Você está na página 1de 169

Rodrigo Souza Volume 1

Volume 1
ISBN 978-85-7648-865-1

cdigo
de barras

9 788576 488651
Qumica VII UFRJ

Qumica VII UFRJ


Qumica VII - UFRJ
Volume 1 Rodrigo Souza

Apoio:
Fundao Cecierj / Consrcio Cederj
Rua da Ajuda, 5 Centro Rio de Janeiro, RJ CEP 20040-000
Tel.: (21) 2333-1112 Fax: (21) 2333-1116

Presidente
Carlos Eduardo Bielschowsky

Vice-presidente
Masako Oya Masuda

Coordenao do Curso de Qumica


UENF - Luis Csar Passoni
UFRJ - Marco Antonio Chaer Nascimento

Material Didtico
ELABORAO DE CONTEDO Departamento de Produo
Rodrigo Souza
EDITOR DIRETOR DE ARTE
COORDENAO DE DESENVOLVIMENTO
Fbio Rapello Alencar Alexandre d'Oliveira
INSTRUCIONAL
Cristine Costa Barreto COORDENAO DE PROGRAMAO VISUAL
REVISO Andrea Villar
SUPERVISO DE DESENVOLVIMENTO
Cristina Freixinho Ricardo Polato
INSTRUCIONAL
Fabio Peres REVISO TIPOGRFICA ILUSTRAO
DESENVOLVIMENTO INSTRUCIONAL Beatriz Fontes Sami Souza
E REVISO Carolina Godoi CAPA
Juliana Silva Elaine Bayma Sami Souza
Marisa Duarte Rodrigues Thelenayce Ribeiro
PRODUO GRFICA
Karin Gonalves COORDENAO DE Vernica Paranhos
PRODUO
AVALIAO DO MATERIAL DIDTICO
Ronaldo d'Aguiar Silva
Thas de Siervi

Copyright 2012, Fundao Cecierj / Consrcio Cederj


Nenhuma parte deste material poder ser reproduzida, transmitida e gravada, por qualquer meio
eletrnico, mecnico, por fotocpia e outros, sem a prvia autorizao, por escrito, da Fundao.

S729q
Souza, Rodrigo.
Qumica VII-UFRJ. v. 1. / Rodrigo Souza.
Rio de Janeiro: Fundao CECIERJ, 2012.
168 p. ; 19 x 26,5 cm.
ISBN: 978-85-7648-865-1
1.Qumica. 2. Frmacos. I. Ttulo.
CDD:540
2012.2/2013.1
Referncias Bibliogrficas e catalogao na fonte, de acordo com as normas da ABNT.
Texto revisado segundo o novo Acordo Ortogrfico da Lngua Portuguesa.
Governo do Estado do Rio de Janeiro

Governador
Srgio Cabral Filho

Secretrio de Estado de Cincia e Tecnologia


Alexandre Cardoso

Universidades Consorciadas
UENF - UNIVERSIDADE ESTADUAL DO UFRJ - UNIVERSIDADE FEDERAL DO
NORTE FLUMINENSE DARCY RIBEIRO RIO DE JANEIRO
Reitor: Silvrio de Paiva Freitas Reitor: Carlos Levi

UERJ - UNIVERSIDADE DO ESTADO DO UFRRJ - UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL


RIO DE JANEIRO DO RIO DE JANEIRO
Reitor: Ricardo Vieiralves de Castro Reitor: Ricardo Motta Miranda

UFF - UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE UNIRIO - UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESTADO


Reitor: Roberto de Souza Salles DO RIO DE JANEIRO
Reitor: Luiz Pedro San Gil Jutuca
Qumica VII - UFRJ Volume 1

SUMRIO Aula 1 A Qumica e os frmacos: aspectos gerais _____________________ 7


Rodrigo Souza

Aula 2 Bioisosterismo ________________________________________ 33


Rodrigo Souza

Aula 3 Estereoqumica de frmacos______________________________ 49


Rodrigo Souza

Aula 4 Anlise retrossinttica __________________________________ 73


Rodrigo Souza

Aula 5 Mecanismos reacionais I: reaes de substituio nucleoflica


bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1) ______________________ 95
Rodrigo Souza

Aula 6 Mecanismos reacionais II:reaes de eliminao______________ 113


Rodrigo Souza

Aula 7 Mecanismos reacionais III: reaes de adio a duplas ligaes __ 129


Rodrigo Souza

Aula 8 Mecanismos reacionais IV: reaes de adio


ao grupamento carbonila ______________________________ 145
Rodrigo Souza

Referncias ______________________________________________ 165


A Qumica e os frmacos:

AULA
aspectos gerais
Rodrigo Souza

Meta da aula
Apresentar a interao frmaco-receptor, assim
como as interaes intermoleculares e as proprie-
dades dos frmacos no processo de reconheci-
mento das molculas.
objetivos

Esperamos que, ao final desta aula, voc seja


capaz de:
1. identificar diferentes tipos de interaes
intermoleculares;
2. descrever a importncia do grau de ionizao e
do coeficiente de partio na ao dos frmacos.
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais

INTRODUO Os gregos j utilizavam a palavra pharmakon (frmaco) para descrever tanto


as substncias utilizadas com fins medicinais como para os venenos. A histria
dos frmacos se confunde com o progresso da qumica ao longo dos sculos.
Desde 3000 anos a.C., quando o NaCl (cloreto de sdio) foi pela primeira vez
utilizado na China, passando pelo relato de Marco Polo (1200 d.C.) sobre
a cnfora, as descobertas no pararam mais. Em 1831, o betacaroteno foi
isolado, e, em 1937 e 1965, foram descobertos o luminol e o aspartame,
respectivamente. Esses fatos fizeram com que as reas de Qumica e Farmcia
caminhassem juntas, sendo em alguns momentos difcil distinguir as duas. A
seguir, podemos observar uma linha do tempo com outros acontecimentos
importantes na qumica dos frmacos (Figura 1.1). A qumica dos frmacos,
tambm conhecida como qumica medicinal, compreende, entre outros aspec-
tos, as interaes envolvidas no reconhecimento molecular de um frmaco
com seu receptor biolgico.

Figura 1.1: Histrico da descoberta de alguns frmacos (*AZT = zidovudina).

8 CEDERJ
1
Podemos definir os frmacos como drogas utilizadas para prevenir

AULA
ou curar doenas em humanos, animais e plantas, e sua atividade est
diretamente relacionada capacidade de provocar o efeito teraputico.
Entende-se por efeito teraputico todos aqueles benefcios originados
pela ao do medicamento administrado. A dosagem utilizada para
essas substncias a fim de se alcanar os efeitos teraputicos desejados
de extrema importncia, pois at mesmo uma simples aspirina ou para-
cetamol (Figura 1.2) em altas dosagens pode levar ao aparecimento de
efeitos colaterais graves, como irritao gstrica e coma, respectivamente.

Paracetamol

cido acetilsaliclico (aspirina)

Figura 1.2: Estrutura qumica da aspirina e do paracetamol.

A tabela peridica possui uma srie de elementos qumicos de


complexidade e caractersticas diferentes. Alguns frmacos, apesar de
serem constitudos de apenas C, H, O e N, podem apresentar estruturas
extremamente complexas. Um bom exemplo encontra-se na Figura 1.3,
a palitoxina. Esse composto possui 129 tomos de carbono, 221 tomos
de hidrognio, 54 tomos de oxignio e trs tomos de nitrognio.

CEDERJ 9
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais

Palitoxina

Figura 1.3: Estrutura da palitoxina.

O composto palitoxina foi isolado em 1971 e, atualmente, considerado


um dos compostos mais txicos, sendo necessria apenas uma dose de
0,15 g/kg para levar um indivduo morte. Sua estrutura foi elucidada
recentemente e alguns estudos sugerem que essa molcula possui ativi-
dade contra certos tipos de cncer.

Prever e interpretar como essas molculas iro interagir com o


organismo de extrema importncia para o qumico moderno. A seguir,
voc entender os princpios relacionados aos efeitos teraputicos dos
frmacos.

INTERAO FRMACO-RECEPTOR

Podemos entender os frmacos como um caso de sucesso de


engenharia, no qual uma variedade de grupos funcionais foi posicionada
em um espao tridimensional especfico sobre uma cadeia de hidrocar-
bonetos, com relao geomtrica especfica, levando ao efeito terapu-
tico esperado. Assim, podemos entender o papel dos tomos em uma
molcula, que pode ser comparado a tijolos em uma construo, dando
forma e estrutura para uma casa ou prdio (Figura 1.4).

10 CEDERJ
1
AULA
Figura 1.4: Frmacos um caso de sucesso de engenharia.

Os efeitos teraputicos e colaterais dos frmacos podem ter origens


diversas, sendo fruto tanto da interao frmaco-receptor bem como
da interao M E TA B L I T O -receptor, seja ele um metablito primrio ou M E TA B L I T O
secundrio. Vale lembrar que no h relao entre o tipo de interao o termo utilizado
em Farmacologia
(frmaco-receptor ou metablito-receptor) e o tipo de efeito alcanado. e Bioqumica, em
especial na farma-
Cada caso deve ser estudado separadamente e ser visto com mais deta- cocintica, para um
lhes nas prximas aulas. produto do metabo-
lismo de uma deter-
Para atingir o efeito teraputico desejado, necessrio que o minada molcula
ou substncia. O
frmaco interaja com o seu respectivo receptor. O modelo que melhor organismo metabo-
representa esse tipo de interao conhecido como modelo chave- liza substncias por
diversas vias, princi-
fechadura, onde a estrutura do frmaco complementar do receptor, palmente no fgado,
gerando metablitos
gerando a resposta biolgica (Figura 1.5). Nesse caso, as molculas que podem ser ativos
ou inativos. O termo
dos compostos ativos no organismo seriam chaves que interagem com
metablito tambm
macromolculas do prprio organismo (biorreceptores), que seriam muito utilizado
em Biologia, como
as fechaduras. produto do metabo-
lismo das plantas.

CEDERJ 11
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais

Figura 1.5: Modelo chave-fechadura. A estrutura do frmaco (A e B) complementar


do receptor (a e b). O frmaco C no complementa o seu receptor e observa-se
bloqueio da resposta biolgica.

A anlise da Figura 1.5 nos permite identificar trs diferentes


tipos de interao frmaco-receptor segundo o modelo chave-fechadura:
a) o frmaco A complementar ao receptor, levando a uma resposta
biolgica; b) o frmaco B tambm complementar ao receptor, porm
possui estrutura diferente do frmaco A. Mesmo com essa diferena
estrutural, o frmaco B capaz de levar a uma resposta biolgica, que
pode ser maior ou menor do que a apresentada pelo frmaco A; e c) o
frmaco C no complementar ao receptor, bloqueando, dessa maneira,
o processo de resposta biolgica.
O termo resposta biolgica consiste em qualquer efeito da inte-
rao frmaco-receptor ou metablito-receptor, seja ele positivo ou
negativo para o organismo. Como exemplo, podemos observar a Figura
1.6, em que a estrutura do diazepam (1) e do seu metablito ativo (S)-
-N-metil-oxazepam (2) esto representadas. Esses frmacos representam
bem as letras a e b da Figura 1.5, em que molculas de estruturas similares
possuem afinidade pelo mesmo receptor, levando a respostas biolgicas
semelhantes, porm, em intensidades diferentes.

12 CEDERJ
1
AULA
Diazepan (1) (S)-N-metil-oxazepan (2)

Figura 1.6: Estrutura do diazepam (1) e do seu metablito


ativo (S)-N-metil-oxazepam (2).

Se voc quiser saber mais sobre o modelo chave-fechadura,


pode ler o artigo Sobre a qumica dos remdios, dos frmacos
e dos medicamentos, de Eliezer J. Barreiro, na Qumica nova
na escola, Cadernos temticos, n 3, p. 1-6, 2001. Acesse o site:
http://qnesc.sbq.org.br/online/cadernos/03/remdios.pdf.

INTERAES INTERMOLECULARES NO PROCESSO DE


RECONHECIMENTO DAS MOLCULAS

Para compreendermos melhor o que acontece durante o processo


de reconhecimento molecular visualizado atravs do modelo chave-
fechadura, devemos observar as interaes intermoleculares que regem
esses fenmenos. Dentre essas interaes, podemos destacar:
ligaes covalentes;
foras eletrostticas;
interaes dipolo-dipolo;
ligaes de hidrognio;
interaes de transferncia de carga;
interaes de Van der Walls;
interaes hidrofbicas.

CEDERJ 13
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais

Ligaes covalentes

Apesar das ligaes covalentes serem bastante importantes


dentro do contexto da Qumica Orgnica, essas interaes so menos
importantes quando falamos a respeito de interao frmaco-receptor.
Isso acontece devido ligao covalente de um frmaco a seu receptor
ser uma interao que persiste por um longo perodo, podendo ocasionar
problemas de toxidez.
Um exemplo bastante interessante a ligao covalente que
ocorre entre frmacos e receptores exgenos, como, por exemplo, vrus,
bactrias e parasitas, fazendo com que esses organismos sejam mortos
e retirados de seu organismo pelos frmacos.
Nesse contexto, podemos destacar um dos mais importantes
agentes antibacterianos j descobertos, a penicilina (Figura 1.7).

Penicilina

Figura 1.7: Estrutura da penicilina, um dos mais impor-


tantes agentes antibacterianos.

Esse frmaco tem sua ao caracterizada pela formao de ligaes


covalentes atravs da acilao da enzima transpeptidase da bactria.
Essa enzima vital para a formao da parede celular bacteriana. Sem
a capacidade de utilizar essa enzima, a bactria morre, devido a uma
desestabilizao estrutural de sua parede celular (Figura 1.8).

14 CEDERJ
1
Reaes de acilao so todas aquelas que resultam na introdu-

AULA
o de um grupamento acila (em cinza) em uma determinada estrutura
orgnica. No exemplo a seguir, vemos a reao de Acilao de Friedel-
Craft, em que h a introduo de um radical acila no anel aromtico.
Aprofundaremos o estudo dessa reao nas prximas aulas.

Agente acilante

Figura 1.8: Reao de acilao.

Existem tambm medicamentos que atuam interferindo na sntese


da parede celular bacteriana, como, por exemplo, a penicilina G, que
um antibitico natural produzido pelo fungo Penicillium chrysogenum
(ou P. notatum). Esse frmaco foi descoberto em 1928 pelo mdico e bac-
teriologista escocs Alexander Fleming, e est disponvel como frmaco
desde 1941, sendo o primeiro antibitico a ser utilizado com sucesso.
Perceba, observando as ilustraes a seguir, que o substrato natural
para enzima responsvel pela formao das ligaes cruzadas da parede
celular bacteriana bastante similar estrutura dos frmacos derivados
de penicilina. Porm, aps a formao da ligao covalente, o substrato
natural capaz de regenerar o stio ativo da enzima para que a mesma
retorne ao incio do stio cataltico. Por outro lado, a enzima ligada a
estruturas derivadas de penicilina no capaz de regenerar o stio ativo,
fazendo com que a sntese da parede celular seja interrompida.

CEDERJ 15
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais

Mecanismo para formao das ligaes cruzadas na parede celular bacteriana

Mecanismo de inibio de formao das ligaes cruzadas mediado por penicilinas

Alguns exemplos de penicilinas e cefalosporinas podem ser encon-


trados a seguir:

16 CEDERJ
1
Foras eletrostticas

AULA
As ligaes inicas ou foras eletrostticas so formadas a partir
de ons de cargas opostas, sendo uma interao bastante forte, em que
o valor pode ser encontrado pela Equao 1.1.
F = q1q2 / Dr (1.1)
Onde:
F fora eletrosttica;
e1 e e2 cargas dos tomos envolvidos;
D constante dieltrica do meio;
r distncia entre as cargas.
Esse tipo de interao representa um importante papel em frma-
cos ionizveis. A interao entre um resduo cido de uma determinada
enzima e um on amnio do frmaco um bom exemplo desse tipo de
interao inica, como podemos observar na Figura 1.9 a seguir.

Figura 1.9. Interao inica entre um resduo carboxilato


(carregado negativamente) de uma determinada enzima e
um on amnio (carregado positivamente) do frmaco.

CEDERJ 17
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais

Interaes dipolo-dipolo

Algumas molculas, embora eletricamente neutras, podem possuir


um dipolo eltrico permanente. Isso acontece devido distoro na dis-
tribuio de carga entre dois tomos da estrutura molecular provocada
por diferenas de eletronegatividade entre eles.
O tomo de menor eletronegatividade adota uma carga parcial
positiva e os tomos de maior eletronegatividade adotam uma carga
parcial negativa. O resultado disso a polarizao das ligaes que
ir refletir diretamente na maneira com que essa molcula ir interagir
com as demais no meio. A Figura 1.10 ilustra a polarizao ocorrida na
ligao do grupamento carbonila.

Figura 1.10. Polarizao na ligao do grupamento carbonila.

Esses dipolos formados tambm so capazes de distorcer a distribuio


eletrnica de molculas vizinhas, mesmo que estas sejam apolares, atravs de
uma polarizao induzida, levando formao de interaes dipolo-dipolo
induzidas. A interao entre cargas reais e dipolos tambm pode acontecer
levando formao de interaes denominadas on-dipolo, que so de energia
mais alta, podendo chegar faixa entre 100 e 150 Kcal/mol.
A energia das interaes dipolo-dipolo pode ser calculada a partir
da seguinte Equao 1.2:
E=212cos1cos2/Dr3 (1.2)
Onde:
- momento dipolo;
- ngulo entre os dois polos do dipolo;
D - constante dieltrica do meio;
r - distncia entre as cargas envolvidas no dipolo.

18 CEDERJ
1
Ligaes de hidrognio

AULA
Esse tipo de ligao est baseado na interao entre o par de el-
trons livre de um heterotomo (por exemplo, N, O e S) e o hidrognio
ligado a um tomo muito eletronegativo (por exemplo, -OH, -SH e -NH).
As ligaes de hidrognio so consideradas fracas, tendo a sua faixa de
energia entre 7 e 40 Kcal/mol (Figura 1.11).

Figura 1.11. Ligaes de hidro-


gnio consideradas fracas.

Interaes de transferncia de carga

O termo transferncia de carga se refere a uma sucesso de intera-


es entre duas molculas que podem levar desde a uma interao fraca
do tipo dipolo at uma interao forte do tipo par inico, dependendo
do grau de deslocalizao eletrnica.
Interaes frmaco-receptor podem envolver esse tipo de intera-
o, como o caso dos antimalariais. Frmacos antimalariais so aqueles
utilizados no tratamento da malria, compreendendo diversas estruturas
em que os derivados da quinina (Figura 1.12) so os mais conhecidos.

CEDERJ 19
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais

Quinina

Figura 1.12: Estrutura da quinina.

A energia deste complexo de transferncia de carga formado pela


quinina e o seu receptor proporcional ao potencial de ionizao do
doador de eltrons e a afinidade eletrnica do aceptor, mas normalmente
no maior que 30 kJ/mol.

Interaes de Van der Walls

As interaes de Van der Walls so obtidas pela polarizao da


ligao qumica, fruto de uma deslocalizao eletrnica mediada pela
presena de um grupo vizinho. Normalmente apresentam energia na
faixa de 2 kJ/mol, porm nunca esto sozinhas durante a interao
frmaco-receptor.

Interaes hidrofbicas

O conceito relacionado a essas interaes reside no fato de mol-


culas apolares, como os hidrocarbonetos, por exemplo, no serem sol-
vatadas em gua, devido a sua incapacidade natural de formar ligaes
de hidrognio com o solvente. Sendo assim, esses hidrocarbonetos se
tornam mais ordenados, deixando a gua como uma camada de solva-
tao mais externa (Figura 1.13).
Essas interaes tm um importante papel na estabilizao da
conformao de protenas, no transporte de lipdeos atravs do plasma
e na interao de esteroides com seus receptores.

20 CEDERJ
1
AULA
Figura 1.13: Ordenao dos hidrocarbonetos mantendo a gua como
uma camada de solvatao mais externa.

O desenho de um novo frmaco deve levar em conta todas essas


interaes mencionadas anteriormente, de maneira que grupos funcionais
especficos sejam colocados na molcula em lugares predeterminados,
para que haja uma perfeita interao com o respectivo receptor.
Agora, vamos aplicar os conceitos mostrados s molculas de
frmacos, comeando pelo cido acetilsaliclico, mais conhecido como
aspirina. O nome aspirina vem da combinao de A= acetil e Spir= Spirea
ulmaria, planta que fornece o cido saliclico, que, aps sofrer uma
reao de acetilao, leva formao do cido acetilsaliclico (AAS)
(Figura 1.14).

CEDERJ 21
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais

cido saliclico cido acetilsaliclico

Figura 1.14. Estrutura do cido saliclico (a) e cido acetilsa-


liclico (b).

Podemos dividir a molcula do cido acetilsaliclico em trs prin-


cipais propores: a funo cido carboxlico, a funo ster e o anel
aromtico (Figura 1.15).

cido carboxlico ster

Anel aromtico

Figura 1.15: cido acetilsaliclico em trs prin-


cipais propores: a funo cido carboxlico, a
funo ster e o anel aromtico.

