CRITRIOS PARA O DIAGNSTICO DA RESPOSTA

INFLAMATRIA

Arnaldo Prata Barbosa

Cleovaldo Pinheiro

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 CRITRIOS PARA O DIAGNSTICO DA RESPOSTA INFLAMATRIA

Evoluo conceitual
Nos ltimos anos tem sido cada vez maior a compreenso de que o
organismo humano responde de modo muito semelhante a insultos de diversas
naturezas - traumtica, infecciosa e no-infecciosa , atravs da liberao de uma
cascata de mediadores inflamatrios, que iro determinar uma resposta proporcional
magnitude da agresso. Tal resposta acompanhada quase simultaneamente
pelo desencadeamento de mecanismos contra-reguladores, que, agindo via
mediadores anti-inflamatrios, normalmente so capazes de manter o processo em
equilbrio [1,2,3,4]. Assim, se a agresso for circunscrita e de pequena monta, a
resposta inflamatria tambm ser localizada e ter um curso auto-limitado. Por
outro lado, se o insulto for suficientemente grave ou persistente, a resposta
inflamatria poder se desequilibrar e, escapando aos mecanismos de controle,
ganhar caractersticas sistmicas, podendo se auto-perpetuar e provocar a
disfuno de diversos rgos e sistemas do organismo. Muito provavelmente, existe
um continuum nessa resposta inflamatria, e o desafio encontra-se em se
estabelecer parmetros que possam indicar de maneira confivel (alta sensibilidade
e especificidade) um ponto de corte a partir do qual uma reposta inflamatria deixa
de ser localizada e de menor importncia e passa a se constituir em um processo
mais amplo e com maior risco homeostasia. Sem dvida, os critrios para o
diagnstico seguro da resposta inflamatria sistmica tm sido amplamente
perseguidos e desejados tanto por clnicos como por pesquisadores em todo o
mundo, e a sua mais precisa identificao tem implicaes no apenas no
reconhecimento e na conduo clnica desses pacientes, mas sobretudo na
sistematizao dos estudos relacionados a esses quadros.
A primeira tentativa de sistematizao bem sucedida, embora ainda no ideal
e criticada at hoje por muitos autores, surgiu em agosto de 1991, como resultado
da Conferncia de Consenso sobre Sepse, ocorrida em Northbrook (Illinois, EUA),
sob o patrocnio do American College of Chest Physicians (ACCP) e da Society of
Critical Care Medicine (SCCM). Nesse frum, foi proposto um novo termo -
Sndrome da Resposta Inflamatria Sistmica (SRIS) - para designar a reao
inflamatria do organismo humano a uma srie de agresses, infecciosas ou no,
adotando-se como ponto de corte para a caracterizao do envolvimento sistmico a

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presena de alteraes (pelo menos duas) em valores de temperatura, freqncia
cardaca, freqncia respiratria e leucograma [5,6]. De l para c, muitos trabalhos
confirmaram a elevada sensibilidade destes critrios em reconhecer a resposta
inflamatria sistmica e a maioria dos estudos passou a adot-los, muito embora,
em contrapartida, diversos autores tenham apontado a baixa especificidade desse
mtodo para a definio da sndrome [7,8,9,10]. Ainda que pesem as evidncias de
que esse talvez no seja ainda o conjunto de critrios ideal, pouco se acrescentou
literatura no sentido de se aprimorar o diagnstico da SRIS.

Metodologia
Para se avaliar os estudos sobre os critrios para o diagnstico da resposta
inflamatria sistmica foi realizada uma reviso sistemtica da literatura, tomando-se
primariamente como base de dados o Medline, no perodo de junho de 1992 a
setembro de 2002, e utilizando-se como descritor principal o termo sndrome da
resposta inflamatria sistmica, cruzando-o com os descritores [sh] diagnstico,
definio, critrios, classificao, epidemiologia ou histria. Alm disso, foram
recuperadas referncias bibliogrficas a partir de outras fontes e bases de dados.
Sempre que pertinentes, todas as referncias foram classificadas de acordo com o
nvel de evidncia, seguindo-se os critrios descritos por Sackett [11].

