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COMPROMETIMENTO
INTELECTUAL DE
HERANA LIGADA AO
CROMOSSOMO X
RITA DE CASSIA STOCCO DOS SANTOS
CHARLES JULIAN LINDSEY
480 CAPTULO 9 - COMPROMETIMENTO INTELECTUAL DE HERANA LIGADA AO CROMOSSOMO X

GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS


CAPTULO 9 - COMPROMETIMENTO INTELECTUAL DE HERANA LIGADA AO CROMOSSOMO X 481

Captulo 9

COMPROMETIMENTO INTELECTUAL DE
HERANA LIGADA AO CROMOSSOMO X
RITA DE CASSIA STOCCO DOS SANTOS
CHARLES JULIAN LINDSEY

Nota do Autor:
A literatura especfica internacional usa a terminologia Retardo Mental.
Julgamos que o termo Comprometimento Intelectual define melhor a
variabilidade de expresso desta afeco, onde os pacientes apresentam
dificuldades em certos aspectos do seu desenvolvimento
neuro-psicomotor-cognitivo e, por outro lado,
grandes potenciais em outros aspectos.

CONSIDERAES GERAIS

Desde que foi verificada uma maior incidncia de afetados por


Comprometimento Intelectual entre os indivduos do sexo masculino,
delineou-se um dos padres de herana desta afeco: a herana ligada ao
cromossomo X. Porm, o Aconselhamento Gentico em casos de
Comprometimento Intelectual tem aspectos muito complexos: -a determinao
precisa do diagnstico, separando as causas genticas das influncias
ambientais, -a determinao do risco de recorrncia em casos onde o gene
no foi ainda mapeado, uma vez que o risco estimado de 25% para
descendentes do sexo masculino e consequentemente muito alto,- as
estimativas prognsticas, uma vez que a caracterstica Comprometimento
Intelectual extremamente varivel em suas manifestaes e muitas vezes
ocorre associada com outras afeces, tambm variveis. O propsito da
presente discusso apresentar uma viso das sndromes descritas at o
momento ligadas ao cromossomo X (com a colocao de que a cada reviso
vrias novas patologias so descritas), de maneira a exemplificar como o
Comprometimento Intelectual aparece isolado ou em associao com
alteraes de quase todos os sistemas. Paralelamente, busca-se uma viso
dos mecanismos aos quais os genes ligados ao cromossomo X esto sujeitos
e exemplificar alguns dos fenmenos moleculares relacionados com a
patognese do Comprometimento Intelectual, atravs de uma das sndromes
mais prevalentes.
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INTRODUO
O cromossomo X, original de um ancestral comum, tem sido preservado
quase inteiramente dentre os mamferos placentrios atuais, compreendendo
cerca de 5% do genoma e implicando em extensiva homologia dos genes
ligados a este cromossomo. A especiao nos mamferos placentrios se
processou quase exclusivamente por mutaes allicas de loci gnicos
individuais, com pouca ou nenhuma mudana no nmero total de genes. As
descries dos caritipos de cerca de 240 espcies de mamferos revelaram
variaes acentuadas no nmero cromossmico, mesmo dentro de uma
mesma famlia, por exemplo, famlia Muridae, com 17 cromossomos em
Microtus oregoni at 78 cromossomos em Cricetomys gambianus, apesar
de um contedo aproximado mdio de 7,0 x 10 ug de DNA por ncleo diplide
em muitas espcies de mamferos placentrios. Porm, apesar da variabilidade
cariotpica, enquanto os autossomos sofreram, ao longo dos processos de
especiao, inmeros rearranjos, o cromossomo X foi conservado,
praticamente sem modificaes.
Na espcie humana, mais de 200 genes foram mapeados no cromossomo
X, sendo mais de 100 as sndromes descritas apresentando Comprometimento
Intelectual, indicando uma concentrao de genes ligados ao desenvolvimento
neuro-psico-motor, principalmente no brao longo. Estes genes ligados
inteligncia (e aos seus mais variados aspectos) foram mantidos em um
cromossomo evolutivamente conservado entre os mamferos e
consequentemente, os distrbios ligados ao fenmeno conhecido
genericamente como Comprometimento Intelectual de etiologia gentica tm,
em geral, herana ligada ao cromossomo X.

