• Ações cardiovasculares dos hormônios

sexuais femininos

• Doenças cardiovasculares e as terapias

de reposição hormonal

• Caso clínico:
Hipertensão arterial acelerada-maligna
induzida por contraceptivo oral

• Efeito das dietas Mediterrânea e DASH

na prevenção de doenças
cardiovasculares

• Fisiopatologia da pré-eclâmpsia

• A relação entre o tamanho do

manguito e o braço na
medida indireta da pressão arterial
Revisão sobre o assunto

• Agentes anti-hipertensivos e efeitos

sobre o metabolismo da glicose

• O papel da genética na síndrome

da apnéia obstrutiva do sono
Implicações para o sistema cardiovascular

■ VOLUME 8 REVISTA DA
o
■ N 3 ■ 2005 SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO
http://www.sbh.org.br
EDITORIAL
EDITORIAL

As amplas repercussões do XIII Congresso

da Sociedade Brasileira de Hipertensão

Toda iniciativa de sucesso alcança sempre dimensões maiores a partir de

suas repercussões tanto em sua área específica como nos segmentos mais
próximos que também se beneficiam de seus resultados.

Essa verdadeira irradiação de bons fluídos vem sendo observada com a

expansão dos conhecimentos apresentados e discutidos ao longo das atividades
científicas do XIII Congresso da Sociedade Brasileira de Hipertensão.

Presidido pelo Dr. Fernando Nobre, de reconhecida competência, o evento

foi realizado em Ribeirão Preto, SP, na primeira semana de agosto de 2005, com a
participação de estudiosos da Doença Hipertensiva de todos os quadrantes do
país.

Ao lado das valiosas contribuições dos relatores convidados do Brasil e do

exterior, mereceu particular atenção a apresentação de 160 trabalhos das áreas
de pesquisas básicas e clínicas. Foi uma demonstração inequívoca da alta
capacidade de produção científica do público médico brasileiro interessado em
aprofundar os fundamentos sobre a Hipertensão Arterial.

Segue abaixo a lista dos trabalhos premiados.

Dra. Maria Helena Catelli de Carvalho

Editora

PRÊMIO JOVEM PESQUISADOR

Patrocínio: OMRON – PERÓXIDOS

ÁREA CLÍNICA ÁREA BÁSICA

1º LUGAR Avaliação da função endotelial em adultos jovens com e sem
antecedente familiar de hipertensão arterial e sua associação
com as isoformas da enzima conversora de angiotensina (ECA)
na urina
Fernandes FB, Teixeira MAS, Bocaletti AP, Christofalo DMJ, Ajzen SA,
Plavnik FL, Marson O, Casarini DE – Disciplina de Nefrologia e de
Diagnóstico por Imagem, Fundação Oswaldo Ramos, São Paulo, SP
1º LUGAR Transplante de medula óssea reduz pressão arterial sistêmica e
melhora a função endotelial em ratos espontaneamente
hipertensos
Machado MPR, Rocha AM, Romão TM, Voltarelli JC*, Silva VJD –
Departamento de Ciências Biológicas, Faculdade de Medicina do Triangulo
Mineiro, Uberaba, MG, *Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto–USP,
Ribeirão Preto, SP

2º LUGAR Controle pressórico – monoterapia versus politerapia em
hipertensos acompanhados em Centros/Ligas de Hipertensão
no Brasil
Mion Jr D, Pierin AMG, Machado CA, Pontes C, Almeida F, Plavnik FL, Fuchs
F, Ortega K, Magalhães L, Gomes MAM, Jardim PC, Oigman W – Unidade de
Hipertensâo do HC–FMUSP, São Paulo, SP
3º LUGAR Hereditariedade e marcadores de risco para hipertensão arterial
Nazareno LS, Moreira HG, Jardim PCB, Veiga PCBV, Nascimento LS, Diniz
AA, Souza WKSB, Almeida EC, Silva RCA, Monego ET – Liga de
Hipertensão Arterial – Faculdade de Medicina da Universidade Federal de
Goiás, Goiânia, GO
2º LUGAR O mimético da superóxido dismutase, tempol, não restaura a
disfunção endotelial das arteriolas mesentéricas de
camundongos APO e “knockout” com hipertensão renovascular
Vasquez EC, Arruda RMMP, Meyrelles SS – Programa de Pós-graduação em
Ciências Fisiológicas da UFES e EMESCAM, Vitória, ES
3º LUGAR Electrical stimulation of the aortic depressor nerve in conscious
SHR and normotensive rats produces similar hemodynamic
Barale AR, Castania JA, Fazan Jr R, Machado BH, Salgado HC –
Departamento de Fisiologia – Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da
Universidade de São Paulo – Ribeirão Preto, SP

Volume 8 / Número 3 / 2005 83

○
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ÍNDICE
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○
○

ÍNDICE
○
○
○
○
○
○
○
○
○

Ações cardiovasculares dos

○
○

hormônios sexuais femininos .................................................................... 86

○
○
○
○

Doenças cardiovasculares e as terapias

○
○

de reposição hormonal .............................................................................. 91

○
○
○
○

Caso clínico:
○

Hipertensão arterial acelerada-maligna induzida

○
○

por contraceptivo oral ............................................................................... 95

○

Efeito das dietas Mediterrânea e DASH

na prevenção de doenças cardiovasculares ................................................ 98

Fisiopatologia da pré-eclâmpsia .............................................................. 103

A relação entre o tamanho do manguito e HIPERTENSÃO

Revista da Sociedade
o braço na medida indireta da pressão arterial Brasileira de Hipertensão
Revisão sobre o assunto .......................................................................... 107
EDITORA
DRA. MARIA HELENA C. DE CARVALHO

Agentes anti-hipertensivos e EDITORES SETORIAIS

efeitos sobre o metabolismo da glicose .................................................... 110 MÓDULOS TEMÁTICOS
DR. EDUARDO MOACYR KRIEGER
DR. ARTUR BELTRAME RIBEIRO
O papel da genética na
CASO CLÍNICO
síndrome da apnéia obstrutiva do sono
DR. DANTE MARCELO A. GIORGI
Implicações para o sistema cardiovascular ............................................ 114
EPIDEMIOLOGIA/PESQUISA CLÍNICA
DR. FLÁVIO D. FUCHS
Agenda 2005 ........................................................................................... 122 DR. PAULO CÉSAR B. VEIGA JARDIM

FATORES DE RISCO
DR. ARMÊNIO C. GUIMARÃES

AVALIAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL

DRA. ANGELA MARIA G. PIERIN
EXPEDIENTE DR. FERNANDO NOBRE
DR. WILLE OIGMAN
Produção Gráfica e Editorial - BestPoint Editora
Rua Ministro Nelson Hungria, 239 - Conjunto 5 - 05690-050 - São Paulo - SP TERAPÊUTICA
Telefax: (11) 3758-1787 / 3758-2197. E-mail: bg@uol.com.br.
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Médico / Jornalista Responsável: Benemar Guimarães - CRMSP 11243 / MTb 8668.
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BIOLOGIA MOLECULAR
Revisão: Márcio Barbosa.
DR. JOSÉ EDUARDO KRIEGER
DR. AGOSTINHO TAVARES
DR. ROBSON AUGUSTO SOUZA SANTOS
As matérias e os conceitos aqui apresentados não expressam necessariamente
a opinião da Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda. PESQUISA BIBLIOGRÁFICA
CARMELINA DE FACIO

84 HIPERTENSÃO

Sociedade Brasileira de Hipertensão
Tel.: (11) 3284-0215
Fax: (11) 289-3279
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SBH
Sociedade
Brasileira de
Hipertensão
DIRETORIA
Presidente
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Conselho Científico
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Dr. Eduardo Moacyr Krieger
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Dr. Fernando Nobre
Dr. Hélio César Salgado
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Dr. José Márcio Ribeiro
Dra. Lucélia C. Magalhães
Dra. Maria Claudia Irigoyen
Dra. Maria Helena C. Carvalho
Dr. Osvaldo Kohlmann Jr.
Dr. Robson A. S. Santos
Dr. Wille Oigman
Volume 8 / Número 3 / 2005 85
○
○

MÓDULO TEMÁTICO
○
○
○

Ações cardiovasculares dos

○
○
○
○

hormônios sexuais femininos

○
○
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○
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○
○
○
○
○
○

Autora: Além de exercerem função primária como reguladores do

○
○

sistema reprodutivo, os hormônios sexuais femininos têm demons-

○

trado atuar como importantes moduladores em diferentes tecidos

○

não-sexuais, como ossos, tecidos do sistema nervoso central e do

○
○

sistema cardiovascular. Embora esse ainda seja um tópico de muita

○

Ana Paula Villela Dantas, PhD

discussão e controvérsia, alguns cientistas acreditam que os hor-
○

Professora Assistente de Medicina –

○

mônios sexuais femininos, especialmente o estrógeno, exerçam

“Center for the Study of Sex Differences in
Health, Aging and Disease”
Resumo
Os hormônios sexuais femininos, em especial o estróge-
no, possuem efeitos hemodinâmicos, metabólicos e vasculares
que têm sido diretamente correlacionados à proteção cardio-
vascular em mulheres na pré-menopausa. O efeito protetor do
estrógeno está associado às ações do hormônio sobre a modu-
lação de fatores de risco cardiovascular, tais como formação
da placa de ateroma e aumento do tono vascular. O estrógeno
pode promover efeito antiaterosclerótico por ação indireta,
interferindo no metabolismo de lipoproteínas ou por ação di-
reta na parede do vaso modulando a produção de fatores que
regulam os processos de proliferação da musculatura lisa vas-
cular e adesão e migração transendotelial. Além disso, o es-
trógeno exerce papel regulatório sobre o tono vascular e con-
seqüentemente sobre a pressão arterial e perfusão tecidual. O
estrógeno pode promover redução do tono vascular por meio
do bloqueio de canais de cálcio no músculo liso vascular e
conseqüente vasodilatação, ou pela modulação negativa da
atividade simpática e do sistema renina-angiotensina. Os hor-
mônios sexuais femininos podem ainda exercer seus efeitos
protetores na vasculatura pela modulação da função da célula
endotelial, aumentando a liberação de fatores relaxantes deri-
vados do endotélio (EDRF) e concomitantemente reduzindo a
ação de fatores contráteis derivados do endotélio (EDCF).
Endereço para correspondência:
Georgetown University – 4000 Reservoir Road, NW
Room 381, Building D – Washington, DC 20057
(T) 1-202 687-5525 /0 (F) 1-202 687-7278
E-mail: apd29@georgetown.edu
importante papel protetor sobre o sistema cardiovascular. Muitos
estudos têm demonstrado que a incidência de doenças cardiovas-
culares aumenta significativamente em mulheres após a meno-
pausa1. O mesmo tem sido observado após intervenção cirúrgica2
ou medicamentosa3 para inibição da produção hormonal pelos
ovários em mulheres jovens, indicando que o fator idade não é o
único determinante para o aumento da incidência de doenças car-
diovasculares em mulheres na menopausa. A redução ou ausên-
cia da produção dos hormônios ovarianos pode ser considerada
fator responsável pela perda da proteção cardiovascular durante a
menopausa. De fato, alguns estudos epidemiológicos avaliando a
relação entre a terapia de reposição hormonal e doenças cardio-
vasculares mostram fortes evidências de que o tratamento hor-
monal é benéfico em mulheres na menopausa, reduzindo signifi-
cativamente a mortalidade por essas doenças4, 5. Embora os me-
canismos pelos quais os hormônios sexuais femininos promo-
vem esses efeitos ainda não estejam bem estabelecidos, alguns
trabalhos têm sugerido que a proteção cardiovascular observada
na mulher durante a pré-menopausa está associada às ações do
estrógeno sobre a modulação de fatores envolvidos na patogene-
sia de doenças cardiovasculares.
Como exemplo, estudos têm demonstrado que o estrógeno
exerce papel modulatório em fatores que contribuem para a ori-
gem da placa de ateroma. Um dos mecanismos mais aceitos se dá
por meio de modificações do perfil lipídico, elevando a síntese
de HDL e o catabolismo de LDL. Estudos clínicos têm relatado
que mulheres na pré-menopausa apresentam menores níveis de
LDL e maiores níveis de HDL em comparação com mulheres na
menopausa. Após a menopausa a mulher desenvolve perfil lipí-
dico mais aterôgenico, com elevação dos níveis de LDL e dimi-
nuição de HDL. Pesquisadores têm descrito que baixas doses de
estradiol (próximas ao fisiológico) diminuem os níveis de LDL e
aumentam os níveis de HDL em cerca de 14% a 16%, reduzindo
o risco cardiovascular em mulheres na menopausa. Além disso, o
estrógeno tem mostrado possuir propriedades antioxidantes (fato
melhor discutido a seguir) e é capaz de reduzir a concentração de
radicais livres que promovem oxidação do LDL, importante fa-
tor de risco para a formação da placa de ateroma. Estudos têm
mostrado, tanto em modelos experimentais para hipercolestero-