Critrios para o diagnstico da SRIS

Conferncia de Consenso
De acordo com a Conferncia de Consenso do ACCP-SCCM, a SRIS
consiste na resposta inflamatria sistmica a uma variedade de insultos clnicos
graves, infecciosos ou no, sendo essa resposta manifestada por duas ou mais das
seguintes condies:
z Temperatura > 38 C ou < 36 C
z Freqncia cardaca > 90 batimentos/min
z Freqncia respiratria > 20 movimentos/min ou PaCO2 < 32 mmHg (< 4,3
kPa)
z Leuccitos > 12.000 clulas/mm3, ou < 4.000 clulas/mm3 ou > 10% de
formas jovens

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 Como ser visto mais adiante neste documento, quando essa resposta est
associada a uma infeco documentada, diz-se que o paciente encontra-se em
sepse e, se a sepse acompanhada de disfuno orgnica, sinais de hipoperfuso
(acidose, oligria, alterao aguda do estado mental, entre outros) ou hipotenso
(PA sistlica < 90 mmHg ou reduo de > 40 mmHg da linha de base, na ausncia
de outras causas) est caracterizada a sepse grave. Por outro lado, fala-se em
choque sptico se a sepse grave cursa com hipotenso, a despeito de adequada
reposio volumtrica, associada presena de anormalidades da perfuso
(pacientes que esto sob ao de agentes inotrpicos podem no estar hipotensos
no momento em que as anormalidades da perfuso so mensuradas). Se h
disfuno orgnica em que a homeostasia no pode ser mantida sem interveno,
caracteriza-se a sndrome da disfuno de mltiplos rgos.
Como se depreende por esses conceitos, sepse, sepse grave, choque sptico
e disfuno de mltiplos rgos so momentos evolutivamente distintos e
progressivamente mais graves da mesma sndrome da resposta inflamatria
sistmica (nesses casos, de natureza infecciosa), de modo que os critrios de
diagnstico da SRIS estaro sempre presentes em todas estas fases. Por outro
lado, depreende-se tambm ser possvel identificar pacientes em que no se
consegue caracterizar infeco e que preenchem esses mesmos critrios,
constituindo o grupo de SRIS no-infecciosa.
Considerando-se portanto que um paciente pode apresentar infeco sem
SRIS (infeco sem sepse) e SRIS sem infeco, faz-se mister analisar os critrios
utilizados para o diagnstico do carter sistmico da resposta inflamatria. Nesse
sentido, diversos autores tm ressaltado que os critrios da Conferncia de
Consenso so muito pouco especficos, podendo estar presentes em pacientes que
esto apenas doentes, sem muita gravidade; enquanto que, em pacientes mais
graves, eles seriam muito mais marcadores de instabilidade fisiolgica do que
propriamente caractersticas distintivas do processo inflamatrio [7,8,9,10]. Nesse
sentido, estudos de corte tm demonstrado que a aplicao pura e simples desses
critrios resulta em elevada prevalncia de SRIS, assim observada em cerca de um
tero de todos os pacientes hospitalizados, mais de 50% dos internados em UTI em
geral e em at 90% dos internados em UTI por causas cirrgicas
[12,13,14,15,16,17]. Da mesma forma, os crticos desses critrios de diagnstico
alegam que eles no tm ajudado muito no planejamento adequado dos ensaios

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clnicos sobre sepse, no so muito esclarecedores na prtica diria e no ajudam a
entender a fisiopatologia. Por outro lado, inegvel que a elevada sensibilidade
desses critrios foi intencionalmente planejada para possibilitar a deteco precoce
de todos os quadros que efetivamente representem maior gravidade, residindo
nessa caracterstica o seu principal aspecto positivo, uma vez que tal estratgia
pode possibilitar uma abordagem teraputica precoce, anterior ao desenvolvimento
do choque e da disfuno de mltiplos rgos. fato amplamente documentado na
literatura que o simples diagnstico de SRIS por esse conjunto de critrios
representa um maior risco de morbi-mortalidade, independentemente do fator
desencadeante [18,19,20,21,22,23,24,25], chamando a ateno para a importncia
da identificao desse grupo de pacientes. Na mesma linha, diversos trabalhos tm
demonstrado que a morbi-mortalidade tanto maior quanto maior o nmero de
critrios atendidos [21,26,27,28,29] e quanto mais persistente for o quadro
[30,31,32], destacando-se que particularmente a presena de choque se
correlaciona significativamente com a mortalidade [16,33,34].
A aplicao dos critrios da Conferncia de Consenso para o diagnstico da
SRIS em pacientes peditricos foi pouco estudada, no havendo ainda uma
validao segura dos limites a serem aplicados, por exemplo, para a freqncia
cardaca e respiratria, embora a extrapolao de valores a partir dos critrios
estabelecidos para adultos parea levar a resultados epidemiolgicos semelhantes
[35,36].

