Kinins, nitric oxide, and the hypotensive

effect of captopril and ramiprilat in

hypertension

V. Cachofeiro, T. Sakakibara and A. Nasjletti

Alan Andrew, Amanda Andrade, André Felipe, Caroline Cristina e Daniel Pavan
Farmacologia da Síndrome Metabólica – Prof. Carlos Alan Candido Dias Jr.

Botucatu-SP
Abril / 2018
 Complicações decorrentes

INTRODUÇÃO
- Relevâncias
Acometimentos devido às:
Predisposições hereditárias e fatores
externos de risco como a obesidade, stress e
consumo excessivo de álcool e sal.

Doenças orgânicas ou distúrbios

hormonais (5% dos casos).

No ano passado, 17 milhões de pessoas foram vítimas de

problemas coronarianos, como ataques cardíacos e derrames

No Brasil, 300 mil pessoas sofrem infartos todos os anos

http://www.brasil.gov.br/saude/2017/09/doencas-cardiovasculares-sao-principal-causa-de-morte-no-mundo
 O QUE SÃO A PRESSÃO ARTERIAL SISTÓLICA E DIASTÓLICA?

Compreensão dos valores descritos: normalidade, alcance mínimo e máximo.

O coração bombeia o sangue através dos seus batimentos, ao se contrair, ele expulsa o sangue do seu interior em
direção aos vasos. Porém, ao se relaxar, retorna a se encher de sangue. A pressão sob as paredes das artérias é pulsátil,
ou seja, aumenta na fase de contração do coração e diminui na fase de relaxamento.

Relaxamento do
Contração do músculo cardíaco
músculo cardíaco

A aferição da pressão arterial é descrita sob a unidade milímetros de mercúrio (mmHg).

 Mudanças nos Valores da Pressão Arterial

O que caracteriza a Hipertensão?

As nossas artérias foram programadas para trabalhar dentro de certos valores de pressão. Quando as artérias
são submetidas de forma prolongada a níveis pressóricos muito elevados, o excesso de tensão sobre suas paredes
começa a provocar graves lesões. Pequenas fissuras na parede podem surgir, facilitando o rompimento de pequenos
vasos e a formação de placas de cálcio nas artérias de maior calibre, resultando na perda da elasticidade.

Quadro de Referência

Trabalho Cardíaco
Resistência por anos

Insuficiência Cardíaca
INTRODUÇÃO
Substrato de
Diminuição da angiotensinogênio
Pressão Arterial Renina

Vasoconstrição
+
Retenção de Angiotensina II Angiotensina I
Sódio e Água Cininas
......

(Bradicininas)

Enzima Conversora

......
......
de Angiotensina
(ECA)
Prostaglandinas Óxido Nítrico
 INTRODUÇÃO
- Perguntas

• Quais são os efeitos das cininas endógenas na hipertensão aguda ?

• As cininas aumentam ou diminuem a pressão arterial?

• Captopril e Ramiprilat exibem algum efeito sobre a produção de cininas?
Quais e como? Há diferenças?

Captopril Ramiprilat
 HIPÓTESE
As cininas endógenas possuem efeitos anti-hipertensivos?

Óxido Nítrico

OBJETIVO
Investigar o papel das cininas endógenas no
efeito anti-hipertensivo dos inibidores de ECA
(Captropril e Ramiprilat) em ratos hipertensos.
Cininas
(Bradicininas)

?? ?
Prostaglandinas
?
MATERIAIS E MÉTODOS
Ratos Machos (HIP) Ratos Machos (NOT)
(12-15 semanas) - P.A (Metoxiflurano/Anestesia)
ad libitum
. ...................... . - Inj.Intravenosa ( Drogas)

PROTOCOLO 1 PROTOCOLO 2

PROTOCOLO 3 PROTOCOLO 4
RESULTADOS E DISCUSSÃO
FIGURA 1
Ratos Machos (SHR) Ratos Machos (WYK)

COM CONTROLE COM CONTROLE

TFA TFA
Captropil
Pressão Arterial Basal
- Inj.Intravenosa ( Drogas)
WKY 104±8 mm Hg
TFA: 200 µg/kg/min
(Antagonista de Cinina) SHR 178± 8 mm Hg
ou Salina → até 75 min.
- Pressão Sanguínea
Captopril: 10 mg/kg
(Inibidores de ECA) – 15 min depois WKY 106±3 mm Hg