86 HIPERTENSÃO
lemia quanto em mulheres na menopausa, que a administração
de estradiol diminui significativamente o tempo e a taxa de oxi-
dação de LDL no plasma6. A proliferação de células do músculo
liso vascular, importante componente em lesões vasculares, tam-
bém parece ser modulada pelos hormônios sexuais femininos. O
estrógeno tem se mostrado eficaz em reduzir a proliferação celu-
lar na camada íntima e adventícia da parede vascular em vários
modelos experimentais. Esse efeito tem sido associado à ação do
estrógeno na modulação de fatores envolvidos nesse processo,
como inibição da atividade da proteína quinase ativada por mitó-
geno (MAPK) e/ou aumento da produção de óxido nítrico (NO)7.
O estrógeno também pode prevenir a formação da placa atero-
matosa ao exercer ação inibitória na expressão de importantes
fatores pró-inflamatórios, como citocinas e moléculas de adesão,
envolvidos no processo de adesão e migração transendotelial. Es-
tudos têm descrito que o início da menopausa está associado ao
aumento espontâneo da produção de moléculas pró-inflamatóri-
as, como interleucinas (IL) IL-1 e IL-6, e do fator de necrose
tumoral – alfa (TNF-α), sendo que a terapia de reposição hormo-
nal é capaz de reverter esse quadro8. Além disso, um estudo pros-
pectivo e randomizado em mulheres normotensas mostrou que o
tratamento com baixas concentrações de estrógeno ou estrógeno
associado a progesterona é eficaz em reduzir a expressão das mo-
léculas de adesão ICAM-1 e VCAM-18, 9.
A redução dos níveis de estrógeno na pós-menopausa pode
alterar ainda a vasoatividade arterial (vasoespasmo), ocasionan-
do aumento do tônus vascular e conseqüentemente elevação da
pressão arterial e diminuição do fluxo sangüíneo tecidual. A me-
nopausa tem sido apontada como um dos fatores que contribuem
para o desenvolvimento da hipertensão em mulheres. Além dis-
so, redução da pressão arterial sistólica em mulheres hipertensas
na menopausa tratadas com terapia estrogênica oral também tem
sido relatada10. Também em ratas hipertensas ovariectomizadas,
a administração aguda ou crônica de estrógeno é capaz de pro-
mover queda significativa da pressão arterial11, 12. Embora os
mecanismos pelos quais o estrógeno promove esses efeitos ainda
não estejam bem estabelecidos, estudos têm sugerido que essas
alterações hemodinâmicas estão associadas às ações do estróge-
no sobre fatores que modulam a reatividade vascular.
Alguns autores têm proposto que o estrógeno pode modular
o tônus vascular por meio da regulação da atividade simpática.
Resultados de estudos prévios sobre a reatividade vascular à no-
radrenalina têm mostrado que a redução dos níveis de hormônios
sexuais femininos pela ovariectomia em animais promove hiper-
reatividade à noradrenalina em diferentes leitos vasculares, efei-
to esse restaurado pelo tratamento com estradiol11,13. O estrógeno
parece reduzir a resposta adrenérgica diretamente através da di-
minuição da expressão de receptores α-adrenérgicos. Gisclard et
al.14 demonstraram, em coelhas ovariectomizadas, que o trata-
mento com 17α-estradiol reduz a reatividade vascular induzida
pela ativação de receptores α-adrenérgicos, bem como o número
desses receptores. Logo, a diminuição dos níveis de estrógeno
promovida pela remoção dos ovários ou pela menopausa pode
levar ao aumento da reatividade à noradrenalina ou fenilefrina
por meio do aumento do número de receptores α-adrenérgicos.
Outros pesquisadores acreditam ainda que o estrógeno pode agir
diretamente na célula da musculatura lisa vascular e promover
relaxamento ao antagonizar os efeitos do cálcio9. Estudos reali-
zados em anéis de aortas ou coronárias sem endotélio demons-
traram que a incubação com diferentes concentrações de estróge-
no promove redução da contração dependente de cálcio induzida
por diferentes agentes. Reforçando a hipótese de que o estrógeno
tem propriedade antagonista de cálcio, outros trabalhos utilizan-
do marcadores fluorescentes para o cálcio mostraram que o es-
trógeno promove redução da concentração de cálcio intracelular
de forma similar aos bloqueadores de canais de cálcio9, 15.
Além da habilidade em regular diretamente a contratilidade
do músculo liso vascular, vários grupos têm descrito que os hor-
mônios sexuais femininos podem modular a reatividade vascular
interferindo na função da célula endotelial. Após a importante
descoberta da participação do endotélio no relaxamento induzi-
do pela acetilcolina, por Furchgott e Zawadzki16, a célula endote-
lial passou a representar mais do que uma simples barreira de
difusão entre substâncias do sangue para os tecidos. Hoje o endo-
télio é considerado um verdadeiro órgão endócrino liberando subs-
tâncias vasodilatadoras (“endothelium-derived relaxing factors –
EDRFs”) e constritoras (“endothelium-derived contracting factor
– EDCFs”), que modulam o tono e o crescimento do músculo
liso vascular. Está bem estabelecido que o desequilíbrio da gera-
ção/liberação desses fatores (disfunção endotelial) está envolvi-
do na fisiopatologia de doenças cardiovasculares, tais como ate-
rosclerose e hipertensão17. Por esse motivo, a modulação da fun-
ção endotelial pelo estrógeno tem despertado grande interesse
entre os pesquisadores. Na última década, vários estudos têm ob-
servado dimorfismo sexual na disfunção endotelial em indivídu-
os hipertensos. Em 1995, Kauser e Rubanyi18 demonstraram pela
primeira vez que o relaxamento dependente do endotélio induzi-
do pela acetilcolina é maior em ratas espontaneamente hiperten-
sas (SHR) do que em machos da mesma espécie. Além disso, a
resposta contrátil induzida pela acetilcolina, característica da dis-
função endotelial, está menos acentuada em vasos isolados de
fêmeas em comparação com aqueles isolados de machos. Dados
semelhantes foram demonstrados posteriormente em microva-
sos de ratos hipertensos SHR19 e DOCA-sal20, assim como na
artéria braquial de homens e mulheres hipertensos21. Dessa for-
ma, fêmeas/mulheres hipertensas podem apresentar disfunção
endotelial menos acentuada do que machos/homens, em decor-
rência de menor desequilíbrio entre EDRFs e EDCFs existentes
na hipertensão. Paralelamente, estudos avaliando a influência dos
hormônios sexuais na modulação da função endotelial passaram
a demonstrar que o estrógeno exerce importante papel na regula-
ção do endotélio. Experimentos realizados em fêmeas ovariecto-
mizadas têm mostrado que a remoção dos ovários potencia a dis-
função endotelial nos mais diversos leitos vasculares de diferen-
tes modelos animais para doenças cardiovasculares. Também em
mulheres hipertensas, a entrada na menopausa, seja de forma
natural ou pela remoção dos ovários, tem sido associada ao de-
senvolvimento ou exacerbação da disfunção endotelial. Além dis-
so, a terapia de reposição com estradiol reverte essas modifica-
ções adversas da função da célula endotelial tanto em fêmeas
ovariectomizadas quanto em mulheres na menopausa, confirman-
do que o estrógeno também confere proteção cardiovascular por
meio da modulação da função endotelial10, 22.
Muitos trabalhos têm apontado o óxido nítrico (NO) como
Volume 8 / Número 3 / 2005 87
○
○
○
○
○
o principal mediador dos efeitos induzidos pelo estrógeno sobre
○
○
a função endotelial. O estrógeno é capaz de estimular a síntese de
○
NO em diferentes leitos vasculares, como artéria uterina, micro-
○
○
vasos da circulação mesentérica e muscular esquelética e na aor-
○
ta. Aumento da produção de NO, determinada pela concentração
○
urinária de seus metabólitos nitrito e nitrato, também tem sido
○
○
observado em mulheres na menopausa que recebem terapia de
○
reposição hormonal. O mecanismo mais provável para explicar o
○
○
aumento da produção de NO seria maior atividade da NO sintase
○
endotelial (eNOS) decorrente da indução da expressão gênica
○
○
dessa enzima pelo estrógeno. É fato conhecido que o estrógeno
○
(assim como outros hormônios esteroidais) ao se ligar em seu
○
○
receptor nuclear se transforma em fator de transcrição gênica,
○
que é reconhecido por regiões promotoras no DNA e modula a
○
○
transcrição de uma série de proteínas. Seqüências de reconheci-
○
mento do complexo estrógeno/receptor têm sido detectadas na
○
região promotora do gene que codifica a eNOS, sugerindo que o
○
○
estrógeno aumenta e expressão gênica dessa enzima7, 9. De fato,
vários autores têm descrito a influência do 17α-estradiol na ex-
pressão de RNAm para eNOS em cultura de células endoteliais7,
9
. Outros autores demonstraram ainda que a ovariectomia promo-
ve redução significativa da expressão e atividade da eNOS em
diferentes leitos vasculares, e que o tratamento das fêmeas ovari-
ectomizadas com estradiol restaura a expressão e atividade dessa
enzima para os níveis observados em fêmeas não-castradas23.
Apesar do efeito genômico do estrógeno sobre a eNOS ser o mais
explorado e aceito pelos cientistas, estudos têm demonstrado que
o estrógeno pode aumentar a atividade da eNOS por mecanismos
não-genômicos. Por meio do tratamento de cultura de células en-
doteliais com um composto impermeável à membrana celular
(estradiol ligado à albumina), Kim et al.24 observaram que o es-
trógeno promove indução rápida da liberação de NO. Isso sugere
a existência de um sítio de ação para o estrógeno na membrana
plasmática cuja ativação desencadeia a cascata de segundos men-
sageiros que levam à ativação rápida da eNOS. Apesar da nature-
za desse receptor para o estrógeno na membrana ainda ser uma
incógnita, os segundos mensageiros envolvidos nesse efeito têm
sido descritos como pertencentes à via da proteína quinase
fosfatidilinositol-3-OH (PI3-quinase)9, 24.
Por outro lado, o estrógeno pode estar aumentando a dispo-
nibilidade de NO, interferindo com a sua degradação. Interessan-
temente, Wassmann et al.25 observaram que o agravamento da
disfunção endotelial em anéis de aorta isolados de fêmeas SHR,
após a remoção dos ovários, não depende da redução da expres-
são da eNOS. O aumento do estresse oxidativo observado nas
ratas ovariectomizadas parece ser a explicação mais plausível para
a exacerbação da disfunção endotelial nesses animais. Está bem
estabelecido que, na presença de espécies reativas de oxigênio
(ROS), como o ânion superóxido, o NO sintetizado pela célula
endotelial transforma-se em peroxinitrito. Essa reação ocorre antes
de sua liberação para os tecidos tornando-o, portanto, menos dis-
ponível26. O estrógeno pode então modular a função endotelial
por meio da diminuição da concentração de ROS, como ânion
superóxido, e de seus efeitos deletérios sobre o NO. De fato, es-
tudos realizados in vivo e in vitro têm demonstrado que o estró-
geno possui ação antioxidante. Como exemplo, o estrógeno tem
se mostrado eficaz em atenuar os efeitos deletérios induzidos pelo
88 HIPERTENSÃO
aumento da geração de ROS após isquemia/reperfusão em artéri-
as coronárias e prevenir a oxidação do colesterol LDL (como
comentado anteriormente) em concentrações farmacológicas27.
Mais recentemente, um estudo de microscopia intravital demons-
trou in vivo que o estrógeno também possui propriedades anti-
oxidantes em concentrações fisiológicas28.
Alguns trabalhos têm atribuído o efeito antioxidante do es-
trógeno à sua estrutura fenólica, a qual seqüestra ROS indepen-
dentemente da interação com seu receptor. Entretanto, nesses
estudos o efeito seqüestrante do estrógeno só pode ser observado
em concentrações superiores a 1µMol29. Considerando que as con-
centrações plasmáticas de estrógeno, em condições fisiológicas,
estão na faixa de nMol é provável que a ação direta como seqües-
trante não seja o principal mecanismo antioxidante do hormônio.
De fato, alguns trabalhos têm mostrado que o efeito antioxidante
do 17α-estradiol em concentrações inferiores a 1µMol é especí-
fico, não é observado com 17α-estradiol (estrogênio com baixa
afinidade pelo receptor e com mesma estrutura fenólica que 17α-
estradiol) e pode ser bloqueado na presença de um antagonista27.
Nesse caso, o estrógeno pode estar exercendo sua ação antioxi-
dante por meio da modulação da atividade/expressão de enzimas
anti ou pró-oxidantes. A administração de estradiol tem sido as-
sociada a elevados níveis de enzimas antioxidantes, como gluta-
tiona peroxidase e superóxido dismutase (SOD). Capel et al.30
demonstraram que mulheres usuárias de contraceptivos orais apre-
sentam maior atividade da glutationa peroxidase em comparação
com as não-usuárias. Outros estudos experimentais observaram
que o tratamento com estradiol modula a expressão da SOD (en-
zima que degrada o ânion superóxido) em diferentes tecidos do
sistema cardiovascular31. Entretanto esses efeitos somente pude-
ram ser observados com concentrações de estradiol superiores à
1nMol (suprafisiológica), indicando que a atividade antioxidante
do estrógeno em concentrações fisiológicas não deve depender
desse mecanismo de ação. Dessa forma, estudos passaram a es-
pecular que o efeito antioxidante do estrógeno, em concentra-
ções fisiológicas, é decorrente de sua ação inibitória sobre as
vias pró-oxidantes. Recentes trabalhos têm observado ação mo-
dulatória do estrógeno sobre a expressão e/ou atividade de uma
das maiores fontes de geração de superóxido na vasculatura, a
enzima NAD(P)H-oxidase. Estudos têm descrito que a redução
dos níveis de estrógeno pela ovariectomia induz aumento da ati-
vidade da NAD(P)H-oxidase e conseqüente aumento da geração
de superóxido, efeito esse revertido pela reposição com estróge-
no em concentrações fisiológicas28. O aumento da atividade da
NAD(P)H-oxidase na ausência do estrógeno pode ser resultante
da inibição da expressão gênica dessa enzima pelo estrógeno.
Embora regiões de reconhecimento do complexo estrógeno/re-
ceptor no gene para a NAD(P)H-oxidase ainda não tenham sido
descritas, trabalhos têm mostrado que diferentes doses de estró-
geno promovem regulação negativa da expressão da enzima em
células vasculares32.
Outros pesquisadores observaram, ainda, que o estrógeno
também pode modular a função endotelial, interferindo com a
síntese de outros EDRFs ou EDCFs. Como exemplo, estudos têm
demonstrado que o estrógeno modula as respostas vasculares
mediadas pelos produtos da ciclooxigenase. O tratamento crôni-
co de fêmeas normotensas com estrógeno promove aumento da
síntese de prostaciclina (prostanóide vasodilatador) induzida pela
acetilcolina. Por outro lado, o estrógeno parece não interferir na
geração de prostaciclina em ratas hipertensas, mas inibe a síntese
da prostaglandina vasoconstritora PGH2, induzida pelo mesmo
agente vasodilatador11. Essa variação na ação do estrógeno sobre
a síntese de prostaglandinas pode ser explicada pelo fato de esses
estudos terem sido realizados em indivíduos que apresentavam
condições distintas. Os mecanismos pelos quais o estrógeno atua
na cascata da ciclooxigenase e promove efeitos tão distintos em
diferentes organismos continuam indefinidos.
Outro importante fator derivado do endotélio que sofre mo-
dulação pelo estrógeno é o EDCF endotelina-1 (ET-1). Estudos
têm demonstrado que ovariectomia altera e a reposição com es-
trógeno restaura a resposta vascular a ET-1. Hiper-reatividade à
ET-1 tem sido descrita em fêmeas ovariectomizadas de diferen-
tes espécies animais, sendo esse efeito revertido pela reposição
hormonal33. O estrógeno é capaz de modular a via da ET-1 em
diferentes pontos, possivelmente através da regulação da expres-
são dos peptídeos envolvidos nessa cascata. Regulação negativa
da expressão do precursor da ET-1 (prepro-ET-1) pelo estrógeno
tem sido observada em células endoteliais em cultura. Além dis-
so, a redução dos níveis de estrógeno pela ovariectomia têm mos-
trado promover aumento da expressão da enzima conversora de
ET-1 (ECE-1) e conseqüente aumento da concentração da ET-1.
Finalmente, trabalhos mais recentes têm demonstrado que o es-
trógeno também pode modular os efeitos da ET-1 através da re-
gulação da expressão de seus receptores ETa e ETb9.
O sistema renina-angiotensina (SRA), outro importante sis-
tema de regulação do tono e crescimento da parede vascular, tam-
bém parece sofrer influência dos hormônios sexuais femininos.
Embora informações contraditórias relatando a influência do es-
trógeno sobre o SRA tenham sido encontradas na literatura, acre-
dita-se que o balanço final dos efeitos promovidos pelo estróge-
no no SRA pode ser considerado benéfico para o sistema cardio-
vascular. Por um lado tem sido mostrado que o estrógeno estimu-
la o SRA aumentando os níveis de renina e angiotensina I (Ang-
I) tecidual e circulante. A Ang-I é convertida, através da ação da
enzima conversora de angiotensina (ECA), em angiotensina II
(Ang-II), potente agente vasoconstritor e indutor da proliferação
da musculatura lisa vascular. Logo, o aumento dos níveis plas-
máticos de renina e Ang-I induzido pelo estrógeno pode levar ao
aumento dos níveis de Ang-II circulante, e conseqüentemente
promover aumento da resistência vascular periférica. Nesse caso,
o uso de estrógeno pode ser considerado fator de risco para o
sistema cardiovascular34. Alguns autores têm, inclusive, proposto
que esse é o modo pelo qual os anticoncepcionais orais podem
elevar a pressão arterial. Por outro lado, tem sido demonstrado
que o tratamento com estrógeno diminui a atividade da ECA tan-
to em ratas ovariectomizadas quanto em mulheres na menopau-
sa, promovendo conseqüente redução dos níveis de Ang-II. O
estrógeno também pode modular os efeitos da Ang-II ao inibir a
expressão gênica de seus receptores (AT1). Estudos têm mostra-
do importante correlação negativa entre os níveis de estrógeno
circulante e a expressão desses receptores em diferentes tecidos,
tais como vasos, rim e adrenal9, 34.
Além de reduzir os efeitos deletérios da Ang-II sobre a vas-
culatura, o estrógeno também pode exercer proteção cardiovas-
cular ao aumentar as ações da angiotensina (1-7) (Ang-(1-7). Nos
últimos anos a Ang-(1-7) passou a despertar grande interesse na
comunidade científica devido ao seu potencial de antagonizar os
efeitos cardiovasculares promovidos pelaAng-II, promovendo va-
sodilatação e inibição da proliferação celular. Está bem estabele-
cido que aumento dos níveis plasmáticos e teciduais de Ang-I
resulta em aumento da formação, pela ação de endopeptidases
sobre a Ang-I. Dessa forma, a redução da atividade da ECA em
presença de altas concentrações de Ang-I, como ocorre em pre-
sença de estrógeno, promove inversão da quantidade dos peptí-
deos formados a partir da Ang-I, ou seja, diminuição da forma-
ção de Ang-II e aumento da geração de Ang-(1-7). De fato,
Brosnihan et al. observaram em ratas ovariectomizadas que, após
o tratamento crônico com estrógeno, essas ratas passaram a apre-
sentar diminuição da atividade da ECA e menor concentração de
Ang-II circulante, enquanto os níveis plasmáticos de Ang-(1-7)
estavam aumentados34.
Enquanto muitos estudos têm estabelecido importante corre-
lação entre o estrógeno e a proteção cardiovascular em mulheres,
pouco se conhece sobre os efeitos da progesterona no sistema car-
diovascular. A progesterona tem sido amplamente utilizada em as-
sociação com o estrógeno na terapia de reposição hormonal, com a
finalidade de diminuir o risco de câncer no endométrio. Por essa
razão a maioria dos trabalhos tem avaliado os efeitos da combina-
ção estrógeno + progesterona ao invés de explorar os efeitos car-
diovasculares da progesterona per se. Entretanto, alguns estudos
experimentais e epidemiológicos avaliando os efeitos isolados da
progesterona têm demonstrado que esse hormônio não exerce efei-
to no sistema cardiovascular. Tampouco a progesterona parece in-
terferir nos efeitos promovidos pelo estrógeno. Estudos epidemio-
lógicos observaram similaridade no decréscimo da incidência do
desenvolvimento de doenças cardiovasculares entre mulheres que
fazem uso apenas de estrógeno e usuárias da associação estrógeno/
progesterona35. Outro estudo demonstrou que a adição de proges-
terona à terapia de reposição em mulheres na menopausa não inter-
fere nas respostas dependentes do endotélio mediadas pelo estró-
geno36. Também em modelos animais, tanto a reposição hormonal
utilizando apenas estrógeno quanto aquela associada à progestero-
na promoveram efeitos benéficos similares na pressão arterial e
reatividade vascular11. Contrariando esses estudos, outros traba-
lhos têm descrito que a adição de um progestágeno à terapia de
reposição hormonal pode diminuir alguns dos efeitos promovidos
pelo estrógeno, principalmente no que se refere ao metabolismo de
lipoproteínas.Tem sido relatado que alguns progestágenos promo-
vem redução moderada dos níveis de HDL-colesterol. Em um es-
tudo comparativo realizado pelo “Post Menopausal Estrogen/
Progestin Interventional Trial (PEPI)” foi observado que, embora
todos os esquemas de reposição hormonal elevem os níveis de HDL
em relação ao placebo, a terapia com estrógeno isolado promove
maior aumento dos níveis de HDL quando comparada à terapia
com estrógeno associada à medroxiprogesterona5. As diferenças
observadas podem estar associadas ao tipo e à concentração do
progestágeno utilizado. Estudos mais detalhados sobre os efeitos
de diferentes tipos de progestágenos, associados ou não ao estró-
geno, são necessários para o desenvolvimento de uma terapia de
reposição hormonal que apresente melhor proteção cardiovascular
com menor taxa de efeitos colaterais.
Volume 8 / Número 3 / 2005 89
○
○
○
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○

Conclusões ções do músculo liso e do endotélio. Através desses mecanis-

○
○

mos, o estrógeno pode causar diminuição da resistência peri-

○

Os hormônios sexuais femininos, particularmente o es- férica e inibição da proliferação da musculatura lisa vascular,
○

trógeno, exercem múltiplos efeitos no sistema cardiovascular

○

bem como pode prevenir a formação das placas de ateroma.

○

que podem conferir cardioproteção às mulheres. O estrógeno Considerando que esses fatores são determinantes no desen-
○

pode promover seus efeitos benéficos indiretamente, diminuin- volvimento de doenças cardiovasculares, sua redução pode
○
○

do os níveis de colesterol total e aumentando os níveis de HDL traduzir-se em grande impacto em termos de eventos cardio-
○

ou agindo diretamente no tecido vascular, modulando as fun- vasculares.

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○
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90 HIPERTENSÃO
MÓDULO TEMÁTICO
Doenças cardiovasculares e as
terapias de reposição hormonal

Autores: bem desenhados devem ser estimulados. Sociedades de especialistas

Celso Luiz Borrelli*
Supervisor da Equipe de Oncoginecologia do Hospital
Brigadeiro
Patrícia Gonçalves de Almeida
Assistente do Grupo de Climatério em Pacientes Pós-
tratadas de Câncer do Serviço de Oncoginecologia do
Hospital Brigadeiro
Resumo
O uso de Terapias de Reposição Hormonal (TRH) em mulheres na
pós-menopausa é assunto cada vez mais discutido entre especialistas
de diversas áreas, como ginecologistas, cardiologistas, endocrinologistas
e geriatras. Apesar de vários estudos observacionais mostrarem efeitos
benéficos da TRH na prevenção de doença cardiovascular (DCV), há
ensaios clínicos de grande porte que mostram que o uso prolongado de
hormonioterapia de reposição pode acarretar aumento do risco para
doença coronariana. Contudo, quando esses estudos são analisados com
uma visão mais crítica, é possível detectar interpretações que acabam
gerando dúvidas sobre suas conclusões. Estudos experimentais têm de-
monstrado resultados favoráveis, sugerindo que novos ensaios clínicos
têm orientado, por meio de manuais e consensos, que a utilização cor-
reta da TRH deve obedecer critérios bem estabelecidos de escolha de
drogas e doses, bem como do período em que serão utilizadas.
Introdução
Nas últimas décadas, a maioria dos países ocidentais experi-
mentou melhoras na atenção à saúde que se traduziram em aumento
da expectativa de vida. Mesmo assim, a despeito de enormes avan-
ços no diagnóstico, no entendimento dos mecanismos e no trata-
mento, as doenças cardiovasculares (DCV) continuam sendo a prin-
cipal causa de morbidade e mortalidade em indivíduos acima de 50
anos de idade1. Quando se considera o grupo de indivíduos acima de
50 anos, as doenças cardiovasculares ocupam o primeiro lugar. Em
termos de morbidade, as doenças cardiovasculares ocupam o segun-
do lugar, ficando atrás apenas das doenças osteoarticulares. De modo
geral existe carência de informações epidemiológicas abrangentes a
respeito do desenvolvimento e da prevenção das doenças cardiovas-
culares em idosos e, provavelmente, o melhor entendimento do pa-
pel dos fatores de risco nesse contexto permitiria uma adequação de
medidas que poderiam alterar a evolução dessas doenças2.
A incidência de DCV na população aumenta dramaticamente com
o envelhecimento. Esse aumento se processa temporalmente de maneira
diferente entre os sexos3 (figura 1). A morbi-letalidade no sexo feminino

FIGURA 1
tem maior incidência após a menopausa e em mulheres jovens com perda
da função gonadal (especialmente se for pós-cirúrgica). A partir da sétima
INCIDÊNCIA DAS DOENÇAS CARDIOVASCULARES, década ocorre uma diminuição do predomínio de eventos no sexo mas-
DE ACORDO COM A IDADE E O SEXO culino e após os 85 anos a incidência passa a ser maior nas mulheres.
Comparando-se mulheres de mesma idade entre 40 e 54 anos e
agrupando-as em pré e pós-menopáusicas observa-se que as perten-
centes ao segundo grupo apresentam duas vezes mais DCV4. Esses
dados podem pressupor um papel protetor da ação estrogênica ova-
riana junto aos vasos. É evidente que outros fatores de risco, tais
como tabagismo, dislipidemia, história familiar e hipertensão arte-
rial, poderão somar-se, aumentando o risco para DCV.

Interação entre estrogênios e endotélio

White e cols.,1950 As camadas arteriais funcionalmente importantes são repre-
sentadas por células musculares lisas e endotélio. Sabe-se que os
estrogênios exercem efeitos diretos e indiretos sobre os vasos. Um
*Endereço para correspondência: dos principais efeitos indiretos é a ação estrogênica sobre o metabo-
Hospital Brigadeiro – SUS lismo lipídico. Talvez esta seja uma das maiores evidências do efeito
Av. Brigadeiro Luís Antonio, 2.651 adverso da falência ovariana sobre as DCV. Vários estudos compara-
01404-901 – São Paulo, SP ram os níveis de colesterol e suas frações lipoprotéicas entre ho-
Tel.: (11) 3284-8974 – E-mail: clborrelli@globo.com mens e mulheres e, nestas, entre as usuárias ou não de TRH.