O MAPA FSICO DO CROMOSSOMO X


O mapa fsico do cromossomo X tem sido construdo usando-se
simultaneamente anlises de padres mendelianos de herana em estudos
familiares, estudos de ligao (linkage) entre genes clonados ou no, com
sondas de genes especficos, ou de seqncias clonadas no codificantes ou
anlises genticas somticas. Tecnologias para isolamento de sequncias
ligadas ao cromossomo X tm sido utilizadas, como microdisseco de
fragmentos cromossmicos especficos, posteriormente amplificados por
metodologia de PCR (reao em cadeia pela polimerase), clonagem de
grandes segmentos e sequenciamento.
Com este objetivo, e associando tcnica combinada de fuso-irradiao,
hbridos somticos tm sido obtidos contendo um nico cromossomo humano,
irradiado e fundido a uma linhagem celular de roedor. Com o cultivo de
hbridos, com seleo para o material humano, esta abordagem pode levar a
linhagens celulares teis para isolamento de novas sondas para novas reas
selecionadas.
Um mapa fsico consensual para vrios genes e vrios segmentos de
DNA tem sido construdo baseado em pontos de quebra ,determinados atravs
de estudos de rearranjos estruturais.
Dentro do mapeamento do cromossomo X, uma regio especfica tem
despertado interesse: a regio q26 - q 28 devido localizao nesta regio de
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vrias doenas importantes como as hemoflias A e B, adrenoleucodistrofia
e a Sndrome de Martin-Bell ou FRAXA. Esta regio tem sido demonstrada
como altamente polimrfica com alta taxa de recombinao. O brao longo
do cromossomo X (de um segmento distal polimrfico DXYS14 ao satlite
centromrico DXZ1) apresenta um total de aproximadamente 100
centimorgans, com uma extenso fsica de aproximadamente 65 megabases,
com um mapa de linkage do brao longo do cromossomo X, do centrmero a
Xq26 numa extenso de 48 centimorgans (Figura 9.1).