22 CEDERJ
1
Os trs diferentes grupos mostrados anteriormente, presentes na

AULA
molcula do cido acetilsaliclico, apresentam funes especficas na sua
interao com o receptor.
O grupamento cido carboxlico representa um stio inico, visto que
sua natureza cida permite a sua ionizao, gerando o carboxilato corres-
pondente, capaz de interagir com o receptor atravs de interaes on-dipolo,
on-on (foras eletrostticas) ou de transferncia de carga. O grupamento
ster, neste caso, representa um importante stio de ligaes de hidrognio,
enquanto o anel aromtico pode ser definido como um stio hidrofbico.
Outro exemplo interessante e que vale a pena ser destacado o da
interao entre os anestsicos locais e seus respectivos receptores. Nesse
caso, pelo menos trs diferentes tipos de interaes intermoleculares
tambm esto presentes, como podemos evidenciar na Figura 1.16.a.

Figura 1.16: No item (a) est representada a interao entre os anestsicos locais
e seus respectivos receptores e em (b), as interaes intermoleculares envolvidas
na ligao de um anestsico local.

CEDERJ 23
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais

Como podemos evidenciar na Figura 1.16.b, as trs interaes


intermoleculares s quais nos referamos so: Foras de Van der Walls,
interaes dipolo-dipolo e foras eletrostticas.
Essas interaes representam o principal mecanismo de ao de
uma srie de anestsicos locais, como benzocana, procana, lignocana,
entre outras (Figura 1.17), e se baseia no fato de impedir a troca de
ons Na+ pela membrana, fazendo com que o impulso nervoso no seja
propagado. A interrupo da propagao do impulso nervoso efetuada
por esses frmacos tem sua origem na interao frmaco-receptor, que
pode acontecer em trs pontos diferentes: bloqueio da entrada externa do
canal de Na+; fechamento da poro central do canal pelo frmaco; inte-
rao frmaco-protena formadora do canal, levando a uma distoro da
estrutura e, consequentemente, impedindo a passagem dos ons Na+.

Benzocana Procana

Lignocana

Figura 1.17. Ao de anestsicos locais: benzocana, procana e lignocana.

24 CEDERJ
1
ATIVIDADE

AULA
Atende ao Objetivo 1

1. Observando as estruturas dos frmacos representadas a seguir, identi-


fique quais faro o maior nmero de interaes possveis com o receptor,
justificando a sua resposta.

RESPOSTA COMENTADA
Primeiramente, podemos observar que o receptor em questo possui
dois stios de ligao envolvendo interaes intermoleculares atravs de
ligaes de hidrognio e foras eletrostticas ou interaes inicas.
O prximo passo escolher um frmaco que possa exercer ambas as
interaes identificadas anteriormente. Sendo necessrio escolher um
dos trs frmacos apresentados, precisamos definir qual a diferena
estrutural entre eles. Todos os trs frmacos apresentados possuem
um anel aromtico e um grupamento metilenodioxi ligado ao anel:

Metileno dioxi Anel aromtico

CEDERJ 25
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais

Sendo assim, essas estruturas no devero influenciar na escolha do


frmaco. Analisando os frmacos apresentados, observamos que os
dois primeiros so capazes de interagir com o receptor atravs de
ligaes de hidrognio, porm o nico carregado negativamente e,
assim, capaz tambm de interagir atravs de foras eletrostticas
ou interaes inicas o primeiro.
O terceiro frmaco no apresenta resduos ionizados capazes de
interagir por interaes inicas e tambm no possui hidrognio
para formao de ligaes hidrognio.

PROPRIEDADES DOS FRMACOS

Alm das interaes intermoleculares j mencionadas, outras


duas propriedades relacionadas aos frmacos tambm so bastante
importantes e devem ser avaliadas. So elas o grau de ionizao (pKa) e
o coeficiente de partio.

Grau de ionizao (pKa)

BIODISPONIBILI- O pH do meio de extrema importncia na B I O D I S P O N I B I L I D A D E


DADE
dos frmacos, sejam eles cidos ou bsicos. Um pH cido ou bsico
a medida da quanti-
dade de frmaco que aumentar ou diminuir a ionizao desses frmacos, levando a uma
aps administrao
alterao de sua solubilidade e absoro atravs das membranas.
chega corrente san-
gunea em sua forma O grau de ionizao desses frmacos em diferentes valores de pH
no metabolizada.
pode ser calculado segundo a equao de Henderson-Hasselbalch:
pKa = pH + log [forma no ionizada] / [forma ionizada] (1.3)
Por exemplo, a aspirina possui um pKa igual a 3,5. O seu grau de
ionizao no estmago (pH = 1) e no intestino (pH = 6) pode ser calculado
atravs da Equao 1.3 mostrada, obtendo-se valores de 316,23 e 1/316,23,
respectivamente. Esses valores nos mostram que no estmago, a aspirina
est pouco ionizada, enquanto que no intestino est totalmente ionizada.
A seguir, na Tabela 1.1, podemos encontrar os valores de pKa
para alguns frmacos.

26 CEDERJ
Tabela 1.1. Valores de pKa para alguns frmacos

1
AULA
Frmaco pKa Frmaco pKa
Acetaminofeno 9,5 Ampicilina 2,5
Aspirina 3,5 Furosemida 3,9
Levodopa 2,3 Pentobarbital 8,1
Fenobarbital 7,4 Sulfadiazina 6,5
Varfaria 5,0 Anfetamina 9,8
Atropia 9,7 Clordiazepxido 4,6
Codena 8,2 Diazepam 3,0
Difenidramina 10,2 Efedrina 9,6
Ergotamina 6,3 Lindocana 7,9
Metropolol 9,8 Morfina 7,9
Procana 9,0 Propanolol 9,4
Escopolamina 8,1 Pseudoefedrina 9,8

importante ressaltar que as membranas biolgicas so formadas


por uma bicamada lipdica com cabeas polar e interior apolar. Dessa
forma, o frmaco ionizado no consegue penetrar nas clulas. Para o
exemplo mostrado anteriormente, a aspirina seria absorvida no estmago
e no no intestino (Figura 1.18).

Figura 1.18: Frmacos e membranas biolgicas.

CEDERJ 27
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais

Aps a absoro, o caminho do frmaco at o seu stio de ao


envolve a passagem deste atravs de vrias membranas lipdicas.

Coeficiente de partio (P)

O coeficiente de partio uma medida do modo como uma


determinada molcula distribui-se entre dois solventes imiscveis. Experi-
mentalmente, esse coeficiente obtido atravs da razo da concentrao
do frmaco em uma fase orgnica pela sua concentrao na fase aquosa,
como mostrado na equao a seguir e na Figura 1.19.

[frmaco na fase orgnica]


Coeficiente de partio (P) =
[frmaco na fase aquosa]

Figura 1.19: O coeficiente de partio obtido atravs da razo da concentrao


do frmaco em uma fase orgnica e pela sua concentrao na fase aquosa.

Normalmente, o solvente orgnico utilizado nessas medidas o


n-octanol, enquanto a fase aquosa composta por uma soluo tampo de
pH = 7,4 para mimetizar o pH do sangue, a fim de trabalharmos em con-
dies similares que o frmaco encontrar quando estiver no organismo.
Neste contexto, um alto valor de P indica que o composto se
difundir prontamente pelas membranas lipdicas, composto hidrofbico;

28 CEDERJ
1
j valores baixos de P indicam que a molcula tem baixa afinidade pelo

AULA
meio hidrofbico, possuindo caractersticas polares.
A distribuio do frmaco atravs dos diversos compartimentos
corporais ser tambm influenciada pelo coeficiente de partio, uma vez
que esse tipo de processo sempre envolve a passagem do frmaco atra-
vs de membranas lipdicas. Determinados compartimentos, como, por
exemplo, o sistema nervoso central (SNC), possuem uma proteo extra,
conhecida como barreira hematoenceflica, bastante apolar. Isso faz com
que frmacos desenhados para atuar nessa regio devam apresentar valores
de coeficiente de partio altos, indicando baixa polaridade. No entanto,
frmacos utilizados no tratamento de infeces urinrias devem possuir
uma natureza polar, consequentemente um coeficiente de partio mais
baixo, a fim de conseguir atuar com mais eficincia no trato urinrio.
importante ressaltar que nenhuma dessas propriedades deve ser
avaliada sozinha e que o resultado da ao de um frmaco fruto de um
conjunto de fatores que levam obteno do efeito teraputico desejado.
Sendo assim, durante o planejamento de sntese de um frmaco, todos
esses fatores devem ser levados em considerao.

ATIVIDADE

Atende ao Objetivo 2

2. Um estudante precisa determinar a concentrao de trs frmacos (A,


B e C) em gua. Ele possui os seguintes dados:

Coeficiente de partio de A = 2,5/Concentrao do frmaco na fase


orgnica igual a 3,5.

Coeficiente de partio de B = 1,3/Concentrao do frmaco na fase


orgnica igual a 1,2.

Coeficiente de partio de C = 1,95/Concentrao do frmaco na fase


orgnica igual a 2,3.

Qual dos frmacos mais solvel em gua? O que voc poderia dizer a
respeito da polaridade desses frmacos?

CEDERJ 29
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais

RESPOSTA COMENTADA
Se coeficiente de partio (P) = [frmaco na fase orgnica]/[frmaco
na fase aquosa], podemos dizer que para o frmaco A, 2,5=3,5/
[frmaco na fase aquosa], logo, [frmaco na fase aquosa] = 3,5/2,5
= 0,71.
Para o frmaco B, 1,3=1,2/ [frmaco na fase aquosa] logo, [frmaco
na fase aquosa] = 1,2/1,3 = 0,92.
Para o frmaco C, 1,95=2,3/ [frmaco na fase aquosa] logo, [fr-
maco na fase aquosa] = 2,3/1,95 = 1,17.
Com esses valores em mos, podemos ver que o frmaco C aquele
que possui maior concentrao na fase aquosa e, consequentemen-
te, ser o mais solvel em gua. No que diz respeito polaridade,
podemos dizer que quanto mais solvel em gua, maior o carter
polar de uma determinada molcula. Sendo assim, a ordem cres-
cente de polaridade deve ser A>B>C.

CONCLUSO

Nesta aula, conclumos que o efeito teraputico alcanado por


uma determinada molcula fruto da ao conjunta das interaes
intermoleculares e do coeficiente de partio e/ou grau de ionizao
que sero responsveis pela interao frmaco-receptor, no apenas de
um fator isolado, e, consequentemente, pelo efeito teraputico obtido,
que fruto do reconhecimento molecular. Outros fatores ainda sero
estudados e tambm influenciaro a interao frmaco-receptor. Sendo
assim, o qumico moderno deve saber reconhecer essas propriedades
moleculares a fim de desenhar novas molculas mais eficientes e que
tragam mais benefcios para a populao.

30 CEDERJ
1
ATIVIDADE FINAL

AULA
Atende aos Objetivos 1 e 2

Analise a estrutura dos quatro frmacos a seguir e consulte os valores de pKa


desses frmacos na Tabela 1.1 desta aula. Agora, responda:

a. Quais interaes intermoleculares so possveis de serem alcanadas com esses


frmacos? Qual a influncia do pH do meio (estmago pH=1, intestino pH=6) nas
interaes atravs de foras eletrostticas?
b. Sabendo-se que 3,5 / 1,77 / 1,8 / 2,9 so os valores de coeficiente de partio para
difenidramina, furosemida, ampicilina e propanolol respectivamente, descreva a
polaridade destas molculas.

CEDERJ 31
Qumica VII - UFRJ | A Qumica e os frmacos: aspectos gerais

RESPOSTA COMENTADA
a) Difenidramina ligaes de hidrognio e interaes hidrofbicas.
Furosemida Foras eletrostticas, ligaes de hidrognio e dipolo dipolo.
Ampicilina Foras eletrostticas, ligaes de hidrognio e dipolo dipolo.
Propanolol ligaes de hidrognio e interaes hidrofbicas.
Em pH bsico, a furosemida e a ampicilina, que possuem uma funo cido carbo-
xlico, podem estar em sua forma ionizada devido reao cido-base, no sendo
dessa maneira possvel a absoro das mesmas. J o propanolol e a difenidramina
em pH cido devem estar em sua forma protonada ou ionizada, tambm inviabili-
zando a sua absoro.
b) Segundo a equao coeficiente de partio (P) = [frmaco na fase orgnica]/
[frmaco na fase aquosa], podemos ver que quanto maior o coeficiente de partio,
menor ser a concentrao do frmaco na fase aquosa, ou seja, menor ser sua
polaridade. Dessa maneira, a furosemida e a ampicilina devem possuir polaridades
semelhantes, enquanto difenidramina e propanolol so menos polares. A ordem
decrescente de polaridade : furosemida, ampicilina, propanolol e difenidramina.

RESUMO

O processo de reconhecimento molecular de um frmaco por seu receptor biol-


gico multifatorial, sendo o conhecimento de interaes intermoleculares, como
ligaes covalentes, foras eletrostticas, interaes dipolo-dipolo, ligaes de
hidrognio, interaes de transferncia de carga, interaes de Van der Walls e
interaes hidrofbicas, de fundamental importncia para o desenvolvimento de
novos frmacos e para o completo entendimento de todos os fatores que envolvem
a interao frmaco-receptor e consequentemente a resposta biolgica obtida.
Dentro deste contexto, no podemos descartar a contribuio das propriedades
fsico-qumicas desses frmacos, representadas pelo coeficiente de partio, o
qual nos fornece informao a respeito da polaridade da molcula e pelo pKa,
que nos informa o grau de ionizao de uma determinada estrutura dependendo
do pH do meio.

32 CEDERJ
2
AULA
Bioisosterismo
Rodrigo Souza

Meta da aula
Apresentar o conceito de bioisosterismo e sua
importncia como ferramenta na descoberta de
novos frmacos.
objetivos

Esperamos que, ao final desta aula, voc seja


capaz de:
1. conceituar bioisosterismo;
2. classificar os bioissteros em clssicos e no clssicos.

Pr-requisito
Para melhor compreenso desta aula, importante
que voc recorde os conceitos sobre interaes
intermoleculares e propriedades no processo de
reconhecimento das molculas, ensinados em A
Qumica e os frmacos: aspectos gerais (Aula 1
Qumica VII).
Qumica VII - UFRJ | Bioisosterismo

INTRODUO A estrutura molecular dos frmacos de extrema importncia para obteno


do seu efeito biolgico. Devemos lembrar que esse efeito biolgico, ou resposta
biolgica, fruto da interao da molcula do frmaco com o seu receptor,
atravs de diversas interaes intermoleculares j estudadas na aula anterior.
No entanto, se analisarmos a estrutura dos frmacos que possuem um mesmo
alvo teraputico, muitas vezes veremos que somente pequenas mudanas
foram feitas em sua estrutura molecular (Figura 2.1), em alguns casos rela-
cionada apenas troca de um tomo de O por um tomo de S, podendo
gerar efeitos teraputicos semelhantes.
Nesta aula, voc entender como essas mudanas estruturais nos frmacos
so planejadas e quais os conceitos por trs dessas modificaes. Para iniciar,
vejamos o exemplo da morfina. Podemos identificar em diferentes frmacos
(levorfanol, petidina, pentazocina e metadona) um esqueleto bastante pare-
cido, com aes semelhantes da morfina.

Figura 2.1: Modificaes nas estruturas de frmacos de mesma classe.

34 CEDERJ
Agora, vamos definir bioisosterismo.

2
AULA
BIOISOSTERISMO

A estratgia mais utilizada para modificao da estrutura mole-


cular de um frmaco consiste na tcnica de bioisosterismo.
A tcnica de bioisosterismo se baseia no conceito de grupamentos
issteros. Os issteros so grupamentos que exibem alguma semelhana em
suas propriedades qumicas e/ou fsicas, como, por exemplo, semelhanas
nas interaes intermoleculares, ou mesmo valor de pKa (grau de ionizao).
Sendo assim, acredita-se que possuam o mesmo tipo de interao com o
receptor biolgico e, consequentemente, levem a respostas semelhantes.
A fim de se obter sucesso durante a aplicao desse conceito de isoste-
rismo, necessrio que esta seja baseada em um prottipo, ou seja, em uma
molcula que apresente estrutura qumica bem definida quanto aos aspectos
estereoqumicos, configuracionais, conformacionais, quanto ao mecanismo
de ao e interaes com o receptor biolgico, incluindo os grupamentos
importantes para esse reconhecimento, tambm conhecidos como grupamen-
tos farmacofricos. Outro fator importante conhecer as rotas metablicas,
de maneira a prever possveis processos de metabolizao.
O primeiro pesquisador a desenvolver e a utilizar este conceito foi
Langmuir, em 1919. Naquela poca, Langmuir estudava a reatividade
qumica de tomos e pequenas molculas que apresentavam o mesmo
nmero de eltrons de valncia, ou seja, molculas isoeletrnicas. Alguns
anos mais tarde, em 1951, Friedman introduziu o termo bioisosterismo,
que descrevia a aplicao do conceito de isosterismo em molculas com
estruturas que apresentavam propriedades biolgicas semelhantes.
Sergey K.

Fonte: http://www.sxc.hu/photo/1224529

CEDERJ 35
Qumica VII - UFRJ | Bioisosterismo

Os estudos que deram origem a estes conceitos se baseavam na


Regra do Hidreto, desenvolvida por Grimm, em 1925, que preconizava
que a adio de um tomo de hidrognio com um par de eltrons (hidreto)
a outro tomo confere a esta estrutura (tomo + hidrognio) as proprieda-
des fsicas daqueles tomos presentes na coluna imediatamente posterior
na Tabela Peridica (Tabela 2.1). Por exemplo, o carbono (6) ligado a
um hidrognio teria propriedades semelhantes ao nitrognio (7).

Tabela 2.1: Regra do Hidreto desenvolvida por Grimm

ATIVIDADE

Atende ao Objetivo 1

1. Conceitue bioisosterismo e explique a sua finalidade.

RESPOSTA COMENTADA
Bioisosterismo baseia-se no conceito de grupamentos issteros. Esses
grupamentos podem apresentar semelhana em suas propriedades
qumicas e fsicas, permitindo a troca de grupamentos na molcula
sem que haja prejuzo para o efeito teraputico desejado.

Os bioissteros podem ser classificados como clssicos ou no


clssicos e a distribuio de cada um dos grupos ou tomos pode ser
evidenciada nas Figuras 2.2, 2.3 e 2.4.

36 CEDERJ
Os bioissteros clssicos so aqueles que obedecem regra de

2
AULA
Grimm, enquanto que os bioissteros no clssicos so aqueles que
no atendem s regras dos bioissteros clssicos, mas apresentam efeito
teraputico semelhante. A distribuio dentro dos grupos baseia-se na
similaridade estrutural, seja no que diz respeito aos grupos funcionais,
seja no que diz respeito configurao eletrnica. Os grupos mono, di,
tri e tetravalentes referem-se a estruturas que possuem, respectivamente,
uma, duas, trs e quatro ligaes com carbono. J os grupos no cls-
sicos, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, esto relacionados a similaridades de grupos
funcionais como, por exemplo, o grupo 5, que possui diferentes amidas
relacionadas, e o grupo 7, que possui ureias e guanidinas.

Bioissteros clssicos

tomos ou grupos tomos ou grupos


monovalentes divalentes

tomos ou grupos tomos ou grupos


trivalentes tetravalentes

Figura 2.2: Bioissteros clssicos distribudos em grupos monovalentes, divalentes,


trivalentes e tetravalentes.

CEDERJ 37
Qumica VII - UFRJ | Bioisosterismo

Bioissteros no clssicos

Figura 2.3: Bioissteros no clssicos distribudos nos grupos 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7.

38 CEDERJ
Bioissteros no clssicos

2
AULA
(continuao)

Figura 2.4: Bioissteros no clssicos distribudos nos grupos 8, 9, 10 e 11.

ATIVIDADE

Atende ao Objetivo 2

2. Classifique as estruturas relacionadas a seguir como bioissteros clssicos


ou no clssicos, justificando a sua resposta.

RESPOSTA COMENTADA
Dentre as estruturas apresentadas nesta atividade, podemos iden-
tificar os seguintes bioissteros:
Estruturas 1 e 8: bioissteros no clssicos do grupo 8, pois pos-
suem estrutura eletrnica semelhante devido presena do tomo
de nitrognio vizinho ao anel aromtico.

CEDERJ 39
Qumica VII - UFRJ | Bioisosterismo

Estruturas 2 e 6: bioissteros no clssicos do grupo 6, no qual


os dois grupamentos nitrila mimetizam a presena do enxofre na
estrutura.
Estruturas 3 e 5: bioissteros clssicos do grupo 5, representando
amidas e tioamidas, em que o enxofre substitui o oxignio, man-
tendo as caractersticas eletrnicas.
Estruturas 4 e 7: bioissteros no clssicos do grupo 10, no qual o
nmero de tomos da estrutura mantido, no entanto, uma nova
conformao cclica utilizada.