Volume 8 / Número 3 / 2005 91

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○
Assim, verifica-se que as taxas de colesterol total, bem como da sua
○
○
fração lipoprotéica de baixa densidade (LDL), aumentam com a idade em
○
ambos os sexos, mas se tornam mais evidentes nas mulheres pós-
○
○
menopausadas. Estudos em animais demonstram a relação entre hormô-
○
nios estrogênicos e o aumento dos receptores de LDL, sugerindo que a
○
○
queda natural dos estrogênios diminui os níveis desses receptores com
○
conseqüente aumento da referida lipoproteína. Outros estudos demons-
○
traram efeito oposto em relação às lipoproteínas de alta densidade (HDL)5.
○
○
Também foi demonstrado que a TRH reduz os níveis plasmáticos da
○
lipoproteína A (Lpa), importante fator de risco para a doença arterial crô-
○
○
nica, que tem determinação genética e cujos níveis pouco se alteram com
○
medidas higiênico-dietéticas6. Mais recentemente descreveu-se a ação an-
○
○
tioxidante dos estrogênios sobre partículas de LDL-colesterol. Os estudos
○
demonstraram que a velocidade de oxidação dessas partículas diminui
○
○
com a reposição hormonal com estrogênios. O LDL-colesterol modera-
○
damente oxidado é importante fator aterogênico, além de estimular a pro-
○
○
dução do plasminogênio tecidual, modulador do sistema fibrinolítico
○
endógeno, que por sua vez também aumentaria o risco para DCV. Dessa
forma os estrogênios, além de reduzirem os níveis de LDL-colesterol,
impedem sua oxidação e indiretamente acabam por diminuir a atividade
fibrinolítica7. Os melhores trabalhos que comprovam o efeito benéfico
dos estrogênios sobre o metabolismo lipídico foram relacionados com
mulheres na vigência de hormonioterapia de reposição, com aumento sig-
nificativo do HDL e diminuição do LDL-colesterol.
Efeitos vasculares diretos também podem ser detectados. Os
receptores de estrogênio são encontrados nas células musculares li-
sas e no endotélio das artérias, e quando ativados atuam sobre o óxi-
do nítrico, nas moléculas de adesão de células vasculares lisas, nas
células musculares lisas e em macrófagos8, 9.
No endotélio normal observamos a liberação de óxido nítrico
mediante diferentes estímulos induzindo vasodilatação. Quando te-
mos disfunção endotelial, há menor liberação de óxido nítrico, com
conseqüente contração das células musculares lisas e vasoconstrição.
Os estrogênios podem promover vasodilatação agudamente e os me-
canismos vasodilatadores ocorrem por meio de efeitos sobre a função
dos canais de íons e estimulação na formação do óxido nítrico9, 10.
Além de atuarem no metabolismo lipídico, os estrogênios re-
vertem a obesidade andróide (central), em que há aumento da gor-
dura visceral e da gordura subcutânea abdominal (relação cintura/
quadril > 0,85) e que hoje vêm sendo relacionadas com aumento de
risco para doença coronariana isquêmica (DCI).
Os estrogênios têm uma ação inotrópica positiva no coração,
provocando aumento do débito cardíaco e da velocidade do fluxo
arterial. Isso acontece por meio do aumento da massa ventricular,
aumentando a fração de ejeção ventricular. Ocorre, ainda, aumento
dos volumes plasmático e sangüíneo, por ação direta no miocárdio e
melhora das contrações das células musculares cardíacas, por blo-
queio da entrada de cálcio no espaço intracelular.
Embora a pressão sangüínea na mulher obedeça tendência a au-
mentar gradualmente com a idade, a relação direta entre a hipertensão
arterial e o período pós-menopausal ainda não foi estabelecida em gran-
de parte dos estudos que tentaram demonstrar tal associação.Também
não podem ser esquecidas as alterações da massa corpórea, que costu-
mam ocorrer nesse período da vida da mulher, e as evidências da asso-
ciação desse evento com alterações das pressões sistólica e diastólica.
Assim é possível que o aumento dos níveis pressóricos na mulher
climatérica esteja mais relacionado à idade do que às taxas hormonais.
92 HIPERTENSÃO
Embora no passado sempre tenha havido certa preocupação em prescre-
ver TRH a pacientes cardiopatas, hoje se sabe que a hormonioterapia de
reposição nessas pacientes não piora a função cardíaca.
O risco do tabagismo sobre o sistema cardiovascular é muito
bem demonstrado por inúmeros estudos, seja como fator isolado ou
fator de somação quando associado à hipertensão arterial e dislipi-
demias. Além disso, estima-se que o tabagismo inveterado pode an-
tecipar a menopausa em um a dois anos, quando se compara com a
situação de mulheres não-fumantes.
Finalmente vale destacar que, apesar de parecer oportuno correla-
cionar o aumento das DCV nas mulheres com níveis estrogênicos redu-
zidos, estudos epidemiológicos não puderam mostrar tal correlação. A
seguir apresentaremos os principais estudos que analisam o tema, bem
como consensos estabelecidos por sociedades brasileiras e estrangeiras,
tentando dar uma visão prática e abrangente sobre o assunto.
Dentre as diversas publicações recentes, as de maior repercus-
são foram os estudos HERS I e II e o estudo WHI.
Estudo HERS I e II (“Heart and
Estrogen/Progestin Replacement Study”)
Este estudo randomizado e duplo-cego, que teve início em me-
ados dos anos 90, foi liderado por pesquisadores da Universidade da
Califórnia, São Francisco. Foram observadas 2.763 mulheres na pós-
menopausa, portadoras de alguma cardiopatia, com idade abaixo de
80 anos (média de 67 anos) e que não tivessem sido submetidas a
histerectomia11.
Os resultados no primeiro ano do estudo sugeriam que as pacientes
com TRH e usando 0,625 mg de estrogênios conjugados com 2,5 mg de
acetato de medroxiprogesterona (EEC+AMP) tinham um risco aumenta-
do para eventos de DCV quando comparadas com o grupo placebo. O
estudo original previa uma avaliação média de 4,1 anos. Entretanto, após
o terceiro ano e até o quinto ano de observação os resultados mostraram
que esse risco poderia ser menor entre as usuárias de TRH versus grupo
placebo, sugerindo a possibilidade de prevenção secundária da DCV. Por
esse motivo estendeu-se o estudo por um período adicional de 2,7 anos –
completando um total de 6,8 anos –, o que se denominou HERS II. Dessa
fase participaram 2.321 mulheres que passaram a ter conhecimento da
medicação em uso (TRH ou placebo), com a opção de interromper ou
trocar seus tratamentos. Ao final concluiu-se que as mulheres usuárias de
TRH não apresentaram diminuição no número de eventos coronarianos
ou morte por DCV quando comparadas com o grupo placebo, sugerindo
então que o uso de TRH não promove prevenção secundária para DCV.
Contudo, ao nosso ver, apesar de gerar grande impacto junto à
comunidade médica, esse estudo mereceu algumas críticas. Em primei-
ro lugar, todas as mulheres eram portadoras de doença cardíaca e estes
resultados podem não se aplicar a mulheres sem doença prévia. Segun-
do, o fato de algumas mulheres terem interrompido o tratamento e/ou
mudado de grupo na última fase reduz o poder do estudo para detectar a
persistência dos possíveis benefícios da TRH no controle de eventos de
doença cardíaca. Terceiro, apesar de as mulheres serem indagadas sobre
o uso de outras medicações, como aspirina, redutores de colesterol, ou-
tros hormônios e betabloqueadores, não há como avaliar os efeitos des-
sas outras drogas no resultado do estudo. Finalmente, pode-se também
argumentar que o emprego de outros tipos de hormonioterapia de repo-
sição poderia levar a diferentes conclusões, sugerindo que novos estu-
dos randomizados devem ser realizados.
Estudo WHI (“Women’s Health Initiative”)
Talvez seja um dos estudos mais discutidos nos últimos três anos
em sociedades de ginecologistas de todo o mundo, provavelmente por
se tratar de estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e envol-
vendo 27.347 mulheres na pós-menopausa. Todas tinham entre 50 e
79 anos e foram divididas em dois grupos; um deles foi composto por
16.608 mulheres com útero intacto, e metade delas recebeu TRH com
a mesma formulação e dosagem do estudo HERS I; a outra metade
recebeu placebo. O outro grupo era composto por mulheres que ha-
viam sido submetidas a histerectomia por causas não-oncológicas. Des-
sas, metade recebeu somente estrógenos eqüinos conjugados (EEC:
0,625 mg) e foi radomizada com grupo placebo11.
Entre outros, um dos objetivos desse estudo era obter prevenção
primária para DCV durante avaliação prevista para oito anos. Após 5,2
anos, em julho de 2002 o comitê de segurança resolveu interromper o
estudo para o grupo das usuárias de formulação combinada EEC + AMP.
Um dos motivos, contrariamente ao que se esperava, foi a constatação
de um acréscimo em 29% do risco para DCV (RR 1,29: IC 95%; 1,02 –
1,63), com sete eventos/ano a mais por 10 mil mulheres avaliadas, quan-
do comparadas com o grupo placebo (37 x 30). Porém, o grupo de mu-
lheres histerectomizadas continuou sendo observado até março de 2004,
quando os pesquisadores responsáveis pelo estudo, julgando a avaliação
suficiente, interromperam o estudo. Assim, o uso de EEC isolado para
mulheres na pós-menopausa (sem útero), apesar de não apresentar sig-
nificância estatística, mostrou quatro eventos/ano a menos por 10 mil
mulheres, em comparação com o grupo placebo (49 x 53).
Em nossa avaliação, apesar de se apresentar como um estudo muito
bem desenhado, o WHI revela alguns pontos controversos. Pois bem, um
dos objetivos do estudo era demonstrar que a hormonioterapia
estroprogestativa poderia ser útil na prevenção primária da DCV, ou seja,
inibir a formação e progressão da aterogênese, papel que vem sendo
sugerido em estudos observacionais e em modelos experimentais12, 13.
Contudo, dois terços das mulheres do estudo tinham mais de 60
anos (média etária de 63,2 anos) e com dez anos ou mais em período
pós-menopáusico. Quase 80% nunca havia recebido TRH. Grande parte
já apresentava fator de risco para as complicações encontradas: 35%
das mulheres em tratamento eram comprovadamente hipertensas, 34%
apresentavam índice de massa corporal acima de 30 e mais da metade
do grupo (55%) era fumantes ou ex-fumante. É muito provável que
nessas condições uma grande parte dessas mulheres já havia desenca-
deado a formação de placas ateromatosas (com inflamação e necro-
se), tornando a prevenção primária improvável12, 13.
Estudos experimentais bem desenhados em macacas sugerem
que tal prevenção é possível. Assim, os resultados do estudo WHI
devem ser considerados válidos apenas para TRH com a formulação
e dosagem oferecidas e quando administrada a mulheres com as ca-
racterísticas apresentadas. A prevenção primária ainda deve ser con-
siderada e estudos bem desenhados, com outras associações e
baixas dosagens, devem ser estimulados.
Estudos experimentais
Clarkson TB, do “Comparative Medicine Clinical Research
Center”, “Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem”,
Carolina do Norte, protagonizou inúmeros estudos experimentais com
macacas cynomolgus pós-menopausadas através de castração cirúrgica.
FIGURA 2
GRÁFICO DOS EVENTOS AVALIADOS NO ESTUDO WHI
Modificado de WHI study website (www.whi.org)
A escolha dessa espécie de macacas deveu-se ao fato de que elas com-
partilham com as mulheres 90% do seu genoma. Quando maduras, têm
estros de 28 dias com variações de esteróides sexuais e gonadotrofinas
semelhantes às da mulher. Além disso, as macacas cynomolgus asseme-
lham-se com humanos na suscetibilidade de apresentarem aterosclerose
dieta-induzida. Dois anos de menopausa induzida nos animais são equi-
valentes a seis anos na espécie humana14–16.
Em um de seus estudos Clarkson dividiu as macacas em três gru-
pos. Em uma primeira fase (pré-menopausa), dois grupos são mantidos
com dietas saudáveis hipo-aterogênicas e um terceiro grupo é mantido
pelo mesmo período com dieta essencialmente aterogênica. Após 24 me-
ses todas foram submetidas à ooforectomia bilateral criando-se o modelo
experimental da pós-menopausa. Após a castração, alguns grupos muda-
ram seus regimes dietéticos (figura 3) e imediatamente passaram a rece-
ber hormonioterapia com estrogênios eqüinos conjugados (EEC) 0,625
mg/dia (simulando TRH precoce). O último grupo foi subdividido em
dois outros que, durante 24 meses, se mantiveram apenas com dietas pro-
gramadas. Após esse período um deles passou a receber EEC (simulando
TRH tardia). Todos os grupos foram comparados com macacas que rece-
beram o mesmo cuidado alimentar utilizando-se placebo.
Espécimes das artérias coronárias de todos os grupos foram sub-
metidos a estudo histológico. Os pesquisadores constataram que no
material estudado das macacas pertencentes ao primeiro grupo havia
70% menos comprometimento ateromatoso; no segundo, 50% e no ter-
ceiro, 0% quando comparados com os grupos placebos (figura 3).
FEBRASGO – SOBRAC – ACOG
No Brasil, a Sociedade Brasileira das Associações de Ginecolo-
gia e Obstetrícia (FEBRASGO), por meio de seu manual de orienta-
ção de 2004, manifesta suas diretrizes ressaltando que: “O objetivo da
prevenção primária é inibir a progressão da aterosclerose na coronária,
impedindo a formação, o crescimento e a instabilidade da placa
aterosclerótica. Várias evidências mostram que o estrogênio pode exer-
cer este papel”. O manual enfatiza ainda: “Apesar das recentes publi-
cações é possível, com base na plausibilidade biológica e nos estudos
observacionais, que os estrogênios possam ter papel importante na
prevenção primária da DCV quando iniciados precocemente”.
Volume 8 / Número 3 / 2005 93
○
○
○
○
○

FIGURA 3 tuir as medidas de prevenção das doenças cardiovasculares já consa-

○
○

gradas pela comunidade médica”.

○

DESENHO DE ESTUDO EXPERIMENTAL COM MACACAS Por sua vez o “American College of Obstetricians and
○

CYNOMOLGUS – RANDOMIZADO TRH X PLACEBO NA

○

Gynecologists” (ACOG), em sua reunião anual, em abril de 2004 na

○

DIMINUIÇÃO ATEROGÊNICA Filadélfia , afirma em suas recomendações que a hormonioterapia

○
○

não deve ser recomendada para prevenção primária ou secundária da

○

DCV, porém os dados dos estudos HERS ou WHI não podem ser
○

extrapolados para pacientes na perimenopausa ou menopausa prema-

○
○

tura, pois essas mulheres poderão ser beneficiadas com a terapia de re-
○

posição hormonal, conforme direcionam alguns estudos experimentais.

○
○
○

Conclusões
○
○
○

Após todas as considerações aqui abordadas e valorizando os ní-

○
○

veis de evidência e graus de recomendação dos estudos e consensos,

○

queremos enfatizar que as conclusões obtidas a partir dos estudos de

○
○

grande impacto são válidas para aquelas pacientes que obedeceram a

○

Clarkson TB seus critérios de inclusão, com faixas etárias médias de 64 a 67 anos e

A Sociedade Brasileira de Climatério (SOBRAC) por sua vez
reuniu cerca de 50 especialistas e em agosto de 2004 divulgou seu
“Consenso sobre a Terapêutica Hormonal na Menopausa”. Nesse do-
cumento a SOBRAC vai mais além e relata um aspecto importante
da TRH versus o risco vascular, a chamada “janela de oportunida-
de”, que pressupõe a existência de um período oportuno para iniciar
a terapia e prevenir as conseqüências da deficiência estrogênica. Se
ultrapassada esta fase ou perdida a oportunidade, a TRH não seria
eficaz para prevenir distúrbios do coração.
O consenso informa ainda que: “Não se pode afirmar que a
TRH só apresente riscos cardiovasculares e não ofereça qualquer
benefício de proteção. Apesar da necessidade de confirmação por
estudos controlados, parece que a terapia, se corretamente emprega-
da, pode ser de grande valor na prevenção primária das DCV”. O
documento finaliza suas considerações sobre o assunto afirmando
que: “Devido à ausência de comprovação deste aspecto, esta indica-
ção não pode ser recomendável. Além disso, a TRH não deve substi-
regimes terapêuticos com drogas e doses que já fazem parte do passado,
não-usuais nos dias de hoje.
Conforme orientação das diversas sociedades de especialistas,
achamos que as terapias hormonais de reposição devem ter indica-
ções precisas e serão particularmente beneficiadas aquelas pacien-
tes que sofrem com os sintomas de hipoestrogenismo, como ondas
de calor, sintomas urogenitais (dispareunias com alterações no de-
sempenho sexual, incontinência e infecções urinárias), fadiga, insô-
nia e alterações do humor. Apesar de não se apresentar como sinto-
matologia declarada, a TRH também é indicada na prevenção e tra-
tamento da osteoporose. Estudos experimentais sugerem que a tera-
pia estroprogestativa apresenta benefícios ao sistema conectivo. Ape-
sar de não haver proteção comprovada para DCV, acreditamos que,
especialmente nos casos de perimenopausa e menopausa recente é
possível atingir estes benefícios. Assim também compartilhamos a
idéia de que estudos bem desenhados, utilizando compostos em do-
ses baixas e formulações atuais, devem esclarecer, em futuro próxi-
mo, as controvérsias do presente.

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atherosclerosis influence the effects of conjugated equine strogens on
atherosclerosis progression? J. Am. Coll. Cardiol., v. 39, p. 248A, 2002.

94 HIPERTENSÃO
 Hipertensão arterial

C
○
○
○
ASO

○
acelerada-maligna

○
○
○
LÍNICO

○
induzida por

○
○
○
○
contraceptivo oral
○
○
○
○
○
○
○

Comentários: Paciente de 21 anos de idade, bran- térica, eupnéica, hidratada.