Figura 9.1: Mapa do cromossomo X em detalhes regio q27-8,com pontos de digesto


enzimtica,distncia gentica e genes mais importantes.
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A INATIVAO DO CROMOSSOMO X
Os genes ligados ao cromossomo X se encontram, na sua maioria, sob
efeito de inativao relacionada compensao de dose, em um dos
cromossomos X das mulheres, ou em todos menos um dos cromossomos X do
lote cromossmico, num processo conhecido como lyonizao. A inativao
de um cromossomo X leva situao em que a mulher, geralmente
transmissora normal de um gene mutante presente no cromossomo X.
A proposio de um locus especfico que controla o processo de
inativao do cromossomo X em fase precoce da embriognese levou
localizao deste locus na regio proximal do brao longo, em uma regio
de aproximadamente 5 megabases na regio Xq13.
Alguns genes tm sido descritos como transcritos em ambos os
cromossomos X, o ativo e o inativo, escapando pois inativao. Cinco genes
ativos nos dois cromossomos X so descritos como A1S9T (complemento-
sensibilidade temperatura A1S9), STS (esteride sulfatase), MIC2 (antgeno
identificado pelos anticorpos monoclonais 12E7, F21 e O13), XG (grupo
sangneo XG) e ZFX (protena ligada ao zinco). STS, MIC2 e ZFX tm
seqncias homlogas no cromossomo Y, enquanto que nenhum gene descrito
como sujeito inativao no cromossomo X tem homlogo no Y. Por outro o
gene A1S9T no tm homlogo ligado ao Y.
Mais recentemente, um gene denominado XIST (X-inactive specific
transcript) foi descrito, cujos produtos so detectados provenientes apenas
do cromossomo X inativo, com possvel ao no desenvolvimento do processo
de inativao do cromossomo X.
Paralelamente, genes normalmente inativados em um dos
cromossomos X podem ser reativados eventualmente e espontaneamente
em clulas somticas ou como resultado do tratamento de hbridos celulares
interespecficos com 5-azacitidina, agente demetilante do DNA.
Eventos primrios associados inativao do cromossomo X em todas
as linhagens celulares incluem replicao assincrnica com represso
uniforme dos genes ligados a este cromossomo. A replicao assincrnica
seria suficiente para manter um padro diferencial de expresso gnica em
linhagens hipometiladas, sendo a metilao do DNA responsvel pela
estabilizao e manuteno da inatividade de um cromossomo X em linhagens
embrionrias, em um padro transmissvel envolvido em um mecanismo
denominado imprinting.
Mecanismos de reativao do cromossomo X inativado tm sido propostos
acompanhados por um produto gnico que se ligaria a seqncias especficas
do cromossomo, com papel primrio de reverter as condies de inatividade
de transcrio e replicao tardia. Este produto ativador teria sua sntese
mantida atravs da ovognese e dos estgios de clivagem embrionria.
A inativao do cromossomo X comea com a diferenciao celular,
acompanhada por mudanas na expresso gnica, incluindo a expresso de
novos produtos gnicos e o desligamento de genes associados a clulas
indiferenciadas. A diferenciao pode ou no ser acompanhada por mudanas
na metilao do DNA.
Estudos moleculares comparando os dois cromossomos X no
detectaram diferenas de contedo de DNA ou seqncias reguladoras, mas
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sim na replicao e metilao dos genes ligados ao X, revelando nitidamente
a relao entre situaes de metilao dos dinucleotdeos CpG e compensao
de dose.
Os padres de metilao so herdados de clula a clula, mantidos
por uma enzima metilase de manuteno: as metiltransferases so capazes
de reconhecer stios hemimetilados formados aps a replicao do DNA e
convertem as citosinas recm-incorporadas em 5-metilcitosinas.
Os estudos de metilao nos genes ligados ao cromossomo X, especficos
a certos tecidos, mostram que os padres de metilao tissulares no so
suficientes para desencadear o processo de inativao, mas sim estabiliz-
lo de forma que seja transmissvel de clula a clula.
O mecanismo de inativao ocorre em forma cis, relacionado ao
produto do gene XIST.

SNDROMES DE HERANA LIGADAS AO CROMOSSOMO X COM


COMPROMETIMENTO INTELECTUAL

Comprometimento Intelectual tem sido definido como uma taxa de


desenvolvimento psicomotor mais lenta do que o normal na infncia, levando
a uma funo mental significantemente menor que a mdia geral, no adulto.
O Comprometimento Intelectual pode ser classificado dentro de
variaes dos nveis do chamado Quociente de Inteligncia (QI): assumindo-
se como (100 +/- 15) a mdia populacional, chamaramos de Retardo Leve
QIs entre 50 a 70 (+/- 3,0), Retardo Moderado QIs entre 35 a 50 (+/-4,3) e
Retardo Profundo QIs entre 0 a 20 (+/- 5,3). O QI reflete o potencial intelectual
determinado poligenicamente, modificado durante o desenvolvimento por
fatores vrios.
No Comprometimento Intelectual leve, o crebro desenvolve-se, em
geral, com caractersticas histolgicas e tamanho normais, enquanto que
nos casos de retardo grave, pode-se verificar anormalidades anatmicas
cerebrais. Por outro lado, possvel verificar-se casos de anomalias no sistema
nervoso e cerebrais, tais como microcefalia, hidrocefalia, convulses, hipotonia
e paralisia cerebral com desempenho intelectual dentro da normalidade.
Estudos clssicos relatam preponderncia de indivduos com
Comprometimento Intelectual do sexo masculino entre afetados por
Comprometimento Intelectual, fornecendo evidncia indireta para a ligao
entre inteligncia e o cromossomo X, com descrio de que entre 25% e
50% de todos os casos de Comprometimento Intelectual so de origem gentica
ligados ao cromossomo X.
A Figura 9.2 apresenta uma genealogia com padro caracterstico de
herana ligado ao cromossomo X: afetados do sexo masculino e portadoras
normais transmitindo a caracterstica.
Dentre as doenas genticas ligadas ao X, algumas so descritas como
tendo no Comprometimento Intelectual sua principal e muitas vezes nica
caracterstica (Comprometimento Intelectual Inespecfico), enquanto outras
associam Comprometimento Intelectual a alteraes mltiplas, com ou sem
disfunes metablicas.
A Tabela 9.1 apresenta as descries relacionadas ao cromossomo X
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em que o Comprometimento Intelectual a principal e muitas vezes nica


