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COMPROMETIMENTO
INTELECTUAL DE
HERANA LIGADA AO
CROMOSSOMO X
RITA DE CASSIA STOCCO DOS SANTOS
CHARLES JULIAN LINDSEY
480 CAPTULO 9 - COMPROMETIMENTO INTELECTUAL DE HERANA LIGADA AO CROMOSSOMO X
Captulo 9
COMPROMETIMENTO INTELECTUAL DE
HERANA LIGADA AO CROMOSSOMO X
RITA DE CASSIA STOCCO DOS SANTOS
CHARLES JULIAN LINDSEY
Nota do Autor:
A literatura especfica internacional usa a terminologia Retardo Mental.
Julgamos que o termo Comprometimento Intelectual define melhor a
variabilidade de expresso desta afeco, onde os pacientes apresentam
dificuldades em certos aspectos do seu desenvolvimento
neuro-psicomotor-cognitivo e, por outro lado,
grandes potenciais em outros aspectos.
CONSIDERAES GERAIS
INTRODUO
O cromossomo X, original de um ancestral comum, tem sido preservado
quase inteiramente dentre os mamferos placentrios atuais, compreendendo
cerca de 5% do genoma e implicando em extensiva homologia dos genes
ligados a este cromossomo. A especiao nos mamferos placentrios se
processou quase exclusivamente por mutaes allicas de loci gnicos
individuais, com pouca ou nenhuma mudana no nmero total de genes. As
descries dos caritipos de cerca de 240 espcies de mamferos revelaram
variaes acentuadas no nmero cromossmico, mesmo dentro de uma
mesma famlia, por exemplo, famlia Muridae, com 17 cromossomos em
Microtus oregoni at 78 cromossomos em Cricetomys gambianus, apesar
de um contedo aproximado mdio de 7,0 x 10 ug de DNA por ncleo diplide
em muitas espcies de mamferos placentrios. Porm, apesar da variabilidade
cariotpica, enquanto os autossomos sofreram, ao longo dos processos de
especiao, inmeros rearranjos, o cromossomo X foi conservado,
praticamente sem modificaes.
Na espcie humana, mais de 200 genes foram mapeados no cromossomo
X, sendo mais de 100 as sndromes descritas apresentando Comprometimento
Intelectual, indicando uma concentrao de genes ligados ao desenvolvimento
neuro-psico-motor, principalmente no brao longo. Estes genes ligados
inteligncia (e aos seus mais variados aspectos) foram mantidos em um
cromossomo evolutivamente conservado entre os mamferos e
consequentemente, os distrbios ligados ao fenmeno conhecido
genericamente como Comprometimento Intelectual de etiologia gentica tm,
em geral, herana ligada ao cromossomo X.
A INATIVAO DO CROMOSSOMO X
Os genes ligados ao cromossomo X se encontram, na sua maioria, sob
efeito de inativao relacionada compensao de dose, em um dos
cromossomos X das mulheres, ou em todos menos um dos cromossomos X do
lote cromossmico, num processo conhecido como lyonizao. A inativao
de um cromossomo X leva situao em que a mulher, geralmente
transmissora normal de um gene mutante presente no cromossomo X.
A proposio de um locus especfico que controla o processo de
inativao do cromossomo X em fase precoce da embriognese levou
localizao deste locus na regio proximal do brao longo, em uma regio
de aproximadamente 5 megabases na regio Xq13.
Alguns genes tm sido descritos como transcritos em ambos os
cromossomos X, o ativo e o inativo, escapando pois inativao. Cinco genes
ativos nos dois cromossomos X so descritos como A1S9T (complemento-
sensibilidade temperatura A1S9), STS (esteride sulfatase), MIC2 (antgeno
identificado pelos anticorpos monoclonais 12E7, F21 e O13), XG (grupo
sangneo XG) e ZFX (protena ligada ao zinco). STS, MIC2 e ZFX tm
seqncias homlogas no cromossomo Y, enquanto que nenhum gene descrito
como sujeito inativao no cromossomo X tem homlogo no Y. Por outro o
gene A1S9T no tm homlogo ligado ao Y.
Mais recentemente, um gene denominado XIST (X-inactive specific
transcript) foi descrito, cujos produtos so detectados provenientes apenas
do cromossomo X inativo, com possvel ao no desenvolvimento do processo
de inativao do cromossomo X.
Paralelamente, genes normalmente inativados em um dos
cromossomos X podem ser reativados eventualmente e espontaneamente
em clulas somticas ou como resultado do tratamento de hbridos celulares
interespecficos com 5-azacitidina, agente demetilante do DNA.