Vrios frmacos foram descobertos atravs da utilizao dos


conceitos de isosterismo e bioisosterismo. Alguns exemplos so bastante
interessantes, como mostrado na Figura 2.5, a substituio do grupamento
6-hidroxi da hipoxantina (1) por um grupamento tiol, gerando o frmaco
antitumoral conhecido pelo nome de 6-mercaptopurina (2). A substitui-
o do hidrognio na posio 5 da base nitrogenada uracila (3), levou
descoberta do tambm antitumoral fluorouracil (4).

Figura. 2.5: Substituio do grupamento 6-hidroxi da hipoxantina (1) por um grupa-


mento tiol, gerando o frmaco antitumoral conhecido pelo nome de 6-mercaptopuri-
na (2). A substituio do hidrognio na posio 5 da base nitrogenada uracila (3) por
um tomo de flor levou descoberta do tambm antitumoral fluorouracil (4).

40 CEDERJ
Entretanto, nem sempre as alteraes isostricas so capazes de

2
AULA
gerar compostos com o mesmo tipo de atividade. Um caso bastante
interessante o da substituio do enxofre, presente nos frmacos da
famlia da fenotiazida (5), com AT I V I D A D E N E U R O L P T I C A , por grupos ATIVIDADE
NEUROLPTICA
CH=CH- ou CH2CH2- que leva formao de dibenzazepinas (6),
Frmacos com ati-
que exibem atividade antidepressiva (Figura 2.6). vidade neurolptica
possuem uma ao
inibidora das fun-
es psicomotoras,
como o caso de
excitao e agitao.

Figura 2.6: Alteraes isostricas que no geram compostos com o mesmo tipo
de atividade.

Para a tcnica de bioisosterismo alcanar os resultados esperados,


faz-se necessrio que parmetros fsico-qumicos (como, por exemplo,
o coeficiente de partio e o pKa), eletrnicos (como, por exemplo, as
interaes intermoleculares), conformacionais (arranjo espacial) e de
reatividade qumica (capacidade de reagir como nuclefilos ou eletrfi-
los) envolvidos na modificao estrutural sejam analisados, de maneira
que voc seja capaz de prever possveis alteraes nas propriedades
desta nova molcula (Figura 2.7).

A B

Figura 2.7: Parmetros fsico-qumicos, eletrnicos,


conformacionais e de reatividade qumica envolvi-
dos na modificao estrutural de uma molcula.

CEDERJ 41
Qumica VII - UFRJ | Bioisosterismo

Algumas alteraes nas propriedades fsico-qumicas, como


no grau de ionizao (pKa) e no coeficiente de partio (P), podem
modificar completamente as caractersticas de uma determinada mol-
cula. Por exemplo, a mudana de um grupamento OH (hidroxila) por
um grupamento NH2 (amino) pode levar a uma grande mudana nos
valores de pKa para uma determinada substncia, alterando locais de
absoro devido aos diferentes valores de pH que podem ser encontra-
dos nos diferentes compartimentos do corpo, como estmago (pH = 1)
e intestino (pH = 6), e dinmica de distribuio no organismo. Outra
consequncia da modificao do pKa de uma determinada estrutura a
sua solubilidade em gua. Esse fator bastante importante quando da
definio do tipo de via de administrao de um determinado frmaco.
A metilpredinisona (7), mostrada na Figura 2.8, um esteroide insolvel
em gua. A reao da metilpredinisona (7) com o anidrido succnico
leva formao do derivado hemisuccinato (8), que possui solubilidade
em gua igual a 1mg por mL. Quando o seu respectivo sal de sdio
formado (9), sua solubilidade em gua aumenta para 200mg por mL.

Figura 2.8: Aumento da solubilidade em gua da metilpredinisona atravs da for-


mao de seu respectivo sal de sdio.

42 CEDERJ
O coeficiente de partio tambm pode ser alterado atravs de

2
AULA
pequenas modificaes estruturais na molcula de um frmaco. Esse
fato pode ser exemplificado observando-se as diferenas de coeficiente
de partio (P) entre benzeno (P = 135) e tolueno (P = 490), estruturas
que diferem apenas pela presena de um radical metila.
Os frmacos da classe das ariloxipropanolaminas exemplifi-
cam bem esse conceito. O metropolol (10) (Figura 2.9) um frmaco
-bloqueador com coeficiente de partio igual a 1,88, enquanto que
o atenolol (11) tem o seu coeficiente de partio igual a 0,16. Esses
compostos so bioissteros, nos quais a modificao do grupamento
amida por um grupamento ter permitiu uma significativa mudana
no coeficiente de partio, apresentando grandes implicaes no uso
teraputico (Figura 2.9).

Figura 2.9: Modificao do grupamento amida por um grupamento ter, permitindo


significativa mudana no coeficiente de partio das ariloxipropanolaminas.

Restries conformacionais decorrentes da presena de subs-


tituintes volumosos ou em posies especficas de uma determinada
molcula tambm so de crucial importncia para obteno do efei-
to teraputico desejado. Na Figura 2.10 podemos ver o exemplo da
difenildramina (12). O anlogo 13, que possui um radical metila na
posio orto, no possui atividade anti-histamnica ou antialrgica,
devido, provavelmente, a uma restrio conformacional que o impede
de adotar a conformao necessria para tal atividade biolgica. Essa
restrio conformacional advem de uma menor liberdade para rotao
da ligao carbono-oxignio (13) devido presena do substituinte na

CEDERJ 43
Qumica VII - UFRJ | Bioisosterismo

posio orto do anel aromtico. Em contrapartida, o anlogo 14 (Figura


2.10), que possui um radical metila na posio para, tem sua atividade
aumentada em 3,7 vezes, provavelmente, devido a uma desacelerao
do seu metabolismo.

Figura 2.10: Modificaes estruturais na difenildramina.

A observao dos efeitos teraputicos e colaterais de uma deter-


minada molcula tambm pode trazer importantes informaes das
propriedades de novos frmacos. Um exemplo bastante interessante o
derivado de sulfatiazola (15), que possui atividade antibacteriana (Figura
2.11). Um dos seus efeitos colaterais a reduo da glicemia, fazendo com
que os pesquisadores vissem esse efeito colateral como uma oportunidade
para novas drogas para diabetes (Figura 2.11). O isosterismo foi aplicado
de maneira a potencializar os efeitos de reduo da glicemia, visto que
sulfonil ureias j eram conhecidas na literatura por possuir esse tipo de
atividade. Assim, o isstero (16), carbutamida, foi sintetizado. A fim de
diminuir os efeitos txicos e aumentar o tempo de ao desses frmacos,
outros dois derivados foram sintetizados, tolbutamida (17) e clorpropa-
mida (18) (Figura 2.11), tambm aplicando os conceitos de isosterismo.

44 CEDERJ
2
AULA
Figura 2.11: Modificaes estruturais na sulfatiazola.

CONCLUSO

Hoje voc foi capaz de observar que modificaes na estrutura de


um determinado frmaco podem levar a alteraes em sua resposta bio-
lgica. No entanto, essas modificaes no so feitas aleatoriamente, mas
sim, baseadas no conceito de bioisosterismo, no qual as modificaes so
planejadas baseadas na similaridade entre os grupos que sero alterados.

CEDERJ 45
Qumica VII - UFRJ | Bioisosterismo

ATIVIDADE FINAL

Atende aos Objetivos 1 e 2

Qual tipo de bioisosterismo est sendo realizado nos pares de molculas a seguir?

RESPOSTA COMENTADA
Na letra a, podemos observar a modificao do grupamento cido carboxlico pelo
grupamento amida, configurando dessa maneira um bioisosterismo no clssico
do grupo 4.
Na letra b, observamos a troca do anel aromtico pelo ciclohexeno, configurando
dessa maneira um bioisosterismo no clssico do grupo 9.
Na letra c, ocorre a mudana do tomo de oxignio pelo tomo de enxofre, esse
tipo de modificao um bioisosterismo clssico do grupo divalente.

46 CEDERJ
2
RESUMO

AULA
A busca por novas molculas que sejam capazes de produzir efeitos teraputicos
desejados de maneira mais eficiente, reduzindo os efeitos colaterais, uma cons-
tante na qumica medicinal moderna. No entanto, as modificaes estruturais
feitas baseadas nas molculas j reconhecidamente funcionais no so realizadas
de maneira aleatria. Para isso so utilizadas tcnicas de bioisosterismo em que a
troca de grupamento ou tomos feita baseada na semelhana entre os mesmos
dentro de grupos predeterminados.

CEDERJ 47
3

AULA
Estereoqumica de frmacos
Rodrigo Souza

Meta da aula
Apresentar a importncia da estereoqumica dos
frmacos para obteno dos efeitos teraputicos.
objetivos

Esperamos que, ao final desta aula, voc seja


capaz de:
1. desenhar estereoismeros de molculas;
2. definir enantimeros;
3. identificar e escrever a nomenclatura correta
para os carbonos assimtricos;
4. justificar a importncia dos centros assimtricos
para o efeito teraputico.
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos

INTRODUO Os estudos relacionados eficcia e quiralidade das molculas administradas


sob a forma de medicamentos um campo de pesquisa que vem crescendo
muito nos ltimos anos, principalmente, pelo fato de que sabido que, em
sua maioria, a utilizao de um nico estereoismero pode ser mais eficaz
do que a administrao da mistura racmica.
Vale a pena ressaltar que, atualmente, nenhuma droga pode ser comercia-
lizada em sua forma racmica sem que tenham sido testados os estereois-
meros separadamente, e tenha sido comprovado que no h risco para o
paciente, como foi o caso da Talidomida (Figura 3.1). A Talidomida (C13 H10
N2 O4) era um frmaco frequentemente utilizado como medicamento seda-
tivo e calmante, onde um dos estereoismeros levava ao efeito teraputico
(R) enquanto que o seu antpoda era teratognico (S), fazendo com que na
dcada de 60 algumas grvidas que ingeriram esse medicamento tivessem
filhos malformados.

Fonte: http://www.sxc.hu/photo/1065306

Antpoda significa lado oposto. Sendo assim, o antpoda do enantimero


R aquele que possui configurao oposta, ou seja, S.
Teratognico substncias teratognicas so aquelas que levam a uma
perturbao do desenvolvimento embrionrio ou fetal, causando mal-
formaes nos bebs.

50 CEDERJ
3
AULA
Figura 3.1: Estrutura qumica da talidomida: (S) e (R).

Esta aula tem como principal objetivo apresentar a importncia


da quiralidade para a atividade biolgica dos frmacos, e como a snte-
se assimtrica tem contribudo para o desenvolvimento tecnolgico de
produtos com todos os estereoismeros possveis para uma determinada
molcula.
Para comear, vamos conceituar quiralidade.

QUIRALIDADE

Podemos definir quiralidade como a propriedade que uma mol-


cula tem de no ser sobreposta sua imagem especular (no espelho),
como pode ser observado na Figura 3.2.

Figura 3.2: Molculas no sobrepostas sua prpria imagem no espelho.

CEDERJ 51
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos

Na maioria dos casos, a quiralidade originada devido estrutura


tridimensional de um carbono substitudo por quatro diferentes grupos,
como por exemplo, os tomos de halognio mostrados na Figura 3.2.
Esse carbono tetra substitudo denominado de carbono/centro quiral
ou estereocentro.
Quando uma determinada molcula possui apenas um nico
estereocentro ou centro quiral, esta existe sob a forma de dois estereoi-
smeros, denominados enantimeros. Esse estereocentro deve receber
uma nomenclatura especfica relacionada posio tridimensional dos
grupos envolvidos, podendo ser R (rectus) ou S (sinistro), de acordo
com a ordem de prioridade de CahnIngoldPrelog (CIP) para os grupos
substituintes do carbono quiral (Figura 3.3).
A nomenclatura do centro quiral baseada na prioridade dos gru-
pos substituintes. O assinalamento dessas prioridades deve ser baseado
nas seguintes regras:
o tomo ligado ao carbono quiral de maior nmero atmico
deve receber a maior prioridade, sendo numerado como 1;
as demais prioridades recebero respectivamente os nmeros 2, 3 e 4;
se existir um empate entre os grupos substituintes, avalia-se o
prximo tomo;
feito isso, ligam-se os nmeros com uma linha imaginria, em
ordem crescente. Se estiverem em sentido horrio, d-se a nomenclatura
R, se estiverem em sentido anti-horrio, d-se a nomenclatura S.
importante lembrar que o tomo de maior prioridade deve
estar sempre para a frente.

Fonte: http://www.sxc.hu/photo/1277878

52 CEDERJ
3
AULA
Figura 3.3: Regra de Cahn-Ingold-Prelog.

Em uma estrutura em que o centro quiral ainda no est com a


sua estereoqumica definida, podemos assinal-lo atravs de um asterisco
(*), podendo ou no a ligao qumica estar representada como uma
ondulao, como mostra a Figura 3.4.

Figura 3.4: Identificao do centro quiral e definio da estereoqumica.

Se voc quiser ler mais sobre


quiralidade, pode acessar o
artigo Frmacos e quiralida-
de, de Fernando A. S. Coelho,
na Qumica Nova na Escola,
Cadernos Temticos, n. 3,
p. 23-32, 2001. Acesse o site: http://qnesc.sbq.org.br/online/
cadernos/03/quiral.pdf. Vale a pena conferir!

CEDERJ 53
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos

ATIVIDADE

Atende aos Objetivos 1, 2 e 3

1. D a nomenclatura R ou S para as seguintes estruturas.


a)

b)

c)

RESPOSTA COMENTADA

a) b)

Para nomear as estruturas, lembre-se que a menor prioridade deve


estar sempre para a frente. Quando ela estiver para trs, voc
pode utilizar o seguinte artifcio: faz-se a prioridade normalmente
e inverte-se a nomenclatura. Outra maneira imaginar que voc
est atrs da molcula e, consequentemente, de frente para o
Bromo. Dessa forma, a prioridade trs estar sua esquerda e
a prioridade dois sua direita. A prioridade quatro estar, ento,
para trs. Agora, se voc ligar os pontos, ter o sentido horrio (R).

c)

54 CEDERJ
MISTURA RACMICA

3
AULA
Todo composto quiral pode se apresentar em uma mistura de
proporo 1:1 entre seus enantimeros. A essa mistura denominamos
recemato ou mistura racmica. Quando existe uma proporo maior de
um enantimero em relao a seu antpoda, dizemos que essa mistura
enantiomericamente enriquecida.
Uma molcula que contm mais de um centro quiral existe sob a
forma de mais de um estereoismero. O nmero de possveis estereoi-
smeros pode ser definido pela frmula 2n, onde n igual ao nmero de
centros quirais presentes na molcula. Por exemplo, uma molcula que
apresenta dois estereocentros, ter quatro estereoismeros (22 = 4), que
podem ser divididos em dois pares que possuem relao enantiomrica
(R, R), (S, S) e (S, R) e (R, S). Entre si, essas estruturas possuem uma
relao diatereoisomrica, fazendo com que tenham propriedades fsicas
e qumicas diferentes.

Figura 3.5: Enantimeros e diatereoismeros.

CEDERJ 55
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos

ATIVIDADE

Atende aos Objetivos 1 e 2

2. Analise a imagem especular da mo humana. Este um dos exemplos


mais simples de assimetria.

De acordo com a aula, quiralidade um atributo geomtrico, e diz-se que


um objeto que no pode ser sobreposto sua imagem especular quiral,
enquanto que um objeto aquiral aquele em que a sua imagem especular
pode ser sobreposta ao objeto original. O centro assimtrico aquele no qual
os substituintes ligados a ele so diferentes entre si. Existem vrios objetos
quirais, tais como as mos e as conchas marinhas. Essa propriedade tambm
exibida por molculas orgnicas. O tipo mais comum de molcula quiral
contm um carbono tetradrico, no qual esto ligados quatro diferentes
grupamentos. O tomo de carbono o centro assimtrico da molcula. Uma
molcula desse tipo pode existir em dois arranjos espaciais diferentes, que
so estereoismeros um do outro. As duas estruturas, entretanto, no podem
ser sobrepostas, j que uma a imagem especular da outra.

Agora, responda:

a) Como os estereoismeros que no podem ser sobrepostos so chamados?

b) Desenhe o outro arranjo espacial possvel do substituinte do cido ltico.


Veja, a seguir, a estrutura do cido ltico.

56 CEDERJ
3
AULA
RESPOSTA COMENTADA
a) Esses tipos de estereoismeros, que no podem ser sobrepostos,
so chamados de enantimeros (do grego, enantio = opostos).
b) Os dois arranjos espaciais possveis dos substituintes do cido
ltico so:

Verifica-se que os quatro substituintes do carbono se orientam no


espao, cada um ocupando um vrtice de um tetraedro, com o
carbono no centro. Esse arranjo permite a existncia de molculas
que tm como nica diferena entre elas, a orientao dos seus
substituintes no espao. Ao redor do carbono, os quatro substituintes
diferentes, entre todos os arranjos possveis, somente dois e no mais
que dois tetraedros so diferentes entre si. Um desses tetraedros a
imagem refletida no espelho do outro, sendo impossvel fazer coincidir
todos os substituintes, se uma estrutura for sobreposta outra.

A molcula de um frmaco, quando no organismo, ir interagir


com um ambiente quiral composto por biomacromolculas (como, por
exemplo, os receptores) que faro o reconhecimento atravs da estru-
tura tridimensional desse frmaco. O carbono quiral presente em uma
molcula representa uma configurao de grupos substituintes bastante
especfica, e que s pode ser obtida por um dos estereoismeros.
Dessa maneira, os qumicos Easson e Stedman desenvolveram o
modelo de trs pontos para interao frmaco-receptor. Nesse modelo,
o contato entre a molcula do frmaco e seu receptor deve acontecer
atravs de trs substituintes que, dependendo da configurao do centro
assimtrico, podem ou no estar em contato com o receptor.

CEDERJ 57
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos

No exemplo mostrado a seguir, o composto natural (R)-


(-)- Epinefrina estabelece uma interao de trs pontos com o receptor,
a saber: interao - com o anel aromtico, pontes de hidrognio com
o oxignio e interao inica com o nitrognio carregado positivamente.
Essas interaes so capazes de gerar constantes de ligao frmaco-
receptor da ordem de 10-9 a 10-12 (Figura 3.6).

Figura 3.6: Modelo de trs pontos para (R)-(-)-Epinefrina.

Por outro lado, o estereoismero menos ativo, a (S)-(+)-Epinefrina,


estabelece uma interao de apenas dois pontos entre o frmaco e o
receptor, formada pela interao - com o anel aromtico e a interao
inica com o nitrognio carregado positivamente. A perda da interao
atravs de pontes de hidrognio por esse estereoismero faz com que a
sua afinidade pelo receptor seja 100 vezes menor do que a do seu enan-
timero mostrado anteriormente (Figura 3.7).
Dessa maneira denominamos o enantimero de maior atividade
desejada de eutmero, enquanto que o outro enantimero deve ser deno-
minado como distmero. Sendo assim, a (R)-(-)-Epinefrina o eutmero
e a (S)-(+)-Epinefrina o distmero.

58 CEDERJ
3
AULA
Figura 3.7: Modelo de trs pontos para (S)-(-)-Epinefrina.

Assim como molculas quirais, molculas que no possuem


estereocentro tambm podem interagir com seus respectivos receptores
atravs do modelo de trs pontos. De maneira similar Figura 3.7 para
a epinefrina, a clonidina interage com receptores -adrenrgicos para
atingir os seus efeitos teraputicos atravs de interaes -, pontes de
hidrognio e interaes inicas (Figura 3.8).

Figura 3.8: Modelo de trs pontos para clonidina.

CEDERJ 59
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos

A similaridade da estrutura da epinefrina e da clonidina pode no


ser evidente para chegarmos concluso de que ambas interagem com
o receptor da mesma maneira. Porm, ao olharmos para a estrutura
tridimensional de ambas, podemos observar algumas similaridades,
como, por exemplo, o posicionamento perpendicular da cadeia lateral
da epinefrina ao anel aromtico e do anel imidazlico ao anel aromtico
da clonidina (Figura 3.9).

Figura 3.9: Similaridade na estrutura tridimensional da epinefrina e da clonidina.

O posicionamento perpendicular mencionado somente possvel


devido substituio do anel aromtico em ambas as posies orto. Na
ausncia dessas substituies, ou na presena de apenas uma, o arranjo
tridimensional no adota a relao perpendicular entre o anel aromtico
e o anel imidazlico, como pode ser visto na Figura 3.10.

Figura 3.10: Comparao da estrutura tridimensional da clonidina com anlogos


menos substitudos.

60 CEDERJ
Alguns frmacos ainda so comercializados em sua forma racmi-

3
AULA
ca, entre eles podemos destacar a varfarina e o propanolol (Figura 3.11).

Figura 3.11: Frmacos comercializados em sua forma racmica, varfarina e propanolol.