caracterstica da ou das genealogias relatadas. Tais situaes foram
definidas como Comprometimento Intelectual Inespecfico Ligado ao
Cromossomo X. Em muitas destas genealogias a distino entre elas s
possvel atravs do mapeamento gnico, com inerentes dificuldades na rotina
do Aconselhamento Gentico. A Tabela 9.2 apresenta as descries de
sndromes de Comprometimento Intelectual associado a outras anomalias
clnicas, com os mapeamentos j estabelecidos. possvel verifique as mais
variadas afeces se acham descritas juntamente com Comprometimento
Intelectual em sndromes ligadas ao X. Analisando as sndromes citadas,
possvel relacionar algumas caractersticas de incidncia maior, como por
exemplo alteraes neurolgicas , sseas, genitais e baixa estatura.
Dentre as sndromes listadas, algumas j tm mapeamento mais
preciso dentro do cromossomo X, sendo no brao curto ou no brao longo,
com outras com localizao possvel em regio compreendida entre segmentos
dos dois braos (Figura 9.3). Dentre as sndromes listadas, uma tem
importncia maior devido a sua alta prevalncia, a Sndrome do Stio Frgil
do Cromossomo X (FRAXA). Com caractersticas clnicas muito variveis,
incluindo diferentes nveis de Comprometimento Intelectual e consequentes
dificuldades em diagnstico e aconselhamento gentico. Como exemplo das
abordagens necessrias para estudos em patologias ligadas ao cromossomo
X, a discusso ser convergida para esta afeco.

Figura 9.3:
Esquema do
cromossomo
X com
localizao
das
principais
sndromes j
mapeadas.

Figura 9.2: Heredograma com padro de herana


ligada ao cromossomo X. As setas indicam os
afetados recebidos para Aconselhamento Gentico.

A SNDROME DO STIO FRGIL DO CROMOSSOMO X (FRAXA)

A Sndrome do Stio Frgil do Cromossomo X (FRAXA) uma importante


forma de Comprometimento Intelectual hereditrio, inicialmente definida
unicamente pela presena de um stio frgil do cromossomo X, no stio A (em
Xq27.3), em homens com Comprometimento Intelectual. O termo stio frgil
foi introduzido para descrever intervalos ou descontinuidades devido a
constrices em cromtides do cromossomo X, sob certas condies especficas
(como deficincia em cido flico). Os stios frgeis so classificados como
raros e comuns. Todos os indivduos so provavelmente homozigotos para
stios frgeis comuns. Os stios frgeis so subdivididos ainda, de acordo
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com as condies especficas de cultura requeridas para a sua expresso. O
maior grupo de stios frgeis raros o grupo sensvel ao folato ou s
perturbaes do metabolismo da timidina, que inclui o Xq27.3, associado
FRAXA e s formas de Comprometimento Intelectual, conhecidas como FRAXE
e FRAXF, bem como o stio comum FRAXD, no-patognico, de baixa
expressividade e de alta freqncia, em Xq27.2. Tais stios muito prximos e
com similaridades clnicas tm conduzindo superestimativa da prevalncia
de FRAXA. O stio Xq27.3 demonstrvel citogeneticamente , em cerca de
3-4% das metfases de virtualmente todos os homens afetados, da maioria
das mulheres afetadas, e em algumas mulheres heterozigotas.
FRAXA foi considerado, muitas vezes, de prevalncia semelhante da
Sndrome de Down como causa de Comprometimento Intelectual. No entanto,
diferentes parmetros e mtodos diagnsticos considerados para a sua
identificao, bem como comprometimentos intelectuais de outras etiologias,
levaram necessidade de reformulao da definio e tambm da estimativa
da prevalncia da Sndrome da FRAXA, calculada em torno de 1:4000
nascimentos de sexo masculino. Admite-se atualmente que a Sndrome do
FRAXA seja devida a alteraes genticas do gene FMR1, causando total ou
parcial deficincia da protena FMRP, normalmente abundante nos neurnios.
O Comprometimento Intelectual, moderado a grave, com conseqentes
distrbios comportamentais a caracterstica clnica mais marcante, com
alguns sinais de dismorfismo. As caractersticas comportamentais incluem
autismo, hipertatividade, problemas de linguagem e agressividade. Cerca
de 90% dos homens ps-pberes afetados apresentam macrorquidismo. Pode
ocorrer tambm, uma face tpica com dismorfismos como macrocefalia, occipto
achatado, face longa e estreita, mandbula e orelhas proeminentes,
prognatismo, ps chatos e hiperextensibilidade das articulaes (Figuras
9.4 e 9.5).
Figura 9.4: Paci-
ente afetado por
FRAXA, com nfase
no occipto achatado
e no prognatismo.