Luiz Aparecido Bortolotto
Médico Assistente da Unidade de
Hipertensão do InCor
Endereço para correspondência:
Unidade de Hipertensão
Instituto do Coração
Av. Dr. Enéas Carvalho Aguiar, 44
Cerqueira César
05403-904 – São Paulo – SP
E-mail: hipluiz@incor.usp.br
ca, foi admitida no hospital com quadro
clínico de cefaléia intensa, náuseas e
coma. Paciente previamente hígida, sem
antecedentes cardiovasculares e sem sin-
tomas, foi submetida sete meses antes da
internação a um parto cesáreo após uma
gravidez normal durante a qual a pres-
são arterial se manteve dentro dos níveis
de normalidade durante todo o período.
Um mês após o parto, ela iniciou uso de
contraceptivo oral (etinilestradiol 30 µg
e levonorgestrel 150 µg). Três meses mais
tarde desenvolveu quadro de cefaléia e
fadiga de moderada intensidade e, no
dia da admissão, ela apresentou quadro
de intensa cefaléia acompanhada de ná-
useas e vômitos seguido de convulsões,
sendo admitida em unidade de terapia in-
tensiva.
Antecedentes pessoais: sem histó-
ria de cirurgia prévia exceto o parto ce-
sáreo. Não fazia uso de qualquer outro
medicamento, exceto o anticoncepcional,
e não apresentava história de consumo
de drogas ilícitas.
Hábitos: negava tabagismo e etilis-
mo. Não fazia atividade física regular.
Antecedentes familiares: pai hi-
pertenso. Mãe hipertensa e com dislipi-
demia.
Admissão
Exame Físico
• Estado geral: MEG, paciente em
coma, eupnéica, acianótica anic-
• Pressão arterial: 280/180 mmHg.
• Freqüência cardíaca: 92 bati-
mentos por minuto rítmico.
• Neurológico: paciente inconsci-
ente, reagindo a estímulos com
reflexos presentes, sem sinais
localizatórios.
• Coração: bulhas rítmicas, B2 hi-
perfonética em foco aórtico e 4a
bulha sem sopros.
• Pulmões: murmúrio vesicular
presente e sem ruídos adventí-
cios.
• Abdome globoso, flácido, indo-
lor, ruídos hidroaéreos presen-
tes e normais.
• Membros sem edemas.
• Pulsos presentes e simétricos
bilateralmente.
• Fundoscopia; papiledema bila-
teral, exsudatos algodonosos em
ambos os olhos e algumas he-
morragias perimaculares.
Laboratório de admissão
• Uréia: 66 mg/dL;
• Creatinina sérica: 2,3 mg/dL;
• “Clearance” de creatinina: 54
ml/min;
• Sódio: 142 mEq/L;
• Potássio: 3,5 mEq/L;
• Hemoglobina: 13,5;
• Hematócrito: 38%;
• Glicemia de jejum: 88 mg/dL;
• Colesterol total: 160 mg/dL;
• HDL-colesterol: 48 mg/dL;
• LDL-colesterol: 100 mg/dL;
• Triglicérides 150 mg/dL;
• Ácido úrico 8,3 mg/dL;
• Sedimento urinário normal;

Volume 8 / Número 3 / 2005 95

 • Proteinúria de 24 horas negati-
va;
• Eletrocardiograma: sinais de hi-
pertrofia ventricular esquerda
(índice de Sokolow 40; altera-
ções de repolarização ventricu-
lar tipo “strain”.
Ecocardiograma:
• Espessura septal: 13 mm;
• Diâmetro diastólico ventricular:
49 mm;
• Fração de ejeção: 72%;
• Índice de massa ventricular:
190 g/m2.
Exames para pesquisa de hiperten-
são secundária:
• Metanefrinas urinárias: 0,9 mg/
mg de creatinina;
• T4 livre: 1,3 mg/dL;
• TSH: 2,0 mg/dL;
• Atividade de renina plasmática:
10 pg/ml/h;
• Aldosterona plasmática: 18 pg/ml,
• Arteriografia renal normal.
• Outros exames: tomografia de
crânio: edema cerebral difuso;
exames para pesquisa de cola-
genoses incluindo FAN, anti-
DNA, anticardiolipina foram
negativas.
• Biopsia renal: nefrosclerose ma-
ligna (necrose fibrinóide de ar-
teríolas aferentes).
Evolução
A paciente reverteu do quadro co-
matoso 24 horas depois do controle da
pressão arterial com nitroprussiato de
sódio na unidade de terapia intensiva. A
paciente começou a ingerir medicações
via oral para o controle da pressão arte-
rial, iniciando com furosemida 40 mg/
dia, captopril 150 mg/dia e propranolol
160 mg/dia, sendo retirado o nitroprus-
siato 36 horas após a admissão.
A paciente evoluiu com melhora
progressiva do quadro neurológico e no
quinto dia da internação estava consci-
ente, orientada, mantendo pressão arte-
rial de 140/90 mmHg em uso do esque-
ma terapêutico assinalado acima. Apre-
sentou, nas primeiras 48 horas, elevação
da uréia e creatinina, chegando a níveis
de 120 mg/dL e 4 mg/dL, respectivamen-
96 HIPERTENSÃO
te, restabelecendo-se após o quinto dia
com níveis de uréia de 50 mg/dL e crea-
tinina de 2,0 mg/dL. Realizou então a
investigação laboratorial assinalada aci-
ma, e após sete dias a paciente recebeu
alta em boas condições, com pressão ar-
terial de 140/95 mmHg, creatinina de 2,1
mg/dL, em uso de furosemida 40 mg,
captopril 150 mg/dia, propranolol 160
mg/dia, sem o uso do contraceptivo oral
e com a recomendação de utilizar outro
método contraceptivo não-hormonal.
Após três anos de seguimento, a
paciente está normotensa, usando ape-
nas uma medicação anti-hipertensiva,
com melhora da função renal (creatini-
na 1,5 mg/dL) e regressão da hipertrofia
ventricular esquerda (ecocardiograma =
espessura septal = 10 mm; diâmetro dias-
tólico ventricular = 40 mm; índice de
massa ventricular = 100 g/m2).
Discussão
A paciente em questão apresenta di-
agnóstico de hipertensão arterial acele-
rada-maligna induzida por anticoncepci-
onal oral. O diagnóstico de hipertensão
acelerada-maligna foi suspeitado pelo
quadro clínico de encefalopatia hiperten-
siva (cefaléia intensa, náuseas, convul-
são e coma) pelos níveis de pressão ar-
terial extremamente elevados (280/180
mmHg), e confirmado pelo fundo de
olho, que demonstrou papiledema e ex-
sudatos e hemorragias (grau IV da clas-
sificação de Keith-Wagener). Além dis-
so, esse diagnóstico pôde ser corrobora-
do pela presença de lesões graves e pro-
gressivas em órgãos-alvo da hipertensão
arterial, quer seja a encefalopatia, a in-
suficiência renal e a hipertrofia ventri-
cular esquerda importante demonstrada
pelo ecocardiograma, e teve a confirma-
ção definitiva pela biopsia renal, que evi-
denciou a nefrosclerose maligna, carac-
terizada por necrose fibrinóide das arte-
ríolas renais. Em uma paciente jovem
com esse diagnóstico, deve ser obriga-
toriamente afastada uma causa secundá-
ria de hipertensão arterial, pois a preva-
lência de hipertensão secundária induzin-
do hipertensão maligna fica ao redor de
30%. Na paciente em questão, todas as
causas mais freqüentes, tais como hiper-
tensão renovascular, coarctação de aor-
ta, hiperaldosteronismo primário e feo-
cromocitoma, foram afastadas. Havia
uma associação muito clara do desenvol-
vimento da hipertensão arterial com o
uso de contraceptivo oral, pois previa-
mente ao uso a paciente era compro-
vadamente normotensa, inclusive com
uma gestação normal antecedendo ao
uso do contraceptivo. Além disso, hou-
ve melhora importante do controle da
pressão arterial após a suspensão do
contraceptivo e a paciente não apresen-
tou mais quadro semelhante na evolu-
ção a longo prazo.
Embora rara, alguns casos de hiper-
tensão maligna induzidos por anticon-
cepcionais orais foram descritos na lite-
ratura. A associação de hipertensão ar-
terial e contraceptivo oral é descrita des-
de a introdução do método, por volta de
1960. De um modo geral, os contracep-
tivos contendo estrógenos e progestero-
na podem aumentar a pressão arterial de
4 a 9 mmHg em relação à pressão arteri-
al basal. Freqüentemente essa elevação
da pressão arterial é sem relevância clí-
nica, mas 5% das mulheres jovens usuá-
rias de contraceptivos orais atingem os
critérios para o diagnóstico de hiperten-
são arterial (PA > 140/90 mmHg). A hi-
pertensão arterial é duas vezes mais fre-
qüente em mulheres usuárias de anticon-
cepcionais do que naquelas que não usam
a pílula. O risco aumenta com idade,
duração do uso e com o aumento da mas-
sa corporal. O efeito hipertensivo dos
contraceptivos também é maior com do-
ses mais elevadas de estrógeno e quase
não existe nas pílulas contendo apenas
progestágenos. Os contraceptivos orais
em uso atualmente têm doses mais bai-
xas de etinilestradiol do que as anterior-
mente usadas (20–35 mg). Dessa forma
a incidência atual de hipertensão arteri-
al induzida por contraceptivo oral pode
ser menor do que previamente relatado.
No entanto, dados recentemente publi-
cados sugerem que mesmo esses contra-
ceptivos com baixa dosagem aumentam
o risco de hipertensão arterial e que o
risco aumenta com a duração do uso. Na
paciente em questão, a dose do estróge-
no era baixa. Os contraceptivos orais
podem causar hipertensão “de novo” ou
podem simplesmente acelerar uma pro-
pensão para a hipertensão primária que
eventualmente apareceria espontanea-
mente. O mecanismo exato para a hiper-
tensão induzida por contraceptivo oral é
desconhecido, mas alterações hemodinâ-
micas, do sistema renina-angiotensina-
aldosterona e à sensibilidade na insulina
têm sido identificadas. Os estrógenos
sintéticos e a progesterona aumentam a
síntese hepática do substrato da renina
por induzir a expressão do mRNA angi-
otensinogênio, e conseqüentemente fa-
cilitam a ativação do sistema renina-an-
giotensina.
A hipertensão maligna é rara em pa-
cientes com hipertensão induzida por an-
ticoncepcional oral, mas pode ocorrer
por formação de microtrombos provoca-
dos pelo uso do contraceptivo que indu-
ziria isquemia renal, além de provável
disfunção endotelial associada que de-
sencadearia o processo de malignização.
Abordagem terapêutica
A paciente foi admitida no hospital
apresentando quadro de encefalopatia hi-
pertensiva superajuntado ao diagnóstico
de hipertensão acelerada-maligna. A
maioria dos casos de hipertensão malig-
na se apresenta como urgência hiperten-
siva, em que não existe risco iminente
de morte, mas ocorrem lesões progres-
sivas de órgãos-alvo, e o controle da pres-
são arterial deve ser feito de 24 a 72 ho-
ras para bloquear a evolução das lesões,
principalmente rins e coração, responsá-
veis pela morbidade e mortalidade nes-
ses pacientes. No entanto, nossa pacien-
te apresentava quadro de emergência hi-
pertensiva, qual seja, a encefalopatia hi-
pertensiva, cujo tratamento implica in-
ternação em unidade de terapia intensi-
va e controle da pressão arterial com dro-
gas parenterais, no caso o nitroprussiato
de sódio. O controle deve ser rápido, mas
não excessivamente rápido e nem para
níveis normais de pressão arterial, pois
devido aos mecanismos de auto-regula-
ção a queda rápida e excessiva da pres-
são arterial nesses casos poderia causar
hipofluxo e isquemia cerebral. O ideal é
programar uma redução de 25% da pres-
são arterial média na primeira hora e
manutenção da pressão ao redor de 160/
100 mmHg nas horas seguintes, introdu-
zindo-se medicação por via oral assim
que possível. Na hipertensão maligna,
como existe comprovada hiperatividade
do sistema renina-angiotensina-aldoste-
rona e do sistema nervoso simpático,
uma associação eficaz pode ser obtida
com o uso de bloqueadores adrenérgicos
(betabloqueadores ou agonistas adrenér-
gicos centrais) e inibidores da enzima
conversora, além de diurético, se for ne-
cessária uma terceira classe, como foi
utilizado nessa paciente.
Quanto à abordagem da hipertensão
arterial induzida por anticoncepcional
oral, recomenda-se suspensão do contra-
ceptivo e observação por três a seis me-
ses, que é o tempo esperado de reversão
da hipertensão induzida pelos contracep-
tivos orais. Não se deve esquecer que a
suspensão da pílula deve ser feita após
confirmação do uso de um outro méto-
do contraceptivo, visto que uma gravi-
dez pode ter mais riscos do que a hiper-
tensão existente. Essa recomendação
pode ser feita principalmente nos casos
de hipertensão leve, mas nos casos mais
graves deve ser introduzida medicação
anti-hipertensiva para o controle da pres-
são e depois pode-se gradativamente di-
minuir a quantidade de medicações ou
até suspender se a pressão se mantiver
sob controle após seis meses de suspen-
são do contraceptivo. A paciente cujo
caso discute-se aqui permaneceu com
três medicações no inicio, devido à gra-
vidade do processo hipertensivo, mas de-
pois de seis meses conseguiu controle da
pressão apenas com uma medicação e na
evolução de longo prazo manteve-se bem
controlada com apenas baixas doses de
diurético. Essa boa evolução após sus-
pensão do contraceptivo vai ao encontro
da melhor sobrevida de hipertensão ma-
ligna relacionada ao uso de CO (90% em
dez anos) do que a observada na hiper-
tensão maligna por outras etiologias
(50% em dez anos).
De acordo com as recomendações
da OMS, contraceptivos orais são con-
tra-indicados somente se a pressão arte-
rial estiver maior ou igual a 160/100
mmHg, mas devido ao risco aumentado
de AVC e infarto do miocárdio em usuá-
rias de contraceptivos orais, os médicos
devem ter cautela ao prescrever esses
contraceptivos mesmo em mulheres com
discreta elevação da pressão arterial. Ne-
nhum dado mostra que o tratamento anti-
hipertensivo modifica riscos cardiovas-
culares em usuárias de anticoncepcio-
nais, embora os riscos sejam reduzidos
em mulheres que não usam esse méto-
do.
Embora seja preferível evitar o uso
de contraceptivos em mulheres com pres-
são elevada, essa modalidade de contra-
cepção pode ser considerada em pacien-
tes cuidadosamente selecionadas quan-
do o risco de uma gestação parece ser
maior do que os riscos de uma hiperten-
são leve.
Volume 8 / Número 3 / 2005 97
○
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EPIDEMIOLOGIA
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Efeito das dietas Mediterrânea e

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DASH na prevenção de doenças

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cardiovasculares
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Autoras: As doenças crônicas não-transmissíveis constituem a prin-

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cipal causa de morte no mundo, com destaque para a doença

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cardiovascular, responsável por cerca de 17 milhões de óbitos

○

Ruth Liane Henn em 20021. No Brasil, cerca de 32% das 810 mil mortes ocorri-
○
○

Doutoranda do Programa de Pós-graduação em das em 2000 foram decorrentes de doenças do aparelho circu-
○

Epidemiologia, Faculdade de Medicina, Universidade latório, sendo que cardiopatia isquêmica e doença cerebro-
○

vascular foram responsáveis por dois terços dos óbitos2.

○

Federal do Rio Grande do Sul

Analisa Celestini
Carolina de Ávila Rodrigues
Mestranda do Programa de Pós-graduação em
Medicina, Ciências Médicas, Faculdade de Medicina,
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Sandra Costa Fuchs*
Doutora em Medicina, Clínica Médica, UFRGS; Pós-
Doutorado na Johns Hopkins University, EUA;
Coordenadora do Programa de Pós-graduação em
Medicina, Ciências Médicas, Faculdade de Medicina,
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Entre os fatores de risco para doença cardiovascular, a
hipertensão arterial, as dislipidemias e o tabagismo são os
mais freqüentemente investigados3,4. Estudos realizados em
várias cidades do Brasil identificaram que 22% a 44% da
população adulta apresenta hipertensão arterial5; 8% a 21%,
obesidade6, e 8,8% possui níveis elevados de colesterol7. Além
desses fatores de risco para doença cardiovascular, destaca-se
o risco decorrente do consumo de uma dieta não-saudável.
Não há um padrão único de dieta não-saudável, mas elemen-
tos comuns que incluem o consumo elevado de carne verme-
lha, gordura saturada, carboidratos simples e ingestão reduzi-
da de fibras. Esse padrão caracteriza a dieta ocidental, asso-
cia-se a epidemia de obesidade e a prevalência de doenças
não-transmissíveis8.
No contexto de prevenção há duas dietas: Mediterrânea,
“DASH – Dietary Approaches to Stop Hypertension”, para as
quais há evidências de efeito benéfico, seja reduzindo a inci-
dência de doença cardiovascular ou os níveis pressóricos9.
Neste artigo revisa-se o efeito das duas dietas, Mediterrânea e
DASH, na prevenção de doença cardiovascular.

*Endereço para correspondência:
Rua Felipe de Oliveira, 987 – apto 901
90630-000 – Porto Alegre – RS
E-mail: scfuchs@terra.com.br
Dieta Mediterrânea
Em 1958, Keys e colaboradores investigaram o efeito da
dieta sobre a etiologia da doença coronariana arrolando
12.763 homens com idade entre 40 e 59 anos, provenientes de
sete países “Seven Countries Study” – Estados Unidos, Ja-
pão, Finlândia, Holanda, Itália, Grécia e antiga Iugoslávia – e
acompanhando-os durante 25 anos. Verificou-se uma diferen-
ça de até dez vezes na incidência de doença coronariana entre
os países, sendo que a população de Creta apresentou a menor
taxa, apesar do consumo elevado de gordura total. Os resultados
foram atribuídos ao alto consumo de azeite de oliva, rico em
ácido graxo monoinsaturado, e à baixa ingestão de gordura
saturada, dando origem ao conceito de dieta Mediterrânea10.
Não existe uma dieta Mediterrânea única, uma vez que
mais de 15 países cercam o Mar Mediterrâneo e as populações
possuem culturas, religiões e hábitos alimentares diferentes. A
dieta tradicional da Grécia e de algumas regiões da Itália tem

98 HIPERTENSÃO
 TABELA 1 freqüência de consumo alimentar, mortalidade
geral e por doença coronariana. Os autores cons-
CARACTERÍSTICAS DA DIETA MEDITERRÂNEA E DA DIETA truíram um escore a partir da distribuição de con-
RECOMENDADA PELA “AMERICAN HEART ASSOCIATION” (AHA) sumo de cada alimento, estabelecendo ingestão
ETAPA I UTILIZADAS NO ESTUDO DE LYON benéfica de acordo com a quantidade: ingestão
igual ou superior à mediana para o consumo de
Características Dieta Mediterrânea Etapa I da AHA vegetais, legumes, frutas, nozes, cereais, peixe,
Total de calorias 1947 Atingir e manter predomínio de azeite de oliva; e inferior à medi-
o peso desejável ana para produtos lácteos, alimentos contendo
Gordura (% das calorias totais) 30,4 < 30 lipídios saturados, carne vermelha e frango (ta-
Gordura saturada (% das calorias totais) 8 8–10 bela 2)16. O consumo regular de álcool, princi-
palmente de vinho, durante as refeições fazia
Gordura poliinsaturada (% das calorias totais) 4,6 < 10 parte da dieta. Atribuíram um ponto para o con-
Gordura monoinsaturada (% das calorias totais) 12,9 < 15 sumo recomendado ou zero para a ingestão
Proteínas (% das calorias totais) 16,8 ≈ 15 aquém daquela recomendada, gerando um esco-
re que variou de 0 a 9, com valores elevados
Fibras (g/dia) 18,6 20–30 indicando maior adesão à dieta. Em 44 meses de
Colesterol (mg/dia) 203 < 300 seguimento, observou-se redução de 25% na
Fonte: Kris-Etherton et al13
mortalidade total e de 33% na mortalidade por
doença coronariana entre os participantes que
aumentaram dois pontos no escore em relação à
sido preconizada como uma dieta saudável, e levou à constru- linha de base.
ção de uma pirâmide com os componentes da dieta Mediterrâ- O efeito do consumo elevado de frutas e verduras, um
nea tradicional11,12. dos componentes da dieta do Mediterrâneo, foi investigado
O “Lyon Diet Study” foi o primeiro estudo a documen- em uma grande coorte americana17. Os participantes que con-
tar o efeito da dieta Mediterrânea em ensaio clínico rando- sumiam frutas ou verduras em maior quantidade (quintil su-
mizado12. Pacientes com idade inferior a 70
anos, sobreviventes do primeiro infarto
agudo do miocárdio, foram alocados alea- TABELA 2
toriamente para seguir uma dieta do tipo
FREQÜÊNCIA DE CONSUMO E PORÇÕES DOS ALIMENTOS
Mediterrânea ou não receberam recomen-
QUE COMPÕEM AS DIETAS MEDITERRÂNEA* E DASH**
dação específica. Os participantes do gru-
po controle foram orientados por seus mé- Alimentos Dieta Mediterrânea Dieta DASH
dicos a consumir uma dieta à base de fru-
Cereais e derivados – preferencialmente
tas, verduras, grãos integrais, frango e pei-
não-refinados (arroz, massa ou pão integral) 8 /dia 7–8 /dia
xe, a chamada dieta prudente 8. A tabela 1
apresenta os componentes da dieta utiliza- Laticínios com baixo teor ou sem gordura 2–3 /dia
da no estudo e a recomendação da Laticínios com teor usual de gordura 2 /dia
“American Heart Association”13. Diante dos Frutas 3 /dia 4–5 /dia
resultados da análise interina, realizada aos Vegetais 6 /dia
4–5 /dia
27 meses de seguimento, mostrando uma Batata 2–3 /semana
redução relativa de 76% de infarto não-fa-
Azeitonas 3–4 /semana
tal e óbito por doença coronariana devido
Tipo de óleo Oliva adicionado ou na Oliva, canola,
à dieta Mediterrânea, o ensaio clínico foi
preparação da comida girassol, milho
interrompido e os resultados divulgados
Óleo, maionese, molhos para salada 2–3 colheres /dia
aos participantes. Passados 19 meses, os par-
ticipantes foram reavaliados e o grupo origi- Nozes, amêndoas, amendoim 3–4 /semana 4–5 /semana
nalmente alocado para dieta Mediterrânea Feijão, lentilha e outras leguminosas 3–4 /semana 4–5 /semana
apresentou uma redução relativa de aproxi- Peixe 5–6 /semana
madamente 70% na incidência de reinfarto Carne vermelha (ou embutidos) 4 /mês
não-fatal ou óbito por doença coronariana14. ≤ 2 /dia
Frango 4 /semana
Recentemente, Trichopoulou e colabo-
Ovos ≤ 3 /semana
radores15 publicaram os resultados de um es-
Doces 3 /semana 5 /semana
tudo de coorte, com 22.043 gregos adultos,
em que investigaram a associação entre o se- Bebidas alcoólicas, preferencialmente Homens: ≤ 30 g /dia
guimento de um padrão de dieta Mediterrâ- vinho tinto com as refeições Mulheres: ≤15 g/dia
* Fonte: http://www.nut.uoa.gr/english/Greekguid.htm; ** Fonte: http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/hbp/dash/index.htm
nea, avaliado através de um questionário de

