancitos. matriz cartilaginosa. Migram e envolvem a notocorda
e o tubo neural para constituir as vrtebras, as
costelas, o esterno e a base do crnio, o osso occipital.
A notocorda tambm um agente indutor da O dermomitomo separa-se em duas camadas: a
coluna vertebral a partir do mesoderma vizinho. Ela dorsal o dermtomo, responsvel pela derme do
desaparece durante o perodo fetal, mas persiste entre dorso do corpo, e a ventral o mitomo, cujas clulas
as vrtebras como ncleo pulposo dos discos originam a musculatura do dorso do tronco e dos
intervertebrais. Mais tarde, na infncia, esse ncleo membros.
pulposo substitudo.
102
mitomo expressem molculas reguladoras da
Acompanhando o crescimento do embrio, o
miognese, como MyoD, Myf-5, Mef-2 e desmina. Essas
mesoderma paraxial alonga-se caudalmente, sendo que a
clulas derivaro a musculatura do dorso.
proliferao das clulas mesenquimais estimulada pelo
FGF-8. A segmentao ocorre no sentido anteroposterior Antes mesmo do mitomo se destacar, sob a
e est relacionada com a regresso da linha primitiva. influncia de BMP-4 produzido pelo mesoderma lateral
Novos pares de somitmeros surgem prximo ao n somtico, a expresso de fatores miognicos na regio
primitivo medida que ele regride. Uma vez completada ventrolateral do dermomitomo suprimida, e essas
a regresso do n primitivo, nenhum outro somitmero clulas continuam a expressar Pax-3. Elas tambm
se forma. Em dada posio, as clulas mesenquimais so produzem o receptor c-met. O fator de crescimento
expostas a uma concentrao equilibrada de FGF-8 e de scatter factor, secretado nos brotos dos membros, liga-se
cido retinoico que faz com que elas formem os somitos. ao receptor c-met. Isso estimula a migrao de 30 a 100
O futuro somito expressa o fator de transcrio Mesp-2. dessas clulas por somito para os brotos dos membros.
Permanece uma distncia constante entre o ltimo par de Enquanto migram, as clulas expressam N-caderina e
somitos gerados e o ltimo par de somitmeros: por um continuam a expressar Pax-3.
perodo, o nmero de somitmeros caudais ao ltimo
Sinais FGF do mitomo em desenvolvimento
somito de 10 ou 11.
induzem clulas localizadas na borda lateral do
A via Notch estimula a expresso de lunatic fringe, esclertomo a produzir o fator de transcrio scleraxis.
que se torna concentrado na futura borda anterior do Essas clulas formam uma estreita camada denominada
somito, e c-hairy, na futura borda posterior. As clulas syndetome e so os precursores dos tendes que
na borda posterior do somito expressam efrina B, mas as conectam os msculos do dorso ao esqueleto.
clulas na borda anterior expressam o receptor para
Quase todos os componentes dos somitos so
efrina EphA. Ento as clulas dos dois somitos
capazes de dar surgimento a vasos sanguneos que
adjacentes no se misturam, e uma fissura abre-se entre
nutrem as estruturas provenientes do mesoderma
os dois somitos. A ao de Wnt-6 do ectoderma
paraxial.
suprajacente estimula a expresso do fator de transcrio
paraxis no somito recm-criado. A sua atividade e a As caractersticas dos derivados do mesoderma
supresso de snail resultam na transformao das clulas paraxial so especificadas pelo padro de expresso do
mesenquimais em um fentipo epitelioide. gene Hox (os produtos proteicos dos genes homeobox
ligam-se ao DNA e formam fatores de transcrio que
Shh e noguina, provenientes da notocorda e da
regulam a expresso gnica), primeiro no epiblasto e
parede ventral do tubo neural, estimulam a expresso de
depois no prprio mesoderma.
Pax-1 e Pax-9 na metade ventral do somito
(esclertomo). Isso provoca intensa atividade mittica, a
perda de N-caderina, a desintegrao da lmina basal e o
retorno das clulas morfologia mesenquimal. Essas No mesoderma intermedirio, so encontrados os
clulas migram, envolvendo a notocorda e secretam tbulos nefrognicos, precursores do sistema urinrio
sulfato de condroitina e outros componentes da matriz
e do sistema reprodutor (Figura 5.23).
cartilaginosa.
Sob a influncia de produtos secretados dos genes
Wnt presentes na parede dorsal do tubo neural e no O mesoderma intermedirio parece surgir induzido
ectoderma superficial, a metade dorsal do somito pela BMP do ectoderma e pela ativina e outros sinais do
transforma-se no dermomitomo e expressa Pax-3, Pax-7 mesoderma paraxial. A resposta a esses sinais a
e paraxis. Clulas mesenquimais surgem da regio expresso de Pax-2.
ventral do dermomitomo, formando uma camada
separada, o mitomo, enquanto a camada dorsal o A extenso cranial e caudal do mesoderma
dermtomo. intermedirio definida pela expresso de membros do
Hox-4 cranialmente e Hox-11 caudalmente.
Alm da sinalizao Wnt, shh proveniente da
notocorda torna as clulas do mitomo comprometidas
com a linhagem miognica. A inibio da BMP-4 pela
noguina faz com que as clulas da regio dorsomedial do
103
O mesoderma lateral delamina-se em somtico
(ou parietal) e esplncnico (ou visceral) (Figuras 5.21
e 5.23).
O mesoderma lateral somtico adjacente ao LS
ectoderma e contnuo com o mesoderma P I LE
extraembrionrio somtico (Figuras 5.21). Originar o
tecido conjuntivo (inclusive os tipos especiais, como
cartilagem, osso e sangue) dos membros e das paredes
laterais e ventral do corpo.
Figura 5.21 - Corte transversal de embrio de galinha no
O mesoderma lateral esplncnico vizinho ao estgio tridrmico, onde h a diferenciao do mesoderma
endoderma e continua-se com o mesoderma em paraxial (P), intermedirio (I) e lateral (L). Note a
extraembrionrio esplncnico (Figuras 5.21). Derivar delaminao do mesoderma lateral em somtico (S) e
o conjuntivo e os msculos do sistema cardiovascular, esplncnico (E).
do sistema respiratrio e do sistema digestrio.
4.2 Organognese
Cabea e pescoo:
105
Os arcos branquiais so revestidos externamente arco contm um eixo cartilaginoso, um componente
pelo ectoderma e internamente pelo endoderma e muscular, um nervo associado e uma artria,
possuem um centro de mesnquima, que derivado denominada arco artico (Figuras 5.24 e 5.26).
do mesoderma paraxial e das cristas neurais. Cada
Figura 5.24 - Esquema do aparelho branquial. Em mamferos, h cinco pares de arcos branquiais, sendo o quinto ausente e
o sexto rudimentar. Eles so revestidos externamente pelo ectoderma e internamente pelo endoderma e so preenchidos pelo
mesnquima, onde h um componente cartilaginoso e outro muscular, uma artria e um nervo. Entre os arcos, h
externamente os sulcos branquiais ( ) e internamente as bolsas farngeas ( ).
106
O primeiro par de arcos branquiais (tambm cartilagem estabelecido no mesnquima do cndilo
denominado arcos mandibulares), graas migrao mandibular, no quinto ms. Nas extremidades dorsais
das clulas da crista neural, forma os processos da cartilagem de Meckel (portanto, por ossificao
mandibulares e, da sua poro dorsal, crescendo em endocondral), forma-se o ossculo da orelha mdia
sentido cranial, os processos maxilares (Figura 5.25). martelo. A poro intermediria da cartilagem de
Meckel regride, e seu pericndrio resulta nos
ligamentos anterior do martelo e esfenomandibular.
107
A maxila, os ossos zigomticos da face e a parte do terceiro e do quarto pares de arcos branquiais. A
escamosa dos ossos temporais desenvolvem-se do poro originada do quarto par de arcos branquiais
mesnquima dos processos maxilares. O esfenoide responsvel pela epiglote, enquanto aquela do terceiro
(um pequeno osso localizado na parede orbital) e a par resulta na parte farngea da lngua.
bigorna ossificam-se das extremidades dorsais da sua
As demais cartilagens da laringe surgem dos
cartilagem.
moldes cartilaginosos dos arcos branquiais. Diferente
da cartilagem dos arcos anteriores, que se
A padronizao dorsoventral de cada arco branquial
desenvolvem da crista neural, esses moldes so
envolve os genes Dlx e a endotelina (End-1). Dlx-1 e formados a partir do mesoderma lateral esplncnico.
Dlx-2 so expressos dorsalmente; Dlx-5 e Dlx-6 em Esse folheto deriva ainda o endotlio e o msculo liso.
posio intermediria, e Dlx-3 e Dlx-7 (Dlx-4), mais O componente muscular dos arcos branquiais
ventralmente. A End-1 secretada pelo ectoderma dos
proveniente dos sete pares de somitmeros e dos
arcos e combina-se com o seu receptor Ednr nas clulas
da crista neural em migrao. primeiros somitos. O tecido muscular do primeiro par
de arcos branquiais origina, entre outros, os msculos
No primeiro par de arcos branquiais, a End-1 da mastigao e o tensor do tmpano; o do segundo
expressa na extremidade ventral, onde reprime a par, os msculos da expresso facial; o do terceiro
expresso local de genes como Dlx-1 e Dlx-2, envolvidos
par, o estilofarngeo, e os do quarto e sexto arcos, os
na formao da maxila, e promove a expresso de Dlx-5
e Dlx-6 e de Hand-2 e Goosecoid, que determinam a
msculos da faringe e os da laringe (Quadro 5.2).
mandbula. Em nvel dorsoventral intermedirio dentro Os nervos que esto nos arcos branquiais provm
do primeiro par de arcos branquiais, a End-1 estimula a do encfalo e inervam a pele, a mucosa e os msculos
expresso de Barx-1, levando ao estabelecimento da derivados dos arcos. So eles: o V nervo craniano
articulao temporomandibular. Na parte dorsal, a sua
(trigmeo) no primeiro par de arcos; o VII nervo
influncia reduzida, e os genes Dlx-1 e Dlx-2 ativos
conduzem formao da maxila e dos ossos da orelha craniano (nervo facial) no segundo arco; o IX nervo
mdia. craniano (nervo glossofarngeo) no terceiro arco, e o
X nervo craniano (nervo vago) nos demais arcos.
Cada arco branquial contm uma artria, o arco
O outro ossculo da orelha mdia, o estribo, e o artico, que se estende da aorta ventral para a aorta
processo estiloide do osso temporal ossificam-se das dorsal. Seus derivados so citados no Quadro 5.2.
extremidades dorsais da cartilagem do segundo par de O primeiro par de sulcos branquiais invagina-se,
arcos branquiais. Da poro ventral dessa cartilagem, formando os meatos acsticos externos. Os demais
formam-se o corno menor e a parte superior do osso sulcos so obliterados pelo crescimento do segundo
hiide. Por isso, esses arcos so tambm denominados par de arcos branquiais sobre eles (um homlogo
arcos hiideos. A cartilagem entre o processo estiloide filogentico do oprculo dos peixes). Assim, o
e o osso hioide regride, e o pericndrio forma o pescoo adquire um aspecto liso e revestido por
ligamento estilo-hiideo. epiderme proveniente apenas do segundo par de arcos.
O corno maior e a parte inferior do osso hioide so
da cartilagem do terceiro par de arcos.
O aumento do segundo par de arcos branquiais sobre
Do quarto e sexto pares de arcos, originam-se as os sulcos causado pela presena de um centro de
cartilagens da laringe: a epiglote e as cartilagens sinalizao no ectoderma, que produz shh, FGF-8 e
tireoide, aritenoides, cricoide, cuneiforme e BMP-7, os quais estimulam a proliferao celular no
corniculata. mesnquima subjacente. Esse centro no existe em
outros arcos.
A epiglote derivada da eminncia hipobranquial,
uma regio resultante da proliferao do mesnquima
108
O espao temporrio criado entre as fendas
inferiores passam a se situar dorsalmente tireoide, e
branquiais pela sobreposio do segundo par de arcos o timo, no mediastino anterior do trax, atrs da parte
chamado seio cervical. A sua persistncia um evento superior do esterno. Durante o desenvolvimento fetal,
raro. Devido ao acmulo de lquido e fragmentos linfcitos imaturos migram da medula ssea para o
celulares, cistos podem ser produzidos. Pelo lento timo, onde sofrem maturao nos linfcitos T.
aumento no seu volume, os cistos cervicais geralmente
so percebidos aps o final da infncia. Pode ocorrer
tambm a abertura do seio cervical na superfcie do O endoderma do terceiro par de bolsas farngeas
pescoo (fstula cervical externa) ou na faringe (fstula diferencia-se na paratireoide ou no timo por influncia
cervical interna), com liberao de muco. do shh e da BMP-4, respectivamente. As clulas da
paratireoide expressam o fator de transcrio Gcm-2
(Glial cells missing), enquanto as do timo, Foxn-1.
O primeiro par de bolsas farngeas aprofunda-se e
origina as tubas auditivas e as cavidades timpnicas.