Outros parmetros clnico-laboratoriais

Ainda que pese a utilidade do critrio da Conferncia de Consenso para o
diagnstico da SRIS em estudos epidemiolgicos, esse no deve ser considerado a
nica base para o diagnstico clnico dessa sndrome. Outros sinais e sintomas que
devem levantar essa possibilidade diagnstica so indicados por diversos estudos
[37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47], podendo ser assim resumidos:
z Sinais clnicos:
Vasodilatao perifrica
Choque inexplicvel
Alteraes do nvel de conscincia
z Parmetros hemodinmicos ou laboratoriais:
Aumento do dbito cardaco

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 Reduo da resistncia vascular sistmica
Aumento do consumo de oxignio
Acidose lctica
Hipoalbuminemia
Deficincia funcional de ferro
Alteraes nas provas de funo heptica e renal
Trombocitopenia
Fragmentao de granulcitos
Relao entre neutrfilos imaturos e total de neutrfilos
Coagulao intravascular disseminada

Marcadores biolgicos
Alm dos parmetros clnicos, hemodinmicos e laboratoriais convencionais,
diversos estudos tm demonstrado ser possvel caracterizar a SRIS (infecciosa ou
no) atravs da presena ou ausncia de determinados marcadores biolgicos
associados ao processo inflamatrio e infeccioso. Na verdade, uma caracterstica
marcante e invarivel da SRIS a induo e liberao de diversas citocinas e
protenas de fase aguda, tanto pr quanto anti-inflamatrias, cujos nveis sricos se
elevam rapidamente durante a resposta inflamatria. Vrios estudos tm
documentado que as principais citocinas (TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 e IL-
18) e alguns de seus receptores solveis (por exemplo, receptor TNF-R55) esto
consistentemente aumentados tanto na sepse [48,49,50,51,52,53,54] como na SRIS
de origem no-infecciosa [55,56,57,58,59,60]. Tais evidncias, no entanto, se
ajudam um pouco a caracterizar a resposta inflamatria sistmica em geral, no
ajudam muito a elucidar a presena (ou ausncia) da infeco como desencadeante
da sndrome, o que seria altamente desejvel, sendo portanto pouco especficas
para o diagnstico da sepse (SRIS de origem infecciosa). Por outro lado, a
determinao dos nveis sricos das citocinas no parece ser um mtodo muito til
para ser utilizado no dia-a-dia da prtica clnica.
Recentemente, diversos estudos tm avaliado o uso da protena C reativa
(PCR) e da procalcitonina (PTC), ambas protenas de fase aguda, na diferenciao
entre SRIS de origem no-infecciosa e infecciosa (sepse), observando que tanto a
PCR (> 10 mg/dL) quanto a PCT (> 2 ng/mL) so marcadores especficos de
infeco bacteriana [48,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71], encontrando-se em

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nveis progressivamente maiores nos pacientes com sepse, sepse grave e choque
sptico [72,73,74]. Apesar dessas evidncias elucidativamente favorveis, outros
trabalhos tambm encontraram nveis aumentados de PCR e PCT em casos de
SRIS no-infecciosa, como em pacientes com trauma, ps-operatrio de cirurgia
cardaca, angina e insuficincia cardaca [75,76,77]. Acredita-se que tanto a
sensibilidade quanto a especificidade de ambos os mtodos para detectar a SRIS de
natureza infecciosa (sepse) encontram-se na faixa dos 60-90% [69,78], embora
alguns trabalhos defendam a superioridade da procalcitonina, demonstrando
sensibilidades de at 97% [78,79,80], desde que o paciente no se encontre
leucopnico ou imunossuprimido, situaes em que o valor da PCT no
satisfatrio [81].
Alm das citocinas e protenas de fase aguda, diversos outros marcadores
biolgicos tm sido utilizados para se estudar a SRIS. A reduo na expresso do
antgeno linfoctico humano (HLA-DR) na superfcie dos moncitos, a concentrao
de CD-54 nos moncitos e de LFA-1 nos linfcitos so exemplos desses
marcadores. Os moncitos desempenham um papel central, tanto na liberao de
citocinas quanto na apresentao de antgenos aos linfcitos T, atividade essa que
requer a expresso do HLA-DR, alm de molculas co-estimulatrias, como o CD-54
e o LFA-1, tornando-se cada vez mais aparente que a resposta pr-inflamatria
balanceada por mecanismos anti-inflamatrios concomitantes que atuam atravs da
desativao dos moncitos. Isso pode ser caracterizado por uma reduo na
expresso do HLA-DR, do CD-54 e na liberao de citocinas como a IL-10. No
entanto, se essa resposta contra-reguladora for prolongada ou predominante, pode
ocorrer um excesso de estmulo anti-inflamatrio e relativa imunodeficincia,
aumentando o risco de infeco, o que tem sido demonstrando quando a expresso
do HLA-DR ocorre em < 60% dos moncitos [1,82,83]. Ainda fazendo parte destes
mecanismos anti-inflamatrios de controle da SRIS, sabe-se hoje que a apoptose
dos neutrfilos fator essencial para o processo de resoluo normal destes
quadros, promovendo a homeostase do sistema imune e limitando a agresso
inapropriada ao organismo determinada pela ao de radicais livres do oxignio,
proteases, xido-ntrico sintetase induzida (iNOS) e outros produtos da ativao dos
neutrfilos [4,84]. J foi demonstrado que o plasma de pacientes com SRIS possui
atividade anti-apopttica, aparentemente mediada pelo aumento de fatores de
estimulao de colnias de macrfagos e granulcitos (GM-CSF), o que pode ser