Volume 8 / Número 3 / 2005 99

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perior) apresentaram redução de 20% de doença coronariana, menor do que 160 mm Hg e diastólica entre 80 e 95 mmHg,
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comparando-se com aqueles no quintil inferior. O estudo per- que não usavam medicamentos anti-hipertensivos, foram alo-
○

mitiu identificar o efeito benéfico do aumento de uma porção cados aleatoriamente para receber uma de três dietas, a ameri-
○
○

diária no consumo de frutas ou verduras (RRR – redução rela- cana típica, a americana acrescida de frutas e vegetais ou a
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tiva de risco = 4%), de vegetais verdes (RRR = 23%) e de dieta DASH, rica em frutas, vegetais, laticínios com baixo teor
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frutas e vegetais ricos em vitamina C (RRR = 6%) sobre a de gordura, pobre em gordura saturada e gordura total reduzi-
○
○

incidência de doença coronariana. da (tabela 3)25. Durante oito semanas os participantes recebe-
○

Estudo de casos (indivíduos com o primeiro evento coro- ram refeições preparadas especialmente para a pesquisa,
○
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nariano) e controles (pacientes hospitalizados por outras cau- mantendo o teor de sódio constante em 3.000 mg/dia e com
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sas) identificou que aqueles que ingeriam pelo menos cinco calorias adequadas para a manutenção do peso. Ao final de
○
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porções de frutas ou três vegetais por dia, comparados com os oito semanas houve maior redução nas pressões sistólica e
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que consumiam menos de uma porção por dia, apresentavam diastólica dos participantes recebendo a dieta DASH, em com-
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18
menor chance de eventos . paração com as outras duas dietas. Em média, os participantes
○

Outro componente da dieta do Mediterrâneo é o ácido que receberam a dieta DASH apresentaram uma redução de
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graxo ômega-3, cujos componentes são o ácido eicosapenta- 5,5 mmHg na pressão sistólica e 3,0 mmHg na pressão diastó-
○

nóico (EPA), presente em peixes; ácido docosahexanóico lica comparando-se com o grupo controle.
○

(DHA) e o ácido α-linoléico (ALA), precursor presente em Entre os resultados, destaca-se que a redução da pressão
○
○

alimentos de origem vegetal. As evidências atuais sobre o arterial foi demonstrada em indivíduos sem hipertensão ou
efeito do ácido graxo ômega-3 baseiam-se em estudos epide- com pré-hipertensão e que a magnitude da redução foi equi-
miológicos e em três ensaios clínicos randomizados. Os en- parável àquela obtida com medicamentos anti-hipertensivos.
saios clínicos de prevenção secundária de doença coronaria- Embora o ensaio não tenha sido desenhado para identificar
na ou mortalidade cardiovascular foram realizados em ho- os componentes da dieta responsáveis pelo efeito hipotensor,
mens com infarto prévio do miocárdio. Todos mostraram especulou-se que o potássio e, eventualmente, o cálcio pode-
uma redução de 16% a 30%, na taxa de eventos coronaria- riam estar envolvidos.
nos, e de 45% para morte súbita19. Esses resultados justifi- Caracterizado o efeito da dieta DASH sobre a pressão
cam a recomendação de consumo de peixe ou a arterial, novo ensaio clínico acrescentou o componente de
suplementação, variável em quantidade e segundo a pre- restrição de sódio às dietas. Sacks e colaboradores26 arrolaram
sença de comorbidades, pela “American Heart Association”20. indivíduos adultos, com pressão arterial normal, pré-hiper-
O consumo de ácidos graxos monoinsaturados, presente tensão ou estágio I, os quais foram alocados aleatoriamente
na dieta do Mediterrâneo, é exemplificado pelo consumo de para dieta típica americana ou dieta DASH, com diferentes
azeite de oliva. Comparados com ácidos graxos saturados, conteúdos de sódio. Alto teor de sódio foi caracterizado pelo
eles reduzem os níveis de lipoproteína de baixa
densidade - colesterol (LDL-C) e aumentam os
níveis de lipoproteína de alta densidade - coles-
21
TABELA 3
terol (HDL-C) . CARACTERÍSTICAS DAS DIETAS EMPREGADAS NO ENSAIO CLÍNICO
O efeito do vinho sobre a incidência de doen- RANDOMIZADO DASH QUANTO AO NÚMERO DE PORÇÕES DIÁRIAS DOS
ça cardiovascular tem sido atribuído à ação anti- ALIMENTOS E À COMPOSIÇÃO NUTRICIONAL*
oxidante de polifenóis e flavonóides e à redução
na agregação plaquetária. Esses efeitos não são Componentes Dieta padrão Dieta americana rica Dieta
exclusivos do vinho e podem ser encontrados na americana em frutas e vegetais DASH
cerveja preta e na uva. Apesar dos efeitos aparente-
mente benéficos22, estudos observacionais suge- Gordura total (% das calorias totais) 37 37 27
rem que o consumo de bebidas alcoólicas eleva a Gordura saturada 16 16 6
prevalência de hipertensão arterial19 e a incidên- Gordura monoinsaturada 13 13 13
cia de doença coronariana em homens americanos
da raça negra, achado inverso ao detectado em ame- Gordura poliinsaturada 8 8 8
ricanos brancos23. Os autores questionam se o efei- Carboidratos (% das calorias totais) 48 48 55
to protetor cardiovascular do álcool é real ou de- Proteína (% das calorias totais) 15 15 18
corrente de estilo de vida. Colesterol (mg/dia) 300 300 150
Fibra (g/dia) 9 31 31
Dieta DASH Potássio (mg/dia) 1.700 4.700 4.700
Magnésio (mg/dia) 165 500 500
O estudo “Dietary Approaches to Stop Cálcio (mg/dia) 450 450 1.240
Hypertension” (DASH)24 investigou os efeitos de
Sódio (mg/dia) 3.000 3.000 3.000
diferentes padrões de dieta sobre a pressão arte-
rial. Indivíduos adultos com pressão sistólica Adaptado de Appel et al24. *Valores para uma dieta com 2.100 kcal.

100 HIPERTENSÃO
consumo de 150 mmol por dia em uma dieta com 2.100
kcal, o que reflete o consumo típico americano; nível in- FIGURA 1
termediário baseou-se no consumo de 100 mmol por dia PRESSÃO SISTÓLICA E DIASTÓLICA MÉDIA SEGUNDO O
e baixo teor incluía a ingestão de 50 mmol por dia. Ob- TIPO DE DIETA E A INGESTÃO DE SÓDIO23
serva-se na figura 1 o efeito marcante e significativo da
restrição de sódio sobre a pressão sistólica promovendo
uma redução de 6,7 mmHg, ao comparar-se o alto com o
baixo teor de sódio no grupo controle, e de 3 mmHg no
grupo que recebeu a dieta DASH, para a mesma variação
no conteúdo de sódio. Ao comparar-se a pressão sistólica
dos participantes recebendo dieta controle com alto teor
de sódio com a pressão daqueles em dieta DASH com
baixo teor de sódio, verificou-se uma redução de 8,9
mmHg.
Nesse ensaio clínico foi possível demonstrar que o
consumo de níveis intermediários ou baixos de sódio,
tanto na dieta tradicional quanto na DASH, reduzem os
níveis de pressão arterial. O efeito combinado da dieta
DASH com baixo teor de sódio foi superior aos efeitos de
cada uma das intervenções isoladamente22. A crítica a esse
estudo, assim como ao anterior, envolvia a curta duração
e as condições artificiais em que as intervenções foram
administradas.
Caracterizado o efeito da dieta DASH e da redução
adicional de pressão arterial obtida com a restrição de
sódio em condições propícias a maior adesão, o estudo
PREMIER27 avaliou os efeitos da administração simultâ-
nea da dieta DASH e de mudanças no estilo de vida sobre
a pressão arterial em condições mais próximas às da vida real. Dos indivíduos sem hipertensão na linha de base, 40% no
Em um ensaio clínico randomizado com duração de seis me- grupo II e 47% no grupo III atingiram níveis ótimos de pres-
ses, indivíduos adultos com pressão sistólica entre 120–159 são arterial após seis meses de intervenção. Os resultados des-
mmHg e diastólica entre 80 e 95 mmHg, sem uso de medica- se estudo demonstram que mudanças no estilo de vida
ção anti-hipertensiva e com índice de massa corporal entre adotadas simultaneamente produzem efeitos benéficos na pres-
18,5 e 45 kg/m2, foram alocados para um de três grupos. O são sangüínea e reduzem a pressão arterial (figura 2). O tempo
grupo controle recebeu apenas aconselhamento. O grupo II de duração do estudo, a heterogeneidade dos participantes e a
recebeu orientações, individuais e em grupo, sobre mudanças livre escolha dos alimentos para atingir as recomendações
de estilo de vida, incluindo redução de peso, prática de ativi- sugerem que essa abordagem poderia ser implementada em
dade física moderada a intensa, ingestão diminuída de sódio nível populacional.
e gordura saturada, ingestão de gordura total até 30% do total A abordagem dietética da hipertensão arterial deve con-
de calorias e restrição ao consumo de bebidas alcoólicas. O templar o nível de evidência, identificado nos ensaios clíni-
grupo III recebeu as mesmas orientações do grupo II e a reco- cos randomizados, e o grau de recomendação deve ser obriga-
mendação para seguir a dieta DASH. Ao final dos seis meses tório, ou seja, pacientes com pré-hipertensão ou estágio I de
de seguimento, os indivíduos dos grupos II e III reduziram o hipertensão devem ser orientados a seguir a dieta DASH com
peso, melhoraram a aptidão física e diminuíram a ingestão de restrição salina, e pacientes com doença cardiovascular de-
sódio, significativamente. A pressão arterial declinou, pro- vem receber orientação sobre a dieta Mediterrânea e os bene-
gressivamente, nos três grupos, durante o período do estudo. fícios decorrentes da adesão a essa dieta.
Porém, quando se comparou grupo a grupo, observou-se que As duas dietas privilegiam o consumo aumentado de fru-
as reduções obtidas com o grupo II e III foram significativa- tas, verduras, grãos integrais, peixe, aves e gordura monosatu-
mente maiores do que a redução observada no grupo I. Em rada, além de recomendarem ingestão reduzida de gordura
comparação com o grupo controle, os participantes do grupo saturada, carne vermelha, processada e consumo moderado
II apresentaram uma redução de 3,7 mmHg na pressão sistóli- de álcool. Embora não haja informações sobre a adesão e,
ca e entre os participantes do grupo III, a redução foi de 4,3 conseqüente, a efetividade dessas recomendações a longo pra-
mmHg. Não houve redução estatisticamente significativa na zo, os dados disponíveis justificam o caráter imperativo da
pressão sistólica dos participantes do grupo III em compara- recomendação. O manejo dietético de pacientes com hiper-
ção com o grupo II. Ao final de seis meses, somente 23% dos tensão arterial, associado a mudanças no estilo de vida, pode
indivíduos do grupo III, que eram hipertensos no início do contribuir para a redução da morbi-mortalidade decorrente de
estudo, apresentavam hipertensão, contra 52% no grupo I. doenças cardiovasculares.

Volume 8 / Número 3 / 2005 101

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FIGURA 2
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PRESSÃO SISTÓLICA E DIASTÓLICA NO ESTUDO PREMIER24

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102 HIPERTENSÃO
FATORES DE RISCO
Fisiopatologia da pré-eclâmpsia
Autores:
Nelson Sass*
Professor Adjunto-Doutor do Departamento de
Obstetrícia, Universidade Federal de São Paulo –
Escola Paulista de Medicina, Responsável pelo Setor
de Hipertensão Arterial e Nefropatias na Gestação
Álvaro Nagib Atallah**
Professor Titular da Disciplina de Medicina de Urgência
e Medicina Baseada em Evidências do Departamento de
Medicina da Universidade Federal de São Paulo – Escola
Paulista de Medicina, Chefe da Disciplina de MU-MBE,
Diretor do Centro Cochrane do Brasil
Resumo
Pré-eclâmpsia (PE) é caracterizada por hipertensão ar-
terial, proteinúria e por comprometimento sistêmico. A fre-
qüência da PE varia entre 2% e 7% entre nulíparas saudá-
veis. Apresenta como fundamentos fisiopatológicos o envolvi-
mento do sistema imunológico materno em face de antígeno
de origem paterna e disfunção endotelial generalizada, acar-
retando comprometimento variável em rins, fígado, sistema
cardiovascular, homeostase cerebral e fluxo placentário.
Introdução
Pré-eclâmpsia (PE) é uma síndrome obstétrica, caracterizada
por hipertensão arterial, proteinúria e por graus variáveis de compro-
metimento sistêmico. Representa em todo o mundo uma das mais
importantes causas de mortalidade materna e perinatal1. A freqüên-
cia da PE varia entre 2% e 7% entre nulíparas saudáveis, sendo que
nesses casos se apresenta em cerca de 75% das vezes sob formas
clínicas leves e com discreta repercussão materna e perinatal. Por
outro lado, a freqüência e a gravidade da doença podem se elevar de
forma substancial em face de fatores de risco que não devem ser
negligenciados na identificação inicial da paciente (tabela 1).
Apresenta-se como afecção multissistêmica com disfunção
Endereço para correspondência:
Centro Cochrane do Brasil
Rua Pedro de Toledo, 598 – Vila Clementino
04039-001 – São Paulo, SP
*E-mail: nelsonsa.alp@terra.com.br
**E-mail: atallahmbe@uol.com.br
endotelial generalizada, associada ao aumento da resistência vas-
cular periférica e à ativação do sistema de coagulação2, 3. Na prática
clínica pode apresentar desde discreta elevação na pressão arterial
no final da gestação até grave comprometimento de vários apare-
lhos, principalmente quando se instala antes de 34 semanas de ges-
tação. Destacam-se, entre os principais fatores de risco, condições
em que ocorreu contato pouco freqüente de proteínas de origem
paterna com o sistema imune materno (primigestas, primipaterni-
dade, uso de preservativo masculino), doenças, como o lúpus sistê-
mico, que exacerbam do sistema inflamatório materno, ou condi-
ções obstétricas que cursam com maior quantidade de tecido pla-
centário e antígenos específicos, como gestação múltipla e doença
trofoblástica gestacional4–6. A hipertensão arterial crônica associa-
se com incidência de pré-eclâmpsia em torno de 12%7.
Fisiopatologia
Apesar dos avanços no conhecimento de vários aspectos en-
volvidos na doença, a real causa da PE permanece desconhecida.
Não existem dúvidas, porém, que o início do processo depende
da presença de tecido placentário e dos mecanismos envolvidos
em sua adaptação ao organismo materno, sendo possível afirmar
que a doença já está instalada em fases precoces da placentação,
ainda que sua manifestação clínica ocorra na maioria das vezes
após a 20a semana de gestação.
Teorias que apontam a isquemia da circulação placentária como
o gatilho inicial da doença têm atualmente dificuldade de sustenta-
ção diante da diversidade de formas clínicas e principalmente pelo
fato de muitas vezes ser possível encontrar o feto em boas condições
enquanto paradoxalmente se observam condições maternas devasta-
doras e vice-versa8. Ainda que não exista total conhecimento de sua
origem, é possível afirmar que mecanismos inadequados de adapta-
ção materna aos antígenos de origem paterna iniciem uma série de
TABELA 1
PRINCIPAIS FATORES DE RISCO RELACIONADOS À PRÉ-ECLÂMPSIA1
l Exposição vaginal limitada ao sêmen (uso de condom)
l Primipaternidade
l Gestação após fertilização assistida (doação de oócito ou embrião)
l Gestação múltipla
l Pré-eclâmpsia grave em gestação precedente
l Hipertensão arterial crônica
l Nefropatia
l Obesidade e resistência à insulina
l Colagenoses (lúpus sistêmico)
l Trombofilias
l História familiar de PE
l Doença trofoblástica gestacional
Volume 8 / Número 3 / 2005 103
○
○
○
○
○

eventos que terão como alvo principal a ativação endotelial. Pode-se células NK têm importante papel no mecanismo da placentação,
○
○

dizer que a pré-eclâmpsia danifica a função e forma endotelial. uma vez que apresenta capacidade de secretar citocinas envolvidas
○

na angiogênese e estabilidade vascular, tais como fator de cresci-

○

Aspectos imunológicos envolvidos na

○

mento endotelial (VEGF), fator de crescimento placentário (PIGF),

○

angiopoetina 2 e interferon γ (IFN γ), indispensáveis para que o tro-

gênese da pré-eclâmpsia
○

foblasto promova adequada invasão da túnica muscular das arterío-

○
○

Algumas evidências apontam na direção do envolvimen- las espiraladas12. Especula-se que alterações em todo esse mecanis-
○

to do sistema imune materno no seu desenvolvimento. A par- mo podem estar relacionadas à origem da pré-eclâmpsia. Ocorreri-
○
○

tir do estímulo antigênico originário no trofoblasto, ocorreria am alterações placentárias determinando fenômenos hipóxicos e
○

lesão endotelial, provavelmente mediada por sítios antigêni- oxidativos que conduzem a uma intensa resposta inflamatória medi-
○
○

cos comuns em sua superfície, acarretando maior reatividade ada principalmente por fator de necrose tumoral (TNF-α), culmi-
○

vascular, vasoespasmo generalizado, alterações na permeabi- nando com o comprometimento sistêmico característico da doença.
○
○

lidade capilar e ativação do sistema de coagulação.