A membrana timpnica derivada da camada de A parte dorsal do quarto par de bolsas farngeas
endoderma da bolsa farngea e de ectoderma do sulco deriva as glndulas paratireoides superiores, e a parte
branquial, com o mesnquima interposto. ventral, as clulas parafoliculares (ou clulas C) da
glndula tireoide, que produzem calcitonina. Essas
O endoderma do segundo par de bolsas farngeas
clulas se diferenciam da crista neural. As glndulas
deriva o epitlio das tonsilas palatinas, enquanto o
paratireoides superiores localizam-se na parte dorsal
mesoderma diferencia-se no tecido linfoide.
da tireoide, em posio superior s paratireoides
A parte dorsal das terceiras bolsas farngeas inferiores.
origina as glndulas paratireoides inferiores, e a parte
Um resumo dos derivados do aparelho branquial
ventral, o timo, sendo que, neste ltimo, as clulas
apresentado no Quadro 5.2.
reticulares epiteliais surgem do endoderma, e o tecido
linfoide e a cpsula formam-se do mesnquima. As
paratireoides e o timo migram. As paratireoides
1 par de arcos branquiais processos maxilares e mandibulares; maxila, mandbula, ossos zigomticos, poro
(arcos mandibulares) escamosa dos ossos temporais, esfenoide, bigorna e martelo; ligamento anterior do
martelo, ligamento esfenomandibular; msculos da mastigao (temporal,
masseter, pterigideos medial e lateral), milo-hiideo, ventre anterior do digstrico,
tensor do vu palatino, tensor do tmpano; V nervo craniano (trigmeo); artrias
maxilares, artrias cartidas externas
2 par de arcos branquiais estribo, processo estiloide dos ossos temporais, corno menor e parte superior do
(arcos hiideos) osso hioide; ligamento estilo-hiideo; msculos da expresso facial (bucinador,
auricular, frontal, platisma, orbicular dos lbios e orbicular dos olhos), occipital,
estilo-hiideo, ventre posterior do digstrico, estapdio (msculo do estribo); VII
nervo craniano (facial); artrias estapdicas
3 par de arcos branquiais corno maior e parte inferior do osso hioide; msculo estilofarngeo; IX nervo
craniano (glossofarngeo); artrias cartidas comuns, artrias cartidas internas
4 e 6 pares de arcos branquiais cartilagens da laringe; ligamentos da laringe; msculo cricotireideo, elevador do
vu do palato, constritores da faringe, msculos intrnsecos da laringe, msculos
109
estriados do esfago; X nervo craniano (vago); arco da aorta, poro proximal da
artria subclvia direita e das artrias pulmonares, ducto arterioso
1 par de sulcos branquiais meatos acsticos externos
2 a 6 pares de sulcos branquiais so obliterados: pescoo liso
1 par de bolsas farngeas tubas auditivas e cavidades timpnicas
2 par de bolsas farngeas tonsilas palatinas
3 par de bolsas farngeas glndulas paratireoides inferiores e timo
4 par de bolsas farngeas glndulas paratireoides superiores e clulas C da glndula tireoide
A face inicia sua formao na quarta semana e a No ectoderma acima dos processos maxilares,
completa na 10 semana. Desenvolve-se a partir do surgem espessamentos, os placoides do cristalino, que
processo frontonasal, dos processos maxilares e dos se diferenciaro no cristalino dos olhos (Figuras 5.25
processos mandibulares (Figura 5.27). O processo e 5.27).
frontonasal originado do mesoderma ventral
Em cada lado do processo frontonasal, h um
poro cranial do tubo neural e possuem clulas
espessamento do ectoderma, os placoides nasais. Essa
mesenquimais derivadas da crista neural do crebro
regio do ectoderma corresponde borda anterolateral
anterior e do crebro mdio. Os processos maxilares e
da placa neural antes do seu fechamento. Os placoides
mandibulares derivam do primeiro arco, sendo que os
nasais logo sofrem uma depresso, que resultaro nas
processos maxilares contm clulas da crista neural do
fossas nasais, e o ectoderma derivar o epitlio
crebro anterior e mdio, e os processos
olfatrio. Em torno deles, o mesoderma eleva-se em
mandibulares, clulas da crista neural do crebro
forma de ferradura, resultando nos processos nasais
mdio e posterior.
medianos e laterais (Figuras 5.27 e 5.28). Os
processos nasais medianos possuem clulas da crista
O crescimento do processo frontonasal e dos
neural do crebro anterior, e os processos nasais
processos maxilares e mandibulares decorre da laterais, clulas da crista neural do crebro mdio.
sinalizao de FGF-8 e de shh do ectoderma apical, que,
atravs da mediao do gene Msx-1, estimula a
proliferao no mesnquima. O processo frontonasal resultado de um mecanismo
de sinalizao que inicia com o cido retinoico em uma
A sinalizao Wnt tambm promove a proliferao. regio do ectoderma defronte ao crebro anterior e
Animais com uma face mais alongada, como as aves, tm continua com o shh produzido pela regio ventral do
uma zona sensvel ao Wnt no processo frontonasal, e crebro anterior. A ao de shh, pela mediao das clulas
animais com uma face achatada e larga, como os da crista neural, determina as zonas ectodrmicas
humanos, possuem regies responsivas ao Wnt nos frontonasais nas extremidades dos processos nasais
processos maxilares e mandibulares. medianos. Nessas zonas, as clulas da regio dorsal
Fatores de crescimento, como BMP, produzidos no expressam FGF-8, enquanto as clulas da regio ventral
ectoderma ou no mesnquima, tambm influenciam o expressam shh. Esses sinais promovem a proliferao das
desenvolvimento dos processos da face. Experimentos clulas da crista neural no mesnquima do processo
em aves mostraram que a expresso aumentada de BMP- frontonasal. Nas aves, as duas zonas ectodrmicas
4 no mesnquima do primeiro arco resulta na formao frontonasais fusionam-se em um nico centro de
de um bico mais macio. sinalizao.
A formao dos placoides nasais depende da
expresso de Pax-6 e da produo de FGF-8, estimulada
pelo cido retinoico no crebro anterior. Depois a fonte de
110
cido retinoico passa a ser o epitlio da prpria fossa Com a fuso entre os processos maxilares e os
nasal. Os processos nasais desenvolvem-se como processos nasolaterais ao longo da linha do sulco
resultado da sinalizao de FGF-8 das fossas nasais, que nasolacrimal, h a continuidade entre a poro
estimula a proliferao de clulas mesenquimais. superior das bochechas e as asas do nariz.
A produo de cido retinoico pelo crebro anterior
diminui, reduzindo a proliferao celular no mesnquima
do processo frontonasal e, por conseguinte, o seu O lcool teratognico. No h dose mnima segura
tamanho. para o seu consumo durante a gestao, e deve ser
evitado inclusive pelas mulheres em idade reprodutiva,
sujeitas a uma gravidez no planejada. A incidncia da
sndrome do lcool fetal de 1 a 5%. Essa sndrome
Entre os processos maxilares e os processos nasais envolve uma srie de distrbios do desenvolvimento,
laterais, h inicialmente uma fenda, o sulco especialmente da face e do sistema nervoso.
nasolacrimal. Um espessamento ectodrmico em
A face pode exibir defeitos sutis, como olhos com
forma de basto desenvolve-se no assoalho do sulco
fissuras palpebrais curtas, pregas epicnticas, raiz nasal
nasolacrimal e aprofunda-se no mesnquima. Esse baixa, hipotelorismo ou hipertelorismo (aproximao ou
cordo epitelial se canaliza no ducto nasolacrimal, e a afastamento demasiado dos olhos, respectivamente),
sua extremidade cranial se expande no saco lacrimal. ausncia do filtro do lbio, lbio superior fino e baixa
O ducto nasolacrimal estende-se do canto medial do implantao das orelhas. Entretanto a criana pode
olho at a cavidade nasal e serve de dreno para o apresentar um conjunto de defeitos graves da face,
lquido lacrimal, por isso a coriza no choro. denominado holoprosencefalia, que pode incluir ciclopia
(fuso dos olhos pela ausncia do septo nasal), presena
Na quarta semana, os processos mandibulares de uma probscide, ao invs do nariz, ou cebocefalia
fusionam-se. Entre a sexta e a oitava semanas, os (somente uma narina).
processos maxilares aumentam em tamanho e crescem
A holoprosencefalia pode ser decorrente da morte de
para o plano mediano, aproximando os placoides do
clulas na borda neural anterior ou de um distrbio na
cristalino e os processos nasais medianos. Os capacidade da placa precordal e do endoderma visceral
processos maxilares fusionam-se com os processos anterior/hipoblasto secretar shh e outros fatores
mandibulares e com os processos nasais laterais e necessrios para a induo da regio ventral do crebro
medianos (Figura 5.27). anterior (prosencfalo). Na sua ausncia, o campo ptico
no se divide ou se divide parcialmente, e as estruturas
Os processos mandibulares so responsveis pela da regio ventral do prosencfalo no se desenvolvem.
mandbula, pela parte inferior das bochechas, pelo Isso se reflete em uma reduo da crista neural rostral,
lbio inferior e pelo queixo. Os processos maxilares importante para formao da face. Distrbios nos nveis
formam a maxila, os ossos zigomticos, a poro de BMP tambm podem influenciar a formao inicial
escamosa dos ossos temporais, as regies superiores do prosencfalo e levar holoprosencefalia.
das bochechas e o lbio superior (Figura 5.27).
O etanol e os seus metablitos interferem na
O processo frontonasal origina a testa e parte do proliferao e na migrao dos neurnios e das clulas
dorso (a raiz) do nariz. Os processos nasais laterais gliais, o que pode resultar em retardo na maturao
formam as asas do nariz. A fuso dos processos nasais psicomotora, desenvolvimento intelectual diminudo,
medianos resulta no restante do dorso e na ponta do alteraes no tamanho e na forma do corpo caloso,
hipoplasia do cerebelo e at mesmo microcefalia.
nariz e no septo nasal (Figuras 5.27 e 5.28). A unio
dos processos nasais medianos forma ainda o O consumo durante o perodo fetal pode afetar o
segmento intermaxilar, composto de trs partes: crescimento e o ganho de peso, at mesmo ps-natal.
componente labial, que forma o filtro do lbio;
componente maxilar, que est associado com os
quatro dentes incisivos, e componente anterior do
palato (Figuras 5.27 e 5.29).
111
Figura 5.27 - Representao da formao da face.
112
Quando o processo maxilar no se funde com o
indicada no adulto por um sulco em forma de V, o
processo nasal mediano, tem-se a fenda labial (ou lbio sulco terminal.
leporino). Fatores genticos e ambientais (herana O epitlio da lngua diferencia-se do endoderma, e
multifatorial) so responsveis por essa anomalia. Esses o tecido conjuntivo, do mesnquima dos arcos
fatores interferem na migrao das clulas da crista
branquiais. A maior parte da musculatura da lngua
neural para o processo maxilar, tornando-o hipoplsico.
A incidncia de um caso a cada 1.000 nascimentos, deriva dos mioblastos que migram dos somitmeros.
sendo mais frequente no sexo masculino. As papilas linguais circunvaladas e foliadas
Uma situao mais severa (e rara) a no fuso do aparecem ao final da oitava semana. Mais tarde,
processo maxilar com o processo nasolateral, gerando a surgem as papilas fungiformes e, da 10 11 semana,
fenda facial oblqua, uma fissura que se estende ao lado as papilas filiformes. Da 11 13 semana,
do nariz, com persistncia do sulco nasolacrimal. desenvolvem-se os corpsculos gustativos.
A no fuso dos processos nasais medianos resulta
em uma fenda labial mediana e no nariz bfido, em que o
septo nasal est dividido e as duas narinas esto Ao final do sexto ms, as vias reflexas entre os
completamente separadas. Uma variao no grau de corpsculos gustativos e os msculos faciais j esto
fuso desses processos provoca um sulco na ponta do estabelecidas como pode ser constatado pela expresso
nariz. Da mesma maneira, quando se trata dos processos facial do feto a uma substncia amarga colocada no
mandibulares, tem-se a covinha no queixo. lquido amnitico.
113
O palato proveniente do mesoderma das
proeminncias nasais medianas e das proeminncias
maxilares. O segmento intermaxilar, resultante da
unio das proeminncias nasais medianas, contribui
para o processo palatino mediano, que ser
responsvel pela parte anterior do palato, em forma de
cunha. A parte posterior do palato, que a sua maior
poro, derivada dos processos palatinos laterais,
que surgem do mesoderma das proeminncias
maxilares na sexta semana. Eles crescem inicialmente
para baixo, em ambos os lados da lngua, mas, na
stima semana, ascendem e projetam-se na horizontal
(como uma prateleira) para uma posio superior
lngua. Os processos palatinos laterais crescem um em
direo ao outro e fusionam-se na 10 semana, Figura 5.30 - Fenda palatina em feto de camundongo.
separando as cavidades nasal e oral. A fuso
indicada pela rafe mediana. O septo nasal cresce
inferiormente e funde-se com o palato. Osso desenvolve-se no palato anterior, na poro
pr-maxilar da maxila, que contm os dentes
incisivos, e estende-se para os processos palatinos
O mesnquima do processo palatino secreta FGF-10, o laterais, formando o palato duro. As pores
qual se liga a um receptor no ectoderma, estimulando a posteriores dos processos palatinos laterais no se
liberao de shh. Este provoca a produo de BMP-2 no ossificam e constituem o palato mole e a vula.
mesnquima. BMP-2 e Msx-1, que interage com BMP-4,
estimulam a proliferao das clulas mesenquimais dos
processos palatinos e consequentemente o seu A migrao insuficiente de clulas da crista neural
crescimento. para o primeiro par de arcos branquiais resulta em uma
A elevao dos processos palatinos laterais pode hipoplasia desses arcos e dos seus derivados, levando
resultar da hidratao devido ao cido hialurnico micrognatia (mandbula pequena) ou agnatia (ausncia
secretado pelas clulas mesenquimais. O alinhamento para da mandbula) (Figura 5.31).
a posio horizontal pode ser determinado pela orientao A sndrome de Pierre Robin e a sndrome de
das clulas mesenquimais e das fibras colgenas. Treacher Collins so duas manifestaes da sndrome do
TGF-3 expresso nas clulas ectodrmicas na borda primeiro arco.
dos processos palatinos laterais logo antes da sua unio. Na sndrome de Pierre Robin, o indivduo apresenta
Ele estimula a apoptose dessas clulas, permitindo a fuso. micrognatia, fenda palatina (em consequncia da
obstruo ao fechamento dos processos palatinos laterais
pelo deslocamento posterior da lngua) e defeitos das
orelhas.
A no fuso dos processos que formam o palato, por
serem hipoplsicos por causa de drogas, como A sndrome de Treacher Collins (disostose
anticonvulsionantes ou corticoides, ou por razes mandibulofacial) herdada como condio autossmica
genticas (ocorre na trissomia do 13), resulta na fenda dominante. O gene TCOF1, atravs da protena Treacle,
palatina (Figura 5.30). afeta a sobrevivncia e a proliferao das clulas da
crista neural. Em caso de mutao desse gene, a apoptose
A incidncia dessa anomalia de 1/2.500
aumenta e diminui a proliferao das clulas da crista
nascimentos, sendo mais comum no sexo feminino, o
neural, de modo que a populao dessas clulas no
que pode estar relacionado com o fato de demorar mais
primeiro par de arcos branquiais reduzida. H
uma semana para o palato se fechar nesse sexo, ficando
subdesenvolvimento da mandbula e dos ossos
mais tempo suscetvel a teratgenos.
zigomticos, palato alto ou fendido, dentio incompleta
114
e anormalidades das orelhas interna, mdia e externa. isso, a denominao radial) e termina na superfcie
Teratgenos tambm podem causar hipoplasia da basal, que circundada pela lmina basal, a
face inferior, como o caso da isotretinona, um membrana limitante externa. Seu citoplasma rico em
derivado da vitamina A, usado no tratamento da acne. filamentos intermedirios de vimentina, nestina e, s
vezes, protena acdica fibrilar glial (GFAP de glial
fibrillary acidic protein).
A disposio paralela das clulas gliais radiais d
um aspecto de paliada ao neuroepitlio. Os ncleos
esto posicionados em diferentes alturas conforme a
fase do ciclo celular: as figuras mitticas esto
prximas luz do tubo neural, e os ncleos em
interfase, no lado oposto. Entre a oitava e a 22
semana, h a produo de neuroblastos. Para tanto
uma das clulas-filhas da mitose perde o contato com
A B a luz do tubo e desloca-se para a extremidade oposta,
D D no mais sintetiza DNA e nem se divide.
116
Figura 5.32 - Embrio de codorna, com 30h de incubao, Figura 5.33 - Embrio de galinha, com 48h de incubao,
onde a parte anterior do tubo neural expandiu-se nas trs onde so distinguidas as cinco vesculas enceflicas:
primeiras vesculas enceflicas: prosencfalo (P) (de onde telencfalo (T), diencfalo (D), mesencfalo (M),
as vesculas pticas projetam-se lateralmente), mesencfalo metencfalo (MT) e mielencfalo (MI). So ainda indicadas
(M) e rombencfalo (R) (cortesia de Casimiro Garca a vescula ptica (VO) e a vescula auditiva (VA).