Figura 9.5: Paciente


afetado por FRAXA,com
hiperextensibilidade de
articulaes.

Cerca de metade das mulheres portadoras da mutao apresentam


manifestaes clnicas da Sndrome, menos acentuadas, com leve
Comprometimento Intelectual e problemas comportamentais, de
aprendizagem, comunicao e interao social , provavelmente refletindo a
inativao do X. As portadoras da Sndrome do FRAXA tm maior risco de
menopausa prematura, antes dos quarenta anos, devido a deficincias
ovarianas que levam a alterao na maturao dos ovcitos.
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O diagnstico precoce da Sndrome pode permitir aos educadores


orientar a sua conduta pedaggica, bem como, o aconselhamento gentico
para as famlias.

A SNDROME FRAXA COMO MODELO DE CARACTERIZAO


MOLECULAR DA PATOGNESE DO COMPROMETIMENTO INTELECTUAL

A Sndrome conhecida como FRAXA devida a uma mutao do gene


designado do Comprometimento Intelectual do Stio Frgil do Cromossomo
X-1 (FMR1), mapeado na regio distal do brao longo do cromossomo X
(Xq27.3).O gene tem 38 kb de extenso, contendo 17 xons e codifica uma
protena de ligao ao RNA, chamada Protena do Comprometimento
Intelectual Ligado ao Stio Frgil do Cromossomo X - FMRP. A mutao
envolve uma grande amplificao do nmero normal de repeties do
trinucleotdeo CGG na extremidade 5' no traduzida do xon 1 do gene (Figura
9.6), associada a hipermetilaes que inibem a expresso do mesmo. Na
populao geral, ocorrem normalmente repeties deste trinucleotdeo CGG,
em nmero aproximado de 6 a 54 (com uma moda de 30). Em pacientes
afetados com a Sndrome do FRAXA, esta repetio se expande a centenas
ou mesmo a milhares de repeties. Quando o nmero de repeties excede
a cerca de 200 (Figura 9.7), ocorrem hipermetilaes nestas seqncias e
na ilha flanqueadora CpG (a cerca de 250pb) e a transcrio no ocorre. A
ausncia do RNAm e consequentemente, da protena correspondente (FMRP)
esto relacionados s manifestaes clnicas da Sndrome. O indivduo
afetado considerado como tendo a mutao completa, uma vez que expanses
das repeties de CGG em nmero intermedirio (entre 50 e 200 repeties),
conduzem a um estado designado de premutao. Neste caso, o indivduo
geralmente um transmissor normal.
A localizao temporal da mutao pode ocorrer na proliferao das
clulas germinativas ou no incio da embriognese. O substrato uma
premutao materna herdada e o produto usualmente um mosaico paterno
com mutaes completas detectveis no incio da vida fetal. Os modelos de
mutao completa tm se mostrado mitoticamente estveis nos diferentes
tecidos somticos de fetos, o que pode ser presumido como resultado da
hipermetilao. Esta hiptese prediz que as amplificaes das repeties
no metiladas so instveis. As repeties no metiladas so, ento, de