○

Alguns fatores de risco para seu desenvolvimento pare- O papel do endotélio

○
○

cem estar fortemente relacionados a questões imunológicas,

○

tais como a primiparidade, nas multigestas em que houve a

○

O endotélio parece ser o alvo principal para os produtos

○

troca de parceiro, nas gestações resultantes de inseminação circulantes, explicando assim as lesões em múltiplos órgãos ha-
○

artificial, e o padrão da coabitação sexual, como tempo de
exposição ao esperma e uso de preservativo1.
Especificamente em relação aos antígenos HLA e sua possível
associação com PE, verifica-se na literatura a referência ao “dangerous
father”, isto é, alguns homens, cujas mulheres desenvolveram PE,
determinavam risco diferenciado para o desenvolvimento da enfer-
midade em gestações com diferentes parceiras, levando a crer que o
complexo principal de histocompatibilidade (CPH) desses homens
seria mau indutor do mecanismo de tolerância.A deficiência mater-
na em desenvolver um sistema imunoprotetor envolveria antígenos
de histocompatibilidade (HLA), anormalidades nos fatores de su-
pressão, anticorpos bloqueadores e antipaternos, desencadeando ati-
vação do sistema inflamatório materno e uma série de mecanismos
que resultariam clinicamente em respostas extremas, como o aborta-
mento ou possivelmente a PE9–11.
Seria possível afirmar que esses mecanismos seriam decor-
rentes da resposta imune celular responsável pelas reações de
hipersensibilidade tardia e pela rejeição de transplantes, sendo os
linfócitos T os principais mediadores dessa resposta. Particular-
mente significativa é a participação das citocinas nesse processo
promovendo a secreção de fatores citotóxicos que, atuando siste-
micamente, induzem a lesão endotelial. Apura-se elevação dos
níveis séricos de moléculas de adesão e alterações na produção
de citocinas inflamatórias. Segundo sua ação biológica, vários
tipos de citocinas foram descritas, porém alguns tipos específi-
cos parecem se relacionar com PE, como IL 1, 2, 6, 12, fator de
necrose tumoral alfa (TNF-α), interferon γ (IFN γ) e o fator de
transformação do crescimento (TGF-β)9–11 (tabela 2).
Alguns estudos indicam que existe aumento dos níveis de
TNF-α no soro e líquido amniótico em pacientes com PE, sendo
que essa citocina age alterando o sistema de coagulação e indu-
zindo liberação de IL-6 e dano do endotélio vascular, verifican-
do-se elevações significativas desses marcadores e de substânci-
as inespecíficas relacionadas à ativação inflamatória9–11.
Se por um lado parece ocorrer na PE exacerbação da resposta
imune, alguns aspectos de sua fisiopatologia poderiam ser relacio-
nados com possíveis anomalias na ação de células reguladoras, que
têm como função participar de forma ativa nos mecanismos de vigi-
lância, mantendo a tolerância periférica ao mesmo tempo em que
habilita o organismo a montar resposta imune contra patógenos. As
bitualmente observadas. O trofoblasto parece ser a origem do
estímulo antigênico indutor de ativação endotelial, acarretando
maior reatividade vascular, vasoespasmo generalizado, alterações
na permeabilidade capilar e ativação do sistema de coagulação.
A ativação endotelial verificada na pré-eclâmpsia acarreta um
transtorno generalizado, interferindo na regulação do tônus vascular,
levando neutrófilos e macrófagos a transpor a barreira endotelial e
ativando o sistema de coagulação. O endotélio produz substâncias
vasoconstritoras, sendo a endotelina 1 a principal representante. Essa
substância é dez vezes mais potente que a angiotensina II, sendo
liberada em resposta à adrenalina e à hipoxia, tem meia-vida bastan-
te curta e age principalmente nos vasos sangüíneos locais e nos rins.
Sua função em pequenas doses é manter o tônus do vaso, mas em
pacientes com pré-eclâmpsia seus níveis são elevados.
A lesão induz o endotélio a ter propriedades pró-coagulantes,
a formar moléculas vasoativas, citocinas e fatores de crescimento.
Todos os fatores já citados anteriormente que geram um estresse
oxidativo irão ativar genes nas células vasculares, estimulando a
síntese endotelial de fatores vasoconstritores, citocinas pró-
infamatórias, de fatores de crescimento e trombogênicos.
Assim, na disfunção endotelial a redução da biodisponi-
bilidade de NO aumenta o excesso de oxidantes e a expressão
de moléculas de adesão, contribuindo não somente para a ini-
ciação, mas também para a progressão da formação de placas
de aterosclerose, engatilhando os eventos cardiovasculares. Os
mecanismos responsáveis pela vasodilatação associada a gra-
videz normal ainda são pouco compreendidos, mas estudos
sugerem que o NO é o mediador mais importante para a redu-
ção da resistência vascular, além de ser o mais importante re-
gulador do tônus vascular, incluindo o efeito neuro-humoral.
TABELA 2
MARCADORES DA ATIVAÇÃO INFLAMATÓRIA NA PRÉ-ECLÂMPSIA8
Não- grávidas Gestantes normais Pré-eclâmpsia
Proteína C (mg/ml) 1,33 2,49 4,11
TNF alfa (pg/ml) 2,76 8,31 15,74
Interleucina 6 (pg/ml) 1,25 5,07 12,91

104 HIPERTENSÃO
 Parece contribuir para a ativação endotelial na PE o hipoflu-
xo placentário, devido a invasão trofoblástica inadequada, com
redução de oxigênio e formação de radicais livres. Esses radicais
podem ser tóxicos para o endotélio e causar a disfunção. O acú-
mulo de radicais livres e homocisteína reduz o nível de NO e
eleva a pressão arterial. Esses achados parecem se relacionar com
a disfunção endotelial encontrada na PE13–15.
Pré-eclâmpsia e danos multissistêmicos
Ainda que se reconheça que a pré-eclâmpsia é uma doença
obstétrica com provável origem em anomalias da resposta imunoló-
gica materna, é necessário entender que se reveste de caráter multis-
sistêmico, podendo comprometer simultaneamente múltiplos órgãos.
Alguns aspectos são relevantes para o entendimento da expressão
clínica da doença e os pontos principais são a seguir destacados.
Alterações cardiocirculatórias
Em mulheres que irão desenvolver pré-eclâmpsia ocorrem
alterações na reatividade vascular detectadas já ao redor da 20a
semana de gestação. O aumento da pressão sangüínea ocorre prin-
cipalmente devido à falta de vasodilatação característica na gesta-
ção normal, substituída, por um aumento na resistência vascular
periférica. A parede vascular de gestantes normotensas manifesta
uma diminuição na resposta pressora a vários peptídios e aminas
vasoativas, principalmente à angiotensina II. Em mulheres com
pré-eclâmpsia os vasos se tornam muito mais responsivos a esses
hormônios, e no caso da angiotensina II tais mudanças podem ocor-
rer meses antes do aparecimento clínico da hipertensão.
Em pacientes com PE, não se encontra a hipervolemia normal-
mente esperada. A hemoconcentração encontrada nessas pacientes
seria decorrente de vasoconstrição generalizada, alterações na per-
meabilidade capilar e por redução da pressão colóide do plasma.
Alterações pulmonares
A hipersecreção da árvore respiratória é ocorrência comum
nas pacientes com pré-eclâmpsia, como resultado do maior ingurgi-
tamento venoso. Ainda em decorrência do vasoespasmo verifica-se
aumento do gradiente alvéolo-capilar possibilitando, em algumas
situações, dificuldades adicionais para adequada troca gasosa.
Alterações hematológicas
Os achados hematológicos mais significativos na pré-
eclâmpsia são a plaquetopenia e a hemólise. Devido ao vaso-
espasmo generalizado associado à lesão endotelial, verifica-se
ativação e consumo plaquetário. A plaquetopenia (contagem
inferior a 100 mil/mm3) é associada a maior morbidade e mor-
talidade materno-fetal, sendo que sua presença exige cautela.
O vasoespasmo intercalado com vasodilatação segmen-
tar torna o lúmen vascular extremamente irregular, e as hemá-
cias, ao passar por tal caminho, acabam por se romper, ocor-
rendo assim a anemia hemolítica microangiopática.
Alterações hepáticas
Quanto ao comprometimento hepático, observam-se le-
sões isquêmicas periportais com evolução até necrose hemor-
rágica, na dependência da intensidade do angioespasmo, de-
terminando graus variáveis de disfunção com elevação dos
níveis de transaminases. Pode ocorrer edema ou hemorragia
subcapsular focal ou confluente provocando sua distensão,
proporcionando dor em região epigástrica ou em hipocôndrio
direito, podendo ocasionar ruptura hepática com hemorragia.
Essa congestão hepática é progressiva e pode levar à for-
mação de hematoma subcapsular ou mesmo ruptura hepática
nos casos mais graves, acarretando hemorragia maciça, cho-
que e usualmente morte materna.
Alterações cerebrais
Os achados histopatológicos nas pacientes com pré-
eclâmpsia grave e eclâmpsia são vários, indo desde edema,
hiperemia focal, trombose, até hemorragia.
Ainda se considera que os principais motivos para a ocorrên-
cia de convulsões são: edema, coagulopatia e deposição de fibrina,
assim como encefalopatia hipertensiva. A vasoconstrição na eclâm-
psia pode ser seletiva e estudos com Doppler em artérias orbitárias
sugerem que paradoxalmente pode ocorrer redução de resistência
cerebral mesmo diante de vasoconstrição periférica evidente.
Alterações renais
Em gestações normais ocorre notável elevação da taxa de
filtração glomerular decorrente do maior fluxo plasmático renal.
O mesmo é observado após a expansão de volume em mulheres e
modelos experimentais. Como resultado, verifica-se menor con-
centração plasmática de creatinina, uréia e ácido úrico em ges-
tantes saudáveis, em comparação com mulheres não-gestantes.
De modo contrário, na pré-eclâmpsia se observa diminuição da
filtração glomerular como resultado de lesões intrínsecas e pelo
volume plasmático reduzido, sendo que se associam lesões que
também proporcionam perda seletiva de proteínas.
Entre os órgãos afetados na pré-eclâmpsia, os rins exibem
lesões aparentemente com maior especificidade, haja vista a im-
portância da proteinúria na própria definição da doença. Consi-
derando-se que as características morfológicas e funcionais do
órgão são freqüentemente alteradas diante de doenças que afe-
tam o sistema auto-imune, seria razoável supor que os danos glo-
merulares verificados na pré-eclâmpsia podem apresentar inter-
faces comuns às doenças com origem imunológica.
O conjunto de alterações denominado glomeruloendote-
liose se caracteriza por espessamento da parede capilar, pre-
sença de células endoteliais com citoplasma de volume au-
mentado, vacuolização, células espumosas, condensação das
membranas e proliferação de organelas citoplasmáticas.
Novos achados associados à doença relacionam aumento das
células e da matriz mesangial, que se interpõem entre a membrana
basal e as células endoteliais. Com relação aos depósitos subendote-
liais foi descrita não só a presença de depósitos de fibrina, mas tam-
bém a presença de IgM e material constituinte da própria membrana
basal e da matriz mesangial. A simples presença de lesões glomeru-
lares parece não se correlacionar de forma direta com a presença de
proteinúria, sendo possível observar tais lesões em pacientes com
hipertensão arterial sem identificação laboratorial de proteinúria. Para
que ocorra proteinúria, é necessário que modificações avancem de
forma que aconteça uma quebra na integridade de barreiras respon-
sáveis pela seletividade glomerular em relação às proteínas16.
Além da glomeruloendoteliose, também são descritas le-
sões que recebem o nome de glomeruloesclerose segmentar fo-
cal (GESF), marcadas por segmentos glomerulares com capila-
Volume 8 / Número 3 / 2005 105
○
○
○
○
○

res colabados, membrana basal enrugada, FIGURA 1

○
○

hipertrofia celular, figuras de mitose e va-

○

cuolização das células epiteliais viscerais, CAUSAS HIPOTÉTICAS E FISIOPATOLOGIA DA PRÉ-ECLÂMPSIA

○
○

além de depósitos hialinos subendoteliais.

○

É possível considerar à luz dos conhe-

○

cimentos atuais que a GESF integra as alte-

○
○

rações glomerulares decorrentes da pré-

○

eclâmpsia, e parece estar correlacionada com

○
○

graus de gravidade da doença, acarretando

○

maior tempo após o parto para que se veri-

○
○

fique normalização funcional do órgão.

○

Diversas enfermidades exibem lesões

○
○

glomerulares semelhantes àquelas encontra-

○

das na pré-eclâmpsia. Entre elas destaca-se a

○
○

necrose tubular aguda, a síndrome hemolíti-

○

ca urêmica, o lúpus eritematoso sistêmico, a

○

rejeição ao rim transplantado, a hipertensão

○
○

maligna e a esclerodermia. Assim sendo, as

modificações estruturais denominadas glo-
meruloendoteliose, referidas como patognomônicas para pré-eclâm-
psia, parecem estar presentes também em outras entidades nosoló-
gicas com freqüência variável, sendo provável que façam parte de
um conjunto de modificações renais, provavelmente inespecíficas
e inerentes à resposta renal diante de diversas agressões.
É intrigante verificar a semelhança de lesões glomerulares
em situações clínicas que têm em comum o envolvimento do siste-
ma imune. Esses achados parecem reforçar a idéia de que os fato-
res desencadeantes da doença estão correlacionados com a ativa-
ção transitória do sistema imunológico materno.
Interessante notar que o uso de aspirina em baixas doses,
que ativa a redução da agregação plaquetária, na coagulação e a
relação tromboxane-prostaglandina, tem efeito muito discreto na
prevenção secundária da pré-eclâmpsia17.
Por outro lado, o uso de cálcio, de 500 a 2.000 mg/dia,
em pacientes de risco, diminui a incidência de pré-eclâmpsia
e o agravamento da hipertensão arterial em mulheres com baixa
ingestão de cálcio18.
O uso profilático do sulfato de magnésio nas pacientes com
hipertensão e proteinúria, reduz a incidência de eclâmpsia em mais
de 50% em relação ao grupo controle19. Essas três observações aci-
ma decorrem de revisões sistemáticas e “mega trials” são de interes-
se para a criação de novos questionamentos e geração de pesquisas
básicas sobre a fisiopatologia e para a terapêutica da pré-eclâmpsia.
Os ensaios clínicos testam hipóteses terapêuticas originadas em pes-
quisas de bancada e os resultados dos testes terapêuticos respondem
sobre a adequacidade das teorias fisiopatológicas, podendo gerar no-
vas hipóteses para entendermos a pré-eclâmpsia.

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106 HIPERTENSÃO
AVALIAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL
A relação entre o tamanho do
manguito e o braço na medida
indireta da pressão arterial
Revisão sobre o assunto
Autora:
Angela Maria Geraldo Pierin
Professora Livre-Docente do Departamento de
Enfermagem Médico-Cirúrgica da Escola de
Enfermagem da Universidade de São Paulo
Resumo
A medida da pressão arterial é feita pelo método indireto
com uso de esfigmomanômetro aneróide, de coluna de mercú-
rio ou com aparelhos automáticos ou semi-automáticos. Essa
técnica exige relação adequada entre o tamanho do manguito
e o braço do paciente para que haja compressão total da arté-
ria na inflação. O uso de manguito estreito em relação ao
braço pode falsamente elevar os valores da pressão arterial e
o inverso é verdadeiro. As recomendações têm indicado que a
bolsa de borracha deve ter comprimento correspondente a 80%
e largura a 40% da circunferência do braço do paciente, guar-
dando uma relação de 2:1. A última recomendação da “Ame-
rican Heart Association” (AHA) indica que a largura da bol-
sa correspondente a 46% da circunferência do braço atende
melhor a adequação entre ambos.
Introdução
A medida da pressão arterial ainda é o recurso mais utiliza-
do para o diagnóstico e tratamento da hipertensão arterial. A
medida rotineira da pressão arterial é feita pelo método indireto
com uso de esfigmomanômetro aneróide, de coluna de mercúrio
ou com aparelhos automáticos ou semi-automáticos. Essa técni-
ca, em uso há mais de cem anos, exige relação adequada entre o
tamanho do manguito e o braço do paciente para que haja com-
pressão total da artéria na inflação. Estudo com 114 médicos
Endereço para correspondência:
Escola de Enfermagem da Universidade de São Paulo
Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 419
05403-906– São Paulo – SP
Tel.: (11) 3066-7564 – E-mail: pierin@usp.br
mostrou que 97% não usavam manguito de tamanho apropriado
ao braço do paciente1 . Desse modo, o uso de manguito estreito
em relação ao braço, pela não compressão total do vaso, pode
falsamente elevar os valores da pressão arterial2–4 . Em pessoas
obesas, o uso de manguitos pequenos pode acarretar inclusive
diagnóstico incorreto de hipertensão arterial – expondo essas
pessoas a um tratamento desnecessário – ou o hiper tratamento
de pessoas hipertensas. Fonseca-Reyes et al.5 mostraram que, em
pessoas com braço de circunferência acima de 33 cm, a pressão
foi significativamente maior quando o manguito padrão foi usa-
do. Para cada 5 cm de aumento na circunferência, iniciando a
partir de 35 cm, houve aumento de 2 a 5 mmHg na pressão sistó-
lica e 1 a 3 mmHg na diastólica. Por outro lado, em pessoas com
braços finos, o uso inapropriado de manguitos largos pode levar
à falsa diminuição da pressão arterial, às vezes deixando de iden-
tificar precocemente a hipertensão4,6 .
Aspectos históricos
Em 1901, Von Recklinghausen apontou que a largura da
bolsa inflável do manguito idealizado por Riva-Rocci, de 4,5 cm
de largura, causava leituras erroneamente altas, por ocasião da
medida da pressão pelo método palpatório. Em 1936, Woodbury
e cols.7 afirmaram que a medida indireta não diferia muito da
direta, sendo a pressão sistólica indireta 3 a 4 mmHg mais baixa
e a diastólica 9 mmHg mais alta na medida indireta em relação à
intra-arterial. Entretanto, Robinow e cols. ressaltavam a necessi-
dade de se utilizarem manguitos de tamanhos adequados para
medidas precisas. No final da década de 30 existia concordância
quanto à padronização do manguito de 13 cm de largura para
adultos, como havia recomendado Von Recklinghausen, mas, tra-
tando-se de crianças, admitia-se que a largura deveria correspon-
der à circunferência do braço. Acreditava-se também que
manguitos de 13 cm poderiam ocasionar leituras baixas em bra-
ços finos, não tendo sido referidas observações em braços maio-
res8 . Ragan e Bordley foram os primeiros a estudarem a relação
existente entre a largura do manguito e a circunferência do braço.
Esses estudiosos usaram larguras de 13 a 20 cm, ou seja, respec-
tivamente o manguito padrão e outro bem mais largo, em 51 pes-
soas, os autores afirmavam que o método indireto de medida da
pressão era razoavelmente fidedigno para algumas pessoas, mas
em um número significativo a informação poderia ser errônea,
especialmente naqueles com braços muito grossos ou muito fi-
nos, podendo o erro exceder até 30 mmHg em ambas as direções.
Com os dados de Ragan e Bordley, Pickering e cols.9
relacionaram as medidas diretas e indiretas e calcularam o
Volume 8 / Número 3 / 2005 107
○
○
○
○
○

coeficiente de regressão entre elas, encontrando uma relação A atual recomendação para medida da pressão arterial da
○
○

de 0,50 para a pressão sistólica e 0,41 para a pressão diastóli- AHA salienta que o manguito “ideal” deve ter bolsa de borracha
○

ca. A partir da equação os autores construíram uma tabela de com comprimento correspondente a 80% e largura a 40% da cir-
○
○

correção cuja utilização eliminaria ou minimizaria erros de- cunferência do braço do paciente, guardando uma relação de 2:1.
○

correntes da largura inadequada, ressaltando, todavia, que “pes- Porém, salienta que estudo “recente”, publicado no ano de 2000,
○

soas com circunferências semelhantes poderiam apresentar que comparou medida intra-arterial com medida indireta pelo
○
○

divergências entre as medidas direta e indireta”. método auscultatório concluiu que o erro pode ser minimizado
○

quando a largura da bolsa do manguito corresponder a 46% da

○
○

circunferência do braço18 . Diante dessas considerações a tabela

As recomendações da
○

1 apresenta a mais recente recomendação da AHA.

○

“American Heart Association” (AHA)

○

A recomendação da AHA coloca que, nessa nova apresenta-

○

ção, o antigo manguito-padrão, com bolsa de 12 x 22 cm, agora

○
○

A primeira recomendação da AHA para a medida da pressão destina -se a braços pequenos. Nos manguitos para braços maiores
○

arterial que foi publicada em 1939 indicava bolsa de borracha do e coxa, a recomendação de que a largura corresponda a 46% da
○
○

manguito com largura de 12 a 13 cm10 . Em sua recomendação circunferência do braço carece de praticidade, pois resultaria em
○

seguinte, em 1951, apontava que a largura da bolsa de borracha do manguitos com bolsas de 20 cm e 24 cm respectivamente. Nesse
○

manguito deveria ser 20% maior que o diâmetro do braço11 . As sentido foi mantida a mesma largura, de 16 cm, independentemen-
○
○

duas recomendações seguintes indicavam que a largura da bolsa te do aumento da circunferência do braço de 27 até 52 cm, varian-
de borracha do manguito deveria corresponder a 40% da circunfe- do apenas o comprimento da bolsa de borracha, resguardando a
rência do braço e o comprimento deveria envolver pelo menos 80% recomendação de que a bolsa deve envolver 80% do braço.
do braço12–13 . Desse modo, para o adulto com circunferência de 27 A adoção na prática clínica da recomendação da AHA
a 34 cm era indicado o uso de manguito com bolsa de borracha pode apresentar dificuldades. A primeira que destaco é que a
com 13 cm de largura por 30 cm de comprimento; para o adulto nossa vivência, infelizmente, tem revelado que muitos servi-
com circunferência entre 35 e 44 cm, bolsa de borracha com 16 cm
de largura por 38 cm de comprimento; e para adultos com circun-
ferência de braço de 45 a 52 cm, bolsa de borracha com 20 cm de TABELA 1
largura por 42 cm de comprimento, que é o manguito de coxa.
A recomendação da AHA13 de 1993, que indica que a largu- DIMENSÃO DA BOLSA DE BORRACHA DO MANGUITO,
ra da bolsa de borracha do manguito deveria corresponder a 40% DE ACORDO COM A CIRCUNFERÊNCIA DO BRAÇO – AHA15
da circunferência do braço, foi questionada por Marks & Groch14, Circunferência do braço Nome Dimensão da bolsa
que compararam medida direta e indireta da pressão arterial e 22 cm a 26 cm Adulto pequeno 12 cm x 22 cm
27 cm a 34 cm Adulto 16 cm x 30 cm
mostraram que a largura ideal do manguito não é diretamente 35 cm a 44 cm Adulto grande 16 cm x 36 cm
proporcional à circunferência do braço, mas proporcional ao 45 cm a 52 cm Adulto coxa 16 cm x 42 cm
logaritmo da circunferência do braço, que é expressado pela equa-
TABELA 2
ção largura do manguito = 9,34 log 10 da circunferência do braço.
A recomendação mais recente da AHA15 , publicada em ja-
neiro de 2005, apresenta mudanças consideráveis no tocante às DIMENSÃO DA BOLSA DE BORRACHA DOS MANGUITOS, DE
qualificações das dimensões da bolsa de borracha do manguito. ACORDO COM A CIRCUNFERÊNCIA DO BRAÇO (CM) PARA
Para justificar as mudanças, a primeira consideração relaciona- EQUIPAMENTOS DE AUTOMEDIDA DA PRESSÃO E MEDIDA CASUAL17
se ao aumento das dimensões ocorridas nos braços das pessoas
Circunferência do braço
norte-americanas. De acordo com dados do “National Health and Fabricante Manguito adulto Manguito adulto grande
Nutritional Examination Survey”16 , NHANES III (1988–1991 e Welch-Alyn (Tycos) 27,9 cm a 41,7 cm 33 cm a 50,8 cm
1991–1994), em relação ao NHANES de 2000 (1999–2000) a Mabis 23 cm a 33 cm 31 cm a 40 cm
Baumanometer (V-Lok®) 25 cm a 35 cm 33 cm a 47 cm
média da circunferência do braço da população geral aumentou
Omron 27 cm a 40 cm 33 cm a 43 cm
significativamente (31,83 ± 0,08 vs. 32,86 ± 0,15 cm, p < 0,001), Graham-Field (Labtron) 19 cm a 31 cm 30 cm a 45 cm
apesar de não ocorrer na população de hipertensos analisada (33,07 Datascope 24 cm a 36 cm 30 cm a 45 cm
± 0,16 para 33,861 ± 0,30 cm, p = 0,11). Tal fato não surpreende,
pois nos Estados Unidos houve aumento da obesidade, que pas- TABELA 3
sou de 22,9% para mais de 30% no mesmo período. Comprovan-
do esse fato, Graves17 analisou 430 hipertensos, constatando que DIMENSÕES DA BOLSA DE BORRACHA DO MANGUITO, DE
61% apresentaram circunferência do braço acima ou igual a 33 ACORDO COM A CIRCUNFERÊNCIA DO BRAÇO –
cm. Dessa forma, torna-se inegável a necessidade de manguitos “BRITISH HYPERTENSION SOCIETY”21
com bolsas de maiores dimensões, o que não ocorre na prática Indicação Dimensões da Circunferência
clínica rotineira, cuja disponibilidade na maioria das vezes é ape- bolsa de borracha do braço
nas do manguito padrão, o que não atende às necessidades tanto Adulto pequeno/criança 12 cm x 18 cm < 23 cm
Adulto padrão 12 cm x 26 cm < 33 cm
dos braços de pessoas obesas quanto de pessoas com braços mais Adulto grande 12 cm x 40 cm < 50 cm
finos, levando a erro na avaliação da medida da pressão arterial.