Fernndez).
117
associativas. responsvel pela aprendizagem, pela ncleo lentiforme (globo plido e putmen) e o ncleo
memria, pela fala, pela atividade voluntria e pelo caudado. Eles esto envolvidos no controle
controle inibitrio. inconsciente do tnus muscular e nos movimentos
corporais complexos.
119
expresso do fator de transcrio Otx-2 (orthodenticle neuroblastos da zona intermediria para a zona
homologue 2) na futura regio do prosencfalo- marginal. Os ncleos cerebelares derivam de clulas
mesencfalo e de Gbx-2 (gastrulation brain homeobox da zona intermediria que permanecem em suas
2) na regio do rombencfalo. O limite na expresso posies originais.
desses dois fatores de transcrio forma o organizador
stmico, que secreta FGF-8. Este induz a expresso dos
genes paired-box Pax2 e Pax5 e dos genes engrailed
A migrao dos precursores dos neurnios da
En1 e En2, importantes na padronizao anteroposterior.
camada molecular paralela superfcie dorsal no
No organizador stmico, h tambm a sinalizao Wnt-1,
sentido anterior. Aps o trmino das mitoses, parte
que estimula a proliferao celular. A padronizao do
dessas clulas migra para o interior onde estabelecem a
eixo dorsoventral deve-se secreo de shh
camada granular. Nesse trajeto, cruzam com os
ventralmente, que promove a proliferao neuronal nessa
precursores das clulas de Purkinje, que migram da
regio e inibe a expresso de molculas, como Pax-7,
camada interna para uma posio entre as camadas
caractersticas da regio dorsal.
granular e molecular. As clulas de Purkinje secretam
shh, que induz a proliferao dos precursores dos
neurnios das camadas molecular e granular.
Devido ao crescimento acentuado de suas paredes,
a sua luz estreita-se e torna-se o aqueduto do
mesencfalo, que une o terceiro e o quarto ventrculos, O cerebelo responsvel pela coordenao dos
isto , a luz do diencfalo e a luz do metencfalo e do movimentos, pela postura e pelo equilbrio. Da
mielencfalo (Figura 5.34). medula espinhal recebe informaes sobre a posio
Do incio da quarta at o fim da quinta semana, do corpo no espao, e da ponte, informao do crtex
observada uma segmentao no rombencfalo (Figura cerebral, especificando a meta do movimento
5.32). Esses segmentos so denominados neurmeros pretendido. Ele compara essas informaes e calcula a
(ou rombmeros) e resultam da proliferao celular sequncia das contraes musculares para executar o
acentuada. Os corpos celulares de vrios dos nervos movimento. Ao contrrio dos hemisfrios cerebrais, o
cranianos originam-se a. lado esquerdo do cerebelo est envolvido com os
movimentos do lado esquerdo do corpo, e o lado
direito do cerebelo com os movimentos do lado direito
A especificao dos rombmeros (r) 1 a 3 regulada do corpo. O cerebelo coordena ainda aprendizagem
pelo prprio Gbx-2. O fator de transcrio Krox-20 guia motora e a memria de procedimentos, alm de
a formao dos r3 e r5; o fator de transcrio kreisler e complexas funes sensoriais, emocionais e
Hoxa-1 esto envolvidos na formao de r5, e um cognitivas.
gradiente descedente de cido retinoico, produzido pelos
somitos anteriores, tem um papel importante na formao A ponte possui ncleos que so stios de
de r4 e r7. transmisso dos sinais para os movimentos
voluntrios, que se originam no crtex cerebral e vo
para o cerebelo; ncleos que ajudam a controlar a
As paredes do metencfalo originaro o cerebelo e respirao, e ncleos associados aos nervos cranianos
a ponte, enquanto a sua luz ser a parte cranial do V-VIII. Apresenta a formao reticular, de aspecto em
quarto ventrculo (Figura 5.34). rede pela disposio de pequenos aglomerados de
corpos de neurnios com feixes de axnios, ou seja,
Assim como o crebro, o cerebelo tambm uma mistura de substncia cinzenta e substncia
apresenta um crtex de substncia cinzenta, a branca, que coordena o ciclo viglia-sono. As fibras
substncia branca interna e, no interior desta, ncleos nervosas que ligam os crtices cerebral e cerebelar
de substncia cinzenta. A substncia cinzenta com a medula espinhal passam pela ponte. A ponte
perifrica (constituda pelas camadas molecular, de retransmite os impulsos nervosos entre o bulbo e o
Purkinje e granular) resulta da migrao dos mesencfalo e de um lado do cerebelo para o outro.
120
O mielencfalo originar o bulbo. Seus dois ncleos que recebem a informao sensitiva ou
ncleos principais so: o centro cardiovascular, que fornecem a resposta motora dos nervos cranianos
regula o ritmo e a fora dos batimentos cardacos e o VIII-XII. Contm tambm a formao reticular.
dimetro dos vasos sanguneos, e o centro respiratrio
Na substncia branca do bulbo, passam os tratos
bulbar de ritmicidade, que regula a frequncia da
sensitivos (ascendentes) e motores (descendentes) que
respirao. H ainda ncleos associados s sensaes
se estendem entre a medula espinhal e outras partes do
de toque, presso e vibrao; ncleos que coordenam
encfalo. A sua cavidade ser a poro caudal do
os reflexos de deglutio, vmito, tosse e espirro, e
quarto ventrculo (Figura 5.34).
Figura 5.34 - Imagem por ressonncia magntica do encfalo adulto (vista medial): hemisfrios cerebrais (hc), comissura
anterior (A), frnix (F), corpo caloso (cc), quiasma ptico (Q), septo pelcido limite medial do corno frontal do ventrculo
lateral (l); hipotlamo (HI), tlamo (t), hipfise (H), glndula pineal (*), terceiro ventrculo (3); colculos do mesencfalo
(C), pednculo cerebral do mesencfalo (m), aqueduto do mesencfalo ( ); cerebelo (ce), ponte (p); bulbo (b), e quarto
ventrculo (4).
121
Em torno do quarto ms de desenvolvimento,
Devido flexura pontina, a placa do teto do
surgem orifcios na placa do teto do quarto ventrculo,
mielencfalo extremamente fina (Figura 5.35),
os foramens de Luschka (dois laterais) e o forame de
constituda por uma camada de clulas ependimrias e
Magendie (um mediano). Atravs deles, o lquido tem
pelo mesnquima vascular, que originar a pia-mter.
acesso ao espao subaracnideo, donde ser absorvido
Essas duas camadas so denominadas tela coroide. O
pelas vilosidades aracnideas e ir para o sistema
mesnquima vascular prolifera e invagina para a luz
venoso.
do quarto ventrculo, formando o plexo coroide,
produtor do lquido cerebrospinal.
Normalmente, o volume do lquido cerebrospinal
permanece constante de 80 a 150mL, pois absorvido
to rapidamente quanto produzido. Hidrocefalia o
acmulo desse lquido por distrbio na sua absoro, por
estenose do aqueduto do mesencfalo ou por obstruo
das aberturas do quarto ventrculo ou nos espaos
subaracnideos. O aumento na quantidade de lquido
cerebrospinal causa o adelgaamento das paredes do
encfalo e a expanso do crnio no feto, j que as suturas
da calota craniana ainda no esto fusionadas.
Algumas formas de hidrocefalia so devidas a
mutaes de genes no cromossoma X.
123
neurofibromas (tumores de nervos perifricos) mltiplos, Olhos:
frequentemente centenas e ocasional gigantismo de um
membro ou dgito.
No incio do desenvolvimento, o prosencfalo
constitui um nico campo ptico, que posteriormente
Os neurnios dos gnglios sensitivos cranianos e dividido em dois. Duas vesculas so projetadas do
espinais so pseudounipolares, enquanto aqueles dos prosencfalo lateramente: so as vesculas pticas.
gnglios intramurais so multipolares. Os neurnios Quando o prosencfalo divide-se em telencfalo e em
pseudounipolares surgem como neurnios bipolares, diencfalo, elas permanecem em comunicao com o
mas, nesse caso, os dois prolongamentos fundem-se diencfalo (Figuras 5.32, 5.33 e 5.36). As vesculas
prximo ao corpo celular. pticas contactam o ectoderme de revestimento
suprajacente e induzem sua transformao nos
A mielinizao das fibras nervosas perifricas, placoides do cristalino, os quais se invaginam nas
promovida pelas clulas de Schwann, ocorre do vesculas do cristalino e, posteriormente, se
segundo ao quinto ms, sendo que as razes motoras diferenciam nos cristalinos. Os placoides e as
so mielinizadas antes das razes sensitivas (no vesculas do cristalino, por sua vez, agem sobre as
sistema nervoso central, a mielinizao inicia nos vesculas pticas. Elas se invaginam e adquirem uma
tratos sensitivos). forma de clice, com parede dupla. Esse clice ptico
se transforma na retina, sendo a camada mais interna
(prxima vescula enceflica) a camada pigmentar e
H uma interao entre a clula de Schwann e o
a mais externa a camada sensorial, com os
axnio para a mielinizao. Os axnios produzem fatores
moleculares que sinalizam o incio desse processo, fotorreceptores (Figuras 5.36, 5.37 e 5.39).
sugerindo que seja o axnio que se identifica clula de No desenvolvimento inicial da retina, o
Schwann para ser mielinizado ou no. Molculas da mesnquima invade a cavidade do clice ptico e
matriz extracelular, como a laminina presente na lmina diferencia-se em um conjuntivo rico em cido
basal da clula de Schwann, e fatores de crescimento,
hialurnico, semelhante a um gel transparente: o
como o FGF, o fator de crescimento derivado de
plaquetas (platelet-derived growth factor PDGF), o humor vtreo. Ele preenche o espao entre a retina
fator de crescimento neural (nerve growth factor sensorial e o cristalino, formando o corpo vtreo, o
NGF), o fator de crescimento epidrmico (epidermal qual protege a retina contra choques e vibraes.
growth factor EGF), a neurorregulina e as citocinas,
so os sinais que controlam a mielinizao.
Durante o perodo fetal, o espao entre as duas
Precursores das clulas de Schwann que no so
camadas da retina desaparece quando se tornam
associados com axnios no recebem o suporte de
justapostas. No entanto, se isso no ocorrer, tem-se o
neurorregulina e sofrem apoptose.
deslocamento congnito da retina. Pode ser
consequncia de um crescimento desigual das duas
camadas, de modo a no ficarem em perfeita aposio,
A primeira atividade reflexa observada na sexta ou do acmulo de lquido, como o humor vtreo, sangue
semana, quando o embrio reage ao toque perioral ou exsudato. O deslocamento da retina tambm pode
acontecer por um trauma no globo ocular, por infeces
com uma flexo contralateral do pescoo. No incio
intraoculares ou pela retinopatia diabtica, onde h uma
do terceiro ms, o feto responde estimulao ttil de proliferao anormal dos vasos sanguneos da retina. O
toda a superfcie do corpo, exceto as costas e o topo afastamento e a presena de lquido entre as camadas
da cabea. Ao final do quarto ms, executa prejudicaro a viso.
movimentos, sendo inclusive capaz de agarrar um
basto de vidro. No sexto ms, aparece o reflexo de
suco.
124
Os axnios das clulas ganglionares da retina Eya1 e Eya2 (eyes absent), iniciando a diferenciao no
neural juntam-se na base do olho e penetram pelo placoide do cristalino. Ainda ativa o fator de transcrio
pednculo que conecta o clice ptico ao diencfalo, Sox-2, que provoca o espessamento do ectoderma no
formando o nervo ptico. Na face ventral do clice placoide do cristalino. A expresso de Pax-6 continua
quando o placoide se invagina na vescula do cristalino.
ptico, h uma fenda que se estende ao longo da
O regulador transcricional Foxe-3, que opera em
superfcie ventral do pednculo ptico e que constitui decorrncia de Pax-6, facilita a separao da vescula do
a fissura ptica (ou coroide). No mesnquima que cristalino do ectoderma superficial e a transformao das
preenche as fissuras pticas, desenvolvem-se os vasos clulas posteriores em fibras do cristalino. Sob a
hialoides. A artria hialoide atinge o interior do clice influncia de Sox-2, Pax-6 e Maf (protenas pareadas
ptico, atravessa o corpo vtreo e ramifica-se no com um oncogene), as clulas epiteliais do cristalino
cristalino. A veia hialoide recolhe o sangue dessas tornam-se alongadas, transparentes, com grande
estruturas. Posteriormente, os lbios dessa fissura quantidade de protenas crystallin , e . Depois da
fundem-se, e os vasos so includos no nervo ptico. induo do cristalino, secrees da retina, do qual o FGF
As partes proximais dos vasos persistem como artria o principal componente, acumulam-se no humor vtreo
e estimulam a formao das fibras do cristalino.
central e veia central da retina, enquanto as partes
distais, que supriam o cristalino, regridem antes do O placoide do cristalino estimula a vescula ptica a
nascimento. A abertura redonda do clice ptico se achatar e se tornar cncava, resultando no clice
originar a pupila. ptico. Isso requer a expresso de Lhx-2 e a ao de
cido retinoico. A expresso diferencial dos genes Pax
determina a formao do clice ptico (futura retina) ou
O no fechamento da fissura ptica durante a sexta do pednculo ptico (futuro nervo ptico). Atravs da
ou stima semana resulta no coloboma da retina (ou da exposio alta concentrao de shh, a expresso de
ris), em que a retina tem o aspecto de buraco de Pax-6 inibida e Pax-2 induzida no pednculo ptico,
fechadura. um defeito hereditrio, transmitido como enquanto a concentrao menor de shh distalmente
uma caracterstica autossmica dominante. Pode ser permite a expresso de Pax-6 na vescula ptica.
tambm causado por fatores ambientais. Estimulada pelo FGF do ectoderma superficial, uma
interao entre Pax-2 e Pax-6 subdivide a vescula ptica
em uma camada distal (adjacente ao ectoderma
superficial) e uma camada proximal (vizinha ao
O campo ptico forma-se ao redor da placa pednculo ptico). Sob a influncia de Pax-6, a camada
precordal, no fim da gastrulao. Suas clulas expressam distal invagina-se, tornando-se a camada mais interna do
Rax (retina and anterior neural fold homeobox), Pax-6 e clice ptico, e expressa o fator de transcrio Vsx-2:
Lhx-2. Rax e o fator de transcrio Six-3 (sine oculis-3) essa camada ser a retina sensorial. Inicialmente, o fator
suprimem a atividade de Wnt, evitando a posteriorizao de transcrio Mitf (microphtalmia-associated
dessa regio e permitindo ento a produo de shh. Com transcription factor) expresso por toda a vescula
a secreo de shh pela placa precordal e pela regio ptica, mas, atravs da ao de BMP do mesnquima ao
mediana e ventral do prosencfalo, a expresso de Pax-6 redor, originado da crista neural, e de Pax-2 e Pax-6, a
na linha mdia reprimida, e o campo ptico divide-se expresso de Mitf torna-se restrita camada proximal
em dois: os primrdios pticos esquerdo e direito. Essa (externa). A presena de shh ventralmente estimula a
diviso tambm pode ser decorrente de movimentos no produo de Otx-2 nessa camada e sua diferenciao no
sentido anterior, segundo a expresso do gene cyclops, epitlio pigmentar da retina. Na camada interna do clice
de clulas da regio ventral do prosencfalo. No 22o dia ptico, shh e a protena ventroptina, antagonistas da
de gestao, as paredes laterais da vescula enceflica BMP-4, estimulam a expresso dos fatores de transcrio
evaginam-se, resultando nas vesculas pticas. Vax-2 e Pax-2 na regio ventral. Na parte dorsal, BMP-4
sinaliza a expresso de Tbx-5.