Eventos primrios associados inativao do cromossomo X em todas
as linhagens celulares incluem replicao assincrnica com represso
uniforme dos genes ligados a este cromossomo. A replicao assincrnica
seria suficiente para manter um padro diferencial de expresso gnica em
linhagens hipometiladas, sendo a metilao do DNA responsvel pela
estabilizao e manuteno da inatividade de um cromossomo X em linhagens
embrionrias, em um padro transmissvel envolvido em um mecanismo
denominado imprinting.
Mecanismos de reativao do cromossomo X inativado tm sido propostos
acompanhados por um produto gnico que se ligaria a seqncias especficas
do cromossomo, com papel primrio de reverter as condies de inatividade
de transcrio e replicao tardia. Este produto ativador teria sua sntese
mantida atravs da ovognese e dos estgios de clivagem embrionria.
A inativao do cromossomo X comea com a diferenciao celular,
acompanhada por mudanas na expresso gnica, incluindo a expresso de
novos produtos gnicos e o desligamento de genes associados a clulas
indiferenciadas. A diferenciao pode ou no ser acompanhada por mudanas
na metilao do DNA.
Estudos moleculares comparando os dois cromossomos X no
detectaram diferenas de contedo de DNA ou seqncias reguladoras, mas
GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS
CAPTULO 9 - COMPROMETIMENTO INTELECTUAL DE HERANA LIGADA AO CROMOSSOMO X 485
sim na replicao e metilao dos genes ligados ao X, revelando nitidamente
a relao entre situaes de metilao dos dinucleotdeos CpG e compensao
de dose.
Os padres de metilao so herdados de clula a clula, mantidos
por uma enzima metilase de manuteno: as metiltransferases so capazes
de reconhecer stios hemimetilados formados aps a replicao do DNA e
convertem as citosinas recm-incorporadas em 5-metilcitosinas.
Os estudos de metilao nos genes ligados ao cromossomo X, especficos
a certos tecidos, mostram que os padres de metilao tissulares no so
suficientes para desencadear o processo de inativao, mas sim estabiliz-
lo de forma que seja transmissvel de clula a clula.
O mecanismo de inativao ocorre em forma cis, relacionado ao
produto do gene XIST.
Figura 9.3:
Esquema do
cromossomo
X com
localizao
das
principais
sndromes j
mapeadas.
Figura 9.6: Esquema da regio do exon 1 do gene FMR1 evidenciando a localizao das sequncias
amplificadas e a localizao de alguns stios enzimticos para diagnsticos.
GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS
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CONSIDERAES FINAIS
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. BROCKDORFF, N .The role of XIST in X-inactivation. Curr. Opin. Genet. Dev, v.8,
p.328-33, 1998;
2. CONSTANCIA, M.; Pickard, B.; Kelsey, G.; Reik, W. Imprinting mechanisms. Genome
Res., v.8, p.881-900, 1998;
3. KOBASHI, L.S.; Souza, D.H.; Rodrigueiro, D.A.; Stocco dos Santos, R.C.; Moretti-
Ferreira, D. Sndrome de Down e Sndrome do X-frgil (FRAXA) em um mesmo
paciente. Genetics and Molecular Biology, in press;
4. LUBS, H.A.; Chiurazzi, P.; Arena, J.F.; Schwartz, C.; Tranebjaerg, L.; Neri, G. XLMR
Genes: Update 1996. Am.J.Med.Genet., v.64, p.147-57, 1996;
5. MCKUSICK,V.OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man, 1999);
6. MOSCOSO, I.L. Integrao e hierarquia das tcnicas diagnsticas da sndrome do
stio frgil do cromossomo X. Monografia. Universidade de Taubat, 1999;
7. OHNO, S.; Beak, W.; Beak, M.L. X-autosome ratio and the behaviour pattern of
individual X-chromosome in placental mammals. Chromosoma, v.15, p.14-30, 1964;
8. SCHWARTZ, C.E. Invited Editoriah X-linked Mental Retardation:in pursuit of a Gene
Map. Am.J.Hum.Genet., v.52, p.1025-31, 1993;
9. STOCCO DOS SANTOS, R.C.; Barretto, O.C.O.; Nonoyama, K.; Castro, N.H.C.; Ferraz,
O.P.; Walter-Moura, J.; Vesccio, C.C.S.; Beak, W. X-linked syndrome: mental
retardation, hip luxation, andG6PDVariant (Gd+Butantan). Am. J. Med. Genet. v.39,
p133-36, 1991;
10. SUTHERLAND, G.R.; Baker, E.; Richards, R.I. Fragile sites still breaking TIG, v.14,
p.501-06, 1998;
11. WANG, L.H.; Collins, A.; Lawrence, S.; Keats, B.J.; Morton, N.E. Integration of gene
maps:chromosome X. Genomics v.22, 590-604, 1994.