30/04/2017

Vrus da Hepatite C
HCV

FAMLIA FLAVIVIRIDAE

GNERO HEPACIVRUS

MSJ Nascimento

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Vrus da Hepatite C

Descoberto em 1989
O seu genoma foi clonado e sequenciado
sem que tivesse sido isolado
(1 vez na histria da Virologia)
Rastreio obrigatrio nos bancos de sangue

a partir de 1990
Baixas concentraes no sangue quando
comparado com o HBV.

O RNA do HCV codifica um nico polipptido que clivado por proteases celulares e virais dando origem
s protenas estruturais (core, E1, E2 e p7) que constituem a partcula viral e as protenas no estruturais
(NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, e NS5B) que participam na replicao e reunio do virio.

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Ciclo de vida do HCV

A entrada do HCV :
- feita associado a lipoprotenas
- e mediada por vrios cofactores
localizados superfcie do
hepatcito

As protenas NS participam na replicao do RNA que ocorre dentro de uma estrutura membranosa

Genoma do HCV

protena protena protease/helicase RNA polimerase

cpside invlucro
RNA-dependente
c22 33c c-100

5 3

core E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5

HCV apresenta enorme variabilidade gentica

# REGIO A ausncia de proof reading daRNA-polimerase
HIPERVARIVEL dependente RNA (NS5B) responsvel
por uma replicao viral que leva a uma elevada
taxa de mutao

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HCV tem grande diversidade gentica

regio que codifica para as protenas do invlucro = ZONA HIPERVARIVEL

vrios gentipos
mltiplos subtipos
quasispecies

A diversidade gentica facilita a superinfeo com mais de um gentipo

A grande diversidade gentica, caraterstica do HCV, tem

implicaes epidemiolgicas e clnicas :

ausncia de anticorpos protetores

dificuldade em produzir uma vacina eficaz protetora
resposta ao tratamento

Os gentipos so o principal determinante da resposta terapia antivrica

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Gentipos HCV

6 GENTIPOS 1a, 1b 1c
2a, 2b, 2c
> 90 subtipos 3a,3b
4a
5a
6a

Na Europa e nos EUA 60-70% dos pacientes tm infeo pelo

Gentipo 1

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gentipo 1 constitui 40-80% dos isolados a nvel global

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Importncia Clnica dos Gentipos

DIFERENTE RESPOSTA TERAPIA

Doentes com gentipos 2 e 3 respondem melhor terapia que os

infetados com o gentipo 1
(subtipo 1b o que responde pior)

DIFERENTE SEVERIDADE

O gentipo 1 associado a doena heptica mais severa e a maior

risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (HCC)

Vias de Transmisso do HCV

PARENTERAL ( responsvel por 60-70% dos casos )

SEXUAL ( 6-11% )

Menos eficaz que HBV

DESCONHECIDA ( 40% ) :

- Transmisso perinatal (me-filho)

- Transmisso intrafamiliar via objetos pessoais

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Aspetos Clnicos da Hepatite C

Perodo de incubao 6-7 semanas

Doena clnica 30-40 %

Ictercia 20-30 %

Hepatite crnica 85 %

Cura 15 %

Acute HCV infection is typically mild. It is often not diagnosed, and the infection
may be recognized only when it becomes chronic.

Irshad M et al (2013) World J Gastroenterol. 19(44): 7896-7909

A presena de anti-HCV
evidencia APENAS uma exposio ao vrus

Anti-HCV + pode corresponder a uma infeo

presente ou passada

no distinguindo entre infeo crnica

ou
resoluo da doena

S a deteo do RNA HCV permitir essa distino

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Hepatite C Decurso lento e progressivo

Cura 15 %
HCV aguda :
(assintomtica 60-75% casos) Crnica 85%

Progressiva
20-30%
Portador assintomtico Estvel
5-10% 65-70%
Cirrose 20 anos

Cura Carcinoma 29 anos

25-45% hepatocelular

HEPATITE C
15%
Evoluo
para a
infeco crnica
resoluoinfeco Cronicidade
Infeco
Infeco crnica