As vesculas pticas, atravs de FGF e BMP,
induzem a transformao do ectoderme de revestimento As clulas que expressam Pax-2 no pednculo ptico
nos placoides do cristalino. Pax-6 permite que o providenciam as molculas-guia para orientar o
ectoderma superficial responda aos sinais indutivos da crescimento dos axnios da retina que passam pelo nervo
vescula ptica aposta e promove a expresso dos genes ptico e pelo quiasma ptico e entram no trato ptico
125
contralateral. Depois dos processos neuronais
alcanarem o crebro, o pednculo ptico denominado
nervo ptico.
A migrao celular interrompida com a secreo Figura 5.36 - Corte de embrio de galinha, onde possvel
de hialuronidase pelas clulas. Com a remoo do observar a formao da hipfise e dos olhos. Do diencfalo
(D) projetam-se as vesculas pticas, agora invaginadas em
cido hialurnico e a consequente perda de gua, a
clices pticos, os quais derivaro a retina (R). A vescula
crnea tem sua espessura diminuda. Os fibroblastos do cristalino (C) proveniente da internalizao do
contribuem para a matriz do estroma com fibras placoide do cristalino, portanto de origem do ectoderma de
colgenas. A crnea ainda possui a membrana de revestimento. O ectoderma de revestimento refaz-se e ser a
Bowman e a membrana de Descemet, que crnea ( ).
correspondem membrana basal do epitlio externo e
do endotlio da crnea, respectivamente.
Outro evento importante na morfognese da crnea
A transparncia da crnea possibilitada pela a curvatura acentuada que sofre devido a fatores
desidratao do estroma. Como visto anteriormente, a mecnicos, como a presso do lquido intraocular. A
remoo da maior parte da gua do estroma ocorre forma convexa permite que a crnea ajuste-se ao
com a degradao do cido hialurnico. Outro cristalino para conduzir os raios de luz focalizados para a
mecanismo envolve a tiroxina produzida pela glndula retina. Irregularidades na curvatura da crnea, como
tireoide em maturao. Esse hormnio age sobre o acontecem no astigmatismo, causam distores na
endotlio da crnea fazendo-o bombear sdio do imagem visual.
estroma para a cmara anterior do olho. As molculas
de gua acompanham os ons de sdio.
126
PN
Figura 5.37 - Corte da cabea de um embrio de galinha, Figura 5.39 - Na formao do cristalino, as clulas da
onde so visualizados: um divertculo do teto do diencfalo, vescula do cristalino sintetizam e acumulam as protenas
responsvel pela glndula pineal ( ), os olhos em do cristalino e tornam-se cilndricas e alongadas (por isso,
formao e a invaginao dos placoides nasais (PN). so denominadas fibras do cristalino), obliterando o espao
que havia.
127
ris, os olhos sero azuis. Se a melanina estiver presente ectoderma interno deriva o epitlio da conjuntiva. O
tambm no estroma, sero castanhos. mesnquima diferencia-se no conjuntivo e nos
msculos. As plpebras tornam-se aparentes na stima
semana e unem-se ao final da nona semana (Figuras
No interior do estroma da ris, esto os primrdios 5.40 e 5.41). Antes que voltem a se abrir, os clios e as
dos msculos esfncter pupilar e dilatador da pupila. glndulas sebceas formam-se do ectoderma
Esses msculos so de origem neuroectodrmica e superficial (Figura 5.42). A reabertura das plpebras
nascem da camada epitelial anterior da ris. A ris ocorre do sexto ao stimo ms.
circunda parcialmente a parte externa do cristalino e,
modificando o dimetro da pupila, controla a
quantidade de luz que passa por ele e A reabertura das plpebras mediada por BMP.
consequentemente que incide sobre a retina.
As clulas da camada interna no pigmentada do
corpo ciliar so transportadoras de ons e modificam o
plasma sanguneo que circula nos capilares do
conjuntivo, secretando-o como humor aquoso na
cmara posterior (entre o cristalino e a ris). O humor
aquoso entra na cmara anterior (entre a ris e a
crnea), passa por uma trama de tecido conjuntivo
frouxo, desemboca no canal de Schelmm e drenado
para o seio venoso.
Abaixo do corpo ciliar est o msculo ciliar, As glndulas lacrimais so glndulas excrinas
derivado do mesnquima da borda do clice ptico. A compostas, que surgem a partir de invaginaes do
sua contrao torna o cristalino mais convexo, o que ectoderma. Elas produzem lgrimas no segundo ms
altera seu poder de refrao na acomodao para viso de vida, por isso o choro sem lgrimas do recm-
para perto. nascido.
128
mesnquima subjacente e terminam por se separar do
ectoderma como vesculas auditivas (vesculas ticas
ou otocistos) (Figuras 5.33 e 5.35). Estas se
diferenciam no labirinto membranoso, composto por:
ductos semicirculares, utrculo, sculo, ducto e saco
endolinfticos e ducto coclear. O rgo espiral (ou de
Corti), cujas clulas pilosas so receptoras dos sons,
diferencia-se da parede do ducto coclear. O
mesnquima induzido pelas vesculas ticas e
transforma-se em cartilagem e posteriormente em
tecido sseo, formando o labirinto sseo, constitudo
por: vestbulo, canais semicirculares e cclea. O
labirinto membranoso e o labirinto sseo compem a
orelha interna.
129
Os ossculos da orelha mdia so provenientes do diferenciam-se nas clulas endoteliais, e as clulas
primeiro e do segundo arcos branquiais, e as tubas internas, nas hemcias.
auditivas e as cavidades timpnicas, do primeiro par
de bolsas farngeas.
No saco vitelino, Indian hegdehog secretado pelo
A orelha externa consiste no meato acstico endoderma extraembrionrio estimula o mesoderma
externo, na camada externa da membrana timpnica e extraembrionrio a produzir BMP-4, que desencadeia a
no pavilho auditivo. Os meatos acsticos externos formao das ilhotas sanguneas.
derivam do primeiro par de sulcos branquiais. As
Os hemangioblastos, sob a influncia de Runx-1,
membranas timpnicas diferenciam-se da camada de seguem a linhagem hematopotica, enquanto,
ectoderma do primeiro par de sulcos branquiais e de respondendo a Hoxa-3, entram na linhagem endotelial.
endoderma do primeiro par de bolsas farngeas, com Podem ainda derivar as clulas musculares lisas dos
mesoderma interposto. Os pavilhes auditivos vasos.
surgem, na sexta semana, da modelagem de seis
tubrculos de mesnquima, revestidos por ectoderma
(trs do primeiro arco branquial e trs do segundo),
Os vasos sanguneos formam-se por trs
que crescem ao redor do primeiro par de sulcos
mecanismos principais: pela coalescncia dos
branquiais.
angioblastos (precursores das clulas endoteliais) in
situ (ex.: aorta dorsal); pela migrao dos angioblastos
A exposio estreptomicina, talidomida e ao de outros stios (ex.: endocrdio), e pela ramificao
cido saliclico durante o primeiro trimestre pode afetar o de vasos j existentes (ex.: vasos intersegmentares do
desenvolvimento do meato acstico externo e do eixo corporal e vasos do sistema nervoso). No tronco
pavilho auditivo. e nas extremidades, o mesoderma local torna-se
associado com o revestimento endotelial para
constituir a parede vascular. Na cabea e em muitas
reas do sistema arco artico, o mesnquima derivado
Inicialmente as orelhas esto posicionadas em
da crista neural contribui para o tecido conjuntivo e o
nvel do pescoo, mas, medida que a mandbula se
msculo liso do vaso.
desenvolve, ascendem para o lado da cabea, na altura
dos olhos (Figura 5.31).
Os angioblastos inicialmente so estimulados pelo
fator de crescimento endotelial vascular (VEGF-A de
Sistema cardiovascular: vascular endothelial growth factor) do mesoderma para
formar os plexos capilares primrios. Depois
angiopoietina-I, Tie-2 e a sinalizao Notch contribuem
Mesmo em formao, o sistema cardiovascular para o brotamento desses vasos. PDGF, TGF- e
permite a circulao sangunea entre o embrio e os miocardina esto envolvidos na construo da parede
anexos, suprindo a necessidade de nutrientes e vascular.
oxignio e promovendo a eliminao de catablitos.
Na terceira semana de desenvolvimento, os vasos
sanguneos comeam a se organizar no mesoderma Nas primeiras seis semanas, os eritrcitos em
extraembrionrio do saco vitelino, do crion e do circulao so principalmente derivados do saco
pednculo do embrio e no mesoderma vitelino. Entretanto so clulas primitivas: grandes e
intraembrionrio (exceto o mesoderma precordal e a nucleadas.
notocorda). Eles surgem a partir da confluncia de A hematopoese intraembrionria inicia, no fim da
ilhotas sanguneas, com clulas denominadas quarta semana, em ilhotas no mesoderma lateral
hemangioblastos. As clulas perifricas na ilhota
130
esplncnico associado com a parede ventral da aorta O fgado continua a produzir eritrcitos at o
dorsal (grupos para-articos) e logo depois na regio incio do perodo neonatal, mas sua contribuio
AGM (de aorta/genital ridge/mesonephros comea a declinar no sexto ms, quando a medula
aorta/crista genital/mesonefro). Clulas-tronco ssea assume a atividade hematopotica. Essa
hematopoticas dessa regio migram, atravs do mudana controlada pelo cortisol secretado pelo
sangue, para o saco vitelino, a placenta e o fgado, crtex da adrenal do feto. Na ausncia desse
assim como aquelas do saco vitelino e da placenta vo hormnio, a hematopoese permanece confinada ao
para o fgado. Da sexta oitava semana, o fgado fgado. A medula ssea produz eritrcitos anucleados,
substitui o saco vitelino como principal fonte de com hemoglobina do tipo adulto.
hemcias. Os eritrcitos do fgado so anucleados,
O corao gerado a partir de dois tubos
com uma vida curta (50 a 70 dias) e com hemoglobina
endocrdicos, originados como os vasos, no
fetal, que tem uma afinidade maior pelo oxignio do
mesoderma lateral esplncnico da regio cranial
que a forma adulta.
(Figura 5.43). Esses tubos se fundem com a
aproximao das extremidades dos folhetos
Genes das famlias Hoxa e Hoxb regulam a
embrionrios no dobramento do embrio no plano
proliferao das clulas-tronco hematopoticas, e BMP- transversal. O dobramento no plano longitudinal leva
4, Indian hegdehog e Wnt estimulam e mantm a a rea cardiognica para uma posio ventral ao
atividade dessas clulas. intestino anterior.
132
d incio onda excitatria) situado no seio venoso
passa a se localizar no trio direito e corresponde ao
n sinoatrial. Um pouco mais tarde, o restante do
sistema condutor, como o n atrioventricular e o feixe
atrioventricular, ser diferenciado.
Na quarta semana, devido proliferao das
clulas mesenquimais, surgem espessamentos do
canal atrioventricular: os coxins endocrdicos
atrioventriculares. Eles servem como valvas
primitivas que auxiliam na propulso do sangue. Na
quinta semana, esses coxins se fusionam, formando o
septo intermdio.
Do teto do trio primitivo, cresce uma fina
membrana, o septum primum, em direo ao septo
intermdio. O espao entre o septum primum e o septo
intermdio o ostium primum. Antes que esse espao
seja obliterado, apoptose de clulas na parte dorsal do
septum primum resulta no ostium secundum. Na sexta
semana, surge, direita do septum primum, uma
membrana muscular, o septum secundum. Ele
ultrapassa a localizao do ostium secundum, mas,
prximo ao septo intermdio, cessa o seu crescimento.
Essa abertura conhecida como forame oval. O
forame oval e o ostium secundum permitem a
passagem do sangue do trio direito para o trio
esquerdo durante a vida intrauterina. O refluxo do
sangue impedido pela aposio do septum primum
ao septum secundum.
Do assoalho do ventrculo, no limite com o bulbo
cardaco, cresce o septo interventricular ao encontro
do septo intermdio, separando o bulbo cardaco
(ventrculo direito) do ventrculo primitivo (ventrculo
esquerdo).
Figura 5.44 - Poro cranial do embrio de galinha in toto,
onde, alm das vesculas enceflicas e pticas, v-se o No tronco-cone, duas cristas derivadas do
corao iniciando a sua formao a partir do tubo cardaco: mesnquima da crista neural projetam-se para a luz
B bulbo cardaco; V ventrculo primitivo; A trio em espiral e fusionam-se entre si e com o septo
primitivo, e SV seio venoso. intermdio, separando o tronco pulmonar, que se abre
no ventrculo direito, e o tronco artico, que
contnuo ao ventrculo esquerdo. A septao em
O corno esquerdo do seio venoso originar o seio espiral do tronco-cone explica o arranjo contorcido da
coronrio, e o corno direito tornar-se- o sinus artria pulmonar e da aorta.
venarum, a parte lisa da parede do trio direito (o
restante da parede tem aparncia trabeculada), no qual Entre a sexta e a oitava semana, h mudanas na
se abrem as veias cavas superior e inferior e o seio disposio primitiva dos arcos articos, levando
coronrio. O marcapasso (um agregado de clulas que estrutura arterial adulta (Quadro 5.2).
133
Na oitava semana, as veias cardinais anteriores pelos sinusoides hepticos e, atravs das veias
conectam-se por uma anastomose que desvia o sangue hepticas, desemboca na veia cava inferior. Para essa
da veia cardinal anterior esquerda para a direita. Esse veia tambm conflui o sangue no oxigenado dos
vaso anastomtico se torna a veia branquioceflica membros inferiores, do abdmen e da pelve.
esquerda quando a poro caudal da veia cardinal
O trio direito recebe o sangue da veia cava
anterior esquerda se degenera. A veia cardinal comum
inferior, da veia cava superior e da coronria. Do trio
esquerda far parte do seio coronrio. A veia cardinal
direito, o sangue passa para o trio esquerdo ou para o
anterior direita e a veia cardinal comum transformar-
ventrculo direito. Por causa da orientao das
se-o na veia cava superior, que, assim como o seio
vlvulas dessas veias e da presso sangunea, o sangue
coronrio, desembocar no trio direito. As veias
que entra no trio direito da veia cava inferior passa
cardinais anteriores tambm se diferenciam nas veias
pelo desvio interatrial para o trio esquerdo, enquanto
jugulares internas. As veias cardinais posteriores
o sangue da veia cava superior e do seio coronrio
contribuem para a formao da veia cava inferior e
passa pela vlvula tricspide para o ventrculo direito.
originaro a maioria das veias das cavidades torcica e
abdominal. No trio esquerdo, o sangue misturado com uma
pequena quantidade de sangue no oxigenado
As veias vitelinas, provenientes do saco vitelino,
proveniente das veias pulmonares e vai para o
entram pelo pednculo do embrio e ascendem
ventrculo esquerdo e da para a aorta (poro
ventrolateralmente ao intestino anterior at o seio
ascendente). Apesar da mistura com sangue venoso,
venoso. Com a organizao do fgado, os sinusoides
as artrias que suprem a metade superior do corpo
confluem para as veias vitelinas esquerda e direita.
possuem sangue bem oxigenado.