Como a utilizao de misturas racmicas representa uma pequena


parcela dos frmacos encontrados hoje no mercado, a preparao de enan-
timeros puros um grande desafio para os qumicos orgnicos sintticos.
A maneira mais comum encontrada pelos pesquisadores para tal a
formao de sais diastereoisomricos. Esse procedimento se baseia na converso
de uma mistura de enantimeros em uma mistura de sais diastereoisomricos
com diferentes propriedades fsicas, onde um dos diastereoismeros deve ser
cristalino enquanto que o outro deve permanecer em soluo.
A ritalina, medicamento utilizado no tratamento do dficit de
ateno, possui em sua molcula dois centros quirais e quatro estereoi-
smeros possveis, sendo comercializado sob a forma de uma mistura de
seus estereoismeros contendo 20% de uma mistura DL-threo, 80% de
uma mistura e 80% de DL-erythro (Figura 3.12). No entanto, o enanti-
mero D-threo 20 vezes mais ativo do que os demais estereoismeros.

CEDERJ 61
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos

Figura 3.12: Estruturas DL-threo e DL-erythro para ritalina.

Atualmente, esse frmaco vendido como uma mistura contendo


apenas os enantimeros DL-threo. A resoluo do material racmico
acontece atravs da cristalizao seletiva de um dos estereoismeros, a
partir do tratamento do meio reacional com o (D)-(+)-cido dibenzoil
tartrico, fazendo com que o estereoismero D-threo cristalize enquanto
que seu estereoismero permanea em soluo. O excesso enantiomrico do
produto final fica em torno de 88%, com rendimentos de 55% (Figura 3.13).

Figura 3.13: Cristalizao seletiva da D-threo ritalina.

62 CEDERJ
O cido tartrico (Figura 3.14) tambm utilizado para resoluo

3
AULA
dos enantimeros da bupivacana, um anestsico local. Esse frmaco
tambm era comercializado em sua forma racmica, mas, aps estudos
clnicos provarem que o enantimero S era menos cardiotxico para
homens, a sua resoluo atravs da cristalizao do sal diastereoisomrico
comeou a ser realizada (Figura 3.15).

Figura 3.14: Estrutura do cido tartrico.

O processo de cristalizao do sal diastereoisomrico da bupi-


vacana interessante, pois nos apresenta outra questo de extrema
importncia. Em geral, nesse tipo de reao, apenas o material de partida
referente ao enantimero desejado aproveitado. No entanto, processos
de racemizao do enantimero no desejado podem aumentar a efici-
ncia da produo do enantimero desejado, fazendo com que repetidos
ciclos sejam feitos at o consumo total do estereoismero (Figura 3.15).

Figura 3.15: Cristalizao seletiva da (S)-Bupivacana.

CEDERJ 63
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos

Outro exemplo de processo que envolve racemizao do enanti-


mero no desejado a resoluo do naproxano, um anti-inflamatrio no
esteroidal onde o enantimero (S) cerca de 30 vezes mais ativo que seu
antpoda (Figura 3.16).

Figura 3.16: Resoluo do naproxano.

A separao dos enantimeros tambm pode ser feita por meios


cromatogrficos. Por possurem as mesmas propriedades fsico-qumicas,
necessrio que seja utilizada uma fase estacionria quiral, a fim de que
o reconhecimento de cada um dos enantimeros seja feito de forma dife-
rente e a separao desejada seja alcanada. importante lembrar que
apenas os mtodos de cromatografia lquida no destroem a amostra,
permitindo que o produto seja recuperado ao final da anlise (Figura
3.17). Os mtodos de cromatografia gasosa, apesar de serem mais bara-
tos e rpidos, necessitam da vaporizao da amostra, o que inviabiliza
a reutilizao da mesma.
Sendo assim, ao utilizarmos uma coluna cromatogrfica que
no possui uma fase estacionria quiral, ambos os enantimeros iro
interagir com essa fase de maneira semelhante, fazendo com que estes
tenham tempos de reteno iguais, impossibilitando a separao dos
mesmos (Figura 3.17 a).

64 CEDERJ
3
AULA
(a) Fase estacionria aquiral

(b) Fase estacionria quiral


Figura 3.17: Separao dos enantimeros pelo mtodo de cromatografia lquida.
(a) Fase estacionria aquiral e (b) fase estacionria quiral.

CEDERJ 65
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos

A utilizao de uma fase estacionria quiral, representada na Figu-


ra 3.17 b, faz com que os enantimeros interajam de maneira diferente
com essa fase, fazendo, assim, com que os tempos de reteno sejam
alterados, propiciando a separao dos enantimeros.
Essa separao pode ser observada no cromatograma obtido
durante a realizao da anlise, e exemplificado pela Figura 3.18.
importante lembrar que no h relao entre o tempo de reteno e a
configurao R ou S do centro quiral, variando caso a caso.

Figura 3.18: Fase estacionria aquiral x quiral.

Apesar de permitir a separao e a identificao de compostos


orgnicos, quando da utilizao de tcnicas de cromatografia lquida,
esse tipo de tcnica inviabiliza a produo em larga escala de um deter-
minado frmaco, visto que grande quantidade de solvente seria necessria
como fase mvel do processo cromatogrfico, elevando o custo total do
produto final.
Uma alternativa que vem ganhando espao na indstria farma-
cutica, a fim de se produzir frmacos quirais de uma maneira mais con-
vergente, a utilizao de biocatalisadores baseados em clulas isoladas,
micro-organismos ou enzimas. Hoje, cerca de 20% dos processos imple-
mentados pela indstria farmacutica envolvem rotas biotecnolgicas.

66 CEDERJ
3
Nesses processos, os pesquisadores se baseiam no fato de que

AULA
clulas isoladas, micro-organismos e enzimas podem utilizar alguns
intermedirios de sua rota de sntese como substrato para biotransfor-
maes que sejam teis na rota sinttica planejada. O mais importante
que, na maioria das vezes, esses biocatalisadores conseguem fazer essas
biotransformaes de maneira estereosseletiva, levando formao de
produtos com grandes excessos enantiomricos (Figura 3.19).

Figura 3.19: Biotransformaes.

Dentre todas as possibilidades de biocatalisadores existentes, as


enzimas so as mais empregadas devido maior disponibilidade comer-
cial e facilidade de manuseio. Entre elas, destaca-se, no mercado farma-
cutico, a utilizao de lipases (triacil glicerol hidrolases EC 3.1.1.3).
As lipases so hidrolases que atuam em ligaes steres de vrias
substncias, sendo os acilgliceris seus substratos naturais preferidos. Entre-
tanto, so enzimas versteis que aceitam uma ampla variedade de substratos
(alifticos, steres aromticos e bicclicos, tiosteres, aminas ativadas, entre
outros), mantendo alta regio, enantio e quimiosseletividade. Quando em
meios com restrio de gua, a reao reversa favorecida. A estabilidade
de algumas lipases em solventes orgnicos permitiu a sua utilizao como
uma importante ferramenta para o qumico orgnico sinttico.

CEDERJ 67
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos

Apesar das lipases mostrarem alta enantiosseletividade para uma


grande variedade de substratos, os alcois secundrios e seus derivados
so seus substratos prediletos. Aps uma srie de exemplos da literatura
mostrar enantiosseletividades semelhantes para reaes catalisadas por
lipases, uma regra foi criada para prever a seletividade das reaes envol-
vendo essa enzima (Figura 3.20). Essa regra est baseada na distino dos
enantimeros pelo tamanho dos seus substituintes. A enzima promove a
reao de acetilao ou esterificao, preferencialmente, no enantimero
que possui arranjo espacial como o mostrado a seguir:

Figura 3.20: Modelo de seletividade das lipases (P = pequeno / G = grande).

As reaes envolvendo lipases, normalmente, tambm envolvem


processos de resoluo cintica. Em uma reao catalisada por essas
enzimas, a afinidade dos enantimeros pelo stio cataltico a mesma,
porm, a velocidade de ligao/reao diferente. Isso faz com que os
produtos obtidos sejam fruto de uma maior velocidade de reao de um
dos enantimeros frente ao seu antpoda, resultando em uma resoluo
cintica. No entanto, esse tipo de processo tem uma grande desvantagem,
que o rendimento mximo de 50%, referente ao consumo de apenas um
enantimero, configurando uma reao altamente seletiva (Figura 3.21).

68 CEDERJ
3
AULA
Figura 3.21: Reao de resoluo cintica catalisada por enzimas.

A pregabalina um frmaco utilizado no tratamento da dor neu-


roptica e da epilepsia, tendo atingido em 2007 a marca de 2 bilhes de
dlares em vendas. A abordagem biotecnolgica adotada pelos pesquisa-
dores responsveis pela rota sinttica desse frmaco partiu de uma reso-
luo cintica catalisada por lipases, levando formao do enantimero
desejado com altas seletividades e rendimentos moderados (Figura 3.22).
Nesse caso, a adoo da rota biotecnolgica tambm promoveu
uma melhora de custos em relao rota anteriormente adotada, pois, a
partir dessa abordagem, 40 milhes de litros de solvente orgnico sero
economizados, e cerca de 2.000 toneladas de materiais de partida deixaro
de ser comprados pela indstria farmacutica.

Figura 3.22: Rota biotecnolgica para sntese da pregabalina.

CEDERJ 69
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos

A alternativa encontrada por pesquisadores com a finalidade de


aumentar o rendimento das reaes de resoluo cintica foi a racemi-
zao in situ do enantimero no reagido, a fim de deslocar o equilbrio
para a formao do produto desejado (Figura 3.22). Esse tipo de proce-
dimento conhecido como resoluo dinmica.

Figura 3.22: Reaes de resoluo dinmica.

No entanto, a reao de resoluo dinmica encontra vrias


restries, devido falta de eficincia do processo de racemizao em
condies (temperaturas moderadas, entre 30-60C) que no compro-
metam a integridade enzimtica. Outro problema relacionado a esse tipo
de resoluo que como as reaes catalisadas pelas lipases tm sempre
a mesma seletividade, o processo de resoluo dinmica s eficiente se
o enantimero desejado for aquele esterificado pela enzima, limitando
as possibilidades de utilizao.

CONCLUSO

Nesta aula, voc pde aprender como identificar e nomear os


carbonos quirais presentes em molculas orgnicas. Alm disso, voc
tambm aprendeu a importncia desses centros quirais para o efeito
teraputico da maioria dos frmacos encontrados hoje no mercado.

70 CEDERJ
ATIVIDADE FINAL

3
AULA
Atende aos Objetivos 1, 2, 3 e 4

A partir das molculas mostradas abaixo, responda:

a) Possuem carbono quiral?

b) Mostre todos os diastereoismeros e enantimeros para essas estruturas

c) O composto 4 possui quantos centros quirais? D a nomenclatura.

RESPOSTA COMENTADA

a)

1) No.

2) Sim, 2 carbonos quirais.

3) No.

4) Sim, 1 carbono quiral.

b) 1

CEDERJ 71
Qumica VII - UFRJ | Estereoqumica de frmacos

c) Possui apenas um carbono quiral. Nomenclatura no desenho.

RESUMO

Esta aula teve como principal objetivo apresentar conceitos bsicos de estereoiso-
meria, fundamentais no reconhecimento de molculas quirais, que so de suma
importncia para os frmacos e sua ao no organismo. Dentro desse contexto,
encontram-se os enantimeros, molculas que possuem imagem especular inca-
paz de ser sobreposta, e os diastereoismeros, molculas com mais de um centro
quiral. Em ambos os casos, os carbonos assimtricos podem ser nomeados como
R ou S, dependendo de seus grupos substituintes.

72 CEDERJ
4

AULA
Anlise retrossinttica
Rodrigo Souza

Meta da aula
Apresentar a anlise retrossinttica de molculas
orgnicas aplicada a exemplos diversos.
objetivos

Esperamos que, ao final desta aula, voc seja


capaz de:
1. identificar em uma determinada estrutura
orgnica pontos de desconexo;
2. fazer a anlise retrossinttica de molculas
orgnicas.
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica

INTRODUO A sntese de novas molculas ou a sntese de molculas j conhecidas atravs


de uma nova abordagem necessitam de um planejamento para sua construo
e de uma linha de montagem, como em uma fbrica. Esse tipo de conceito
na construo de novas molculas conhecido como retrossntese, e visa
sintetizar a molcula-alvo pensando em desconexes lgicas na estrutura
molecular da mesma, ou seja, o pesquisador imagina como a quebra de
ligaes qumicas estratgicas na molcula-alvo pode lev-lo a gerar blocos
de construo mais simples, chamados synthons, que possuem seus equi-
valentes sintticos. O objetivo principal sempre obter os materiais de partida
para sntese mais simples possveis ou disponveis comercialmente.
Logo, se fossemos considerar a molcula como uma pea a ser montada, os
equivalentes porca e aos parafusos deste mundo molecular seriam os grupos
funcionais, e as ferramentas para conect-los seriam as reaes qumicas.

Kriss Szkurlatowski

Fonte: http://www.sxc.hu/photo/1166066.

74 CEDERJ
4
Christian Svensson

AULA
Fonte: http://www.sxc.hu/photo/1210757

Os conceitos que sero apresentados nesta aula foram originados do trabalho de


vrios autores, como Perkin, Robinson, Woodward, Stork e Eschenmoser, entre
outros. Porm, aquele que mostrou comunidade cientfica a racionalizao
por trs das etapas de sntese desenvolvidas foi E. J. Corey, nos anos 1960.
A sntese de molculas orgnicas complexas necessita de vrias reaes qumicas
de origem. Nesta aula no pretendemos fazer uma discusso completa sobre
as diferentes abordagens e tipos de reaes a serem utilizadas, mas apresentar
os fundamentos necessrios para o desenvolvimento deste conhecimento.
A sntese total de molculas complexas normalmente demanda um profundo
conhecimento das reaes de formao de ligaes carbono-carbono, bem
como de interconverses de grupos funcionais. Para que essas etapas tenham
sucesso necessrio que aspectos como interaes entre grupos funcionais,
conformaes e estereoqumica sejam levados em considerao durante o
processo de desenho da abordagem a ser escolhida.
A seguir, voc aprender o passo a passo para fazer uma anlise retrossinttica.

ANLISE RETROSSINTTICA

Para fazer uma boa anlise retrossinttica necessrio que voc:


1. faa uma anlise detalhada da molcula-alvo;
2. tenha um bom conhecimento em metodologias de sntese;
3. tenha conhecimentos bsicos de reatividade, ligao qumica
e estereoqumica;
4. desenvolva a sua intuio qumica.

CEDERJ 75
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica

Essas informaes sero, ento, utilizadas no processo de desco-


nexo das ligaes qumicas da molcula-alvo, de maneira a simplificar
a estrutura atravs de diferentes etapas sintticas. Nesse contexto,
importante encontrar pontos estratgicos que levem a uma maior sim-
plificao em um menor nmero de etapas e, para isso, alguns pontos
so importantes, tais como:
simplificao pela quebra ou abertura de anis;
diminuio do tamanho da molcula pela retirada de cadeias
laterais e ramificaes;
simplificao dos grupos funcionais;
modificao ou retirada de stios de alta reatividade ou insta-
bilidade;
simplificao da estereoqumica.
A fim de atingir os objetivos descritos anteriormente, algumas
transformaes so importantes. Dentre elas podemos destacar a intro-
duo de grupos funcionais, modificao de grupos funcionais a fim de
se controlar a reatividade qumica dos mesmos, introduo de grupos
que possam direcionar ou controlar a estereoqumica dos produtos,
rearranjos e interconverso de grupos funcionais.
A mudana de um grupo funcional por outro conhecida pela sigla
IGF, que significa Interconverso de Grupo Funcional. Esse processo pode
ser observado na Figura 4.1, na qual, em (a) est representada uma reao
de eliminao em que ocorre a abstrao do hidrognio, assinalado em
cinza, com consequente eliminao do bromo, e em (b) est representada
uma reao de oxidao do lcool secundrio do ciclohexanol a cetona,
levando formao da ciclohexanona.

76 CEDERJ
4
AULA
Figura 4.1: Interconverso de grupo funcional. Representao de uma
reao de eliminao (a) e de uma reao de oxidao (b).

Observe que nesses exemplos mostrados na Figura 4.1 no h a intro-


duo de novas cadeias carbnicas, mas sim a modificao da estrutura j
existente. A seguir, podemos encontrar algumas interconverses de grupos
funcionais importantes e seus respectivos procedimentos (Figura 4.2).

1) LiAlH 2) CrO3 3) RSO2Cl / LiAlH4 4) PCl5 / SOCl2 5) NaOH/H2O 6) X2 / hv 7) H2 cat


8) HX 9) NaOH / H2O 10) RCO3 11) Na / NH3 / EtOH 12) Br2, NaNH2 13) H2 cat
14) NaNH2, NH3 15) HX 16) PCl5 17) H3O+ 18) N2H4, KOH 19) O3, H2O2 20) PH3P=CR2
21) Me2S+CH2

Figura 4.2: Interconverses de grupos funcionais.

CEDERJ 77
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica

Estas so algumas das informaes que voc precisar para montar


a rvore sinttica (organograma), que se assemelha a uma rvore gene-
algica, em que o parente mais antigo no topo da rvore corresponde a
sua molcula-alvo, enquanto que os descendentes representam os inter-
medirios utilizados para sntese da molcula-alvo (Figura 4.3).

Figura 4.3: Organograma de desconexo.

Podemos interpretar a Figura 4.3 da seguinte maneira: a molcula-


alvo no topo da rvore de sntese pode ser desconectada, de maneira
a formar trs molculas diferentes na 1 desconexo. Cada uma dessas
trs molculas pode gerar, atravs de desconexes distintas, outras trs
molculas. Nesse ponto, 2 desconexo, apenas duas molculas so capa-
zes de continuar o processo de simplificao e, finalmente, apenas uma
capaz de chegar ao material de partida mais simples. Denominamos
esse tipo de abordagem como convergente.
Outro tipo de abordagem seria a consecutiva, em que apenas uma
linha de trabalho utilizada, e todos os reagentes/intermedirios esto
diretamente relacionados (Figura 4.4).

78 CEDERJ
4
AULA
Figura 4.4: Abordagem consecutiva para sntese da molcula-alvo.

Essas desconexes representadas esquematicamente nas Figuras


4.3 e 4.4 podem acontecer de diferentes maneiras e posies na cadeia
de carbono. A polarizao da ligao qumica ser a principal caracters-
tica a ser observada para uma perfeita desconexo, que pode acontecer,
principalmente, em trs diferentes posies , e , em relao ao
grupo funcional principal (X) como mostrado na Figura 4.5.

Figura 4.5: Desconexes nas posies , e em relao ao grupo funcional


principal X.

Em uma reao aldlica, por exemplo, uma nova ligao carbono-


carbono formada pela reao entre molculas diferentes que apresentam
reatividades opostas.
A reao aldlica mostrada a seguir acontece na presena de base
(escrever o pH), fazendo com que a acetona (1) e o propanal (2) reajam,
levando formao da 4-hidroxi 2-hexanona (3). Reaes como essa
requerem condies controladas, em que temperatura e sequncia de

CEDERJ 79
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica

adio de reagentes podem minimizar produtos colaterais e maximizar


rendimentos. Vale lembrar que nesse tipo de reao, um centro quiral
est sendo formado, e se voc necessita de uma determinada configurao
para esse centro, mais um grau de complexidade deve ser adicionado
sua estratgia sinttica (Figura 4.6).

Figura 4.6: Reao aldlica entre acetona e propanal.

Vamos utilizar o exemplo anterior para mostrar como deve ser


representada a anlise retrossinttica, ou retrossntese, para uma deter-
minada estrutura. importante ressaltar que algumas notaes so
especficas para esse tipo de anlise retrossinttica e a no utilizao das
mesmas pode levar a uma interpretao errnea.
A relao de transformao entre duas molculas dentro de um
esquema de anlise retrossinttica deve ser representado por uma seta larga
de nica ponta, como mostrado na Figura 4.7. Essa seta deve estar aponta-
da sempre na direo da origem da transformao. Dessa forma, devemos
entender que A pode ser sintetizado a partir da transformao de B.

Figura 4.7: Representao correta da seta na relao de transformao


entre duas molculas na anlise retrossinttica.

80 CEDERJ
Aplicando esse conceito reao apresentada na Figura 4.2, pode-

4
AULA
mos evidenciar que a 4-hidroxi 2-hexanona (3) pode ser obtido atravs
da reao aldlica entre a acetona (1) e o propanal (2). Baseado nisso,
podemos imaginar que a ligao assinalada com a seta pode ser quebrada,
levando formao de duas novas estruturas, que podem ser visualizadas
como 1 e 2. A esse processo denominamos de desconexo (Figura 4.8).

Figura 4.8: Anlise retrossinttica para a 4-hidroxi 2-hexanona.

Para que seja capaz de identificar em uma determinada molcula


possveis pontos de desconexo, necessrio que voc conhea as carac-
tersticas que compem a ligao qumica, principalmente o que diz
respeito polarizao da ligao qumica que voc deseja desconectar,
a fim de que essa desconexo leve a estruturas possveis de originar o
produto do qual voc partiu.
Outro exemplo bastante interessante e que envolve tanto reaes
de formao de ligao carbono-carbono como tambm interconverses
de grupos funcionais (IGF) a anlise retrossinttica do cido pentanoico
(4). Vale ressaltar que o objetivo desse tipo de anlise sempre originar
materiais de partidas mais simples do que a molcula-alvo. Sendo assim,
pensar na obteno do cido pentanoico (4) pela hidrlise do pentanoato
de etila (5) no a estratgia mais correta, pois esse ltimo possui um
valor de mercado mais alto, por ser obtido pela reao de esterificao
do cido pentanoico com metanol.
Dessa forma, podemos comear a anlise retrossinttica pela desco-
nexo na ligao entre o carbono cido e o cido carboxlico (Figura 4.9).