Figura 9.6: Esquema da regio do exon 1 do gene FMR1 evidenciando a localizao das sequncias
amplificadas e a localizao de alguns stios enzimticos para diagnsticos.
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Figura 9.7: Southern blot identificando


paciente de Sndrome de Down tambm
afetada por FRAXA: A- Gel de agarose,
B- radioautografia com hibridizao
linhas 1 e 6 marcador de peso
molecular, linhas 2 e 5 controle
masculino normal, linha 4 controle
feminino normal, linha 3 paciente
afetada.

particular interesse, podendo estar associadas a modelos incomuns de


expanses de repeties CGG. Recentemente foram descobertos homens
transmissores normais ou no limiar da normalidade, com ou sem as
caractersticas da Sndrome, e com mutaes completas, Na maioria destes
casos, a mutao completa no foi associada a 100% de metilao e era
mosaico para premutaes e mutaes, sugerindo que a mutao em homens,
com menos de 10% de metilao, poderia produzir protena em quantidade
suficiente para evitar deficincias intelectuais. Mutaes completas no
metiladas foram encontradas tambm em amostras de vilosidades corinicas.
Outros tipos de mutaes infrequentes no gene FMR1, como grandes e
pequenas delees ou mutaes sem sentido foram relatadas em associaes
deficincia ou ausncia da protena FMRP, bem como a um fentipo
caracterstico de FRAXA. H uma tendncia de amplificao do nmero de
repeties nas geraes sucessivas.
Assim, a penetrncia da doena ou o risco das manifestaes clnicas,
parece ser uma funo da posio genealgica, e parece aumentar nas
geraes sucessivas , fenmeno conhecido como Antecipao Gentica. A
amplificao das repeties tambm altamente instvel durante as mitoses
e afeta os indivduos mostrando extensivo mosaicismo somtico quanto ao
nmero de repeties nos diferentes tecidos.
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PROTENA FMRP COMO MODELO DE PRODUTO GNICO RELACIONVEL


COM A ETIOLOGIA DO COMPROMETIMENTO INTELECTUAL

A funo precisa da FMRP parcialmente desconhecida, o que torna


complexo o conhecimento do exato mecanismo que causa as anormalidades
observadas na Sndrome do FRAXA. A protena FMRP tem sido extensivamente
encontrada, mas no ubiquamente. Expressa-se em vrios tecidos, sendo
particularmente encontrada no crebro, no hipocampo, na camada granular
do cerebelo. No crebro de mamferos, a protena mostra limitada ou ausente
expresso glial, mas abundante expresso em neurnios, particularmente
no pericrio e dendritos, incluindo as espinhas dendrticas ps-sinpticas.
Acredita-se que a protena FMRP esteja envolvida com o metabolismo do
RNA, porque possui caractersticas de protenas de ligao ao RNA. Comparada
com o tipo selvagem, a protena mutada tem sua capacidade de ligao
demonstrada como reduzida. Estudos bioqumicos e moleculares
demonstraram a presena de sinal de localizao nuclear (NLS) e sinais de
exportao nuclear dentro da protena sugerindo um potencial de intercmbio
entre os compartimentos citoplasmticos e ncleo. A FMRP pode ser
encontrada em partculas de ribonucleoprotenas, sugerindo que a FMRP
nascente possa entrar no ncleo e se reunir em partculas de RNAm (RNA
mensageiro) antes de voltar para o citoplasma. O alto nvel de expresso do
gene FMR1 nos neurnios, principalmente no hipocampo, sugere que o gene
tenha papel durante o desenvolvimento do sistema central, possivelmente
na migrao e diferenciao celular. O distrbio do desenvolvimento do
neurnio por expresso anormal do gene FMR1 pode conduzir ao
Comprometimento Intelectual. O mltiplo fentipo, resultante da
anormalidade de expresso do gene, pode ser causado pela expresso anormal
de genes regulados pelo gene FMR1. Um processamento alternativo do gene
poderia contribuir para a diversidade funcional. Modelos alternativos de
processamento do gene FMR1 em neurnios de fetos humanos foram
analisados, encontrando-se onze isoformas, incluindo uma que pode codificar
uma protena alterada com um diferente c-terminal. Formas diferentes de
processamentos alternativos resultam em protenas FMRP que variam em
tamanho de 70-85 kDa .A FMRP traduzida perto de sinapses em resposta
ativao de neurotransmissores. Ao microscpio eletrnico a protena foi
localizada associada a polissomos, nos dendritos e espinhas dendrficas.
Pensa-se que a traduo das protenas na parte distal dos dendritos auxilie
a plasticidade estrutural sinptica. O RNAm para FMRP foi identificado pelo
uso de fraes subcelulares sinpticas chamadas sinaptoneurossomos. O
RNAm se associa com o complexo traducional nos sinaptoneurossomos, dentro
de um a dois minutos aps o estmulo com o receptor glutamato metabotrpico
(mGluR1), ocorrendo, ento, aumento da expresso da FMRP. Alm disso, a
protena se associa com complexos polirribossomais, nestas fraes. In vivo,
foi observada imunorreatividade em dendritos, espinhas e no corpo celular
no desenvolvimento de crebro de rato, mas no no ncleo ou nos axnios.
Sugeriu-se que a rpida produo de FMRP regulada sinapticamente, possa
estar envolvida na maturao das espinhas dendrticas e possvel se postular
que o processo possa ser prejudicado na Sndrome do FRAXA. Foi proposto
que a FMRP possa estar envolvida na regulao da traduo das protenas
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na sinapse e que sua ausncia possa impedir esta sntese e,
consequentemente, prejudicar a maturao sinptica.