Quando da regresso do corno esquerdo do seio
venoso e da poro proximal da veia vitelina Do ventrculo direito o sangue sai do corao via
esquerda, o sangue do lado esquerdo do fgado tronco pulmonar. Como os pulmes ainda se
canalizado para a veia vitelina direita, que deriva as encontram colapsados, o volume e o fluxo sanguneos
veias hepticas e, da sua poro cranial, origina parte so baixos. A presso na artria pulmonar alta, e a
da veia cava inferior. A veia vitelina direita tambm maior parte do sangue contido nessa artria
gera a veia mesentrica superior, a qual drena o desviada, por intermdio do ducto arterioso, para a
sangue das alas intestinais. O segmento da veia aorta (descendente), indo irrigar a parte inferior do
vitelina esquerda que persiste d a veia-porta. corpo e retornando para a placenta, atravs das
artrias umbilicais, para a oxigenao.
As veias umbilicais, que trazem o sangue
oxigenado da placenta, entram no embrio pelo Durante as contraes uterinas, o ducto venoso
pednculo (cordo umbilical) e, no seu trajeto para o fecha-se, e o sangue passa pelos sinusoides hepticos,
corao, passam ao lado do fgado, estabelecendo dispersando o seu fluxo, o que evita sobrecarga ao
conexes com os sinusoides hepticos. A veia corao fetal. Logo aps o nascimento, a musculatura
umbilical direita e o segmento proximal da veia lisa das artrias umbilicais contrai-se, e o fluxo
umbilical esquerda degeneram, e o restante da veia sanguneo do feto em direo placenta impedido.
umbilical esquerda que leva sangue da placenta para o A interrupo da circulao placentria provoca uma
fgado. Cria-se uma comunicao entre a veia queda na presso sangunea da veia cava inferior e
umbilical esquerda e a veia cava inferior: o ducto uma reduo no volume de sangue que entra no trio
venoso, o qual permite que o sangue atravesse o direito e consequentemente no trio esquerdo.
fgado sem passar pelos sinusoides. Com o incio da respirao pulmonar e o aumento
No feto, ao atingir o fgado, cerca da metade do de seu leito vascular, decai a presso nas artrias
sangue oxigenado vindo da placenta drenada pelo pulmonares, bem como no trio e no ventrculo
ducto venoso veia cava inferior, entrando direitos. O sangue das artrias pulmonares
rapidamente ao trio direito. O resto do sangue corre direcionado aos pulmes e no mais ao ducto
134
arterioso, que agora se encontra obliterado. O trio endoderma diferencia-se no epitlio de revestimento e
esquerdo recebe o sangue proveniente dos pulmes nas glndulas, e o mesoderma lateral esplncnico
pelas veias pulmonares, aumentando a presso nessa origina o tecido conjuntivo (inclusive a cartilagem), a
cavidade, o que faz com que o septum primum seja musculatura lisa e os capilares do sistema respiratrio
empurrado contra o septum secundum, resultando no (Figuras 5.45 e 5.46).
fechamento entre os trios. A justaposio desses
Durante a quarta e a quinta semanas, a
septos leva sua fuso no perodo de cerca de um ano.
proliferao do mesnquima do quarto e do sexto
pares de arcos branquiais ao redor do sulco
Um ostium secundum aumentado e a hipoplasia do
laringotraqueal converte-o na glote, com a epiglote
septum secundum so defeitos comuns que provocam a posicionada cranialmente e as proeminncias
persistncia da comunicao interatrial. Sintomas como aritenoides, lateralmente. O mesnquima que envolve
hipertenso pulmonar podem aparecer aps os 30 anos. o orifcio da laringe, proveniente desses arcos
branquiais, diferencia-se nas cartilagens tireoide,
cricoide e aritenoides. Similar ao esfago, a laringe
sofre uma ocluso temporria, sendo recanalizada da
Sistema respiratrio:
nona 10 semana, quando um par de dobras laterais e
recessos formam a base estrutural para as cordas
vocais e os ventrculos da laringe.
O nariz formado pelo processo frontonasal e
pelos processos nasais laterais e medianos. O processo
frontonasal origina parte do dorso (a raiz) do nariz, e A induo do sistema respiratrio mediada pela
os processos nasais laterais derivam as asas do nariz. sinalizao Wnt e pelo FGF-10 do mesoderma. Esse
O restante do dorso e a ponta do nariz e ainda o septo fator de crescimento produzido em resposta ao do
nasal resultam da fuso das proeminncias nasais cido retinoico e de Tbx-4 e Tbx-5. A parede ventral do
medianas (Figuras 5.27 a 5.29). intestino anterior, na regio do futuro trato respiratrio,
expressa o fator de transcrio Nkx 2.1, enquanto a
O epitlio olfatrio diferencia-se dos placoides parede dorsal caracterizada pela expresso de Sox-2.
nasais, espessamentos do ectoderma oriundo da borda Nkx 2.1 e FGF-10 promovem a proliferao epitelial do
neural anterior, presentes no processo frontonasal. Os divertculo respiratrio. Sob a influncia de Wnt, cristas
placoides invaginam-se, constituindo as cavidades mesodrmicas projetam-se e fusionam-se em uma
nasais (Figuras 5.27 e 5.37). Alguns dos sinusoides direo posteroanterior, criando um septo que separa o
areos paranasais surgem na vida fetal, enquanto divertculo do intestino primitivo.
outros no aparecem at o nascimento. O mesoderma vizinho ao endoderma controla a
Inicialmente a cavidade nasal e a cavidade oral ramificao do primrdio, sendo que o mesoderma ao
esto em comunicao, mas, na sexta semana, comea redor da futura traqueia a impede e aquele dos brotos
pulmonares a induz. A dicotomizao inicia com a
a separao com o estabelecimento do palato a partir
inibio da proliferao do divertculo pela BMP-4,
do processo palatino mediano e dos processos secretada pelas clulas epiteliais do pice. Shh do
palatinos laterais. epitlio estimula a proliferao das clulas mesenquimais
Na quarta semana, h uma evaginao do vizinhas, as quais secretam TGF-1, que inibe a
endoderma na extremidade caudal da faringe produo de FGF-10 e promove a sntese de molculas
da matriz extracelular, como a fibronectina e os
(posterior ao quarto par de arcos branquiais) para o
colgenos dos tipos I, III e IV, estabilizando o pice do
mesoderma lateral esplncnico subjacente, formando divertculo. No mesnquima lateral ao antigo pice, as
o tubo laringotraqueal (ou divertculo respiratrio). concentraes de shh e TGF-1 so reduzidas, e FGF-10
Ele se aprofunda caudalmente, em posio ventral ao secretado, criando dois novos centros estimuladores da
intestino primitivo e dar surgimento laringe, proliferao das clulas epiteliais. Assim, h a
traqueia e, ao se ramificar, rvore brnquica. O ramificao sucessiva do divertculo.
135
Figura 5.45 - O sistema respiratrio surge a partir de uma evaginao da extremidade caudal da faringe, o divertculo
respiratrio (ou tubo laringotraqueal). Ele se aprofunda e se ramifica, originando a traqueia, os brnquios e os bronquolos.
O endoderma diferencia-se no epitlio, e o mesoderma lateral esplncnico, no tecido conjuntivo (inclusive na cartilagem
hialina) e no msculo liso do trato respiratrio. Baseado em Moore, 1984. p.140-3.
TL
Figura 5.46 - Corte de embrio de galinha, onde se visualiza a bifurcao do tubo laringotraqueal (TL). Notar a sua
proximidade com o intestino primitivo anterior ( ).
136
A diferenciao do endoderma no epitlio
Com dois meses, o feto comea a executar
respiratrio est associada expresso de vrios fatores movimentos respiratrios. Perodos de respirao
de transcrio, incluindo o fator de transcrio rpida so alternados com paradas da respirao
tireoidiano e Foxa-2; a receptores de cido retinoico, e a (apneia). Esses movimentos preparam os msculos
genes contendo domnio homeobox. Os genes Hox esto respiratrios e estimulam o desenvolvimento dos
envolvidos na especificao regional do trato pulmes.
respiratrio. Um gradiente de sinalizao Wnt e de
BMP-4, que mais alto nos ramos distais, evita que as No sexto ms, os pulmes apresentam alvolos de
clulas posicionadas distalmente formem fentipos dos epitlio simples cbico. Os pneumcitos do tipo II (ou
ramos maiores, proximais. A protena epimorfina, clulas septais) formam-se primeiro no revestimento
localizada no mesnquima, permite a polaridade e o alveolar. Eles produzem surfactante pulmonar, uma
arranjo celular adequado das clulas epiteliais, sendo, lipoprotena que diminui a tenso superficial dos
portanto, importante na finalizao da rvore brnquica. alvolos, facilitando a sua expanso na inspirao e
A formao do msculo liso a partir do mesoderma evitando que colapsem na expirao. Depois da
lateral esplncnico depende dos sinais de shh e BMP-4 proliferao, alguns pneumcitos do tipo II tornam-se
dos brotos epiteliais distais. FGF-9 secretado pela pleura pavimentosos e perdem a funo secretora, sofrendo
ajuda a controlar a proliferao e a diferenciao dos diferenciao terminal em pneumcitos do tipo I.
precursores das clulas musculares lisas. Estes pneumcitos tambm podem ser gerados de
clulas precursoras no revestimento alveolar.
At os oito anos, o epitlio alveolar adquire a
Devido proximidade do tubo laringotraqueal e do forma pavimentosa e os septos interalveolares tornam-
intestino primitivo, erroneamente pode ocorrer uma se mais finos, favorecendo as trocas gasosas entre a
comunicao entre a traqueia e o esfago: fstula
luz do alvolo e os capilares sanguneos localizados
traqueoesofgica. Sua incidncia de 1/2.500
nascimentos, sendo mais comum no sexo masculino. no tecido conjuntivo do septo interalveolar.
A perda da sinalizao Wnt, levando supresso de Os estgios do desenvolvimento dos pulmes so
Nkx 2.1 ventralmente, e a atividade Sox-2 reduzida na resumidos no Quadro 5.3.
parede dorsal do intestino anterior so relacionadas
ocorrncia de fstulas traqueoesofgicas.
- estgio embrionrio (da quarta stima semana): abrange o surgimento do divertculo respiratrio at os
segmentos broncopulmonares;
- estgio pseudoglandular (da oitava 16 semana): sua denominao deve-se aparncia de glndula do pulmo
nesse perodo; h o crescimento dos ductos nos segmentos broncopulmonares;
- estgio canalicular (17 26 semana): ocorre a formao dos bronquolos respiratrios e o aumento da
vascularizao;
- estgio de saco terminal (26 semana ao nascimento): os sacos alveolares organizam-se nas extremidades dos
bronquolos respiratrios, e o epitlio dos alvolos diferencia-se nos pneumcitos do tipo I e nos pneumcitos do
tipo II;
- estgio ps-natal (do nascimento at os oito anos): h inicialmente um aumento de tecido conjuntivo entre os
sacos alveolares, mas depois h uma diminuio, favorecendo as trocas gasosas.
137
Os recm-nascidos prematuros, com menos de sete
estomodeu (cavidade oral primitiva) e o proctodeu do
meses, no sobrevivem sem a administrao exgena de intestino primitivo. Eles so revestidos por ectoderma,
surfactante. Ao nascerem, como no possuem que responsvel pelo epitlio da cavidade oral, das
quantidades suficientes dessa lipoprotena, apresentam glndulas salivares partidas e do tero inferior do
dificuldade em respirar, exibindo um quadro definido canal anal.
como sndrome da angstia respiratria. O esforo na
expanso dos alvolos pode lesion-los, produzindo a Como descrito na formao da cabea e do
doena da membrana hialina. pescoo, a lngua desenvolve-se a partir do endoderma
e do mesnquima dos arcos branquiais.
O intestino primitivo dividido em: anterior,
O folheto visceral da pleura pulmonar oriundo mdio e posterior. O intestino anterior origina a
do mesoderma lateral esplncnico, e o folheto parietal, faringe, o esfago, o estmago, a primeira poro do
do mesoderma lateral somtico. intestino delgado (o duodeno), o pncreas, o fgado e
a vescula biliar. O intestino mdio deriva o resto do
Ao nascimento, metade do volume dos pulmes intestino delgado (o jejuno e o leo) e parte do
preenchida pelo lquido amnitico. Ele removido intestino grosso (ceco, apndice, clon ascendente e
pela boca e pelo nariz, quando o trax pressionado metade ou 2/3 do clon transverso). O intestino
durante o parto, e pela rede capilar sangunea e posterior forma a ltima poro do intestino grosso
linftica. (metade ou o tero distal do clon transverso, clon
O diafragma, que separa a cavidade torcica da descendente, sigmoide, reto e a poro superior do
abdominal, constitudo pelo septo transverso, pelo canal anal).
mesentrio do esfago, pelas pregas pleuroperitoneais
e pelo mesnquima da parede dorsal. O septo
transverso projeta-se da parede ventral como uma A regionalizao do intestino primitivo regulada
prateleira semicircular e funde-se com a face ventral pela sinalizao Wnt, pela influncia de FGFs, pela
expresso dos genes Hox e pelo shh. O intestino anterior
do mesentrio esofgico, separando o corao do determinado pela supresso dos sinais Wnt e expressa
fgado. As pregas pleuroperitoneais crescem os fatores de transcrio Sox-2, Hhex e Foxa-2. A
dorsolateralmente para o mesentrio esofgico e para sinalizao Wnt-5a atua no endoderma do intestino
o septo transverso. O mesnquima da parede corporal mdio, e este expressa Pdx-1 e Cdx-2. A ao de Wnt e
forma as bordas dorsolaterais do diafragma, FGF-4 especifica o intestino posterior atravs da
subjacente s extremidades caudais dos pulmes. A expresso de Cdx-2. Esse fator de transcrio
musculatura do diafragma originada de precursores importante para a expresso ordenada dos genes Hox,
provenientes dos somitos occipitais. que padroniza o trato digestrio. Shh expresso no
endoderma, no limite entre os intestinos anterior e mdio
(ainda aberto) e entre este e o intestino posterior. No
limite posterior, o shh seguido pela expresso de BMP-
Sistema digestrio:
4, que acompanhada por um gradiente anteroposterior
de expresso dos genes Hox9 a 13 no mesoderma.