CEDERJ 81
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica

Figura 4.9: Incio da anlise retrossinttica pela desconexo na ligao


entre o carbono cido e o cido carboxlico.

A quebra dessa ligao qumica nos levar a dois produtos de


desconexo, um representado por uma cadeia de quatro carbonos ligado
a um tomo ou grupo X (6), e um fragmento carboxila (CO2H). Esse
fragmento denominado equivalente sinttico, o que significa que ele
representa uma molcula que ao reagir com (6) ir gerar a molcula-alvo
(4) (Figura 4.9).
Dessa maneira, podemos imaginar que X represente o grupo fun-
cional nitrila e este poderia ser incorporado estrutura molecular via
reao entre cianeto e um haleto de alquila primrio (8) (Figura 4.10)
atravs do mecanismo de substituio nucleoflica de segunda ordem
(SN2). Essa desconexo tambm permite imaginarmos uma reao entre
o cianeto e um ster do cido p-tolueno sulfnico (9), tambm atravs do
mecanismo de Sn2, pois este ltimo funciona como um excelente grupo
abandonador nesse tipo de reao. Nesses casos, o CN representaria um
equivalente sinttico do HCN ou KCN. Vale notar que a adio da nitrila
tambm leva incorporao de um tomo de carbono, fundamental para
obtermos o cido pentanoico (4).

82 CEDERJ
4
AULA
Figura 4.10: Possveis transformaes para o grupamento ciano.

A escolha do grupo funcional nitrila em (7) como transformao


para se chegar em (4), baseia-se na interconverso de grupo funcional
que pode ser obtida atravs da hidrlise da nitrila, que originar o cido
carboxlico correspondente.
Como mencionado anteriormente, a obteno dos fragmentos 8 e
9 no deve encerrar nossa anlise retrossinttica, visto que produtos mais
simples podem ser obtidos (Figura 4.11). Nesse caso, tanto 8 quanto 9
podem ser obtidos do mesmo precursor (10), atravs de reaes distintas,
em que os equivalentes sintticos sero Br (brometo), para formao
de 8, e Ts (tosil), para formao de 9.

Figura 4.11. Desconexes possveis para obteno do n-butanol.

CEDERJ 83
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica

Um exemplo um pouco mais complexo pode ser visto na Figura


4.12, como veremos a seguir.

Figura 4.12: Abordagem com possveis mltiplas desconexes.

Observando a Figura 4.12, vemos que a anlise retrossinttica de


(11) nos leva a uma desconexo que forma o fragmento (12), que possui
dois equivalentes sintticos, (13) e (14). A partir destes, (11) poderia ser
formado por reaes de abertura de epxido, seguido de oxidao em
(13) e de reao de SN2 na -cloro cetona (14). Esta ltima poderia ser
originada a partir de (15).
O equivalente sinttico (13) pode ser formado pela interconverso
de grupo funcional (IGF) de (16), atravs de uma reao de epoxidao da
dupla ligao do anel ciclopentano. A partir de (16), podemos imaginar
a ruptura da ligao grupamento carbonila, desconexo esta tambm

84 CEDERJ
possvel para o intermedirio (15). Essa desconexo gera fragmentos,

4
AULA
como (17) e (18), que possuem seus equivalentes sintticos em (20) e
(19), respectivamente.
Ainda com o intuito de simplificar os materiais de partida,
podemos imaginar uma desconexo na altura da ligao dupla de (20),
gerando (21), que possui a estrutura (22) como seu equivalente sinttico.
Este ltimo ir gerar (20) depois de uma reao de condensao seguida
por descarboxilao e eliminao.
Para voc que est comeando a realizar as suas primeiras anlises
retrossintticas, Corey desenvolveu uma srie de regras ou passos que
devem ser analisados por voc a fim de que se chegue a uma soluo
coerente para a molcula-alvo em questo.

Voc conhece Elias James Corey?


E. J. Corey um pesquisador ameri-
cano, ganhador de um Prmio Nobel
no ano de 1990 pelo seu trabalho no
desenvolvimento de metodologias e
teorias em sntese orgnica, sendo
tambm o responsvel pela expanso
do conceito de retrossntese, tendo
passado em sua carreira estudantil e
profissional pelas maiores universi-
dades dos EUA, como por exemplo,
Massachusetts Institute of Technology
(MIT) e Universidade de Harvard.
Fonte: http://www.nlm.nih.gov/hmd/brea-
th/Faces_asthma/present_html/VIIB6.html

Em primeiro lugar, devemos observar se h maneiras de simplificar


o problema que nos foi apresentado. Para isso, Corey enumerou trs
perguntas que devem ser feitas:
1. A molcula simtrica?
2. possvel encontrar na literatura algum problema similar?
3. A molcula analisada pode ser dividida em pedaos simples,
com rotas sintticas conhecidas?
Se a resposta para a primeira pergunta for sim, minha molcula-
-alvo possui simetria, seu trabalho ser reduzido, visto que voc poder

CEDERJ 85
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica

sintetizar apenas um fragmento e fazer ao final do processo a unio dos


dois, como no caso da C-toxiferina I, mostrada na Figura 4.13, que pode
ser considerada um dmero.

Figura 4.13: Estrutura da C-toxiferina I, considerada um dmero.

Em caso de j existir na literatura algum problema similar ao encon-


trado por voc, como por exemplo, uma molcula semelhante, mas com
alguma diferena estrutural pequena, voc poder adaptar a abordagem
existente e j testada para o seu prprio problema (Figura 4.14).

86 CEDERJ
4
AULA
Figura 4.14: Analogia estrutural entre as estruturas da reserpina e da deserpidina.

No exemplo da Figura 4.14, a sntese de Woodward para a reser-


pina serviu como guia para outros pesquisadores realizarem a sntese da
deserpidina, evitando, assim, uma srie de problemas j solucionados
durante as primeiras tentativas. Sendo assim, uma busca minuciosa na
base de dados pode economizar meses no laboratrio.
A terceira pergunta consiste em voc tentar avaliar a estrutura
geral da sua molcula, se ela parece com algum produto comercial ou
facilmente preparado por procedimentos-padro da literatura.

CEDERJ 87
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica

ATIVIDADE

Atende ao Objetivo 1

1. Baseando-se nos exemplos mostrados nesta aula, mostre uma desco-


nexo para cada molcula ilustrada a seguir.

a)

b)

RESPOSTA COMENTADA
O exemplo exposto na letra a pode ser observado como uma des-
conexo na posio alfa da cetona, na qual a ligao ser realizada
atravs de uma reao do tipo aldlica, reao esta que ocorre
entre o carbono alfa de uma cetona e um carbono eletroflico de
um aldedo.

O exemplo exposto na letra b pode ser visualizado como uma reao


de esterificao intramolecular, na qual o lcool secundrio ir reagir
com a carbonila, levando formao do ster cclico.

88 CEDERJ
Aps essa primeira anlise, voc deve comear o processo de

4
AULA
desconexo das ligaes qumicas presentes em sua molcula-alvo. No
entanto, deve observar que algumas ligaes so mais importantes para
o processo de desconexo do que outras, a essas damos o nome de
ligaes estratgicas.
Baseado nisso, Corey e Bersohn enumeraram algumas sugestes
para quem est comeando o processo de desconexo de uma molcula-
alvo. Entre elas podemos destacar:
1. Os grupos instveis devem ser removidos primeiro;
Na Figura 4.15 podemos evidenciar que as triplas ligaes e o
grupo funcional hidroxila foram substitudos ou interconvertidos em
grupos funcionais menos reativos, a fim de se poder trabalhar com mais
segurana, evitando a formao de produtos colaterais e substncias
indesejadas, como sub-produtos de reao, por exemplo.

Figura 4.15: Desconexo das ligaes triplas.

CEDERJ 89
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica

2. O nmero de grupos funcionais deve ser diminudo, assim como


o nmero de centros quirais;
No exemplo da Figura 4.16, o nmero de grupos funcionais so
reduzidos, bem como os centros quirais, tornando a molcula mais sim-
ples e, consequentemente, mais fcil de ser desconectada.

Figura 4.16: Nmero de grupos funcionais e centros


quirais sendo removidos.

3. D preferncia a transformaes que gerem estruturas relacio-


nadas, com similaridade estrutural;
Dependendo da abordagem utilizada, trabalhar com estruturas
diretamente relacionadas pode ser uma boa opo, facilitando as inter-
converses de estruturas. No entanto, esse tipo de abordagem tende a
elevar o nmero de etapas de sua sntese, visto que a molcula perde
complexidade ao longo das transformaes.

Figura 4.17: Desconexes com similaridade estrutural.

90 CEDERJ
4. Faa transformaes que sejam capazes de reduzir a comple-

4
AULA
xidade molecular.
Algumas reaes so consideradas como pea chave em processos
de desconexo nos quais se deseja reduzir a complexidade do sistema em
uma nica etapa. Entre elas, podemos destacar as reaes enumeradas
a seguir na Figura 4.18.

CEDERJ 91
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica

Figura 4.18: Exemplo de diferentes reaes em que ocorrem transformaes que


reduzem a complexidade molecular.

92 CEDERJ
Os tpicos discutidos nesta aula so apenas uma parte de toda a

4
AULA
teoria que envolve a arte da retroanlise. Porm, so pontos fundamen-
tais para que voc possa comear a organizar o raciocnio lgico para
as desconexes.

CONCLUSO

A utilizao da anlise retrossinttica permite ao qumico org-


nico sinttico fragmentar uma determinada molcula-alvo, visualizando
possveis intermedirios de sua cadeia sinttica, gerando molculas cada
vez mais simples, viabilizando o processo de obteno da mesma.

ATIVIDADE FINAL

Atende ao Objetivo 2

Descreva quais seriam os passos que voc adotaria para a realizao de uma
anlise retrossinttica.

RESPOSTA COMENTADA
Para realizar uma anlise retrossinttica, basta seguir os passos que Corey apontou:
1. Procurar por indcios de simetria na estrutura a ser estudada. Se positivo, isso far
com que voc tenha que planejar somente metade da sntese.

2. Verificar se existe na literatura algum caso similar. Se positivo, bom aprender


com as experincias j relatadas, e seguir por caminhos j consolidados.

3. Fragmentar a molcula-alvo. importante reduzir o problema a problemas peque-


nos, visando sempre a simplificao da estrutura.

CEDERJ 93
Qumica VII - UFRJ | Anlise retrossinttica

RESUMO

A anlise retrossinttica ferramenta fundamental na sntese orgnica, em que


os passos tomados por voc podem definir com preciso o tipo de intermedirios
ou substratos a serem encontrados. Para isso, algumas medidas devem ser toma-
das, tais como:
I) fazer uma anlise detalhada da molcula-alvo;
II) ter um bom conhecimento em metodologias de sntese;
III) ter conhecimentos bsicos de reatividade, ligao qumica e estereoqumica;
IV) desenvolver a sua intuio qumica.
Alm disso, algumas perguntas bsicas devem ser feitas ao encarar o problema,
entre elas devemos destacar: A molcula simtrica?; possvel encontrar na
literatura algum problema similar?; A molcula analisada pode ser dividida em
pedaos simples, com rotas sintticas conhecidas?. Respondidas essas perguntas,
necessrio que voc procure simplificar a sua estrutura. Para isso, algumas tcnicas
so relevantes, e entre elas vale destacar:
a) os grupos instveis devem ser removidos primeiro;
b) o nmero de grupos funcionais deve ser diminudo, assim como o nmero de
centros quirais;
c) d preferncia a transformaes que gerem estruturas relacionadas, com simi-
laridade estrutural;
d) faa transformaes que sejam capazes de reduzir a complexidade molecular.

94 CEDERJ
Mecanismos reacionais I:
reaes de substituio nucleoflica

AULA
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)
Rodrigo Souza

Meta da aula
Apresentar o mecanismo e os fatores que envol-
vem as reaes de substituio nucleoflica bimo-
lecular (SN2) e unimolecular (SN1).
objetivos

Esperamos que, ao final desta aula, voc seja


capaz de:
1. desenhar o mecanismo da reao de
substituio nucleoflica bimolecular;
2. desenhar o mecanismo da reao de
substituio nucleoflica unimolecular;
3. diferenciar as reaes de SN1 e SN2.
Qumica VII - UFRJ | Mecanismos reacionais I: reaes de substituio nucleoflica
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)

INTRODUO O perfeito entendimento da qumica orgnica como ferramenta para snte-


se de novas molculas com atividade biolgica, envolve um conhecimento
aprofundado de mecanismos reacionais que fazem parte das reaes de
construo destas molculas. Dentre os inmeros mecanismos que podemos
encontrar na literatura, iremos enfocar nesta aula o estudo das reaes de
substituio nucleoflica bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1).

REAO DE SUBSTITUIO NUCLEOFLICA BIMOLECULAR

O mecanismo da reao de SN2 o mais simples que pode ser


encontrado dentre os mecanismos conhecidos em qumica orgnica.
Nesta reao, os materiais de partida so transformados em produto
em uma nica etapa que acontece atravs da substituio do grupo de
sada pelo nuclefilo, como mostrado na Figura 5.1.

Figura 5.1: Esquema que representa a reao de SN2.

Neste momento importante termos em mente que nuclefilos so


espcies que tem afinidade ou atrao por centros deficientes em eltrons
ou por eletrfilos. Seguindo ainda este raciocnio e utilizando o esquema
representado na Figura 5.1, a partir do momento que o nuclefilo doa
seus eltrons para o carbono, que neste caso o eletrfilo ou centro
eltron deficiente, o mesmo deve quebrar uma de suas ligaes para no
exceder seu nmero mximo de quatro ligaes, para isto, entra em cena

96CEDERJ
o grupo de sada. O grupo de sada ou grupo abandonador aquele que

5
AULA
se desliga da molcula para entrada do nuclefilo. Uma caracterstica
importante do grupo de sada que este seja uma base fraca ou pouco
nucleoflica para que a reao inversa no seja favorecida.
A fim de exemplificar esta relao entre nuclefilos e grupos de
sada podemos observar os valores de pKa para o metanol e para o
cido clordrico que so respectivamente 15 e -2,2. Como metanol
menos cido do que o cido clordrico esperado que o on metxido
seja mais nucleoflico que o on cloreto que ser uma base mais fraca
(Figura 5.2). Sendo assim, a reao de SN2 no ocorrer quando o on
cloreto for utilizado como nuclefilo.

Figura 5.2: Nuclefilo x grupo de sada.

Para que voc possa desenhar o mecanismo de reaes de SN2,


importante que seja capaz de identificar possveis stios de reao em
uma determinada molcula. Neste contexto, as reaes de SN2 sempre
ocorrero em carbonos deficientes em eltrons sendo estes carbonos
passveis de identificao atravs da avaliao da polaridade de suas
ligaes qumicas que fruto da diferena de eletronegatividade entre
os tomos ligados a ele (Figura 5.3).
Na Figura 5.3, podemos ver que o tomo de cloro como mais
eletronegativo que o carbono, destorce a nuvem eletrnica em sua direo
levando a formao de um dipolo, dando origem a uma carga parcial
negativa no cloro e uma carga parcial positiva no carbono, gerando um
centro deficiente em eltrons e passvel de reao via mecanismo de SN2.

CEDERJ 97
Qumica VII - UFRJ | Mecanismos reacionais I: reaes de substituio nucleoflica
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)

Figura 5.3: Polarizao da ligao carbono-cloro.

A polarizao da ligao qumica tambm servir como guia


para deteco de quem ser o grupo abandonador ou grupo de sada na
reao de substituio.
Outra informao bastante importante est relacionada com a
posio de ataque do nuclefilo, pois sabendo o posicionamento do
grupo de sada, saberemos que o nuclefilo dever atacar o carbono pelo
lado oposto facilitando desta maneira a formao da ligao qumica
pela sobreposio de seus orbitais e consequente expulso do grupo de
sada. importante ressaltar que a reao de SN2 acontece em uma nica
etapa, em que no estado de transio o nuclefilo comea a formar a
sua ligao qumica com o carbono e a ligao carbono-grupo de sada
comea a ser quebrada em um processo sincrnico (Figura 5.4).

98CEDERJ
5
AULA
Figura 5.4: Estado de transio para reao de SN2.

Sendo assim, podemos desenhar a coordenada de reao para a


reao apresentada na Figura 5.4, como materiais de partida levando a
formao de produtos atravs de uma nica etapa. Desta maneira, apenas
um estado de transio pode ser encontrado (Figura 5.5).

Figura 5.5: Coordenada da reao de SN2.

CEDERJ 99
Qumica VII - UFRJ | Mecanismos reacionais I: reaes de substituio nucleoflica
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)

A proposio deste estado de transio para reao de SN2 tambm


se baseia em um dado experimental que pode ser observado em qualquer
reao que ocorra via este mecanismo. As reaes de SN2 sempre ocorrem
atravs de inverso de configurao, quando a substituio acontece em
um carbono quiral. A inverso de configurao significa que um deter-
minado material de partida quiral que possua configurao do centro
quiral S, aps reagir em condies de SN2 dever formar um produto
cuja configurao absoluta do centro quiral dever ser R. Este tipo de
produto somente pode ser obtido se o ataque do nuclefilo acontecer
pelo lado oposto ao grupo de sada (Figura 5.6).

Figura 5.6: Inverso de configurao na reao de SN2.

A partir do estado de transio proposto possvel imaginarmos


a equao cintica para a reao de SN2. Visto que ambos os reagentes,
nuclefilo e material de partida, esto presentes no estado de transio
e sua concentrao ir influenciar a velocidade de reao, denominamos
a expresso cintica como de segunda ordem. Dessa forma podemos
escrever a expresso cintica para a etapa lenta e consequentemente
controladora da velocidade da reao de SN2 como:
V = k [Nu] [material de partida]

100CEDERJ
5
ATIVIDADE

AULA
Atende ao Objetivo 1

1. Desenhe o mecanismo de SN2 para a reao mostrada a seguir. No se


esquea de desenhar o estado de transio e a configurao do centro
quiral do produto.

RESPOSTA COMENTADA
A reao abaixo se processa pelo ataque do nuclefilo ao carbono
deficiente em eltrons com concomitante sada do grupo abando-
nador atravs de um estado de transio, onde ambas as molculas
podem ser encontradas.

CEDERJ101
Qumica VII - UFRJ | Mecanismos reacionais I: reaes de substituio nucleoflica
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)

REAO DE SUBSTITUIO NUCLEOFLICA UNIMOLECULAR

O mecanismo via SN2 normalmente governa as reaes realizadas


com substratos primrios e secundrios. Na presena de substratos ter-
cirios, o mecanismo diferente. Um dos indcios sobre esta diferena
de mecanismos, que substratos tercirios quirais levam formao de
um produto racmico, o que no condiz com o mecanismo de SN2. Veja
o exemplo a seguir (Figura 5.7).

Figura 5.7: Reao de substituio no carbono tercirio.

Outras evidncias podem ser encontradas quando comparamos as


reaes de substituio que acontecem com terc-butanol e com n-butanol.
Alcois tercirios reagem rapidamente com HBr levando a formao do
respectivo brometo de alquila, enquanto que os alcois primrios reagem
lentamente para formao do haleto de alquila correspondente (Figura
5.8). Qual diferena estrutural entre estes alcois faz com que tenham
mecanismos diferentes?

Figura 5.8: Substrato tercirio x substrato primrio.

102CEDERJ
5
A principal diferena entre eles que os substratos tercirios

AULA
podem formar carboctions enquanto que os substratos primrios
no. Sendo assim, podemos escrever o mecanismo de reao para estes
substratos tercirios como a formao de um carboction seguido de
adio do nuclefilo. O mecanismo detalhado encontra-se no esquema
representado na Figura 5.9 a seguir e envolve os seguintes passos:
em primeiro lugar h uma reao cido base entre o HBr e o
lcool tercirio, levando a protonao da hidroxila;
esta hidroxila protonada agora um timo grupo abandonador,
devido a sua natureza fracamente bsica da gua que gerada, levando
a formao de um carboction tercirio;
este carboction ento sofre o ataque nucleoflico do on bro-
meto, levando a formao do haleto de alquila desejado.

Figura 5.9: Mecanismo da reao de substituio unimolecular.

A etapa limitante da velocidade de reao justamente a formao


do carboction e como este evento conta com a participao de apenas
uma molcula, chamamos este mecanismo de substituio nucleoflica
unimolecular ou SN1. Sendo assim, podemos desenhar a coordenada de
reao para este mecanismo como mostrado na Figura 5.10. Perceba
que existem dois estados de transio, respectivamente: formao do
carboction e substituio nucleoflica (Figura 5.11). Alm disso, dife-
rentemente da reao de SN2, podemos evidenciar a presena de um
intermedirio carbocatinico.