SHR 181± 3 mm Hg

- Pressão Arterial
 ATUAÇÃO ANTI-HIPERTENSIVA

Substrato de
Diminuição da angiotensinogênio
Pressão Arterial Renina

Vasoconstrição
+
Retenção de Angiotensina II Angiotensina I
Sódio e Água Cininas Captropil
(Bradicininas)

Enzima Conversora

......
......
de Angiotensina
+ (ECA)
+
 ATUAÇÃO ANTI-HIPERTENSIVA

Substrato de
Diminuição da angiotensinogênio
Pressão Arterial Renina

Vasoconstrição
+
Retenção de Angiotensina II Angiotensina I
Sódio e Água Cininas Captropil
(Bradicininas)

Enzima Conversora

......
TFA
......
(Antagonistas de Cininas) de Angiotensina
(ECA)
RESULTADOS E DISCUSSÃO
FIGURA 2
Ratos Machos (SHR)
Pressão Arterial Basal

SHR com pré-

169±8 mm Hg
tratamento AntC
COM CONTROLE
TFA SHR sem pré-
.......

163± 4 mm Hg
tratamento AntC
Ramiprilat e DuP753

- Inj.Intravenosa ( Drogas)
Pressão Sanguínea
TFA: 200 µg/kg/min
(Antagonista de Cinina) SHR com pré-
170 ± 7 mm Hg
tratamento AntC
ou Salina → até 75 min.
- SHR sem pré-
169 ± 6 mm Hg
Ramiprilat: 2 mg/kg tratamento AntC
(Inibidores de ECA)
DuP753: 30mg/kg
(Antagonista de Ang II)
- Pressão Arterial
 ATUAÇÃO ANTI-HIPERTENSIVA

Substrato de
Diminuição da angiotensinogênio
Pressão Arterial Renina

Vasoconstrição
DuP753
+
Retenção de Angiotensina II Angiotensina I
Sódio e Água Cininas
(Bradicininas)

Enzima Conversora

......
TFA
......
(Antagonistas de Cininas) de Angiotensina
(ECA)
RESULTADOS E DISCUSSÃO
FIGURA 3 - Inj.Intravenosa ( Drogas)
TFA: 200 µg/kg/min
Ratos Machos (SHR)
(Antagonista de Cinina)
ou Salina → até 75 min.
-
Captropil: 200 µg/kg/min
COM CONTROLE Ramiprilat: 2 mg/kg
.......

TFA
(iECA)
Captropil - Ramiprilat - DuP753 DuP753: 30mg/kg
(Antagonista de Ang II)

- Pressão Arterial

Pressão Sanguínea do SHR Antes Pressão Sanguínea do SHR Depois

Pré-tratamento com captopril: 176 ± 6 mm Hg Pré-tratamento com captopril: 143 ± 5 mm Hg

Pré-tratamento com ramiprilat: 166 ± 8 mm Hg Pré-tratamento com ramiprilat: 119 ± 7 mm Hg

Pré-tratamento com DuP 753: 166 ± 4 mm Hg Pré-tratamento com DuP753: 133 ± 8 mm Hg

 RESULTADOS E DISCUSSÃO
FIGURA 4
Ratos Machos (SHR) Ratos Machos (WYK)

COM LNMMA CONTROLE COM LNMMA CONTROLE

Captopril

- Inj.Intravenosa ( Drogas)

LNMMA: 15 mg/kg + 10 mg/kg/hr

(Inibidores de NO-3)
ou Salina
-
Captropil: 10 mg/kg
(Inibidores de ECA)

- Pressão Arterial
 RESULTADOS E DISCUSSÃO
FIGURA 5
Ratos Machos (SHR) Ratos Machos (WYK)

COM LNMMA CONTROLE COM LNMMA CONTROLE

Ramiprilat

- Inj.Intravenosa ( Drogas)

LNMMA: 15 mg/kg + 10 mg/kg/hr

(Iinibidores de NO-3)
ou Salina
-
Ramiprilat: 2 mg/kg
(Inibidores de ECA)

- Pressão Arterial
 ATUAÇÃO ANTI-HIPERTENSIVA

Substrato de
Diminuição da angiotensinogênio
Pressão Arterial Renina

Vasoconstrição
+
Retenção de Angiotensina II Angiotensina I
Sódio e Água Cininas Captropil ou
(Bradicininas) Ramiprilat