No fechamento do embrio em disco para um
tubo, as extremidades do endoderma aproximam-se e
incorporam a parte dorsal da vescula vitelina, O endoderma do intestino primitivo origina o
formando o intestino primitivo. epitlio de revestimento do trato digestrio (da faringe
aos 2/3 superiores do canal anal) e dos seus anexos
Ainda em virtude do dobramento do embrio, a (glndulas sublinguais e submandibulares, fgado,
membrana bucofarngea e a membrana cloacal ficam vescula biliar e pncreas). O mesoderma lateral
posicionadas, separando, respectivamente, o esplncnico deriva o tecido conjuntivo, o msculo liso
138
e o revestimento epitelial do peritnio visceral. O diferenciam-se no perodo fetal, e a secreo de cido
mesoderma lateral somtico responsvel pelo clordrico inicia pouco antes do nascimento.
peritnio parietal e pela derme do abdmen.
O msculo estriado das pores inicial e mediana Brotamentos do endoderma da poro caudal do
do esfago proveniente do mesoderma paraxial, intestino anterior originam o fgado, a vescula biliar e
enquanto o msculo liso dos segmentos mediano e o pncreas. O mesoderma lateral esplncnico ao redor
distal deriva do mesoderma lateral esplncnico. A responsvel pelo tecido conjuntivo desses rgos.
musculatura esofgica inervada pelo nervo vago.
O estmago resultado de uma dilatao da A sinalizao TGF- restringe a especificao do
regio caudal do intestino anterior. Inicialmente a endoderma do intestino anterior para permitir que o
dilatao uniforme, e o rgo, na quinta semana, tem endoderma pr-heptico e pr-pancretico seja receptivo
um aspecto fusiforme. Entretanto um crescimento aos sinais indutores. Durante o fechamento do embrio,
mais rpido da parede dorsal do que da ventral quando a regio cranial dobra-se, criando o intestino
provoca a grande curvatura. Ele sofre rotao de 90 anterior, o endoderma ventral deste aposto ao
no sentido horrio e uma inclinao, ficando mesoderma cardaco e ao mesoderma do septo
praticamente transversal ao eixo longitudinal do transverso. Altos nveis de FGF secretados pelo
mesoderma cardaco, BMP-4 do mesoderma do septo
corpo, com a parede convexa dorsal posicionada no
transverso e cido retinoico induzem a formao do
lado esquerdo do corpo e a parede cncava ventral no fgado.
lado direito.
Graas atividade do gene homeobox Hhex, o
O estmago est conectado parede corporal epitlio derivado do endoderma torna-se
dorsal pelo mesentrio dorsal (mesogstrio dorsal) e pseudoestratificado, com os ncleos interfsicos na
parede ventral pelo mesentrio ventral. No posio basal e as figuras mitticas na posio apical.
mesogstrio dorsal, desenvolvem-se o bao e a cauda Atravs dos fatores de transcrio Hhex, Prox-1 e Tbx-3,
do pncreas, e, no mesentrio ventral, o fgado. Com a as clulas perdem a E-caderina, degradam a lmina basal
rotao do estmago, o mesogstrio dorsal forma uma com metaloproteinases da matriz (MMPs) e migram para
estrutura em saco, a bolsa omental. Parte do o mesoderma lateral esplncnico do septo transverso,
formando cordes hepticos. O mesoderma fomenta a
mesogstrio dorsal, o grande omento, pende ao lado
proliferao desses cordes pelo fator de crescimento
do clon transverso e de pores do intestino delgado heptico (HGF), que se liga ao receptor c-met, localizado
como uma aba dupla de tecido adiposo. Os dois lados na superfcie das clulas dos cordes hepticos, os
do grande omento fusionam-se e obliteram a bolsa hepatoblastos. Guiados pelos fatores de transcrio fator
omental. O mesentrio ventral entre o fgado e o nuclear heptico-4 (HNF-4) e FoxA, alguns
estmago o omento menor. hepatoblastos diferenciam-se em hepatcitos. Outros,
sob a influncia de TGF- e Notch, arranjam-se em uma
No segundo ms, a mucosa gstrica apresenta nica camada de clulas ao redor dos ramos da veia porta
dobras e fossetas gstricas. Os tipos celulares e diferenciar-se-o nos ductos biliares.
139
O fgado desenvolve-se bastante devido tbulos para os espaos entre os cinos. Essas
produo de clulas do sangue a partir da sexta glndulas endcrinas cordonais secretam insulina e
semana (Figura 5.47). A funo hematopotica glucagon no quinto ms de gestao.
declina no sexto ms quando assumida pela medula
ssea. No terceiro ms, os hepatcitos comeam a
produzir bile, que drenada para a vescula biliar, Caudal ao endoderma heptico, h uma regio
onde armazenada, e posteriormente liberada para o precursora do pncreas e da vescula biliar. Expressando
intestino delgado. medida que o perodo fetal Sox-17 e Pdx-1, as clulas so bipotentes. Algumas
dessas clulas cessam a expresso de Sox-17, mas, ao
progride, o fgado ativo em armazenar glicognio e
continuar a expresso de Pdx-1, derivam o pncreas
na sntese de ureia a partir dos metablitos ventral. Outras perdem a expresso de Pdx-1 e
nitrogenados. continuam a expresso de Sox-7 e tornam-se o ducto
cstico e a vescula biliar.
O pncreas ventral desenvolve-se em decorrncia da
exposio a um baixo nvel de FGF, j que movimentos
do endoderma levam essas clulas para longe do
mesoderma cardaco. O seu desenvolvimento depende da
atividade do fator de transcrio Ptf-1a. Para o pncreas
dorsal se desenvolver, shh produzido localmente deve ser
inativado pela ativina e pelo FGF da notocorda. cido
retinoico do mesoderma paraxial necessrio para a sua
induo. Durante os estgios iniciais do broto
pancretico dorsal, as clulas progenitoras pancreticas
M expressam os fatores de transcrio Pdx-1 e Hoxb-9.
A ao de folistatina e FGFs do mesoderma, em
combinao com a ativao do sistema receptor Notch,
resulta na diferenciao dos precursores pancreticos em
clulas acinosas. Em uma via que no envolve a ativao
Figura 5.47 - Fotomicrografia de fgado de feto de do sistema Notch, mas com sinais provenientes da
camundongo, realizando hematopoese (M vascularizao local, as clulas precursoras tornam-se
megacarioblasto). clulas do ducto ou clulas endcrinas. As clulas
progenitoras endcrinas expressam o fator de transcrio
neurogenina-3 e Isl-1. Dois tipos de clulas precursoras
O pncreas formado da fuso de dois brotos: o so derivados: as clulas caracterizadas pela expresso
dorsal (maior) e o ventral (menor). O broto dorsal de Pax-6 e Nkx 2.2 originam clulas , produtoras de
cresce diretamente do intestino anterior, e o ventral, glucagon, e clulas , produtoras do polipeptdeo
do divertculo heptico, embora de uma populao de pancretico, e as clulas que expressam Pax-4 e Nkx 2.2
clulas endodrmicas diferente daquela precursora do diferenciam-se nas clulas , secretoras de insulina, e nas
clulas , secretoras de somatostatina.
fgado e da vescula biliar. Quando o duodeno rota
para a direita e forma uma ala, o broto ventral
fusiona-se com o broto dorsal.
Raramente, a fuso incorreta dos brotos pancreticos
O endoderma dos brotos pancreticos estabelece ou um broto ventral bfido pode circundar o duodeno de
uma rede de tbulos. Agregados celulares nas ambos os lados, o que denominado pncreas anular.
extremidades dos tbulos desenvolvem-se na poro Estudos em camundongos sugerem que a sinalizao de
glandular acinosa serosa, produtora de enzimas shh reduzida no local pode levar ao crescimento
digestivas. Os tbulos diferenciam-se nos ductos, que demasiado de tecido do broto ventral.
conduzem as enzimas para o duodeno. As ilhotas de
Langerhans surgem do desprendimento de clulas dos
140
Como a cavidade abdominal ainda pequena e restante, do intestino posterior, que tambm origina o
ocupada pelo fgado aumentado, medida que a ala clon descendente e o sigmoide.
intestinal se expande, ela projetada para dentro do
cordo umbilical (hrnia umbilical fisiolgica). Ainda
no interior do cordo umbilical, a ala sofre rotao de O crescimento em extenso do intestino delgado
90 no sentido anti-horrio (a rotao tem como eixo a resulta em grande parte do efeito do FGF-9 produzido
artria mesentrica superior). Em consequncia, a pelo epitlio, que estimula a proliferao dos fibroblastos
no tecido conjuntivo. O desenvolvimento do ceco
parte cranial da ala do intestino mdio (a que
depende da interao entre FGF-9 do epitlio e FGF-10
desenvolve o intestino delgado) voltada para a do mesoderma subjacente.
direita, enquanto o segmento caudal (intestino grosso)
se estabelece para a esquerda. No terceiro ms, devido
diminuio do fgado e ao aumento da cavidade
abdominal, as alas intestinais retornam ao abdmen. A poro terminal do intestino posterior, a cloaca,
inicialmente comum aos sistemas urinrio e
digestrio. Um septo de tecido conjuntivo, o septo
O no retorno das alas intestinais de modo a urorretal, separa a cloaca em duas regies: o seio
permanecerem no cordo umbilical configura a urogenital (ventralmente) e o canal anorretal, ou seja,
onfalocele. O saco herniado revestido pelo mnio e o reto e 2/3 superiores do canal anal (dorsalmente).
pelo peritnio. Essa malformao pode ser decorrente de Ao alcanar a membrana cloacal, o septo urorretal
uma cavidade abdominal hipoplsica e/ou de defeitos da divide-a em membrana urogenital e membrana anal. A
musculatura abdominal. A sua incidncia de 1/3.500
rea de fuso do septo urorretal com a membrana
nascimentos, mas metade dos casos de natimortos.
cloacal constitui o tendo do perneo (ou corpo
Quando os intestinos retornam normalmente perineal).
cavidade abdominal, mas sofrem herniao no perodo
pr-natal ou ps-natal, tem-se a hrnia umbilical. A ala As membranas bucofarngea e cloacal consistem
intestinal herniada recoberta pela pele. A protruso somente de ectoderma e endoderma. A ausncia de
ocorre porque a musculatura da parede ventral, a vascularizao, por no haver mesoderma interposto,
musculatura reto-abdominal, no fecha o anel umbilical. leva degenerao dessas membranas e, por
Na gastrosquise, as vsceras ficam expostas pela no conseguinte, comunicao do tubo digestrio com o
formao apropriada da parede abdominal, devido a um exterior. A membrana bucofarngea rompe-se na
fechamento incompleto das pregas laterais do embrio na quarta semana, e a membrana cloacal, na oitava
quarta semana. Ocorre em 1/10.000 nascimentos. semana. Com a ruptura da membrana cloacal,
adicionado ao lquido amnitico o mecnio, um
material esverdeado, composto de clulas descamadas
da pele e do intestino, de bile e de substncias
O intestino delgado (formado pelo ramo cranial)
engolidas junto com o fluido amnitico.
retorna primeiro e ocupa a parte central do abdmen.
Quando o segmento do intestino grosso se internaliza,
sofre mais uma rotao de 180 no sentido anti- nus imperfurado ocorre em 1/4.000 a 5.000
horrio, situando o ceco direita na cavidade nascimentos. O orifcio anal pode ser ausente devido a
abdominal, em posio subeptica. O ceco cresce para no perfurao da membrana cloacal pela invaso de
baixo, enquanto o clon se alonga e resulta no clon mesoderma e, em consequncia, pela presena de
ascendente. O intestino delgado, que antes era uma vascularizao. Pode ainda resultar de um
linha contnua com o intestino grosso, agora desenvolvimento anormal do septo urorretal que
desemboca nele quase em ngulo reto. Um divertculo ocasionaria a separao incorreta da cloaca em suas
do ceco, o apndice cecal, formado. Parte do clon regies urogenital e anorretal.
transverso diferencia-se do intestino mdio, e o
141
Sistema urinrio: cido retinoico promove a expresso de Hox 4-11
no mesoderma intermedirio, o qual responde com a
sntese dos fatores de transcrio Pax-2 e Pax-8. Estes
O mesoderma intermedirio origina acmulos induzem a expresso de Lim-1 (Lhx-1), responsvel pela
segmentados, que se canalizam, formando os tbulos agregao das clulas mesenquimais dos ductos
nefrognicos (Figura 5.23). medida que se pronfricos.
estabelecem os tbulos mais caudais, os mais craniais
vo degenerando. Surgem trs sistemas renais
sucessivos, com sobreposio cronolgica: o pronefro O mesonefro est localizado em posio posterior
(no incio da quarta semana), o mesonefro (no fim da ao pronefro, nas regies torcica e lombar. Ele
quarta semana) e o metanefro (na quinta semana). composto de tbulos segmentados, os tbulos
A organizao desses trs sistemas renais um mesonfricos, que se abrem no par de ductos
exemplo de recapitulao evolutiva. O pronefro o mesonfricos, originalmente ductos pronfricos.
rim das larvas de anfbios, dos peixes ciclstomos e de
alguns telesteos. O mesonefro o rim dos anfbios e
da maioria dos peixes. Ele tambm funcional A converso das clulas mesenquimais nos tbulos
durante a maior parte do desenvolvimento mesonfricos depende da expresso de Pax-2 e de WT-1
embrionrio nas aves e nos rpteis. O metanefro o (Wilm`s tumor suppressor).
rim definitivo dos rpteis, das aves e dos mamferos.
O pronefro est situado na regio cervical e
Os tbulos mesonfricos diferenciam-se em
constitudo por alguns aglomerados celulares e
unidades excretoras que correspondem a uma verso
tbulos, que confluem em um par de ductos. Estes
primitiva do nfron. A extremidade proximal
correm longitudinalmente no embrio, em direo
expande-se na cpsula de Bowman e circunda o
cloaca (Figura 5.48). O pronefro logo degenera, mas a
glomrulo, um enovelamento de capilares da
maior parte dos ductos utilizada pelo mesonefro.
ramificao da aorta dorsal. O conjunto da cpsula de
Bowman e do glomrulo o corpsculo renal. O
filtrado sanguneo proveniente do corpsculo renal
E. Leite e T. Montanari segue pelo tbulo mesonfrico, que est bastante
contorcido. Durante esse trajeto, ons e outras
substncias so absorvidos para a rede capilar em
torno dos tbulos. O restante do filtrado sai pela outra
extremidade dos tbulos mesonfricos para os ductos
mesonfricos (ou ductos de Wolff) Esses ductos
desembocam na cloaca (Figura 5.49).
O mesonefro no forma um sistema elaborado
para concentrao da urina, porque o embrio est em
um ambiente aqutico, assim como os peixes e
anfbios, onde esse tipo de rim presente. Portanto, h
pouca necessidade de conservar gua.
O mesonefro funciona at a 10 semana, tempo
Figura 5.48 - Representao do pronefro: da aorta dorsal suficiente para o desenvolvimento dos rins definitivos.
(A) projeta-se um ramo vascular, onde o sangue filtrado. Os ductos mesonfricos e alguns tbulos mesonfricos
Esse filtrado vai para o celoma e da para o tbulo caudais persistem nos indivduos do sexo masculino e
pronfrico (T) e para o ducto pronfrico (D), o qual corre contribuiro para a formao de ductos genitais.
longitudinalmente no embrio e desemboca na cloaca.