CEDERJ103
Qumica VII - UFRJ | Mecanismos reacionais I: reaes de substituio nucleoflica
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)

Figura 5.10 : Coordenada de reao para o mecanismo via SN1.

Figura 5.11: Estados de transio para reao de SN1.

A partir do estado de transio apresentado para a reao de SN1,


podemos entender melhor o fato destas reaes ocorrerem com perda de
quiralidade, como j mencionado anteriormente. Este fato acontece, pois
o intermedirio carbocatinico formado tem geometria trigonal planar,
permitindo desta maneira que o nuclefilo tenha duas faces possveis
para o ataque fazendo com que o produto obtido seja constitudo por
50% dos ataques por uma face e 50% de ataques por outra face, como
pode ser evidenciado no esquema representado na Figura 5.12.

104CEDERJ
5
AULA
Figura 5.12: Ataque ao intermedirio
carbocatinico.

Entretanto, como o mecanismo da reao de SN1 dependente


da formao de um carboction, a formao do mesmo torna-se um
item bastante importante para o curso da reao. Dessa maneira
importante termos em mente que carboctions tercirios so mais
estveis que secundrios, que so mais estveis que os primrios (Figura
5.13). Este fenmeno de estabilizao do carboction acontece atravs
da distoro da nuvem eletrnica das ligaes vizinhas, de maneira que
a deficincia eletrnica presente no carbono com a carga positiva seja
amenizada. Quanto mais grupos ligados a este carbono, maior ser a
sua estabilizao.

Figura 5.13: Estabilidade dos carboctions.

CEDERJ105
Qumica VII - UFRJ | Mecanismos reacionais I: reaes de substituio nucleoflica
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)

Este processo de estabilizao do carboction nos leva a outro


fenmeno denominado migrao do carboction. A migrao ocorre
quando existe a possibilidade de formao de um carboction mais
estvel em um carbono vizinho. Existindo esta possibilidade, ocorre a
migrao de um tomo de hidrognio e formao de um novo carboc-
tion mais estvel. Este processo favorecido devido a formao de uma
estrutura mais estvel e consequentemente de menor energia, sendo um
caminho alternativo para o sistema reacional levando a formao de
produtos colaterais (Figura 5.14).

Figura 5.14: Migrao do hidrognio para a


formao do carboction mais estvel.

Como podemos notar, a formao do carboction extremamente


importante para o mecanismo de SN1, sendo esta etapa a determinante
da velocidade de reao. Logo, podemos escrever a expresso cintica
para reao de SN1 como independente da concentrao ou da fora
do nuclefilo visto que o mesmo no participa da formao do carbo-
ction que a etapa lenta do processo, sendo assim denominada como
de primeira ordem.
V= k [haleto tercirio]

106CEDERJ
ATIVIDADE

5
AULA
Atende ao Objetivo 2

2. Desenhe o mecanismo de SN1 para a reao mostrada a seguir. No


se esquea de desenhar o estado de transio e a configurao o centro
quiral do produto.

RESPOSTA COMENTADA
O mecanismo representado a seguir, mostra uma reao de SN1
que acontece atravs de duas etapas distintas, onde na primeira
etapa acontece a formao do carboction que em seguida ata-
cado pelo nuclefilo. Dois estados de transio e um intermedirio
(carboction) podem ser encontrados para este mecanismo.

CEDERJ107
Qumica VII - UFRJ | Mecanismos reacionais I: reaes de substituio nucleoflica
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)

VIA MECANISMO DE SN1 OU DE SN2?

Se ambos os mecanismos podem ocorrer com substratos seme-


lhantes, porm por caminhos diferentes, como devemos decidir qual
o mecanismo preponderante para um determinado tipo de substrato?
Bom, como descrito na Tabela 5.1 a seguir, substratos primrios reagem
somente via mecanismo de SN2 enquanto que os substratos tercirios
reagem somente via mecanismo de SN1.

Diego Medrano

Fonte: http://www.sxc.hu/photo/1084673

Tabela 5.1: Reatividade de diferentes substratos frente aos mecanismos de SN1 e SN2

Tipo de Mecanismo Substrato 1 Substrato 2 Substrato 3


SN1 No Sim Sim
SN2 Sim Sim No

No entanto, em substratos secundrios, ambas as reaes podem


acontecer e preciso conhecer as estratgias para favorecer um dos
mecanismos a fim de se evitar que sejam produzidos produtos indesejveis.
Para favorecer um dos mecanismos trs condies devem ser observadas:

108CEDERJ
1. concentrao do nuclefilo;

5
AULA
2. reatividade do nuclefilo;
3. solvente em que a reao conduzida;
Observando as equaes de velocidade podemos notar que em uma
reao onde ambos os mecanismos podem estar operando, a equao
de velocidade resultante igual a soma das equaes de velocidade para
cada um dos mecanismos:
V = kSN2 [substrato 2] [nuclefilo] + kSN1 [substrato 2]
Dessa forma podemos notar que o aumento da concentrao do
nuclefilo ir agir somente sobre a velocidade de reao via mecanismo
SN2, no possuindo efeito algum sobre o mecanismo via SN1.
Como a etapa determinante da velocidade de reao, etapa lenta,
depende do ataque do nuclefilo ao carbono 2, a reatividade deste
nuclefilo ser de extrema importncia para guiar a reao via mecanismo
de SN2. Sendo assim, a escolha por bases fortes nucleoflicas facilita a
obteno dos produtos originados pelo mecanismo de SN2. Temos como
exemplo as bases fortes e fracas mostradas na Figura 5.15 .

Figura 5.15 : Algumas bases fortes e fracas.

A escolha do solvente para as reaes de SN1 e SN2 de extrema


importncia, sendo capaz de influenciar diretamente o tipo de produto
obtido. No entanto, para podermos entender o papel destes solventes
no curso reacional do mecanismo de SN1 e SN2, devemos entender as
propriedades de solvatao dos solventes.

CEDERJ109
Qumica VII - UFRJ | Mecanismos reacionais I: reaes de substituio nucleoflica
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)

Uma das propriedades mais importantes quando avaliamos o


poder de solvatao de uma determinada molcula a sua constante
dieltrica. A constante dieltrica a capacidade que determinado solvente
possui em isolar cargas. Dessa forma, o dipolo da molcula do solvente se
orienta de uma determinada maneira a interagir com as cargas presentes
no sistema. Uma regra simples que pode ser seguida para determinar a
influncia da natureza polar ou apolar do solvente no curso de uma reao
SN o seguinte: se a polaridade do solvente aumentar, a velocidade de
reao ir diminuir se um ou mais reagentes presentes na etapa lenta da
reao forem carregados.
Portanto, se a carga nos reagentes maior que a carga presente
no estado de transio, a utilizao de um solvente polar estabilizar
mais os reagentes do que o estado de transio, levando a um aumento
da diferena de energia entre eles e consequentemente diminuindo a
velocidade de reao. J se a estabilizao for maior no estado de tran-
sio, a diferena de energia entre reagentes e estado de transio ser
diminuda, aumentando a velocidade de reao.
Podemos condensar esta informao na seguinte regra geral: se
um reagente na etapa lenta estiver carregado, o aumento da polaridade
diminui a velocidade de reao. Por exemplo, em uma reao de SN2,
com nuclefilo carregado negativamente, a utilizao de solventes polares
diminui a velocidade de reao pela solvatao do nuclefilo, impedido
que o mesmo faa o ataque ao carbono eltron deficiente. No entanto,
se nenhum dos reagentes da etapa lenta for carregado, o aumento da
polaridade do solvente aumentar a velocidade de reao. Por exemplo,
as reaes de SN1, possuem como etapa determinante da velocidade
de reao, a dissociao do grupo de sada levando a formao de um
carboction que ser solvatado pelo solvente polar.

CONCLUSO

Dessa forma, podemos perceber que o curso de uma determinada


reao depender de uma srie de fatores que devero ser avaliados pelo
qumico orgnico sinttico a fim de manipular as condies reacionais
para que o produto desejado seja obtido com altos rendimentos.

110CEDERJ
ATIVIDADE FINAL

5
AULA
Atende ao Objetivo 3

O frmaco representado a seguir possui em uma de suas etapas de sntese, a


realizao de uma reao de substituio nucleoflica. De acordo com este esquema
responda:

a) De que tipo de reao de substituio nucleoflica estamos falando?

b) Mostre detalhadamente o mecanismo para obteno do produto, incluindo


estados de transio e intermedirios, quando houver.

c) Qual seria o solvente ideal para esta reao?

RESPOSTA COMENTADA
a) Reao de SN2 .

b)

c) Solventes polares, visto que o estado de transio no carregado.

CEDERJ111
Qumica VII - UFRJ | Mecanismos reacionais I: reaes de substituio nucleoflica
bimolecular (SN2) e unimolecular (SN1)

RESUMO

Nesta aula, estudamos como acontecem as reaes de substituio nucleoflica.


Estes mecanismos apresentam peculiaridades importantes para o completo enten-
dimento dos produtos obtidos em uma reao feita no laboratrio. Isto porque, as
reaes de substituio nucleoflica podem acontecer atravs de dois mecanismos
distintos, o mecanismo bimolecular e o mecanismo unimolecular.
As reaes de substituio nucleoflica bimolecular acontecem sempre na presena
de haletos ou grupos de sada primrios, levando a formao do produto em uma
nica etapa atravs de um mecanismo sincrnico onde nuclefilo e grupo abando-
nador podem ser encontrados no estado de transio controlador da velocidade
de reao. importante notar que duas caractersticas podem ser destacadas para
este mecanismo, a equao de velocidade que engloba tanto nuclefilo quanto
substrato e a inverso de configurao do produto formado.
A reao de substituio nucleoflica unimolecular acontece sempre na presena
de grupos de sada ou haletos tercirios, levando a formao do produto em duas
etapas. Na primeira etapa acontece a formao do carboction que em seguida, na
segunda etapa, atacado pelo nuclefilo. Uma caracterstica importante para esta
reao a racemizao do produto visto que o mecanismo passa pela formao
de um intermedirio carbocatinico planar.
Substratos secundrios podem reagir atravs dos dois mecanismos, dependendo das
condies reacionais, principalmente tipo de nuclefilo e solvente utilizado na reao.

112CEDERJ
6
AULA
Mecanismos reacionais II:
reaes de eliminao
Rodrigo Souza

Meta da aula
Apresentar o mecanismo e os fatores que envolvem
as reaes de eliminao do tipo E1 e E2.
objetivos

Esperamos que, ao final desta aula, voc seja


capaz de:
1. descrever o mecanismo para as reaes do tipo
E1 e E2;
2. desenhar os produtos formados pelas reaes de
eliminao;
3. descrever a projeo de Newman para o produto
de uma reao de eliminao.
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais II: reaes de eliminao

INTRODUO O perfeito entendimento da Qumica Orgnica como ferramenta para sn-


tese de novas molculas com atividade biolgica envolve um conhecimento
aprofundado de mecanismos reacionais que fazem parte das reaes de
construo dessas molculas. Na aula passada, aprendemos os mecanismos
de substituio nucleoflica. No entanto, a presena de bons grupos de sada
tambm pode levar formao de produtos de eliminao, atravs de meca-
nismos distintos. Nesta aula estudaremos como acontecem esses mecanismos
de eliminao, e veremos quais as condies reacionais necessrias para
obteno desses produtos.

MECANISMOS DE ELIMINAO

O esquema geral de uma reao de eliminao envolve a sada do


grupo abandonador, bem como a de um hidrognio ligado ao carbono
adjacente ao grupo de sada, levando formao de uma ligao dupla
entre esses carbonos (Figura 6.1). Portanto, o produto de uma reao
de eliminao sempre um alqueno.

Figura 6.1: Esquema geral para reao de eliminao.

Como vimos na aula anterior, para as reaes de substituio,


podamos traar uma relao entre nucleofilicidade e basicidade das
espcies envolvidas nos mecanismos de reao. Quanto mais bsico fosse
o nuclefilo, maior tenderia a ser o seu poder nucleoflico. No entanto,
o aumento da basicidade desses compostos pode levar formao de
produtos colaterais, que so formados pelo mecanismo de eliminao.
Mas o que so os mecanismos de eliminao?
Os mecanismos de eliminao podem ser divididos em E1 (elimi-
nao unimolecular) e E2 (eliminao bimolecular), possuindo muitas
similaridades aos mecanismos j estudados de substituio nucleoflica.

114 CEDERJ
O mecanismo de eliminao bimolecular (E2) envolve, assim

6
como o mecanismo de substituio nucleoflica bimolecular ou de 2

AULA
ordem (SN2), apenas uma nica etapa. Nessa etapa, ocorre a abstrao
do prton cido, seguido por formao da dupla ligao e consequente
expulso do grupo de sada, como pode ser visto no esquema represen-
tado na Figura 6.2. Por se tratar de um mecanismo concertado, em que
base e haleto de alquila fazem parte do estado de transio regulador
da velocidade de reao, podemos escrever a expresso cintica da velo-
cidade de reao como:
V = k[haleto de alquila] [base]

Figura 6.2: Mecanismo de reao do tipo E2.

A base fundamental para a reao, pois ela est diretamente envolvida


na etapa determinante da velocidade. A reao bimolecular envolve uma
cintica de segunda ordem, isto , duas molculas precisam colidir para
que a reao ocorra, como mostra a ilustrao a seguir.

A lei da velocidade para uma reao via E2 v=k.[substrato].[base].

CEDERJ 115
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais II: reaes de eliminao

Diferentemente do que aprendemos para as reaes de substituio


nucleoflica bimolecular ou de 2 ordem (SN2), ou substituio nucleof-
lica unimolecular (SN1), nesse caso, o on hidrxido est atuando como
uma base capaz de abstrair o prton do brometo de terc-butila, levando
formao do produto de eliminao, diferentemente do nuclefilo, que
levaria formao do produto de substituio.
No entanto, o mesmo produto pode ser obtido atravs de uma
abordagem diferente. Ao tratarmos, terc-butanol com cido sulfrico
temos a formao de um carboction 3, estabilizado pela ao dos 3
grupamentos metila vizinhos carga positiva. Este ento poder reagir
por um mecanismo de eliminao unimolecular (E1), visto que a etapa
lenta, que a formao do carboction, tem a participao de apenas
uma molcula. Aps a formao do carboction, ocorre a abstrao
do prton cido do ction terc-butila, seguido de formao da dupla
ligao (Figura 6.3). Lembre-se de que at a formao do carboction,
o mecanismo idntico ao mecanismo de SN1, inclusive no que diz res-
peito equao cintica, que para reao de eliminao pode ser escrita
da seguinte maneira:
V = k [haleto de alquila]

!
A velocidade da reao no influenciada pela concentrao do nuclefilo,
ela depende somente da etapa lenta.

Figura 6.3: Mecanismo de reao do tipo E1.

116 CEDERJ
!

6
Resumindo, nas reaes de substituio, um tomo ou grupo de tomos

AULA
substitudo por um radical do outro reagente; e nas reaes de eliminao,
os tomos na molcula do reagente orgnico diminuem, ou seja, ocorre
a sada de ligantes de uma molcula, sem que acontea a substituio
desses ligantes por outros.

Como voc j deve ter percebido, as reaes de eliminao e substi-


tuio esto muito prximas em seus mecanismos e condies de reao.
Sendo assim, necessrio que voc saiba como controlar as condies
reacionais para que seja possvel obter majoritariamente produtos de
eliminao ou produtos de substituio, como faremos na prxima seo.

CONDIES REACIONAIS

O primeiro fator que deve ser avaliado

Deniz Ongar
por voc, para o controle das condies rea-
cionais, o nuclefilo. Como podemos obser-
var desde a aula passada, para as reaes de
substituio, o alvo do nuclefilo o carbono
deficiente em eltrons, enquanto nas reaes de
eliminao, o alvo o hidrognio cido. Dessa
forma, podemos equacionar que quanto mais
bsico for o meu nuclefilo, mais produto de
eliminao ser obtido em comparao com o Fonte: http://www.sxc.hu/
photo/1152070
produto de substituio, como pode ser visto
no esquema representado na Figura 6.4:

Figura 6.4: Comparao entre reaes de SN1 e E2.

CEDERJ 117
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais II: reaes de eliminao

No esquema representado na Figura 6.4, mostrada a reao


entre o cloreto de terc-butila e dois nuclefilos distintos. Primeiramente,
mostrada a reao na presena de etanol, que, por ser uma base fraca,
favorece a reao de substituio. No entanto, o mesmo protocolo rea-
cional na presena do on etxido, uma base forte, leva formao do
produto de eliminao pela abstrao do prton cido.
Outro fator que deve ser levado em considerao quando da
deciso pelos reagentes a serem utilizados em

Deniz Ongar
uma reao de substituio ou de eliminao,
o tamanho do nuclefilo ou da base. Se ima-
ginarmos que em uma reao de substituio,
o nuclefilo para formar a sua ligao qumica
com o carbono deve se aproximar do mesmo,
quanto menos volumoso ou quanto menor for o
nuclefilo, mais facilidade de acesso este ter ao
carbono deficiente em eltrons. Ao contrrio,
quanto maior for o nuclefilo utilizado, mais
Fonte: http://www.sxc.hu/
favorecida ser a abstrao do prton vizinho, photo/1152108
levando formao do produto de eliminao.
No exemplo mostrado na Figura 6.5 podemos ver como a utili-
zao do on hidrxido pode facilitar a obteno do produto, via meca-
nismo de SN2, devido ao seu volume pequeno, que facilitaria o ataque
ao carbono deficiente em eltrons. Em contrapartida, a utilizao do
on terc-butxido, altamente impedido, leva formao do produto
de eliminao de forma majoritria, visto que o processo de adio ao
carbono deficiente em eltrons dificultado pelo volume do grupamento
terc-butil (Figura 6.5).

118 CEDERJ
6
AULA
Figura 6.5: Comparao entre as reaes de SN2 e E2.

Entre as bases mais comuns utilizadas para viabilizar o mecanismo


de eliminao frente ao de substituio encontram-se as bases denomi-
nadas DBN (1,5-diazabicilo [3.4.0] nonene-5) e DBU (1,8-diazabiciclo
[5.4.0] undecene-7), representadas na Figura 6.6. Essas bases atuam pela
deslocalizao do par de eltrons livres do nitrognio.

Figura 6.6: Bases volumosas normalmente


utilizadas.

CEDERJ 119
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais II: reaes de eliminao

O ltimo fator capaz de influenciar o

Deniz Ongar
mecanismo entre substituio e eliminao
a temperatura na qual a reao conduzida.
Como nas reaes de eliminao, dois reagen-
tes do origem a trs produtos; h um maior
aumento na variao de entropia para as rea-
es de eliminao do que para as reaes de
substituio. Dessa forma, utilizando a equao
G = H-TS podemos observar que quando
numa reao S positivo, esta mais exotr- Fonte: http://www.sxc.hu/
photo/1152072
mica em altas temperaturas, favorecendo dessa
maneira as reaes de eliminao.
importante notar que diferentemente do que foram apresenta-
das para as reaes de SN1 e SN2, as reaes de eliminao do tipo E2
podem acontecer na presena de substratos tercirios e o caminho a ser
escolhido ir depender do tipo de base utilizada. O papel dos solventes
nas reaes de eliminao idntico ao avaliado para as reaes de subs-
tituio, sendo a polaridade do meio capaz de influenciar a estabilidade
das espcies envolvidas.

ATIVIDADE

Atende aos Objetivos 1 e 2

1. Descreva o mecanismo detalhado para as reaes de E1 e E2 mostradas


a seguir:

120 CEDERJ
6
AULA
RESPOSTA COMENTADA

A reao acontece atravs da formao do carboction tercirio,


aps protonao da hidroxila. A abstrao do hidrognio pode
acontecer em dois diferentes stios, sendo aquele que fornece o
produto mais substitudo favorecido.

A reao acontece em uma nica etapa com abstrao do prton


e eliminao do cloro para formao da dupla ligao.

AS REAES DE ELIMINAO E A FORMAO


DE PRODUTOS

H algumas reaes de eliminao em que apenas um produto


possvel de ser formado. No entanto, a maioria das reaes pode levar
formao de mais de um produto, que diferem entre si pela localizao
da dupla ligao, como mostrado na Figura 6.7.

Figura 6.7: Regio e estereoismeros nas reaes de eliminao.

CEDERJ 121
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais II: reaes de eliminao

Por razes estricas, os alquenos E so de mais baixa energia,


pois minimiza o contato entre os grupos substituintes da dupla ligao,
fato este que no acontece quando a molcula adota a geometria Z.
Essa geometria determinada pelo momento da abstrao do prton
durante o estado de transio. Em um mecanismo que ocorra via E1,
a nova ligao dupla somente poder ser formada se o orbital p vazio
do carboction estiver alinhado paralelamente ligao C-H que ser
quebrada. Na Figura 6.8, podemos observar que existem duas possibili-
dades de alinhamento para o carboction formado. Entretanto, um dos
alinhamentos propostos mais estvel, pois minimiza o contato entre
os grupos substituintes da futura ligao dupla (Figura 6.8).