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contrabalanado in vitro pela adio de anticorpos anti-GM-CSF e in vivo
provavelmente pela ao da IL-10 [4].
Entre outros marcadores estudados, encontram-se em nveis elevados: fator
inibidor da migrao de macrfagos [49], complemento C3a, elastase dos neutrfilos
[85], molculas de adeso intercelular solveis (sICAM), selectinas P, E e L solvel
[64,86,87,88,89,90], leptina [91], troponina [92], adrenomedulina [93], fosfolipase A2
[94], nitritos e nitratos [95,96], inibidor do receptor da interleucina-1 (IL-1ra)
[86,97,98], protena de ligao ao lipopolissacardeo [99], fator tecidual [46,100,101],
protrombina fragmento F1+2, complexo trombina-antitrombina, fibrinopeptdeo A, D-
Dmero [46], fator de von Willebrand [102], fator de crescimento do hepatcito [103],
expresso dos receptores de apoptose Fas (CD-95) e FasL em linfcitos [104,105],
entre outros, e em nveis diminudos: inibidor da via do fator tecidual (TFPI)
[100,101], expresso da selectina L (CD62 L) [90,106] e nveis sricos de selnio
[107,108]. A Tabela 1 apresenta uma lista dos marcadores biolgicos mais
conhecidos atualmente, com suas caractersticas pr e anti-inflamatrias. Seu
emprego no diagnstico da SRIS, entretanto, tem pouca utilidade prtica,
encontrando-se atualmente restrito aos trabalhos de pesquisa.

Tabela 1. Marcadores biolgicos pr e anti-inflamatrios

Pr-inflamatrios Anti-inflamatrios

TNF-alfa Tromboxane IL-1ra

IL-1beta Molculas de adeso solveis IL-4
IL-2 Neuropeptdeos vasoativos IL-10
IL-6 Fosfolipase A2 IL-13
IL-8 Tirosina cinase Receptor da IL-1 tipo II
IL-15 PAI-1 TGF-beta
Elastase de neutrfilos Radicais livres Receptores solveis do TNF
IFN-gama Prostaciclinas CD-14 recombinante soluvel
CD-14 Prostaglandinas Protena de ligao ao LPS
PAF Cortisol

Recomendaes
z Os critrios para o diagnstico da SRIS propostos pela Conferncia de Consenso
do ACCP-SCCM de 1991 devem continuar a ser utilizados, pois, apesar das
crticas, continuam a ser at o momento o mais simples e aplicvel conjunto de
medidas para diagnstico da SRIS beira do leito de que se dispe.

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z As suas principais limitaes ficam por conta da baixa especificidade,
principalmente para o diagnstico da SRIS de natureza infecciosa (sepse).
z A determinao dos nveis sricos da protena C reativa (PCR) e da
procalcitonina (PCT) pode ajudar a distinguir entre SRIS de natureza no-
infecciosa e infecciosa (sepse), encontrando-se nesses casos valores de PCR >
10 mg/dL e de PCT > 2 ng/mL [ Classe C].
z A determinao dos nveis sricos das principais citocinas pr-inflamatrias e
anti-inflamatrias, assim como de outros marcadores biolgicos pode ajudar a
caracterizar a presena da SRIS, mas sua dosagem no um mtodo prtico a
ser utilizado no dia-a-dia, alm de no contribuir significativamente para distinguir
a SRIS no-infecciosa da sepse.
z Os critrios da ACCP-SCCM no foram desenvolvidos para a populao
peditrica, e a sua adaptao para essa faixa etria ainda no foi devidamente
validada.

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