108 HIPERTENSÃO
ços ainda possuem apenas manguitos de dimensão correspon-
dente ao “antigo padrão”, com bolsa de borracha em torno de
12 x 23 cm, para uso em adultos, independentemente do ta-
manho do braço. Outro ponto que saliento é a possível difi-
culdade na aquisição dos novos manguitos, em virtude da di-
versidade de denominações e dimensionamentos oferecidos
pelos fabricantes, como pode ser observado na tabela 2.
A recomendação da AHA indica também que em pacientes
obesos, principalmente os que têm obesidade mórbida, situação
em que geralmente os braços são curtos e de forma cônica ocor-
rem dificuldades de adaptação do manguito no braço. Nessa si-
tuação a AHA recomenda que a medida pode ser realizada no
antebraço, com ausculta dos sons na artéria radial. Estudo reali-
zado em nosso meio19 com pessoas obesas mostrou que a pres-
são arterial medida no braço com manguito adequado (124 ± 21/
73 ± 13 mmHg) foi significativamente mais baixa (p < 0,05) do
que a medida realizada no antebraço com manguito padrão (136
± 19/82 ± 13 mmHg). Em função do resultado foi possível deter-
minar valores de correção para a medida da pressão arterial rea-
lizada no antebraço para pacientes que possuíam circunferência
de braço entre 32 e 44 cm. A equação de correção para pressão
sistólica e diastólica pode ser expressada da seguinte forma: pres-
são sistólica = 33,2 + 0,68 x pressão sistólica do antebraço e pres-
são diastólica = 25,2 + 0,59 x pressão diastólica do antebraço.
Acrescenta-se ainda que o recurso da medida da pressão
realizada no pulso com aparelhos próprios para essa finalidade,
que seria uma opção para as pessoas obesas, deve ser seguida de
cuidados especiais quanto à certificação da validação do equipa-
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12. FROHLICH, E. D.; GRIM, C.; LABARTHE, D. R. et al. Recommendations
mento que deve atender às normas das entidades afins e quanto à
colocação correta do aparelho, mantido no nível do coração.
Conclusão
Em 1996 O’Brien20 escreveu um artigo de revisão que apon-
tava para a confusão existente há um século em relação às dimen-
sões do manguito e a acurácia da medida da pressão arterial, e
após quase uma década parece que ainda permanece. A última
recomendação da AHA, que modifica o comprimento da bolsa
de borracha do manguito à medida que a circunferência do braço
aumenta e praticamente mantém estável a largura, é um exemplo
de que ainda mais investigações devem ser realizadas, pois é apre-
sentado apenas um estudo18 para fundamentar a adoção das no-
vas dimensões mostradas na tabela 1. A “British Hypertension
Society”21 considera que a largura da bolsa do manguito é um
fator relevante e que a recomendação de correspondência de 40%
com a circunferência do braço deve ser mantida. Porém, na tabe-
la 3, pode-se observar que essa entidade também mantém fixa a
largura da bolsa de borracha alterando apenas o comprimento em
função do aumento da circunferência do braço. A “Canadian
Hypertension Society”22 em suas recomendações publicadas em
2004, se limitam à seguinte observação: no manguito ideal a lar-
gura da bolsa é igual à circunferência do braço dividida por 2,5 e
o comprimento deve envolver 80% a 100% o braço. As IV Dire-
trizes Brasileiras de Hipertensão23, que seguiram as recomenda-
ções da AHA vigentes na época, em sua próxima edição devem
analisar cuidadosamente esse aspecto.
for human blood pressure determinations by sphygmomanometers. Report
of a Special Task Force Appointed by the Steering Committee. American
Heart Association. Hipertension, v. 11, p. 209A–222A, 1988.
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23. DIRETRIZES DE HIPERTENSÃO ARTERIAL, 4. Campos do Jordão. So-
ciedade Brasileira de Hipertensão, Sociedade Brasileira de Cardiologia, So-
ciedade Brasileira de Nefrologia, 2002.
Volume 8 / Número 3 / 2005 109
○
○

TERAPÊUTICA
○
○
○

Agentes anti-hipertensivos e efeitos

Tratamento
○
○
○
○

sobre o metabolismo da glicose

○
○
○
○
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○
○
○
○
○
○

Autores: Aspectos gerais

○
○

O tratamento da hipertensão arterial deve levar em conta não

○

Frida Liane Plavnik*

○

Professora Afiliada da Disciplina de Nefrologia, somente a redução dos níveis pressóricos, mas também o controle ou
○

redução dos fatores de risco e a subseqüente redução na morbi-mor-

○

Universidade Federal de São Paulo–Escola

○

talidade cardiovascular, e é desejável que os fármacos usados tenham

○

Paulista de Medicina, Hospital do Rim e Hipertensão

um efeito neutro ou favorável com relação ao perfil metabólico, uma
○
○

Osvaldo Kohlmann Júnior
Professor Adjunto da Disciplina de Nefrologia,
Universidade Federal de São Paulo–Escola
Paulista de Medicina, Hospital do Rim e Hipertensão
Resumo
A ação dos diferentes agentes anti-hipertensivos sobre o me-
tabolismo da glicose é conhecida há mais de 50 anos. Diferentes
estudos têm demonstrado ao longo das últimas quatro décadas
que os diuréticos e betabloqueadores exercem efeitos deletérios
sobre o metabolismo da glicose, levando à diminuição na sensibi-
lidade à insulina, além de poderem desencadear o aparecimento
de diabetes melito. Apesar de os mecanismos não estarem ainda
completamente elucidados, a literatura tem mostrado que os be-
tabloqueadores causam alteração na secreção e depuração da
insulina, além de promoverem diminuição do fluxo sangüíneo para
o músculo, enquanto os mecanismos ligados aos diuréticos tiazí-
dicos envolvem a hipocalemia ou aumento da produção de glico-
se pelo fígado. Já os antagonistas dos canais de cálcio têm efeitos
neutros e os inibidores da enzima conversora e os bloqueadores
do receptor AT1 da angiotensina são as classes de drogas com
perfil favorável, isto é, melhoram a sensibilidade à insulina em
pacientes hipertensos. A análise de diversos estudos prospecti-
vos, de longa duração, com um número mais expressivo de pa-
cientes, tem demonstrado que o uso de diuréticos isoladamente
ou associados com betabloqueadores, quando comparado às no-
vas classes de drogas, como antagonistas dos canais de cálcio,
inibidores da enzima conversora e bloqueadores do receptor AT1
da angiotensina, resultam em um percentual mais elevado de dia-
betes melito tipo 2 de início recente, que em última instância re-
presenta um aumento no risco de doenças cardiovasculares.
*Endereço para correspondência:
Hospital do Rim e Hipertensão – Fundação Oswaldo Ramos
Rua Borges Lagoa, 960
04038-002 – São Paulo – SP
Tel.: (11) 5575-8661 / Fax: 5579-2985
E-mail: fplavnik@terra.com.br
vez que a hipertensão arterial é considerada, pelo menos parcialmen-
te, um estado de resistência à insulina, independentemente do peso
corporal1–2 e este estado de resistência à insulina é um dos fatores de
risco mais importante para o desenvolvimento do diabetes melito tipo
2. Essa característica, isto é, a influência sobre o perfil metabólico em
pacientes hipertensos é importante, à medida que, os agentes anti-
hipertensivos podem por si só reduzir o benefício da redução pressó-
rica se os mesmos induzirem a uma piora dos fatores de risco cardio-
vascular, como a intolerância à glicose.
Entre as classes de drogas indicadas para o tratamento da hi-
pertensão arterial é bem conhecido que os diuréticos tiazídicos e os
betabloqueadores são capazes de promover efeitos metabólicos ad-
versos, como intolerância à glicose ou mesmo a evolução para o
diabetes melito tipo 23–5, enquanto os antagonistas dos canais de
cálcio, tanto diidropiridínicos quanto não-diidropiridínicos6,7, pare-
cem exercer papel neutro, e finalmente os inibidores da enzima con-
versora da angiotensina e os bloqueadores do receptorAT 1 da angio-
tensina demonstram um perfil metabólico favorável8.
Diuréticos
Com relação aos diuréticos cabe ressaltar que a piora da sensibi-
lidade à insulina comumente relatada na literatura refere-se principal-
mente aos diuréticos tiazídicos. Os efeitos metabólicos dos tiazídicos
podem estar relacionados a um aumento na taxa de produção hepáti-
ca de glicose9, de hipocalemia10–11, ou ainda de ambas. A importância
da hiperglicemia relacionada ao uso de diuréticos foi enfatizada pela
primeira vez em um artigo publicado no Lancet12 em que os autores
afirmaram que “o diabetes induzido pelos diuréticos não pode ser
descartado como um simples efeito colateral...”.
Ao longo das últimas quatro décadas, diversos estudos têm de-
monstrado que essa alteração na glicemia progride com a continuida-
de do uso do diurético, como mostram os dados de Murphy e cols.13,
em que pacientes hipertensos usando diuréticos foram seguidos du-
rante 14 anos. Após a interrupção do tratamento houve melhora da
tolerância à glicose, embora em cerca de 40% dos pacientes esta me-
lhora não fosse evidenciada. Um estudo realizado por nosso grupo
mostrou que pacientes hipertensos submetidos a tratamento com diu-
rético tiazídico (clortalidona 25 mg/dia), que cursavam com uma re-
dução nos níveis de potássio de 0,9 mEq/L, sem atingir necessaria-
mente níveis de hipocalemia, mostravam piora dos níveis de glicemia

110 HIPERTENSÃO
e de insulinemia, e a suspensão do anti-hipertensivo permitiu a nor-
malização dessas variáveis14. Ainda com relação à hipocalemia, deve-
mos lembrar que esse efeito é mais pronunciado com doses mais
elevadas de tiazídicos, e que os estudos iniciais utilizavam doses em
torno de 50–100 mg/dia de hidroclorotiazida ou clortalidona. O me-
canismo pelo qual a hipocalemia causa diminuição da tolerância à
glicose está associado a uma atenuação da liberação de insulina pelo
pâncreas. Assim, a manutenção do balanço do potássio corporal evi-
taria a piora da tolerância à glicose15.
Estudos mais recentes têm utilizado doses de até 25 mg/dia de
hidroclorotiazida ou clortalidona, e mesmo com essa dose, consi-
derada por alguns como “dose máxima”, ainda é possível observar
perfil metabólico negativo. Alguns autores advogam o uso de doses
menores (máximo de 12,5 mg/dia) no sentido de se observar a pre-
sença ou não desses efeitos metabólicos adversos 9. Uma metanáli-
se de seis estudos prospectivos, de longa duração, comparando diu-
réticos com diferentes classes de anti-hipertensivos, mostrou que os
diuréticos tinham maior probabilidade de se associar com maior
incidência de diabetes16.
Verdecchia e cols.17 observaram, através de uma análise de re-
gressão logística, que a glicemia basal e a exposição a diuréticos ao
longo do acompanhamento (mediana de 6 anos, 1–16 anos) eram os
preditores independentes mais fortes para diabetes de início recente.
Ainda nesse estudo, os autores observaram que para cada aumento de
1,58 mmol/L na glicose sérica durante as visitas de acompanhamento
o risco de eventos cardiovasculares subseqüentes aumentava em 23%.
Finalmente os autores concluíram que após ajustes para diferentes
variáveis, aqueles pacientes que desenvolveram diabetes durante o
acompanhamento eram comparáveis àqueles que eram diabéticos pré-
tratamento, significando que ambos teriam uma chance aproximada
três vezes maior de desenvolver doença cardiovascular quando com-
parados com os pacientes que não desenvolveram diabetes.
Betabloqueadores
Os mecanismos propostos para a ação deletéria dos beta-
bloqueadores sobre o metabolismo da glicose incluem redução da
secreção de insulina, redução na depuração da insulina, com con-
seqüente hiperinsulinemia. Além desse mecanismo, o tratamento
com betabloqueadores aumenta a resistência periférica total, e,
portanto, a deterioração da sensibilidade à insulina nesses pacien-
tes seria decorrente de uma diminuição do fluxo sangüíneo para o
músculo, resultando em diminuição na liberação do substrato e
captação diminuída de glicose pelo músculo18.
Os betabloqueadores não-seletivos (propranolol) têm se
mostrado mais deletérios em relação à sensibilidade à insulina do
que as drogas classificadas como seletivas (atenolol, pindolol,
metoprolol). Em um estudo comparativo entre propranolol e pin-
dolol foi observado que o propranolol reduziu a sensibilidade à
insulina em 32%, enquanto o pindolol promoveu redução de 17%19.
Assim, apesar de menos intensa, a redução na sensibilidade à in-
sulina ainda manteve um impacto significativo.
À semelhança do que foi demonstrado para os diuréticos com
relação à piora da tolerância à glicose e subseqüente desenvolvimento
de diabetes melito tipo 2, Bengtsson e cols.20 observaram, num estudo
prospectivo de 12 anos de seguimento em mulheres suecas, que o risco
de desenvolver diabetes era quatro vezes maior naquelas que recebe-
ram diuréticos e betabloqueadores. De forma coincidente com esse
achado, Gress e cols.21 observaram que pacientes hipertensos tratados
com betabloqueadores tiveram um risco 28% maior de diabetes do que
aqueles que não estavam recebendo a medicação. Portanto, mesmo os
estudos iniciais com essa classe de drogas já apontavam para um im-
portante efeito metabólico, que foi posteriormente confirmado através
de estudos comparativos, de longa duração, com outras classes de dro-
gas. O primeiro grande estudo randomizado em doenças cardiovascu-
lares a revelar uma diferença na incidência de diabetes foi o estudo
CAPPP (“Captopril Prevention Project”)22, em que mais de 10 mil pa-
cientes não-diabéticos foram randomizados para captopril ou
betabloqueador associado ou não a um diurético tiazídico. Após um
seguimento médio de seis anos, 6,5% dos pacientes randomizados
para o grupo captopril desenvolveram diabetes em comparação com
7,3% daqueles randomizados para receber betabloqueador/tiazídicos.
Quando comparado com um antagonista de cálcio não-diidropiridí-
nico (estudo INVEST), o grupo tratado com trandolapril/verapamil
teve uma proporção significativamente menor de novos casos de dia-
betes quando comparado aos pacientes tratados com atenolol/hidro-
clorotiazida, que foi de 8,2%23. Ainda, o uso de betabloqueador esta-
va associado a uma incidência maior de novos casos de diabetes quando
se comparou com um antagonista de cálcio diidropiridínico (estudo
INSIGHT)24 e em dois outros estudos ARIC21 e LIFE25 foi demons-
trado que o uso de betabloqueadores estava associado a uma incidên-
cia 18% e 27% maior de novos casos de diabetes.
Assim, diante desse grande número de pacientes avalia-
dos por um longo período pode-se verificar que o uso de beta-
bloqueadores associados ou não a diuréticos tiazídicos promo-
veu piora da tolerância à glicose em pacientes hipertensos, por-
tadores ou não de doença cardiovascular prévia, quando com-
parado com o uso de diferentes classes de anti-hipertensivos.
Uma outra geração de betabloqueadores, como o carvedilol,
não tem demonstrado efeito deletério sobre a sensibilidade à insu-
lina. Os dados disponíveis até o momento apontam para uma clas-
se com propriedades vasodilatadoras, a partir de um bloqueio adi-
cional dos receptores alfa-1 periféricos. Por conta desse mecanis-
mo tem-se observado redução da resistência à insulina ou efeito
neutro, com melhora do controle glicêmico26. Para elucidar os efei-
tos desse grupo de drogas sobre o perfil metabólico em pacientes
hipertensos e diabéticos, está sendo iniciado um estudo compara-
tivo entre carvedilol com metoprolol27.
Antagonistas dos canais de cálcio
Os antagonistas dos canais de cálcio são descritos como agen-
tes que não interferem na sensibilidade à insulina, independente-
mente da subclasse (fenilalquilaminas, benzotiazepinas ou diidro-
piridínicos) a que pertençam. Em uma ampla revisão realizada por
Hedner e cols.28, os autores discutem os mecanismos pelos quais os
antagonistas de cálcio exerceriam seus efeitos sobre o metabolismo
da glicose e comentam que os antagonistas de cálcio poderiam ter
efeitos diferentes em indivíduos não-diabéticos e diabéticos. Estu-
dos iniciais com diltiazem mostraram que o tratamento com esse
agente não causava nenhum efeito na sensibilidade à insulina6. Mais
tarde, foi demonstrada uma relação positiva entre a concentração de
diltiazem e a mudança na sensibilidade à insulina, isto é, quanto
maior a concentração da droga maior a melhora observada nos pa-
râmetros de sensibilidade à insulina29. Com relação aos diidropiri-
dínicos, de um modo geral foi demonstrado um efeito neutro sobre
Volume 8 / Número 3 / 2005 111
○
○
○
○
○

a sensibilidade à insulina em comparação com placebo ou diuréti-

TABELA 1
○
○

cos e/ou betabloqueadores7,24,30,31.