142
E. Leite e T. Montanari
Figura 5.49 - Esquema da formao do mesonefro: a aorta dorsal (A) ramifica-se e origina o glomrulo; os tbulos
mesonfricos (T) alongam-se, a extremidade proximal envolve o glomrulo, formando a cpsula de Bowman, e a
extremidade distal desemboca no ducto mesonfrico (D), que se abre para a cloaca. Baseado em Carlson, 1988 apud
Browder et al., 1991. p.302.
143
e o desenvolvimento de dois brotos uretricos de um para uma medial. Os rins atingem sua posio adulta
mesmo lado induzir a formao de um rim a mais, ou em torno da nona semana, quando tambm inicia a
seja, de um rim supranumerrio. filtrao glomerular.
A falta do broto uretrico faz com que o blastema
metanfrico no sofra induo para a formao do rim.
Enquanto a ausncia de um dos rins no causa sintomas Podem ocorrer erros no deslocamento dos rins,
pela compensao funcional do outro, o no como, por exemplo, um dos rins pode cruzar a linha
estabelecimento dos dois rins incompatvel com a vida mdia e fundir-se com o outro rim (ectopia renal
ps-natal. A agenesia renal unilateral ocorre em 1/1.000 cruzada); o rim pode permanecer na regio plvica (rim
nascimentos, e a agenesia renal bilateral, em 1/3.000 plvico), ou os rins no migram para fora da cavidade
nascimentos. plvica, porque ficam presos na raiz da artria
mesentrica inferior e, com a proximidade dos seus polos
Os bebs com agenesia renal bilateral, devido inferiores, fundem-se, formando o rim em ferradura
presso mecnica do tero por causa da baixa quantidade (incidncia de 1/400 indivduos).
de lquido amnitico, exibem a sndrome de Potter,
caracterizada por: face com nariz achatado, Os rins plvicos esto sujeitos infeco e a
hipertelorismo, pregas epicnticas, orelhas em posio obstrues dos ureteres.
baixa, queixo recuado, dedos espessos com pontas
afiladas, hipoplasia pulmonar e deslocamento do quadril.
O seio urogenital, resultante da diviso da cloaca
entre a quarta e a stima semana, formar a bexiga e a
O metanefro constitudo por duas pores uretra. Portanto, o epitlio desses rgos de origem
distintas: o broto uretrico (ou divertculo endodrmica, com exceo do epitlio da parte
metanfrico) e o blastema metanfrico. O broto terminal da uretra masculina que derivado do
uretrico um divertculo do ducto mesonfrico, ectoderma superficial. O tecido conjuntivo e o tecido
prximo da abertura na cloaca. Derivar o ureter, a muscular so provenientes do mesoderma lateral
pelve renal, os clices e os tubos coletores. O esplncnico adjacente.
blastema metanfrico a massa de mesoderma
intermedirio ao redor da extremidade distal do broto Inicialmente a bexiga contnua com o alantoide,
uretrico, onde se diferenciam os nfrons. mas ele se torna um cordo fibroso, o raco, que
prende o pice da bexiga ao umbigo e ser o
medida que os tubos coletores vo se ligamento umbilical mediano.
ramificando, organizam-se ao lado aglomerados de
clulas do blastema, que se transformam em pequenas
vesculas e posteriormente em tbulos em forma de S. Sistema reprodutor:
A extremidade proximal desses tbulos envolve o
glomrulo, ramificao da aorta, originando a cpsula
de Bowman, enquanto a extremidade distal conflui no As clulas germinativas primordiais (ou
tubo coletor. A partir desse primrdio, diferencia-se o goncitos) originam-se de clulas na regio posterior
nfron, constitudo por: corpsculo renal, tbulo do epiblasto. Elas passam pela linha primitiva e
contorcido proximal, ala de Henle e tbulo distal. formam um agrupamento no mesoderma
extraembrionrio, junto ao alantoide. Na quarta
Os rins, que inicialmente se estabeleceram na
semana, so encontradas no endoderma caudal do
regio plvica, localizar-se-o no abdmen com o
saco vitelino. Migram pelo endoderma do intestino
crescimento da parte caudal do embrio em direo
posterior e pelo mesentrio dorsal at as gnadas em
oposta e com o alongamento do ureter. Novos ramos
formao (cristas gonadais) no mesoderma
da aorta passam a nutrir os rins, e os ramos inferiores
intermedirio, onde so observadas na quinta semana.
regridem. Os rins tambm rotam 90 durante a subida,
sendo que a pelve renal muda de uma posio anterior
144
(steroidogenic factor-1).
As clulas precursoras so especificadas em clulas
germinativas primordiais por BMP-2, BMP-4 e BMP-8b,
secretadas pelo ectoderma extraembrionrio vizinho. Os
goncitos mantm a pluripotncia pela expresso de Sox, No sexo masculino, em um grupo de clulas
nanog e oct-4. O repressor Blimp-1 evita que as clulas somticas da gnada em desenvolvimento, h a
entrem em um programa transcricional que as tornaria expresso do fator determinante testicular pelo gene
somticas. Durante a migrao, os goncitos no sofrem
apoptose pela ao de Nanos-3 e proliferam em resposta
SRY (sex determining region of the Y chromosome),
aos fatores mitognicos LIF (leukemia inhibitory factor), localizado no brao curto do cromossomo Y. Esse
o fator da clula-tronco (SCF de stem cell factor) e Steel fator promove a diferenciao das clulas dos cordes
factor (kit-ligante). Fatores quimiotticos secretados sexuais primrios em clulas de Sertoli.
pelas cristas gonadais atraem as clulas germinativas
primordiais. Ao entrar nas cristas gonadais, progridem
para um estgio competente para meiose sob a influncia A diferenciao do testculo depende de um sinal do
de Dazl (Deleted in azoospermia-like). mesonefro, possivelmente WT-1, e da expresso do gene
Sry. Esse gene ativa a sntese de Sox-9, que estabelece os
Ambientes diferentes das gnadas fazem com que os
cordes sexuais primrios e inicia a diferenciao das
goncitos entrem na meiose no sexo feminino, mas no
clulas de Sertoli. Sox-9 estimula a ao de FGF-9, que
no sexo masculino. No sexo feminino, cido retinoico,
refora a atividade de Sox-9.
proveniente dos tbulos mesonfricos, encontrado na
gnada e, atravs de Stra-8, que necessrio para a
duplicao do DNA na interfase, estimula os goncitos a
iniciar a meiose. Na gnada do sexo masculino, a ao Na sexta semana, os goncitos entram nos cordes
da enzima Cyp26b1 do citocromo P450 cataboliza o sexuais primrios e, pela oitava semana, as clulas de
cido retinoico em metablitos inativos, evitando que Sertoli diferenciam-se neles. Essas clulas induzem a
sofram esse tipo de diviso. H ainda a atividade
migrao de clulas mesenquimais dos mesonefros
antimeitica de Nanos-2 nas clulas germinativas.
Assim, os goncitos, na gnada masculina, dividem-se para entre os cordes, onde se transformam em clulas
lentamente por mitose durante o fim do perodo endoteliais; estimulam a diferenciao das clulas de
embrionrio, no perodo fetal e depois do nascimento. A Leydig a partir das clulas mesenquimais, e produzem
gnada feminina suprime a formao dos fatores AMH (hormnio antimlleriano), uma glicoprotena
inibitrios Cyp26b1 e Nanos-2. da famlia do TGF-, que promove a regresso dos
primrdios dos ductos genitais femininos. Os cordes
sexuais primrios so envolvidos por uma fina
Na quinta semana de desenvolvimento, as cristas camada de clulas mioides de origem local.
gonadais so reconhecidas como dois espessamentos
longitudinais do mesoderma intermedirio, entre o
Desert hedgehog e PDGF (platelet-derived growth
mesonefro e o mesentrio dorsal. Elas so constitudas factor) so os sinais das clulas de Sertoli que estimulam
pelo epitlio celomtico, derivado do mesoderma em a diferenciao das clulas de Leydig.
contato com o celoma, e pela crista mesonfrica, que
corresponde ao restante do mesoderma. O epitlio
celomtico originar os cordes sexuais, os quais
crescem para o mesnquima subjacente da crista As pores externas dos cordes sexuais formam
mesonfrica. A gnada indiferenciada, nesse os cordes seminferos, com as clulas de Sertoli e os
momento, consiste em um crtex e em uma medula. goncitos. Nos anos pr-puberdade, os goncitos
diferenciar-se-o nas espermatognias e, na
adolescncia, com a espermatognese, os cordes
Para o desenvolvimento das gnadas, necessria a seminferos sero os tbulos seminferos. As pores
expresso dos genes WT1 e de Lim1 e de SF-1 internas dos cordes sexuais constituem os tbulos
145
retos e a rede testicular, a qual se conecta aos dctulos intermedirio: os ductos mesonfricos, comuns ao
eferentes, derivados dos tbulos mesonfricos. sistema urinrio, e os ductos paramesonfricos,
laterais aos ductos mesonfricos, provenientes da
As clulas de Leydig devem surgir de precursores
invaginao do epitlio celomtico.
na prpria crista gonadal, provenientes dos
mesonefros e so reconhecidas na oitava semana. Da As extremidades craniais dos ductos
nona 14 semana, sob influncia da hCG, que paramesonfricos abrem-se no celoma, futura
semelhante ao LH, secretam andrgenos (testosterona cavidade peritoneal. Os ductos paramesonfricos
e androstenediona), contribuindo para a diferenciao correm paralelamente aos ductos mesonfricos, mas
dos ductos genitais masculinos e a da genitlia os segmentos caudais fundem-se, de modo que os
externa. Gradualmente degeneram aps a 17 semana. ductos paramesonfricos exibem uma configurao
Na puberdade, com a secreo de LH pela hipfise, em Y. A parte fusionada o primrdio uterovaginal, o
clulas mesenquimais presentes no tecido intersticial qual se projeta na parede dorsal do seio urogenital,
diferenciar-se-o nas clulas de Leydig, e ser entre as extremidades dos ductos mesonfricos.
retomada a sntese de testosterona.
No sexo feminino (sem SRY), os cordes sexuais Os ductos paramesonfricos surgem sob a influncia
primrios, situados na medula, degeneram, e uma de Wnt-4 produzido pelos mesonefros, e seu crescimento
nova migrao de clulas do epitlio celomtico para caudal depende da sinalizao Wnt-9b dos ductos
o mesnquima do crtex origina os cordes sexuais mesonfricos. Os ductos paramesonfricos no
secundrios. Os goncitos so incorporados neles e desenvolvem uma luz verdadeira at terem contato com
diferenciam-se em oognias. Essas clulas proliferam o seio urogenital.
atravs de mitoses e sofrem interfase, resultando nos
ocitos primrios, que so circundados pelas clulas
foliculares, originadas do epitlio celomtico. A O hormnio antimlleriano (AMH), produzido
fragmentao dos cordes sexuais produz os folculos pelas clulas de Sertoli, inibe o crescimento dos
primordiais. O tecido conjuntivo e os vasos ductos paramesonfricos (antigamente denominados
sanguneos da zona medular so derivados do ductos de Mller), responsveis pelo trato reprodutor
mesonefro. Os ovrios esto formados da 13a 17a feminino. Sob a influncia da testosterona secretada
semana. pelas clulas de Leydig, os ductos mesonfricos (ou
ductos de Wolff) progridem e originam os epiddimos,
os ductos deferentes e as vesculas seminais.
Wnt-4 e Rspo-1 devem reprimir a expresso de
FGF-9, causando uma reduo de Sox-9, o que inibe o Os canais eferentes so provenientes dos tbulos
desenvolvimento do testculo e leva formao do mesonfricos remanescentes. O epitlio glandular da
ovrio. prstata e das glndulas bulbouretrais surge de
proliferaes endodrmicas do seio urogenital. O
mesoderma associado diferencia-se no estroma e no
Em situaes raras, pode haver tecido testicular e msculo liso.
tecido ovariano na mesma gnada ou a presena de um
testculo e de um ovrio (geralmente no funcionais). A
maioria dos hermafroditas verdadeiros 46, XX, com O AMH interage com um receptor serina-treonina
genitlia externa feminina, embora o clitris seja quinase ligado membrana das clulas mesenquimais ao
hipertrofiado. redor dos ductos paramesonfricos. Essas clulas passam
a informao para as clulas epiteliais dos ductos
sofrerem apoptose ou se transformarem em mesnquima.
Nos embries com seis semanas, de ambos os Genes Hox desempenham um papel na especificao
sexos, h dois pares de ductos no mesoderma de vrias regies do trato reprodutor masculino. Hoxa-10
146
expresso ao longo do ducto mesonfrico, na posio da de epitlio (uma oriunda do primrdio uterovaginal e
futura cauda do epiddimo insero do ducto deferente outra do seio urogenital) com tecido conjuntivo,
na uretra. Hoxa-13 e Hoxd-13 determinam que o rgo a derivado do mesoderma, interposto.
ser formado no local a prstata.
O desenvolvimento completo do trato reprodutor
A formao das glndulas sexuais acessrias
feminino depende dos hormnios estrognicos
depende da interao epitlio-mesnquima e da
estimulao andrognica. As clulas mesenquimais tm secretados pelos ovrios do feto.
receptores para os andrgenos e so o alvo primrio dos
hormnios, j que, neste perodo, as clulas epiteliais no
contm receptores para eles. Depois do estmulo pelos Wnt-7a expresso no epitlio dos ductos
andrgenos, as clulas mesenquimais atuam sobre o paramesonfricos e parece estar envolvido em manter a
epitlio atravs de efeitos parcrinos de fatores de expresso de uma sequncia de genes Hox: Hoxa-9 nas
crescimento. tubas uterinas; Hoxa-10 no tero; Hoxa-11 no tero e na
crvix, e Hoxa-12 na parte superior da vagina. A
No embrio, os tecidos ao redor do seio urogenital expresso do gene Hox continua pela vida adulta (pelo
sintetizam 5-redutase que converte testosterona a menos, em camundongo).
diidrotestosterona. Este andrgeno, atuando atravs dos
receptores nas clulas mesenquimais, e a secreo
resultante de FGF-10 e TGF-1 pelo mesnquima, regula
a produo de shh no epitlio do seio urogenital. Em Uma pequena parte da extremidade cranial dos
resposta sinalizao shh e ao cido retinoico, h uma ductos paramesonfricos pode persistir na extremidade
ramificao do epitlio nos ductos prostticos. A fimbriada da tuba uterina como hidtide de Morgagni.
extenso do brotamento regulada pela ao inibitria Remanescentes dos ductos mesonfricos podem persistir
de BMP-4, que fortemente expressa lateralmente rea como epophoron e paraophoron, vizinhos aos ovrios,
onde os ductos se ramificam. O epitlio prosttico em ou como ductos de Gartner, ao longo do tero ou da
desenvolvimento tambm induz o mesnquima ao redor vagina superior. Pores desses ductos podem formar
a se diferenciar nas clulas musculares lisas. cistos.