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CONSIDERAES FINAIS

A primeira considerao final a ser tecida : como caracterizar o retardo


mental de etiologia gentica? A variabilidade das manifestaes encontrada nos
pacientes diagnosticados como apresentando retardo traz srias dificuldades
para o Aconselhamento Gentico. Particularmente, o paciente pode ser referido
desde como portador de comportamentos altamente alterados, deficincias em
todo sistema de interao com o meio at apenas por ter problemas de linguagem
ou aprendizado. Tais pacientes podem pertencer a famlias de meio socio-
econmico carente e como tal com inmeros problemas de ordem ambiental
influenciando seu desenvolvimento.
A segunda considerao diz respeito s prprias genealogias em estudo:
muitas vezes o paciente o nico filho e/ou nico afetado em uma famlia pequena
(como tendem a ser as atuais). Embora, sendo do sexo masculino, o padro de
herana no se torna claro, visto que normalmente as portadoras so
assintomticas.
A terceira considerao discute a perspectiva de estabelecimento de
prognsticos devido variabilidade da manifestaes, inclusive ao longo de
geraes sucessivas, considerando-se o fenmeno de antecipao gentica.
Em tais situaes, os avanos da biologia molecular tm trazido valiosas
contribuies, embora devamos lembrar que das 59 entidades descritas at o
momento com Comprometimento Intelectual Inespecfico (Tabela 9.1), o
mapeamento e consequente diagnstico preciso s foi possvel com tcnicas de

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mapeamento indireto com microsatlites em genealogias amplas , com
meioses informativas o suficiente que permitam a identificao, inclusive
de regies de recombinao.
Nas sndromes em que o retardo acompanhado por outras afeces
(Tabela 9.2), a caracterizao clnica minuciosa e ao longo do desenvolvimento
imperiosa para que as afeces sejam perfeitamente distintas, com acurcia
diagnstica, ficando o prognstico ligado mais s consequncias das outras
anomalias.
Finalmente, o exemplo aqui explorado, FRAXA, se por um lado tem sua
caracterizao molecular bastante estudada, a superestimativa de sua prevalncia
e a variabilidade de seu quadro clnico levam a uma demanda em Aconselhamento
muito elevada e muitas vezes acima da capacidade de atendimento em nossa
realidade, tornando premente a hierarquizao das metodologias diagnsticas
para estabelecimento de sistemas de triagem.

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GENTICA BASEADA EM EVIDNCIAS SNDROMES E HERANAS