Figura 6.8: Formao de alquenos E e Z.

A regioqumica das reaes de eliminao tambm pode ser expli-


cada atravs da observao dos estados de transio para formao da
dupla ligao. No exemplo mostrado na Figura 6.9, o posicionamento
da dupla ligao no produto final depende exclusivamente do hidrognio
que ser abstrado pela base. Escolhendo-se o caminho A, o produto
formado ser obtido atravs de um estado de transio menos estabili-
zado, por formar uma dupla ligao menos substituda. No entanto, o
caminho B leva formao de um alqueno mais substitudo, atravs da
formao de um estado de transio de mais baixa energia, devido ao
maior nmero de substituintes na dupla ligao, estabilizando o sistema
que est sendo formado (Figura 6.9).

122 CEDERJ
6
AULA
Figura 6.9: Grau de substituio dos alquenos.

A eliminao via mecanismo de E2 tambm possui as suas parti-


cularidades no que diz respeito qual prton ser abstrado pela base.
A nova ligao que ser formada advem da sobreposio dos orbitais
responsveis pela ligao C-H e o orbital antiligante * da ligao C-X.
Para isso, apenas duas projees de Newman so possveis: synperiplanar
e antiperiplanar. importante lembrar que a conformao antiperiplanar
mais estvel por ser escalonada, enquanto a synperiplanar eclipsada,
como mostrado na Figura 6.10.

Figura 6.10: Projees de Newman para eliminao.

Sendo assim, na reao de eliminao do tipo E2 mostrada na Figu-


ra 6.11, o 2-bromo butano pode levar formao de dois produtos via
eliminao antiperiplanar. No entanto, os produtos obtidos so diferentes,
e atravs da observao da estrutura das projees de Newman, possvel
decidir qual produto ser preferencialmente formado (Figura 6.11).

CEDERJ 123
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais II: reaes de eliminao

Figura 6.11: Possveis produtos formados para diferentes


projees de Newman.

ATIVIDADE

Atende ao Objetivo 2

2. Desenhe os produtos formados pelas reaes de eliminao enume-


radas a seguir. Quando houver mais de uma possibilidade, diga qual o
majoritrio.

124 CEDERJ
6
RESPOSTA COMENTADA

AULA
Como pode ser visto no esquema representado na Figura 6.11, a
formao do produto majoritrio passa pela projeo de Newman, que
oferece menor interao entre os grupos volumosos, fazendo com que
os radicais metila estejam em lados opostos da projeo.
Essas reaes tambm podem ser estereoespecficas, e a formao
do produto ser dependente do diastereoismero escolhido para reao
de eliminao.

Figura 6.12: Projeo de Newman para o mecanismo via E2,


levando ao alqueno E.

Na Figura 6.12, podemos evidenciar a formao do alqueno E, atra-


vs da eliminao do tipo E2 do prton antiperiplanar ao grupo de sada
(bromo), mostrado na projeo de Newman. importante notar que os
grupos fenila posicionam-se em lados opostos da projeo, evitando assim
o ganho de energia do sistema pela interao desses grupos volumosos.

CEDERJ 125
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais II: reaes de eliminao

A outra possibilidade (Figura 6.13) consiste no posicionamento


dos grupamentos fenila em mesmo lado, levando formao do produ-
to Z. No entanto, por se tratar de um caminho de mais alta energia, a
formao desse tipo de produto desfavorecida.

Figura 6.13: Projeo de Newman para o mecanismo via E2, levando


ao alqueno Z.

Essa regra sobre a posio antiperiplanar entre o prton e o grupo


de sada em uma reao de eliminao fica bastante evidente quando
tratamos de substratos derivados do ciclohexano. Nesses substratos,
apenas quando prton e grupo de sada estiverem em posio axial, a
eliminao ser possvel, como fica evidente no esquema representado
na Figura 6.14:

Figura 6.14: Posio antiperiplanar para eliminao do tipo E2.

126 CEDERJ
Como pode ser observado na Figura 6.14, para que seja possvel

6
a eliminao do grupo X, necessrio que acontea uma interconverso

AULA
de cadeiras, colocando grupo de sada e prtons em posies axiais,
favorecendo o processo de eliminao.

CONCLUSO

Nesta aula voc aprendeu que dependendo das condies reacio-


nais escolhidas para as reaes de SN1 e SN2, alguns produtos colaterais
podem ser obtidos. Esses produtos so originados a partir de reaes de
eliminao que so favorecidas pela utilizao de bases fortes, impedidas
e pouco nucleoflicas. Alm disso, a utilizao de temperaturas elevadas
tambm pode favorecer a obteno desses produtos.

ATIVIDADE FINAL

Atende aos Objetivos 1, 2 e 3

Faa o mecanismo detalhado para a reao de eliminao com os diastereoismeros


mostrados a seguir. Um dos diastereoismeros reage de maneira muito mais lenta
que o outro. Qual deles reage mais rpido? Justifique a sua resposta mostrando
a projeo de Newman para o produto obtido.

CEDERJ 127
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais II: reaes de eliminao

RESPOSTA COMENTADA

RESUMO

As reaes de eliminao, assim como as reaes de substituio, so bastante


importantes no contexto da Qumica Orgnica, estando intimamente relacio-
nadas, devido ao fato de suas condies reacionais serem parecidas, permitindo
a obteno de produtos de eliminao em reaes de substituio e vice-versa.
Os dois principais mecanismos para as reaes de eliminao tambm so deno-
minados unimolecular e bimolecular, e possuem caractersticas semelhantes.
O mecanismo bimolecular acontece em uma nica etapa, onde no estado de transio
podemos encontrar a base, o substrato e o grupo de sada, levando sempre formao
do alqueno mais substitudo. O mecanismo unimolecular, assim como na reao de
substituio, tambm passa pela formao de um carboction, que em uma etapa
posterior leva formao do produto desejado. Ambas as reaes de substituio
e eliminao podem levar a misturas de produtos, sendo o controle das condies
reacionais de fundamental importncia para a seletividade dos produtos formados.

128 CEDERJ
Mecanismos reacionais III: reaes

AULA
de adio a duplas ligaes
Rodrigo Souza

Meta da aula
Apresentar o mecanismo e os fatores que
envolvem as reaes de adio a duplas ligaes.

Esperamos que, ao final desta aula, voc seja


objetivo

capaz de:
1. desenhar mecanismos reacionais detalhados
para reaes de adio dupla ligao,
verificando a preferncia entre os tipos de
produtos possveis de ser obtidos.
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais III: reaes de adio a duplas ligaes

INTRODUO Na ltima aula, aprendemos como podemos obter alquenos a partir de reaes
de eliminao. Nesta aula, de nmero 7, aprenderemos algumas das trans-
formaes possveis de serem feitas na estrutura de um alqueno ou alquino,
a fim de produzirmos molculas mais funcionalizadas, como por exemplo:
diis, haloidrinas, epxidos, amino lcoois etc. (Figura 7.1).

Figura 7.1: Algumas das transformaes possveis de ser realizadas a partir de


alquenos.

REAES DE ADIO A DUPLAS LIGAES

As ligaes duplas so formadas por uma ligao sigma e uma


ligao PI, sendo dessa maneira ricas em eltrons e, por consequncia,
susceptveis a um ataque eletroflico. A partir de agora, veremos que
tipos de reaes, esses compostos podem realizar.
A reao mais clssica e conhecida de adio dupla ligao a
descolorao da gua de bromo. Essa reao utilizada nos mtodos
de anlise orgnica experimental para verificar a presena de duplas
ligaes em um determinado composto. Nesses testes, a gua de bromo,
que tem colorao marrom, se torna incolor, com a adio do bromo
dupla ligao e consequente formao do dibromo alcano (Figura 7.2).

130 CEDERJ
7
AULA
Figura 7.2: Formao do dibromo alcano.

O primeiro passo para podermos entender como o mecanismo


dessa reao est se processando procurar identificar quem so o
eletrfilo e o nuclefilo da reao. Uma caracterstica importante das
molculas de Br2 a sua reatividade frente a nuclefilos, levando cli-
vagem da ligao Br-Br e consequente gerao de Br no meio reacional.
Sendo assim, podemos imaginar o seguinte panorama para a reao de
adio de Br2 dupla ligao (Figura 7.3).

on bromnio

Figura 7.3: Mecanismo de adio de Br2 dupla ligao.

Como podemos observar na Figura 7.3, o mecanismo de adio de


Br2 dupla ligao envolve, em uma primeira etapa, a interao entre os
eltrons que fazem parte da ligao da dupla ligao e a molcula de Br2.
Essa interao leva a uma polarizao da ligao Br-Br, proporcionando o
ataque nucleoflico dos eltrons ao tomo de bromo. A clivagem dessa
ligao dupla para formao da nova ligao carbono-bromo geraria a

CEDERJ 131
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais III: reaes de adio a duplas ligaes

formao de um carboction vizinho ligao recm criada. No entan-


to, isso no observado, pois o tomo de bromo forma outra ligao
carbono-bromo, se tornando positivo e formando o intermedirio que
denominamos de on bromnio. Aps a formao desse on bromnio,
o Br- presente no meio reacional promove um ataque nucleoflico, tipo
SN2, ao carbono ligado ao tomo de bromo, de maneira a fazer com que
a molcula adquira carga neutra, novamente com consequente formao
do produto de di-halogenao. Por se tratar de uma adio do tipo SN2,
importante lembrar que esta deve ocorrer pelo lado oposto do grupo
de sada, de maneira a proporcionar uma melhor interao entre os
orbitais ligantes e antiligantes, bem como minimizar os impedimentos
estreos (Figura 7.4).

Figura 7.4: Adio de Br- ao on bromnio.

Entretanto, se a reao de di-halogenao realizada na presena


de um solvente nucleoflico (gua ou metanol, por exemplo), existe a
competio entre as molculas de solvente e o Br - para ataque ao on
bromnio. Sabemos que as molculas de Br - so mais nucleoflicas que
os lcoois ou a gua. No entanto, a concentrao destes ltimos muito
maior, tornando vivel a formao de tais produtos (Figura 7.5).

Figura 7.5: Produto de adio de Br2 na presena de solventes nucleoflicos.

132 CEDERJ
7
Olhando mais de perto esse tipo de reao, podemos observar que,

AULA
apesar de termos a formao de apenas um produto, a adio nucleoflica
subsequente formao do on bromnio pode ocorrer em duas posies
diferentes, como mostrado na Figura 7.6.

Figura 7.6: Possveis produtos para adio de metanol ao on bromnio derivado


do isobuteno.

A formao de apenas um produto pela adio do nuclefilo ao


carbono mais substitudo pode ser explicada por este se tratar de um
carboction mais estabilizado, sendo a ligao carbono-bromo menos
efetiva (Figura 7.7). O caso contrrio levar-nos-ia a pensar em um car-
boction primrio, que no existe no meio reacional.
Quando se tratam de reaes em alquenos assimtricos, ou seja,
que no possuem os mesmos substituintes, devemos observar essas carac-
tersticas mencionadas de formao de produtos mais e menos subs-
titudos , pois o mecanismo reacional de adio ao on bromnio no
se comporta estritamente como SN2 ou SN1, mas sim como um hbrido.

Figura 7.7: Regiosseletividade da adio de metanol ao on bromnio.

CEDERJ 133
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais III: reaes de adio a duplas ligaes

As reaes de bromao realizadas na presena de gua como sol-


vente permitem que sejam obtidos outros produtos a partir de alquenos,
como por exemplo, os epxidos. Isso acontece quando, aps a formao
da haloidrina obtida pelo tratamento do alqueno na presena de Br2/
gua , a adio de base leva formao do alcoolato que, atravs de
uma reao de SN2, pode expulsar o bromo vizinho, a fim de originar
um epxido, como mostrado no esquema representado na Figura 7.8.

Figura 7.8: Formao de epxidos a partir de haloidrinas.

ATIVIDADE

Atende ao Objetivo 1

1. Faa o mecanismo completo para as reaes a seguir.

134 CEDERJ
7
AULA
RESPOSTA COMENTADA

FORMAO DE EPXIDOS

A maneira mais direta para formao de epxidos a partir de


alquenos via reao de epoxidao. Essas reaes podem acontecer
atravs do tratamento do alqueno com oxignio e um catalisador, sob
condies de altas temperaturas e presso, ou atravs da utilizao de
percidos derivados de cidos carboxlicos, sob condies mais amenas,
sendo o agente de epoxidao mais utilizado o cido meta-cloro per-
benzoico. Em ambos os casos, o produto obtido um epxido, como
mostrado no esquema representado na Figura 7.9.

Figura 7.9: Epoxidao de alquenos.

CEDERJ 135
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais III: reaes de adio a duplas ligaes

Uma caracterstica interessante desses percidos que eles podem


sofrer um ataque nucleoflico no oxignio do percido, devido ao fato
de que o grupo de sada gerado um carboxilato, grupamento esse que
possui a carga negativa gerada estabilizada pela deslocalizao de eltrons
pela carbonila (Figura 7.10).

Figura 7.10: Ataque nucleoflico ao oxignio do percido.

O mecanismo responsvel pela formao do epxido acontece


de maneira semelhante ao de adio de bromo. Primeiramente, ocorre
o ataque nucleoflico dos eltrons p da dupla ligao no oxignio do
percido. Com a finalidade de evitar a formao de um carboction no
carbono que teve sua dupla ligao quebrada, o oxignio doa um par
de eltrons livres, formando uma ligao carbono-oxignio, e dando
origem ao esqueleto do epxido, que neste momento apresenta-se em
sua forma protonada. Em seguida, acontece uma reao cido-base, em
que a desprotonao do epxido ocorre mediada pelo carboxilato gerado
no meio reacional (Figura 7.11).

!
Outra maneira de imaginar esse mecanismo consiste no fato de, em uma
nica etapa, voc chegar formao do epxido, atravs de um estado de
transio em que o prton transferido para o resduo do ster durante
o processo de epoxidao.

136 CEDERJ
7
AULA
Figura 7.11: Mecanismo de epoxidao.

Diretamente relacionadas ao processo de epoxidao esto as


reaes de abertura de epxido, que, apesar de no serem reaes que
acontecem nas duplas ligaes, esto intimamente relacionados ao pro-
cesso de epoxidao, e, em muitos casos, podem acontecer de maneira
consecutiva.
Os epxidos sempre possuiro duas possibilidades para sua aber-
tura via ataque nucleoflico. No entanto, essas aberturas, na maioria
das vezes, so regiosseletivas e governadas pela caracterstica do meio
reacional. Quando o meio reacional for cido, teremos sempre o ataque
do nuclefilo no carbono mais substitudo. Em meios reacionais bsicos,
teremos o ataque do nuclefilo no carbono menos substitudo, como
pode ser observado no esquema representado na Figura 7.12.

Figura 7.12: Regiosseletividade na abertura de epxidos.

CEDERJ 137
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais III: reaes de adio a duplas ligaes

ATIVIDADE

Atende ao Objetivo 1

2. Faa o mecanismo de epoxidao para a molcula representada a seguir.

RESPOSTA COMENTADA

138 CEDERJ
REAES DE ADIO DE HX E HIDRATAO DA DUPLA

7
LIGAO

AULA
Reaes que tambm merecem destaque na qumica de alquenos
so as reaes de adio de HX e hidratao da dupla ligao.
Ambos os mecanismos reacionais tm a sua primeira etapa cons-
tituda pela formao do carboction estabilizado atravs da reao de
protonao da dupla ligao (Figura 7.13). Mais uma vez, vale ressaltar
que esse tipo de reao regiosseletiva, pois s sero formados produtos
oriundos de carboctions estabilizados, como j vimos para reaes de
SN1 e E1. Em seguida, os carboctions formados sofrem ataque dos nucle-
filos, que podem ser os tomos de halognio, no caso da halogenao,
ou a gua, no caso das reaes de hidratao.

Figura 7.13: Hidratao e halogenao de alquenos.

CEDERJ 139
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais III: reaes de adio a duplas ligaes

Outra maneira de realizar uma reao de hidratao de alquenos


atravs das reaes de hidroborao, reaes estas que acontecem atravs
da utilizao de BH3-THF na presena de gua oxigenada em meio bsico.
O mecanismo reacional inicia pela adio do tomo de boro
dupla ligao, seguida pela substituio do mesmo pelo on hidrxido.
importante lembrar que as reaes de hidroborao acontecem de
maneira anti-markovinikov, ou seja, o produto obtido sempre fruto do
ataque do nuclefilo no carbono menos substitudo. Sendo assim, tam-
bm utilizada como estratgia sinttica para obteno de tais lcoois.

Figura 7.14: Mecanismo de hidroborao de alquenos.

Ainda com relao a reaes de hidratao da dupla ligao,


podemos destacar a reao de di-hidroxilao de duplas ligaes ocor-
rida na presena de tetrxido de smio (OsO4). A reao ocorre com
estereoqumica syn, ou seja, ambas as hidroxilas so adicionadas pelo
mesmo lado da dupla ligao, e o produto formado denominado como
um 1,2-dilcool ou diol (Figura 7.15).

140 CEDERJ
7
AULA
Figura 7.15: Reao de di-hidroxilao com tetrxido de smio.

Como podemos observar na Figura 7.15, a hidroxilao dos alque-


nos atravs da utilizao de tetrxido de smio no envolve formao
de carboctions, mas, em vez disso, podemos observar a formao de
um intermedirio cclico, denominado osmato, formado em uma nica
etapa, pela adio dos tomos de oxignio dupla ligao. Em seguida,
esse intermedirio clivado, na presena de soluo aquosa de bissulfito
de sdio, gerando no meio reacional o diol.
Esses diis formados so molculas bastante interessantes,
representando na sntese orgnica uma possibilidade enorme de trans-
formaes possveis. Dentre essas transformaes, podemos destacar a
clivagem da ligao simples carbono-carbono para gerao de compostos
carbonilados. A reao de clivagem acontece sempre na presena de
cido peridico (HIO4), gerando, nos casos de diis de cadeia aberta,
dois compostos carbonlicos, e, nos casos de diis de cadeia fechada, um
composto carbonlico (Figura 7.16).

Figura 7.16: Reao de clivagem de diis na presena de HIO4.

CEDERJ 141
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais III: reaes de adio a duplas ligaes

No entanto, a reao mais utilizada para a preparao de com-


postos carbonlicos a partir de alquenos a reao de ozonlize da
ligao dupla, reao essa que acontece na presena de oznio a uma
temperatura de -78C.
O oznio pode ser gerado atravs da passagem de vapor de oxi-
gnio por meio de uma descarga eltrica de alta voltagem. Em baixa
temperatura, o oznio adiciona-se facilmente a ligaes duplas, levando
formao de um primeiro intermedirio, denominado molozondeo,
que rapidamente interconvertido em seu ozondeo correspondente,
que ento dar origem aos compostos carbonlicos. Vale lembrar que
os ozondeos de baixa massa molecular so explosivos, portanto no
isolados, sendo necessrio que sejam tratados com zinco metlico e
cido actico, a fim de que levem aos produtos desejados de clivagem.

Figura 7.17: Ozonlize da ligao dupla.

CONCLUSO

Nesta aula pudemos observar como os alquenos se comportam


frente a diferentes tipos de reagentes, levando formao de molculas
mais complexas, pelas reaes de bromao, epoxidao, adio de
HX e hidratao da dupla ligao. importante prestar ateno na
regiosseletividade das reaes com duplas ligaes contendo diferentes
substituintes, bem como na estabilidade do carboction formado para
as reaes de adio de HX.

142 CEDERJ
ATIVIDADES FINAIS

7
AULA
Atendem ao Objetivo 1

1. Coloque em ordem decrescente de estabilidade os carboctions a seguir.

a)

2. Faa o mecanismo completo para as reaes de adio dupla ligao a seguir.

a)

b)

RESPOSTA COMENTADA
1.
a)

2.
a)

CEDERJ 143
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais III: reaes de adio a duplas ligaes

b)

RESUMO

Neste captulo, estudamos as reaes de adio dupla ligao, reaes essas


extremamente importantes no que diz respeito funcionalizao das duplas
ligaes. Diversos mecanismos reacionais foram apresentados, e, como pudemos
perceber, em alguns casos, a estabilidade do carboction formado fundamen-
tal para o curso reacional, lembrando sempre que quanto mais substitudo for o
carbono do carboction, mais estvel ser essa estrutura.

144 CEDERJ
Mecanismos reacionais IV: reaes

AULA
de adio ao grupamento carbonila
Rodrigo Souza

Meta da aula
Apresentar o mecanismo e os fatores que
envolvem as reaes de adio ao grupamento
carbonila.
objetivo

Esperamos que, ao final desta aula, voc seja


capaz de:
1. reconhecer a reatividade do grupamento
carbonila diante de diferentes tipos de
nuclefilos, sendo capaz, ento, de descrever
detalhadamente os mecanismos reacionais para
essas reaes.
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila

INTRODUO Na ltima aula, discutimos os fatores que influenciam as reaes de adio


dupla ligao. Nesta aula, de nmero 8, discutiremos alguns fatos rela-
cionados adio de nuclefilos dupla ligao de compostos carbonlicos
e veremos que esse grupo funcional nos oferece uma versatilidade incrvel
para manipulao da estrutura molecular. No ser possvel relatar nesta aula
todas as reaes de adio ao grupo carbonila. Por isso, focaremos naquelas
transformaes que julgamos mais importantes e de maior aplicabilidade no
contexto de sntese orgnica. Dentre elas, podemos destacar: iminas/enami-
nas, cetais/acetais, adies aldlicas, adio de organometlicos, reao de
Witting, esterificao, transesterificao etc.