147
Quadro 5.4 - Derivados da genitlia indiferenciada: O tubrculo genital expressa elementos 5 ao longo
dos grupos de genes Hox, especificamente Hoxa-13 e
sexo masculino sexo feminino Hoxd-13. Shh, expresso no endoderma do seio
urogenital, a principal molcula que atua no
tubrculo genital glande do pnis clitris
mesnquima e no ectoderma para provocar o
pregas urogenitais corpo do pnis pequenos lbios crescimento do tubrculo genital. Muitos membros das
pregas labioescrotais bolsas escrotais grandes lbios famlias Wnt e FGF so ativos no tubrculo genital.
No sexo masculino, sob a influncia da
diidrotestosterona, o tubrculo genital se alonga e as
pregas labioescrotais aumentam. H um dobramento
ventral na direo proximodistal quando as pregas
urogenitais se fecham na posio mdia, resultando uma
linha de juno epitelial, que sofrer canalizao
secundria e se destacar do epitlio da superfcie ventral
para formar a uretra. BMP-7, Eph-efrina e FGF esto
envolvidos no fechamento ventral da uretra. A uretra
formada pelo revestimento endodrmico do seio
urogenital. A linha de fuso das pregas urogenitais
marcada pela persistncia de uma rafe ventral, que
contnua com a rafe escrotal. O crescimento do falo
dependente de testosterona.
O no crescimento do clitris depende da influncia
inibitria de receptores de estrgeno. Em camundongos,
Figura 5.50 - Fotografia da genitlia de feto com trs se os receptores de estrgeno so inativados, o clitris
meses, onde ocorreu a fuso das pregas labioescrotais. sofre alongamento, e masculinizao parcial da genitlia
ocorre. Isso pode ser causado pela influncia dos nveis
basais de andrgenos, que, no desenvolvimento normal,
so reprimidos pelos estrgenos.
No sexo feminino, o seio urogenital permanece
aberto como vestbulo, onde a uretra e a vagina se abrem.
No sexo masculino, a maior parte do seio urogenital
revestida pela placa uretral endodrmica. Quando a
membrana cloacal rompe-se na oitava semana, o seio
urogenital abre-se diretamente para o lado externo entre
as pregas urogenitais. A uretra feminina desenvolve-se
da parte mais cranial do seio urogenital, que equivale
origem da uretra prosttica.
150
Quando poucas vrtebras so afetadas e a medula
espinhal e as meninges permanecem no lugar, tem-se a Se mais vrtebras no se formarem corretamente,
espinha bfida oculta. O local nas costas apresenta uma projeta-se do canal vertebral uma vescula membranosa
pequena depresso com um tufo de pelos (Figura 5.54). com a aracnoide, tendo-se a espinha bfida com
O surgimento dos pelos pode resultar da exposio da meningocele, ou uma vescula com essa meninge e a
pele a influncias indutivas do tubo neural, que medula espinhal, resultando na espinha bfida com
normalmente seriam bloqueadas pelo arco vertebral. meningomielocele (Figuras 5.54 e 5.55). A dura-mter
Esse defeito ocorre em 5% da populao. Os indivduos ausente nesses locais. Por causa do deslocamento das
so geralmente assintomticos, mas uma pequena razes espinhais, a meningomielocele est associada a
porcentagem exibe defeitos funcionais da medula problemas graves, como infeco crnica, dficits motor
espinhal e das razes dorsais. e sensitivo e distrbios da funo da bexiga.
151
regio abdominal. No trax, so formados os As costelas desenvolvem-se de zonas de
msculos intercostais internos e externos e o msculo condensao no mesnquima, laterais s vrtebras
transverso. No abdmen, originam os msculos torcicas. Devido ao rearranjo dos somitos ao formar
oblquos externo e interno e o msculo transverso. as vrtebras, a parte proximal da costela surge da
regio central do esclertomo, enquanto a parte distal
H ainda a migrao de clulas do hipmero para
derivada da poro lateral do somito cranial. Os
a parede ventral do corpo, que organizam uma coluna
processos costais tornam-se cartilaginosos e iniciam a
de musculatura longitudinal, a qual, na regio
ossificao na sexta semana. Na unio entre o
cervical, forma o escaleno, o gnio-hiideo e a
processo costal e a vrtebra, estabelece-se a
musculatura infra-hiidea; na regio torcica,
articulao sinovial.
geralmente desaparece, mas pode formar o msculo
esternal, e no abdmen, ser o msculo reto
abdominal. Produtos do grupo Hox-6 promovem a expresso dos
fatores miognicos Myf-5 e Myf-6 nos mitomos dos
somitos ao nvel torcico. Eles estimulam a liberao de
No somito, Pax-3 e Myf-5 ativam Myo-D, fazendo PDGF e FGF, os quais promovem o crescimento da
com que certas clulas do dermomitomo fiquem poro proximal da costela no esclertomo. A formao
comprometidas com a linhagem miognica. Com os da parte distal da costela requer BMP do mesoderma
nveis aumentados de Myo-D, as clulas mononucleadas lateral somtico.
saem do ciclo mittico e comeam a se fusionar em
miotubos. H a expresso de miogenina neste estgio e
posteriormente, nos miotubos em maturao, de Myf-6.
Quando o msculo alcana o tamanho normal, A projeo de processos costais das vrtebras
miostatina, membro da famlia TGF-, interrompe o seu cervicais ou lombares resulta em costelas acessrias (ou
crescimento. A forma do msculo determinada mais supranumerrias), que podem ser rudimentares ou bem
pela trama de tecido conjuntivo do que pelos mioblastos. desenvolvidas. Sua ocorrncia deve-se expresso
errada de determinados genes Hox.
A especificao do hipmero regulada pela
sinalizao Wnt e por BMP-4 do ectoderma e do
mesoderma lateral. Os fatores de transcrio Six e Eya
so ativados, levando expresso dos genes Pax3 e O esterno forma-se a partir de duas reas de
Lbx1. Este ltimo evita a diferenciao prematura desses condensao do mesoderma lateral, posicionadas
msculos. ventrolateralmente, entre as costelas. Elas se tornam
barras cartilaginosas e vo se fundindo
craniocaudalmente e com as extremidades ventrais das
Os nervos espinhais brotam do tubo neural no sete primeiras costelas. A ossificao comea no
mesmo nvel dos mitomos que inervam. Os nervos manbrio e nas esternbras (corpo do esterno) durante
dividem-se em um ramo dorsal para o epmero e um a vida fetal, mas o centro de ossificao do processo
ramo ventral para o hipmero. O primeiro nervo xifoide aparece na infncia.
espinhal localiza-se entre a base do crnio e a primeira As clavculas so os primeiros ossos a se
vrtebra cervical. O oitavo nervo espinhal situa-se estabelecerem. Elas surgem da crista neural e sofrem
entre a stima vrtebra cervical e a primeira vrtebra ossificao intramembranosa a partir da stima
torcica. semana. Mais tarde, surge cartilagem nas
Os tendes que se inserem nos msculos extremidades.
extensores da coluna vertebral (provenientes do Assim como a coluna vertebral, a base do crnio
epmero) so derivados do syndetome do somito, (ossos esfenoide e etmoide, pores petrosa e
enquanto os tendes da musculatura do hipmero mastoide dos temporais e a maior parte do occipital)
surgem do mesoderma lateral somtico.
152
origina-se dos somitos e sofre ossificao a fontanela posterior, na convergncia dos ossos
endocondral. parietais e do occipital; as fontanelas anterolaterais
(esfenoides), e as posterolaterais (mastoides). A
fontanela posterior e as fontanelas anterolaterais
Se no ocorre a ossificao no osso occipital, saem fecham-se pelo terceiro ms; as posterolaterais, por
da caixa craniana uma parte do encfalo e as meninges volta do primeiro ano de vida, e a anterior, em torno
(meningoencefalocele) ou ainda parte do sistema
dos dois anos de idade.
ventricular (meningoidroencefalocele).
154
posicione centralmente. Na sexta semana, h a Se no ocorrer a morte das clulas da membrana
diferenciao do punho, do cotovelo e dos raios interdigital, haver a fuso de dedos: uma anomalia
digitais, condensaes mesenquimais que so denominada sindactilia. herdada como um trao
primrdios dos dedos. Na extremidade de cada raio dominante ou recessivo simples. Sua incidncia de
digital, parte da crista ectodrmica apical permanece e cerca de 1/2.200 nascimentos.
induz o desenvolvimento do mesnquima nos moldes
cartilaginosos das falanges. Na stima semana, inicia
a ossificao endocondral. No incio da oitava
O ectoderma deriva o epitlio da epiderme e seus
semana, os dedos das mos so curtos e apresentam
anexos, como pelos ou penas, dependendo da espcie.
membrana interdigital, mas, no final dessa semana, os
Entre a sexta e a oitava semana, surgem na palma das
dedos esto separados devido apoptose da
mos, na planta dos ps e na ponta dos dedos, os
membrana (Figuras 5.56 e 5.57).
coxins volares (Figura 5.57).
156
No segundo ms de desenvolvimento, a epiderme A transformao do ectoderma de camada nica para
consiste de uma camada basal, cujas clulas sofrem um epitlio estratificado requer a ativao do fator de
mitoses, e de uma camada superficial de clulas transcrio p63, possivelmente em resposta a sinais do
pavimentosas, denominada periderme, a qual permite mesoderma subjacente. Para as clulas da epiderme
a passagem de gua e eletrlitos para o lquido sarem do ciclo celular e sofrerem diferenciao
amnitico. No terceiro ms, as clulas provenientes da terminal, p63 deve ser desligado pela ao de um
camada basal compem uma camada intermediria. microRNA (miR-203).
157
O feto com quatro meses exibe clios, Mamilos supranumerrios podem ocorrer nos locais
sobrancelhas, cabelos (Figura 5.42) e finos pelos, o que correspondem s linhas mamrias.
lanugo (do latim lana, que significa l fina). Esses
pelos retm o verniz caseoso (ou vernix caseosa), uma
mistura de sebo e de clulas descamadas, que protege
a pele da exposio ao lquido amnitico. Eles caem Enquanto os ductos lactferos desenvolvem-se nos
pouco antes do nascimento e so substitudos por embries do sexo feminino, eles regridem naqueles do
pelos definitivos, mais grossos, denominados velos sexo masculino pelo efeito da testosterona mediado
(do latim vellus, l grosseira). pelos receptores a esse hormnio presentes no
mesnquima. A contnua proliferao dos ductos
Na sexta semana, duas faixas de espessamento do lactferos e o acmulo de tecido adiposo subjacente a
ectoderma estendem-se ao longo das paredes eles so promovidos pelos nveis crescentes de
ventrolaterais. So as linhas mamrias, que estrgeno na puberdade. O efeito desse hormnio nos
posteriormente se fragmentam nos placoides que se ductos mediado pelo tecido conjuntivo.
diferenciaro nas glndulas mamrias. Como as outras
glndulas da pele, essas glndulas tambm so Com a gravidez, a progesterona, a prolactina e o
formadas pelo ectoderma em resposta s influncias lactognio placentrio estimulam o desenvolvimento
indutivas do mesoderma. dos alvolos na extremidade dos ductos. A prolactina,
produzida pela hipfise, faz com que as clulas dos
alvolos mamrios secretem as protenas e os lipdios
H a expresso de vrios Wnts nas clulas das linhas do leite.
mamrias. A agregao e a proliferao das clulas nos
Em resposta suco, oxitocina liberada pela
placoides mamrios ocorrem sob a influncia indutiva da
neurregulina-3. Sua localizao marcada pela
hipfise. Ela causa a contrao das clulas
expresso do fator de transcrio Tbx-3. mioepiteliais que circundam os alvolos. O leite
ejetado. Quando a me parar de amamentar seu filho,
As clulas epiteliais do ducto mamrio em formao a sntese de prolactina reduzida, e a produo de
secretam a protena relacionada ao hormnio da leite cessa. As glndulas mamrias retornam ao estado
paratireoide, a qual aumenta a sensibilidade das clulas
mesenquimais BMP-4. Esta ltima estimula a
morfolgico de no gravidez.
invaginao do ducto mamrio e a expresso do fator de Aps a compreenso da organognese,
transcrio Msx-2, o qual inibe a formao dos folculos apresentado um resumo sobre os derivados dos
pilosos na regio do mamilo. folhetos embrionrios no Quadro 5.5.
Ectoderma: revestimento epitelial externo (epiderme e seus anexos - pelos, unhas, glndulas sudorparas, glndulas
sebceas e glndulas mamrias); epitlio da cavidade oral e anal; glndulas salivares partidas; esmalte dentrio; sistema
nervoso e rgos dos sentidos; medula da adrenal; meato auditivo externo, e epitlio da parte terminal da uretra masculina.
Mesoderma: endotlio e mesotlio; tecido conjuntivo (inclusive tecido adiposo, cartilagem, osso, tecido hematopetico
e sangue); tecido muscular.
- mesoderma dos arcos branquiais: crnio; tecido conjuntivo e msculos da cabea e do pescoo; tecido linfoide do timo e
das tonsilas palatinas; dentina;
- mesoderma paraxial (somitos): esqueleto (parte do crnio - osso occipital, coluna vertebral e costelas); tecido conjuntivo e
msculos do tronco; msculos dos membros;
- mesoderma intermedirio: sistema urinrio (rins e ureteres) e sistema reprodutor;
158
- mesoderma lateral somtico: folheto parietal das membranas serosas da pleura, do pericrdio e do peritnio; tecido
conjuntivo dos membros, e derme da pele do abdmen;
- mesoderma lateral esplncnico: folheto visceral das membranas serosas da pleura, do pericrdio e do peritnio; clulas do
sangue; sistema cardiovascular; tecido conjuntivo e msculos das vsceras;
- notocorda: ncleo pulposo das vrtebras.
Endoderma: revestimento epitelial interno (do sistema digestrio da faringe ao reto, do sistema respiratrio, da
bexiga, da uretra e da vagina); anexos do trato digestrio (glndulas salivares submandibulares e sublinguais; fgado,
vescula biliar e pncreas); glndulas do sistema respiratrio; tuba auditiva e cavidade timpnica; tonsilas palatinas e clulas
epiteliais reticulares do timo; tireoide e paratireoides.
3 ms: crescimento do corpo; ossificao; definio da genitlia; produo de urina; o feto comea a se mover, mas a me
no sente devido ao seu pequeno tamanho.
4 ms: crescimento do corpo; ossificao; nos ovrios, h a formao dos folculos primordiais; presena dos cabelos,
clios, lanugo e verniz caseoso;o feto chupa o dedo (Figura 5.58).
5 ms: os movimentos do feto so reconhecidos pela me; surgimento do tecido adiposo multilocular, especializado na
produo de calor, o que ajudar a manter a temperatura corporal do recm-nascido.
6 ms: formao do tecido adiposo unilocular, com consequente ganho de peso; produo de surfactante; eritropoese no
bao; reabertura das plpebras.
7 ms: o sistema nervoso central amadureceu at o estgio no qual ele pode dirigir os movimentos rtmicos da respirao e
controlar a temperatura do corpo; eritropoese comea a ocorrer na medula ssea; devido ao formato do tero e ao peso do
feto, ele fica de cabea para baixo; comea a descida dos testculos para o escroto.
8 ms: orientao espontnea luz.
9 ms: aperta a mo firmemente; perda do lanugo.
159
Figura 5.59 - Imagem por ultrassonografia de feto com 17 semanas. Cortesia de Denise Schiel Santiago.
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