Enzima Conversora

......
......

de Angiotensina
LNMMA
(Antagonistas de NO-3) (ECA)
 RESULTADOS E DISCUSSÃO
FIGURA 6
Ratos Machos (SHR) Ratos Machos (WYK)

COM LNMMA CONTROLE COM LNMMA CONTROLE

DuP753

- Inj.Intravenosa ( Drogas) Injeção intravenosa de LNMMA a 15mg/kg

mais a infusão a 10mg/kg/hr aumentou a
pressão sanguínea nos ratos WKY e SHR
LNMMA: 15 mg/kg + 10 mg/kg/hr
(Inibidores de NO-3)
ou Salina Pressão
Antes Depois
- Sanguínea
DuP753: 30 mg/kg
WKY 100 ± 4 mm Hg 122 ± 4 mm Hg
(Antagonista de Ang II)
SHR 169 ± 5 mm Hg 190 ± 5 mm Hg
- Pressão Arterial
 ATUAÇÃO ANTI-HIPERTENSIVA

Substrato de
Diminuição da angiotensinogênio
Pressão Arterial Renina

Vasoconstrição
DuP753
+
Retenção de Angiotensina II Angiotensina I
Sódio e Água Cininas
(Bradicininas)

Enzima Conversora

......
......

de Angiotensina
LNMMA
(Antagonistas de NO-3) (ECA)
RESULTADOS E DISCUSSÃO
FIGURA 7
Ratos Machos (SHR)

Sem alteração significativa na

queda da pressão provocada pelo
Ramiprilat ou Captopril.
COM Indomet. CONTROLE
.......

Captropil ou Ramiprilat

- Inj.Intravenosa ( Drogas)
Redução modesta na pressão sanguínea
(induzida pelo Captopril), quase idêntica aos
Captopril: 10 mg/kg 15, 30, 45 e 60 minutos
Ramiprilat: 2 mg/kg
(iECA)
ou Salina
-
Indometacina: 10 mg/kg
(Inibidores de Prostaglandina)

- Pressão Arterial
 ATUAÇÃO ANTI-HIPERTENSIVA

Substrato de
Diminuição da angiotensinogênio
Pressão Arterial Renina

Vasoconstrição
+
Retenção de Angiotensina II Angiotensina I
Sódio e Água Captropil e
Ramiprilat

Enzima Conversora
......

de Angiotensina
Indometacina
(Antagonista de Prostaglandina) (ECA)
Conclusão
Pré-tratamento com antagonistas de cininas tiveram um efeito atenuador na ação
hipertensiva com administração de captopril e ramiprilat.

Antagonista de cininas podem parcialmente reduzir ou reverter os efeitos de captopril e

ramiprilat em ratos hipertensos.

Esperava-se que o nível de cinina fosse maior com iECA, mas a concentração de cininas no
plasma sanguíneo foi aproximadamente igual ao de ratos hipertensos tratados com
ramiprilat.

O oxido nítrico (ON) participa na mediação dos componentes anti-hipertensivos sobre efeito
de inibidores de ECA.

Os efeitos hipotensivos do ON são minimizado em ratos SHR com ou sem antagonistas de

Angi II e que receberam inibidores da síntese de ON.
 Conclusão
Pré-tratamento com Indometacina não teve
efeito atenuador em resposta a captopril e
ramiprilat, indo contra o envolvimento dos
efeitos anti-hipertensivos da prostaglandina.

..............
Os efeitos anti-hipertensivos de ramiprilat e
captopril em ratos hipertensos foram
especificamente atenuados, ambos por
antagonistas de cininas e um inibidor da
síntese de ON.
Sugerindo que tanto cininas como ON,
participam na implementação da resposta
anti-hipertensiva com iECA em SHR.
 Referências Bibliográficas
• V. Cachofeiro et al. Kinins, Nitric Oxide, and the Hypotensive Effect of Captopril
and Ramipriiat in Hypertension. Health Service. 1991.

Curiosidades
1934-2016
Sérgio Henrique Ferreira
DuP 753 • + 200 trabalhos publicados;
• Farmacologia e Fisiologia da Bradicininas;
• Seus estudos permitiram o desenvolvimento
de medicamentos para pressão arterial:
Captopril e outros;
• Elucidação do mecanismo da ação da
aspirina. (Nobel da Medicina – John R.)
OBRIGAD