85%

HEPATITE B
10% Evoluo para a cronicidade

HCV Versus HBV

Infeco crnica
Resoluo infeco

Resoluo da infeco
infeco

90%

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Infeo pelo Vrus da Hepatite C

anti-HCV
Sintomas

RNA HCV
Ttulo

ALT

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4
Meses Anos

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Em 15% dos casos verifica-se uma

recuperao total (cura)
o RNA HCV
torna-se indetetvel algumas
semanas aps a infeo e os nveis
de ALT normalizam

Perfil serolgico

Cura versus Progresso Cronicidade

Hepatite C e o Carcinoma Hepatocelular

O papel do HCV
na transformao dos hepatcitos no claro

Efeitos directos

Efeitos indirectos
A regenerao hepatocelular celular contnua, devida
ao processo inflamatrio crnico, pode predispor os
hepatcitos para mutaes e transformao maligna

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Genoma do HCV

capsid envelope protease/helicase RNA-dependent

protein
RNA polymerase
c22 33c c-100

5 3

core E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5

Protena core Possui um domnio com potencial

Entra no ncleo e protege as actividade
clulas da apoptose mediada transactivadora transcricional
por anti-Fas ou TNF-a

FACTORES DE RISCO ASSOCIADOS TRANSMISSO HCV

Transfuso ou transplante de dador infectado

Uso de drogas injectveis

Hemodilise (anos de tratamento)

Contacto sexual com indivduo anti-HCV +

Household exposure com indivduo anti-HCV +

Mltiplos parceiros sexuais

Nascer de me anti-HCV +

NO H RESPOSTA PROTECTORA EM ANTICORPOS

A ADMINISTRAO DE IMUNOGLOBULINAS NO PROTEGE CONTRA A
INFECO POR HCV

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Preveno da Hepatite C
Rastreio de dadores de sangue, orgos ou tecidos
Modificao de comportamentos de risco

Indivduos anti-HCV + devem ser considerados

potencialmente infecciosos
devem cobrir feridas e leses da pele
ser informados da potencial transmisso sexual
ser informados da potencial transmisso perinatal
NO H ACONSELHAMENTO CONTRA GRAVIDEZ OU ALEITAMENTO

no devem dar sangue, rgos, tecidos ou smen

no devem partilhar artigos pessoais (lminas, escova dentes,....)

HCV

Tratamento da Hepatite C Crnica

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Tratamento de consenso (standard) at 2011

PEG - Interfero Ribavirina

Mas apenas eficaz em

40-50% dos infetados com gentipo 1
e muitos com recidivas
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Antivricos de
ao direta
(DAAs)

IFN peguilado + ribavirina

Tratamento standard da hepatite crnica por HCV gentipo 1

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NS5A, is a phosphoprotein that plays an important role in viral replication,

assembly, and secretion.

Inibidores da protease NS3/4A

Inibem a clivagem da poliprotena do

HCV pela NS3/4A, passo essencial para
a produo das protenas virais NS4A,
NS4B, NS5A e NS5B.

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Inibidores da Protease (NS3/4)

Telaprevir e Boceprevir (1 gerao-FDA maio 2011 )

Simeprevir (2 gerao - FDA 2013)

Inibidores da RNA Polimerase (NS5B)

Sofosbuvir (anlogo nucletido - FDA 2013)

Dasabuvir (no-nuclesido)

Inibidores da Fosfoprotena (NS5A)

Ledipasvir
Ombitasvir
Daclatasvir 29

Tratamento da Hepatite C - Frmacos aprovados

Harvoni aprovado FDA 10 Outubro 2014

http://www.hepatitisc.uw.edu/page/treatment/drugs/ledipasvir-sofosbuvir

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Terapia de combinao

Harvoni

Ledipasvir - inibidor da fosfoprotena NS5A

Sofosbuvir inibidor da NS5B RNA polymerase

anlogo nucletido

Viekira pak

Ombitasvir - inibidor da fosfoprotena NS5A

Paritaprevir inibidor da NS3/4A

Dasabuvir - inibidor no nuclesido da NS5B

(RNA polymerase)

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