REATIVIDADE DOS GRUPAMENTOS CARBONILA

A fim de que possamos estudar como acontecem as reaes de


adio ao grupo carbonila, precisamos primeiro entender a sua reativi-
dade. Todos os grupamentos carbonila possuem em sua estrutura um
carbono ligado atravs de uma ligao dupla a um oxignio. A diferena
de eletronegatividade entre os tomos que compem essa ligao qu-
mica gera um momento dipolo em direo ao oxignio, depositando
uma carga parcial negativa neste ltimo e uma carga parcial positiva
no carbono (Figura 8.1).

Figura 8.1: Polarizao da


ligao carbono-oxignio no
grupamento carbonila.

Essa caracterstica do grupamento carbonila faz com que o carbo-


no detentor da carga parcial positiva seja considerado um stio bastante
reativo para adies nucleoflicas, sendo essa reatividade modulada pelos
grupamentos R ligados a ele.

146 CEDERJ
8
O ataque de um nuclefilo a esse carbono eltron-deficiente no

AULA
ocorre de maneira aleatria, mas sim de maneira a permitir a mxima
sobreposio orbitalar, favorecendo a formao da nova ligao qumica.
O ngulo de aproximao dos nuclefilos ao carbono da carbonila
foi determinado por Burgi e Dunitz atravs de trabalhos cristalogrficos,
sendo determinado como 107. Esse ngulo permite a mxima sobrepo-
sio orbitalar e a mnima repulso pela densidade eletrnica localizada
no oxignio (Figura 8.2).

Figura 8.2: ngulo de Burgi-Dunitz.

Outra caracterstica importante, fruto do processo de polarizao


da ligao carbono-oxignio, o que chamamos de ativao do grupa-
mento carbonila. Essa ativao consiste na protonao desse grupamento,
atravs de uma reao cido-base, em que o par de eltrons livres do oxi-
gnio atuaria como base em uma reao com um cido presente no meio
reacional. Denominamos ativao porque a presena da carga positiva
no oxignio leva a uma distoro da nuvem de eltrons p, aumentando
a deficincia eletrnica no carbono e, consequentemente, aumentando
a sua reatividade diante de nuclefilos (Figura 8.3).

Figura 8.3: Protonao do grupamento carbonila.

CEDERJ 147
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila

Agora que ns j conhecemos a reatividade desse grupamento


carbonila, podemos estudar as transformaes que podem ser realizadas
nesse grupo.

FORMAO DE IMINAS E ENAMINAS

Aldedos e cetonas reagem com aminas primrias e secundrias


para a formao de iminas (bases de Schiff) e enaminas, respectivamente.
Essas reaes so geralmente aceleradas em meio cido, sendo o meca-
nismo mostrado no esquema representado na Figura 8.4.

Figura 8.4: Mecanismo para formao de iminas e enaminas.

148 CEDERJ
Como podemos observar na Figura 8.4, a primeira etapa desse

8
AULA
mecanismo consiste na protonao da carbonila, atravs de uma reao
cido-base. Esse intermedirio protonado poder, ento, sofrer ataque
de uma amina primria ou secundria para a formao, respectivamente,
da imina e da enamina. Independentemente do produto a ser obtido,
as prximas duas etapas sero idnticas, e consistem primeiramente em
um ataque nucleoflico do nitrognio da amina ao carbono deficiente
em eltrons da carbonila, levando quebra da ligao e formao
de um intermedirio carregado positivamente.
A prxima etapa tambm denominada prototropismo envol-
ve a migrao do prton do nitrognio para o oxignio, de maneira a
torn-lo um melhor grupo abandonador ou de sada.
Por ltimo, o nitrognio doa seu par de eltrons livres, de maneira
a fazer uma ligao dupla com o carbono. Consequentemente, a ligao
carbono-oxignio quebrada, levando formao de gua no meio
reacional. No caso das enaminas, esse produto final obtido est carre-
gado positivamente no nitrognio e pode tautomerizar de forma a gerar
uma estrutura mais estvel, como mostrado no esquema da Figura 8.4.
Tautomeria um equilbrio dinmico entre dois ismeros funcionais.
Devido ao fato de ser um mecanismo totalmente equilibrado, a
retirada da gua formada durante o curso reacional se faz necessria, de
modo a deslocarmos o equilbrio no sentido de obteno dos produtos.

ATIVIDADE

Atende ao Objetivo 1

1. Faa o mecanismo de formao da imina com os reagentes mostrados


abaixo.

CEDERJ 149
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila

RESPOSTA COMENTADA

FORMAO DE CETAIS E ACETAIS

A reao de aldedos e cetonas com lcoois leva formao de


hemicetais (do prefixo grego hemi, que significa metade). Nesses com-
postos, o carbono encontra-se ligado simultaneamente a uma funo
hidroxila e a um grupo alcxido. J os acetais so formados a partir
dos hemicetais e tm como diferena a troca de um dos grupamentos
hidroxila por outro grupo alcxido (Figura 8.5).

Figura 8.5: Hemicetais e acetais.

150 CEDERJ
8
As reaes conduzidas na ausncia de cido levam preferencial-

AULA
mente formao de hemicetais. Isso acontece porque o mecanismo
envolve apenas duas etapas, em que, em um primeiro momento, o oxi-
gnio do lcool ataca o carbono da carbonila, promovendo a quebra da
ligao e, em seguida, ocorre a migrao do prton, ou prototropismo,
para formao do hemicetal (Figura 8.6).

Figura 8.6: Formao do hemicetal.

Na presena de cidos, a reao tem o seu curso voltado para a


formao do acetal, via um mecanismo parecido. Mais uma vez, a pri-
meira etapa consiste na protonao do oxignio da carbonila pelo cido,
seguida pela adio do primeiro equivalente de lcool. Assim como no
mecanismo mostrado na Figura 8.6, essa adio leva quebra da ligao
. No entanto, o intermedirio formado est carregado positivamente,
sendo essa ligao localizada no oxignio. Aps a migrao protnica e
a consequente formao do hemicetal, o grupo hidroxil protonado est
pronto para ser retirado da molcula pela adio do segundo equivalente
de lcool. Dessa maneira, obtivemos o produto final em sua forma pro-
tonada que, aps uma reao cido-base, levar formao do produto
final neutro (Figura 8.7).

CEDERJ 151
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila

Figura 8.7: Formao do acetal.

ATIVIDADE

Atende ao Objetivo 1

2. Faa o mecanismo de formao do acetal da acetofenona na presena


de metanol.

152 CEDERJ
8
AULA
RESPOSTA COMENTADA

REAES ALDLICAS

As reaes aldlicas j so conhecidas desde o sculo XIX, quan-


do foi descoberto que, na presena de bases, os aldedos que continham
hidrognios no grupamento carbonila reagiam entre si, levando for-
mao de compostos denominados -hidroxialdedos. Os produtos dessa
reao foram denominados de produtos aldlicos, fazendo referncia s
pores aldedo e lcool que os compem. Dependendo das condies
reacionais, esses -hidroxialdedos podem sofrer reao de eliminao,
levando formao de compostos , -insaturados, sendo essa transfor-
mao denominada condensao aldlica (Figura 8.8).

Figura 8.8: Adio e condensao aldlica a partir de aldedos.

CEDERJ 153
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila

Essa propriedade no exclusiva de aldedos. Cetonas, quando


tratadas com base, tambm podem originar produtos de adio e con-
densao aldlica. Veja o esquema representado na Figura 8.9.

Figura 8.9: Adio e condensao aldlica a partir de cetonas.

No entanto, a reao aldlica mais comumente empregada a


reao aldlica cruzada, em que aldedos e cetonas reagem entre si, a
fim de formar um produto de adio e/ou condensao. Essas reaes
requerem bastante cuidado para que no haja mistura de produtos,
ou seja, alm dos produtos de reao aldlica cruzada, so formados
os produtos de reao aldlica entre aldedos e os produtos de reao
aldlica entre cetonas (Figura 8.10).

Figura 8.10: Possveis produtos em reaes aldlicas cruzadas.

154 CEDERJ
8
Essa mistura de produtos somente observada devido proximi-
dade dos valores de pKa para os hidrognios dos materiais de partida

AULA
utilizados, sendo dessa forma necessrio que esses valores sejam previa-
mente observados por aqueles que forem planejar uma reao aldlica. Na
ausncia de hidrognios em um dos reagentes, o trabalho facilitado,
pois minimiza as possibilidades de produtos colaterais.
O hidrognio tem um papel fundamental no mecanismo da reao
aldlica, sendo a figura principal da primeira etapa desse mecanismo, que
acontece pela abstrao do hidrognio por uma base e a consequente
enolizao do composto carbonlico (Figura 8.11).

Figura 8.11: Mecanismo da reao aldlica.

A segunda etapa desse mecanismo reacional envolve a reao


entre o enol formado (nuclefilo) e o carbono eltron-deficiente de um
composto carbonlico, no caso representado na Figura 8.12, um aldedo.
Essa adio nucleoflica promove a clivagem da ligao entre carbono e
oxignio, gerando a formao de um on aldolato, que, aps protonao,
leva formao do produto de adio aldlica (Figura 8.12).

Figura 8.12: Continuao do mecanismo da reao aldlica.

CEDERJ 155
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila

Alm de -hidroxialdedos, -hidroxicetonas tambm podem ser


formadas a partir da eliminao da hidroxila formada durante a etapa
de adio aldlica, levando ento ao produto de condensao aldlica.
Esse produto pode ser formado, pois mesmo aps a adio aldlica,
ainda existe na molcula um hidrognio carbonila cido. Isso per-
mite que haja um equilbrio entre diferentes formas que podem levar
eliminao de gua, segundo o esquema representado na Figura 8.13,
mostrado a seguir.

Figura 8.13: Formao do produto de condensao aldlica.

ATIVIDADE

Atende ao Objetivo 1

3. Mostre os produtos obtidos pela realizao das reaes aldlicas abaixo.

a)

b)

156 CEDERJ
8
AULA
RESPOSTA COMENTADA

a)

b)

REAO MULTICOMPONENTE DE MANNICH

Uma reao que est intimamente relacionada reao aldlica


a reao multicomponente de Mannich. Nessa reao, uma amina
secundria, um aldedo e uma cetona reagem de maneira a formar um
produto multifuncionalizado. O mecanismo dessa reao envolve dois
mecanismos j estudados nesta aula: o mecanismo de formao de iminas
e o mecanismo de reaes aldlicas. A primeira etapa desse mecanismo
envolve a formao da imina pela reao entre o aldedo e a amina
secundria. O intermedirio formado sofre adio do enolato oriundo
da cetona, levando formao do produto da reao de Mannich, como
mostrado na Figura 8.14.

Figura 8.14: Reao de Mannich.

CEDERJ 157
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila

REAES DE ADIO DE ORGANOMETLICOS

Organometlicos so substncias orgnicas que apresentam em


sua estrutura uma ligao carbono-metal. Uma vez que o tomo de car-
bono mais eletronegativo que os tomos de metal, essa diferena leva
formao de um dipolo direcionado ao tomo de carbono, conferindo
a este uma carga parcial negativa, que ser refletida em uma maior basi-
cidade e/ou nucleofilicidade deste.
Dentre as diversas reaes que podem ser encontradas na lite-
ratura, podemos destacar a reao de Grignard. Os reagentes de Grig-
nard podem ser adquiridos comercialmente ou preparados in situ. Essa
caracterstica peculiar da ligao carbono-metal faz com que este possa
agora fazer um ataque nucleoflico ao carbono deficiente em eltrons
da carbonila, gerando como produto final um lcool secundrio (adio
na carbonila de aldedos) ou um lcool tercirio (adio na carbonila
de cetonas).
O mecanismo dessa adio envolve, em um primeiro momento,
a complexao do magnsio, presente no reagente de Grignard, com o
composto carbonlico, e a posterior adio carbonila do grupo R ligado
ao magnsio, levando formao de um alcxido de magnsio, que, aps
reao cido-base, gera o produto da reao de Grignard (Figura 8.15).

Figura 8.15: Adio de organometlicos a com-


postos carbonlicos.

158 CEDERJ
8
Assim como nas reaes aldlicas, possvel obter produtos

AULA
oriundos da eliminao de gua e a consequente formao da ligao
dupla, como mostrado no esquema representado na Figura 8.16. Nesses
casos, uma mistura de produtos pode ser obtida, dependendo do posi-
cionamento da ligao dupla a ser formada.

Figura 8.16: Eliminao de gua nos produtos de adio de organometlicos.

REAO DE WITTING

A reao entre fosforanas e aldedos ou cetonas foi desenvol-


vida na dcada de 1960, e rendeu ao seu descobridor o prmio Nobel
de Qumica do ano de 1979. Essa reao baseia-se na preparao de
olefinas a partir de compostos carbonlicos, atravs da utilizao de
ildeos de fsforo (Figura 8.17).

Figura 8.17: Esquema geral da reao de Witting.

CEDERJ 159
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila

Essas fosforanas so formadas pelo tratamento de sais de fosfnio


com base e podem ser representadas por duas formas cannicas: uma neu-
tra, denominada ileno, e outra dipolar, denominada ildeo (Figura 8.18).

Figura 8.18: Ilenos e ildeos de fsforo.

O mecanismo dessa reao comea pela adio do ildeo de fsforo


ao composto carbonilado, com a consequente formao do intermedi-
rio oxafosfetano. Vale a pena ressaltar que, dependendo da isomeria cis
ou trans desse intermedirio, teremos no produto final alquenos Z ou
E respectivamente. A ltima etapa desse mecanismo envolve a quebra
da ligao carbono-oxignio, com a concomitante formao da ligao
dupla entre os carbonos e a ligao dupla entre carbono e fsforo (xido
de trifenilfosfina), como podemos observar na Figura 8.19.

Figura 8.19: Mecanismo reao de Witting.

160 CEDERJ
8
AULA
REAES DE ESTERIFICAO E TRANSESTERIFICAO

As reaes de que trataremos neste item esto totalmente relacio-


nadas e, por isso, esto juntas no ttulo desta seo. A essas duas reaes
podemos ainda adicionar a reao de hidrlise, cujo nome no se encontra
inserido no ttulo, mas que ser tambm considerada nesta discusso.
Antes de comearmos a discutir o mecanismo dessas reaes,
precisamos entender o porqu de sintetizarmos steres ao invs de traba-
lharmos com cidos carboxlicos. O principal motivo para tal a pouca
reatividade dos cidos carboxlicos quando comparados com os steres.
Por esse motivo, a principal via de formao de steres parte da reao
entre um cloreto de cido e um lcool, atravs de uma reao rpida e
eficiente, como mostrado na Figura 8.20.

Figura 8.20: Formao de steres a partir de cloretos de cido.

O mecanismo dessa reao bastante simples e consiste na adi-


o nucleoflica do lcool ao carbono da carbonila, com subsequente
eliminao do on cloreto. Na ltima etapa, um equilbrio cido-base
garante a formao do produto em sua forma neutra.
No entanto, nem todos os materiais de partida so acessveis em
sua forma de cloreto de cido. Outras vezes, sintetizar o cloreto de cido
pode ser demorado, trabalhoso e envolver reagentes de difcil acesso e
caros. Sendo assim, em alguns casos, as reaes de esterificao sero
realizadas a partir dos cidos carboxlicos correspondentes. O mecanismo
para formao de tal produto encontra-se na Figura 8.21.

CEDERJ 161
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila

Figura 8.21: Mecanismo da reao de esterificao e sua reao inversa, a reao


de hidrlise.

Como voc pode observar, a primeira etapa desse mecanismo


envolve a ativao da carbonila do cido carboxlico, seguida por adio
nucleoflica do lcool ao carbono da carbonila. Em seguida, possvel
observar a migrao do prton, tornando a hidroxila um melhor grupo
abandonador, estando esta carregada positivamente. A eliminao da
molcula de gua leva formao do ster protonado, que, aps reao
cido-base, gera o produto de esterificao neutro. Note que a reao,
quando observada no sentido contrrio, ou seja, ativao da carbonila
do ster seguida por adio da molcula de gua e eliminao do lcool,
compreende o mecanismo de hidrlise, que tambm importante para
esta classe de substncias.

CONCLUSO

Pudemos observar que o grupamento carbonila possui reativida-


de, em que a deficincia eletrnica imposta ao seu tomo de carbono
permite que uma srie de diferentes tipos de nuclefilos sejam adicio-
nados a este carbono, promovendo a criao de molculas maiores
polifuncionalizadas.

162 CEDERJ
Esta mais uma das ferramentas que voc poder utilizar no

8
AULA
futuro para desenvolver a sua prpria sntese.

ATIVIDADE FINAL
Atende ao Objetivo 1

Mostre quem so os produtos obtidos nas reaes abaixo.

RESPOSTA COMENTADA

CEDERJ 163
Qumica VII UFRJ | Mecanismos reacionais IV: reaes de adio ao grupamento carbonila

RESUMO

Nesta aula, fomos capazes de conhecer como acontecem as reaes de adio


nucleoflica aos compostos carbonlicos. Esses mecanismos figuram entre os prin-
cipais em Qumica Orgnica, e apresentam peculiaridades importantes para o
completo entendimento dos produtos obtidos em uma reao feita no laboratrio.
Dentre as reaes destacadas nesta aula, podemos encontrar: a reao de obten-
o de iminas e enaminas; a reao de formao de hemicetais e acetais; reaes
aldlicas; reaes de Mannich; reaes de adio de organometlicos; reaes de
esterificao e transesterificao e reaes de Witting.

164 CEDERJ
Qumica VII - UFRJ

Referncias
Aula 1

BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Qumica medicinal. Porto Alegre: ArtMed,


2002. 241 p.

NOGRADY T.; WEAVER, D. F. Medicinal chemistry: a molecular and biochemical


approach. 3. ed. New York: Oxford University Press, 2005. 649 p.

THOMAS, G.; WILEY, J. Fundamentals of medicinal chemistry. 2. ed. [s.l.]: John


Wiley & Sons Ltd., 2007. 621 p.

Aula 2

BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Qumica medicinal. Porto Alegre: ArtMed,


2002. 241 p.

NOGRADY T.; WEAVER, D. F. Medicinal chemistry: a molecular and biochemical


approach. 3. ed. New York: Oxford University Press, 2005. 649 p.

THOMAS, G.; WILEY, J. Fundamentals of medicinal chemistry. 2. ed. [s.l.]: John


Wiley & Sons Ltd., 2007. 621 p.

Aula 3

COELHO, Fernando A. S. de. Frmacos e quiralidade. Cadernos Temticos de Qumica


Nova na Escola, n. 3, p. 23-32, 2001. Disponvel em: <http://qnesc.sbq.org.br/online/
cadernos/03/quiral.pdf>.

MCMURRY, J. Qumica orgnica. 5 ed. So Paulo: Cengage Learning, 2009.

Aula 4

BARREIRO, E. J.; FRAGA, C.A.M. Qumica medicinal. Porto Alegre: ArtMed, 2002.
241 p.

NOGRADY. T.; WEAVER, D.F. Medicinal chemistry: a molecular and biochemical


approach. 3. ed. Oxford: Oxford University Press, 2005. 649 p.

THOMAS, G.; WILEY, J. Medicinal chemistry. 2. ed. Chichester: Sons Ltd., 2007.
621 p.

166 CEDERJ
Aula 5

CLAYDEN, J. Organic chemistry. 2. ed. Oxford: Oxford University Press, 2001. 405 p.

LEVY, D. E. Arrow pushing in organic chemistry an easy approach to understanding


reaction mechanisms. 4. ed. [S.l.]: John Wiley & Sons, Inc. 2008. p. 249.

Aula 6

CLAYDEN, J. Organic chemistry. 2. ed. Oxford: Oxford University Press, 2001. 405 p.

LEVY, D. E. Arrow pushing in organic chemistry an easy approach to understanding


reaction mechanisms.4. ed. [S.l.]: John Wiley & Sons, Inc. 2008. p. 249.

Aula 7

CLAYDEN, J. et al. Organic chemistry. 2. ed. Oxford: Oxford University Press, 2001.

LEVY, D. E. Arrow pushing in organic chemistry: an easy approach to understanding


reaction mechanisms. 4. ed. Hoboken: John Wiley & Sons, 2008.

Aula 8

CLAYDEN, J. et al. Organic chemistry. 2. ed. Oxford: Oxford University Press, 2001.

LEVY, D. E. Arrow pushing in organic chemistry: an easy approach to understanding


reaction mechanisms. 4. ed. Hoboken: John Wiley & Sons, 2008.

CEDERJ 167