○

Apenas a partir de estudos prospectivos de longa duração é INCIDÊNCIA DE NOVOS CASOS DE DIABETES TIPO 2,
○
○

que se pode avaliar o impacto dessa classe de anti-hipertensivos DE ACORDO COM O ESTUDO E DROGA DE TRATAMENTO
○

na incidência de novos casos de diabetes tipo 2. Assim, nos estu-

○

dos INSIGHT24, ALLHAT31, STOP-232, os pacientes randomiza-

○

Estudo/ref. Tempo de Droga(s) principal(is) % casos novos

○

seguimento (no pcts s/DM-2 no início do estudo) de DM-2

dos para o braço de antagonista de cálcio apresentaram um menor
○

CAPP22 6,1 Betabloqueador ± diurético (5.230) 7,3

percentual de novos casos de diabetes ao final do estudo quando
○

N = 10.985 Captopril (5.183) 6,5

○

comparados com os pacientes tratados com diuréticos e/ou beta- STOP-232 6,2 Tratamento convencional (1.961) 4,9
○

bloqueadores. Embora em alguns desses estudos não tenha sido N = 6.614 Felodipina ou isradipina (1.965) 4,8
○
○

Enalapril ou lisinopril (1.969) 4,7

possível atingir significância estatística, é importante ressaltar que
○

HOPE34 5,0 Placebo (2.883) 5,4

a diferença observada na incidência de novos casos de diabetes é
○

N = 9.297 Ramipril (2.837) 3,6

○

relevante e poderia ter sido até maior caso as doses das drogas INSIGHT25 4,3 Co-amilozida (2.511) 7,0
○

N = 6.321 Nifedipina GITS (2.508) 5,4

tivessem sido otimizadas. A tabela 1 resume as principais caracte-
○

LIFE 24 4,8 Atenolol (3.979) 8,0

○

rísticas desses estudos, com os respectivos percentuais. N = 9.193 Losartan (4.019) 6,0
○

ALLHAT31 4,9 Clortalidona (9.727) 11,6

○

Inibidores da enzima conversora da angiotensina/ N = 33.357 Amlodipina (5.725) 9,8

○

Lisinopril (5.842) 8,1

○

bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina ANBP235 4,1 Hidroclorotiazida (2.826) 6,6

Apesar de agirem de modo diferente no bloqueio do sistema
renina-angiotensina como agentes anti-hipertensivos, quando con-
sideramos o impacto dessas drogas no retardo ou prevenção do de-
senvolvimento da resistência à insulina, e em última instância do
diabetes tipo 2, podemos dizer que a ação dessas drogas pode ser
explicada pelos efeitos hemodinâmicos, como maior oferta de in-
sulina e glicose à musculatura esquelética, e efeitos não-hemodinâ-
micos, representados por um efeito direto nas vias de sinalização da
insulina e transporte da glicose. Discute-se também que ambas as
classes atenuam o efeito indesejado da angiotensina II relacionado
a vasoconstrição, fibrose, apoptose e morte da célula pancreática,
além de evitarem a ocorrência de hipocalemia e, o menos efeito
desta sobre a insulina. Além disso, os inibidores da enzima conver-
sora da angiotensina prolongam a ação da bradicinina ao bloquear e
facilitar sua ação, promovendo vasodilatação e aumento da capta-
ção de glicose pela musculatura esquelética33.
Quando os inibidores da enzima conversora de angiotensina
foram comparados com diuréticos tiazídicos ou betabloqueadores ou
até mesmo quando houve uso combinado (diurético + betabloquea-
dor), como nos estudos CAPPP22 e HOPE34, pode-se observar uma
redução de 11% e 34%, respectivamente, na incidência de novos ca-
sos de diabetes. Esse achado de melhora na sensibilidade à insulina
foi demonstrado também com outros inibidores da enzima converso-
ra, como lisinopril31, enalapril32,35 e perindopril36, sugerindo que esse é
um efeito de classe e não de agentes isolados dentro da mesma classe.
Com relação aos bloqueadores do receptor da angiotensina mais
especificamente, os dados sugerem que os componentes dessa classe
têm efeitos similares assim; a avaliação do candesartan em dois estu-
dos, SCOPE37 e ALPINE38 (único estudo até o momento cujo objeti-
vo principal foi comparar a incidência de diabetes melito entre os
grupos de tratamento), mostrou menor incidência de diabetes tipo 2
ao final do tratamento. No estudo LIFE25 houve uma incidência me-
nor de diabetes do que no grupo tratado com atenolol.
Entre os membros desta classe, uma nova evidência com rela-
ção ao perfil metabólico tem sido aventada para o telmisartan.A dife-
rença para esse bloqueador do receptorAT1 da angiotensina seria uma
ação agonista parcial no receptor gama ativado por proliferador pero-
xissomal (PPARγ) com doses habitualmente usadas no tratamento da
hipertensão e que sugerem um efeito sensibilizador da insulina39.
N = 6.083 Enalapril (2.800) 4,5
SCOPE37 5,0 Placebo (2.175) 5,3
N = 4.937 Candesartan (2.167) 4,3
ALPINE38 1,0 Atenolol ± hidroclorotiazida (196) 4,0
N = 392 Candesartan± felodipina (196) 0,5
INVEST23 5,4 Atenolol ± hidroclorotiazida (8.078) 8,2
N = 22.576 Verapamil ± trandolapril (8.098) 7,0
Modificado de Pepine et al.8
Algumas considerações finais devem ser colocadas diante dos
dados aqui apresentados. Apesar dos resultados provenientes dos di-
versos estudos realizados nos últimos anos – com antagonistas de
cálcio, inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueado-
res do receptor AT1 da angiotensina – demonstrarem benefícios na
sensibilidade à insulina quando comparados a terapia com diuréticos
e/ou betabloqueadores, a falta de significância entre eles pode ser
explicada por desenho inadequado do estudo, pequena duração do
mesmo, dose não-maximizada ou por fatores relacionados à popula-
ção avaliada, como etnia, idade, presença ou não de aumento no peso
corporal, e também pela associação de diuréticos e/ou betabloquea-
dores ao esquema terapêutico.Ainda com relação aos diuréticos, como
discutido anteriormente, há necessidade de se avaliar seu impacto
dos em baixas doses, isto é, entre 6,25 a 12,5 mg/dia, pois com essas
doses usadas habitualmente em associação com outros anti-hiperten-
sivos, e imaginando-se que se desenvolva menos hipocalemia, o im-
pacto na sensibilidade à insulina poderia ser minimizado.
Apesar dessas limitações, dado o grande número de pacientes
avaliados não há dúvidas quanto à eficácia dessas “novas” classes
de anti-hipertensivos no sentido de postergarem o desenvolvimento
da resistência à insulina e mesmo do diabetes tipo 2. Porém, como o
controle da hipertensão requer o uso de duas ou mais drogas e há
um consenso quanto ao início do tratamento naqueles em estágio 2
ou com lesão em órgãos-alvo, a associação com diuréticos tiazídi-
cos é recomendada no sentido de potencializar a ação dos inibido-
res da enzima conversora da angiotensina e dos bloqueadores do
receptor da angiotensina, bem como os betabloqueadores são reco-
mendados nos pacientes com infarto do miocárdio e em alguns ca-
sos de insuficiência cardíaca.Assim, o uso dessas classes de drogas
(diuréticos tiazídicos e betabloqueadores) deve ser feito com crité-
rio e seu uso deve ser feito mediante doses apropriadas.

112 HIPERTENSÃO
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Volume 8 / Número 3 / 2005 113
○
○

BIOLOGIA MOLECULAR
○
○
○

O papel da genética na síndrome

○
○
○
○

da apnéia obstrutiva do sono

○
○
○
○

Implicações para o sistema cardiovascular

○
○
○
○
○
○

Autores: vascular que podem participar ativamente na determinação de

○

doenças cardiovasculares na SAOS.

○
○

Luciano Ferreira Drager*

○

O papel da genética na SAOS

○

Eduardo Moacyr Krieger

○

Estudos epidemiológicos mostram que diversos fatores estão

○

Geraldo Lorenzi-Filho
○

associados com a ocorrência da SAOS, destacadamente a obesida-

○

Unidade de Hipertensão e Laboratório do Sono, de, o sexo masculino (aumento de duas a três vezes o risco de
○
○

Divisão de Pneumologia do Instituto do Coração
(InCor) – Hospital das Clinicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo
Introdução
A síndrome da apnéia obstrutiva do sono (SAOS) é parte de
um espectro de distúrbios respiratórios relacionados ao sono que
incluem ronco, resistência aumentada das vias aéreas superiores
(aumento do esforço respiratório sem apnéia ou hipopnéia),
hipopnéias e apnéia obstrutiva do sono propriamente dita.A SAOS
caracteriza-se por obstrução parcial ou total recorrente das vias
aéreas superiores durante o sono1. Os eventos respiratórios
(apnéias – paradas respiratórias ou hipopnéias – reduções do flu-
xo aéreo de pelo menos 50%) têm duração de pelo menos dez
segundos e são acompanhados por dessaturação de oxihemoglo-
bina, despertares freqüentes e sonolência diurna1, 2.
Estudos epidemiológicos mostram que a prevalência de SAOS
na população adulta é de 4% em homens e 2% em mulheres3. Es-
tima-se que 30% da população de hipertensos tem SAOS e que nos
casos de hipertensão refratária a prevalência sobe para 70%5. Ob-
servações clínicas têm persistentemente demonstrado uma fre-
qüência maior de doenças cardiovasculares em pacientes com SAOS
do que a observada na população geral4. Vários são os mecanismos
propostos para justificar essas relações, incluindo o aumento per-
sistente da atividade simpática, o aumento da atividade do sistema
renina-angiotensina-aldosterona, o aumento da inflamação e da
produção de espécies reativas de oxigênio, entre outros6.
A SAOS tem uma grande agregação familiar, sugerindo
fortemente a participação de fatores genéticos na determina-
ção da síndrome. No presente artigo, discutiremos o papel da
genética na determinação da SAOS, bem como o papel de
marcadores genéticos intimamente ligados ao sistema cardio-
*Endereço para correspondência:
InCor – Unidade de Hipertensão
Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 – 2o andar, Bl. 2 – Sala 8
05403-904 – São Paulo – SP
E-mail: luciano.drager@incor.usp.br
SAOS) e o aumento da idade7. Entre esses fatores, a obesidade é
provavelmente o mais importante, já que diversos estudos têm con-
sistentemente mostrado uma associação entre o aumento do ganho
de peso e o risco de SAOS7. A SAOS está presente em cerca de
40% dos indivíduos obesos e cerca de 70% dos indivíduos com
SAOS apresentam sobrepeso ou são obesos8. Em um estudo pros-
pectivo, o aumento de 10% no peso corporal foi associado com um
aumento de seis vezes o risco de desenvolvimento da SAOS9. Os
mecanismos envolvendo obesidade e desenvolvimento da SAOS
não são ainda totalmente conhecidos, mas acredita-se que os prin-
cipais fatores estejam ligados à deposição de gordura, bem como a
mudanças na função das vias aéreas superiores. Por outro lado, a
obesidade também poderia promover mudanças nos mecanismos
centrais de controle da estabilidade ventilatória10.
Outro fator a ser considerado é a raça. Enquanto alguns estu-
dos populacionais realizados nos EUA sugerem que a prevalência
da SAOS é mais alta em indivíduos da raça negra (“African-
Americans”) comparados com indivíduos caucasianos11, outros não
corroboram esses achados, reforçando a participação de outros fa-
tores interferentes, como a própria obesidade12. Existem alguns da-
dos preliminares de nosso laboratório sugerindo que orientais tam-
bém têm risco aumentado de SAOS. Os mecanismos explicando
essas associações raciais não são conhecidos no momento.
Diversas observações clínicas mostraram que a SAOS tem um
aumento significativo de ocorrência em famílias, mesmo em famíli-
as de não-obesos. As observações iniciais datam da década de 70 e
reforçam o papel da genética na determinação da SAOS13. El Bayadi
e cols.14 estudaram a distribuição de sintomas relacionados aos dis-
túrbios do sono, a resposta ventilatória à hipoxia e a estrutura das
vias aéreas superiores em três gerações de uma família de pacientes
com SAOS. Todos os participantes tinham índice de massa corporal
< 29 kg/m2. Os autores encontraram uma alta prevalência de SAOS
nos membros da referida família (88%), uma redução significativa
da resposta ventilatória à hipoxia, uma redução no espaço posterior
da via aérea superior e maior palato mole com deslocamento inferior
do hióide. Posteriormente, Mathur e cols.15 estudaram 51 parentes
de pacientes com SAOS e 51 controles pareados por idade, sexo,
peso e altura. Novamente, no intuito de diminuir a participação da
obesidade na gênese da SAOS, somente os parentes com índice de
massa corpórea < 30 kg/m2 foram recrutados. Esses autores encon-

114 HIPERTENSÃO

FIGURA 1
NÚMERO DE APNÉIAS E HIPOPNÉIAS POR HORA DE SONO EM
CONTROLES E EM PARENTES DE PACIENTES COM SAOS
Adaptado de Mathur R, Douglas NJ. Family studies
in patients with the sleep apnea-hypopnea
syndrome. Ann Intern Med, 1995; 122(3): 174–178
p< 0,001
traram uma maior prevalência de SAOS entre os parentes (47% vs.
14%) e uma maior ocorrência de sonolência (55% vs. 31%) do que
nos controles. A SAOS foi associada a um maior índice de apnéia
e hipopnéia, despertares durante a noite, uma pior qualidade do
sono e mais dessaturações de oxigênio no grupo de parentes com a
SAOS (figura 1). Os mesmos autores realizaram, de uma forma
cega, a avaliação da anatomia das vias aéreas superiores de paren-
tes e controles e verificaram que os primeiros apresentavam uma
via aérea mais estreita, com maior retração de maxilares, mandíbu-
la e uma úvula mais longa. Esses achados sugerem que o maior
componente familiar observado pode estar intimamente ligado a
diferenças na estrutura facial dos indivíduos. Esses dados são cor-
roborados por relatos de SAOS grave em pacientes não-obesos da
raça oriental que caracteristicamente apresentam uma estrutura crâ-
nio-facial que predisporia a ocorrência da síndrome15. Estudos adi-
cionais envolvendo famílias mostraram resultados semelhantes aos
obtidos por El Bayadi e Mathur14–19. Da mesma forma, estudos em
gêmeos monozigóticos mostraram maior concordância de roncos
e queixas associadas a SAOS do que gêmeos dizigóticos20–21.
Outro potencial foco de atenção para explorar o conhecimen-
to da genética na SAOS consiste na avaliação do controle muscular
das vias aéreas superiores, em que se destaca a atividade do mús-
culo genioglosso. Essa musculatura tem se mostrado um impor-
tante componente da dinâmica e da estabilidade das vias aéreas
superiores, tendo principalmente um papel de dilatação das vias
aéreas22. Baseado nesse conceito, é razoável pensarmos que a dis-
função do controle neural do músculo genioglosso durante as fases
do sono poderia estar envolvida na ocorrência dos eventos respira-
tórios que são característicos na SAOS22. Um dado que fala contra
o papel do genioglosso é a observação de que a maior ocorrência
de SAOS em homens não foi associada a diferenças no controle
neural da musculatura dilatadora das vias aéreas diante de um estí-
mulo hipóxico23. Da mesma forma, existem outros músculos que
participam da dinâmica e da estabilidade das vias aéreas e que não
foram ainda devidamente estudados. Entretanto, Strohl e cols. ex-
ploraram o estudo em famílias e chegaram a um dado interessan-
te13: filhos de pacientes com SAOS sintomáticos apresentavam dis-
função da musculatura do genioglosso, caracterizada pela perda
da atividade tônica desde as fases iniciais do sono e esse resulta-
do foi semelhante ao encontrado no caso-índice. Mesmo no filho
assintomático para a SAOS houve perda significativa da ativida-
de tônica durante a fase REM do sono, fase essa em que ocorre-
ram apnéias obstrutivas, anteriormente não-diagnosticadas.
Do que foi discutido acima, embora tenhamos uma razoável
densidade de trabalhos envolvendo famílias que fortemente suge-
rem um importante papel da genética na determinação da SAOS
(estima-se que cerca de 40% da variância no índice de apnéia e
hipopnéia pode ser explicada por fatores familiares)24, ainda esta-
mos longe de identificarmos o gene ou mais precisamente os genes
que estão envolvidos com a síndrome. Como uma doença complexa,
os distúrbios do sono (incluindo a SAOS) não exibem um padrão
Mendeliano de hereditariedade. Caracteristicamente, o que ocorre é
uma profunda inter-relação de múltiplos genes com inúmeros fato-
res ambientais para a sua determinação. Tal complexidade verifica-
se quando iniciamos a procura por genes candidatos para justificar a
SAOS: é provável que os fatores genéticos estejam envolvidos com
a estrutura crânio-facial, os tecidos moles das vias aéreas superiores,
a distribuição da gordura corporal, o controle neural das vias aéreas
e o controle central da respiração (tabela 1)24.
Nos últimos anos, duas abordagens têm sido realizadas para
a investigação das bases moleculares da SAOS: a referida abor-
dagem de procura por genes candidatos e por mapeamento com-
pleto do genoma. O mapeamento do loci da suscetibilidade hu-
mana à SAOS é agravado por vários fatores, entre eles a alta
freqüência na população, penetrância incompleta, fenocópias e
heterogeneidade genética24. Estudos em modelos animais focaram
a atenção para genes envolvidos com o controle da obesidade,
bem como o controle da ventilação, a morfometria cranial e a
hipoxia. Estudos em ratos sugerem que diferentes genes podem
influenciar o desenvolvimento crânio-facial. Anormalidades crâ-
nio-faciais, incluindo a retrognatia e a micrognatia têm sido des-
critas em ratos com deficiência de hormônio do crescimento25,
nos casos de deficiência do receptor-αγ do ácido retinóico26 e nas
mutações do tipo II e XI do colágeno24.
Animais “Knock-out” e modelos transgênicos têm sido utiliza-
dos para identificar genes potenciais envolvidos no controle da ven-
tilação. Ratos com o “Knock-out” para o gene RET – um receptor
tirosinoquinase demonstraram reduções significativas na resposta
ventilatória hipercápnica27. De forma similar, ratos com o “Knock-
out”para endotelina-1 apresentam falência respiratória, anormalida-
des no controle ventilatório, anormalidades crânio-faciais e hiper-
tensão, características essas similares às encontradas na SAOS28.
Com relação aos estudos em humanos, numerosos genes can-
didatos para a obesidade têm sido estudados, uma vez que eles
também são relevantes para a SAOS pela importância da obesida-
de na determinação do fenótipo. Por exemplo, genes candidatos
para a obesidade (leptina, adenosina deaminase e do receptor de
melacortina-4) são expressos em uma variedade de tecidos e sítios
cerebrais envolvidos na regulação da respiração29–30. Há evidências
Volume 8 / Número 3 / 2005 115
○
○
○
○
○

crescentes que sugerem que a leptina, um hormônio derivado do ainda estamos procurando uma “agulha no palheiro”, uma vez
○
○

adipócito, pode ter efeitos pleotrópicos, isto é, além dos efeitos na que existem milhares de genes que estão certamente envolvidos
○

regulação do apetite e do gasto energético, modelos animais suge- com outras funções que não são de interesse na determinação do
○
○

rem que a leptina também influencia o crescimento pulmonar e o fenótipo envolvido na SAOS.
○

controle da ventilação31. Corroborando esses dados, a administra-

○

ção de leptina mostrou influências significativas na estrutura do Interação entre SAOS e doenças cardiovasculares:
○
○

sono em ratos32. Entretanto, poucos estudos em humanos têm in- Papel do genótipo e do fenótipo
○

vestigado especificamente marcadores genéticos envolvidos com

○
○

a SAOS. Em uma amostra de pacientes japoneses, foi encontrado Com relação ao papel da genética na determinação de doenças
○

um aumento significativo no antígeno HLA-A2 quando se compa- cardiovasculares em pacientes com a SAOS, é razoável pensarmos
○
○

rou com controles pareados por idade33. Indivíduos positivos para que esse distúrbio do sono é um fator facilmente quantificável (por
○

o HLA-A2 eram mais obesos do que os negativos, sugerindo uma meio do índice de apnéia e hipopnéia por hora de sono) e que pode
○
○

possível relação entre esse marcador genético e a obesidade. Ou- estar modulando genes envolvidos com o sistema cardiovascular,
○

tros potenciais candidatos envolvem os polimorfismos do gene da especialmente em condições como a hipertensão arterial sistêmica.
○
○

enzima conversora da angiotensina (ECA)34, que mostrou ter rela- Da mesma forma que na SAOS, a hipertensão é determinada por um
○

ção com a expressão da SAOS, e o alelo e4 do gene da apolipopro- complexo que envolve fatores genéticos (na imensa maioria das ve-
○

teína E, que tem sido associado com o nível de gravidade da SAOS35. zes poligênicos) e fatores ambientais. Estudos genéticos de associa-
○
○

Recentemente, Palmer e cols. realizaram um mapeamento ção envolvendo um número significativo de variantes genéticas mos-
genético em pacientes com SAOS e encontraram que, na popula- tram resultados contraditórios37. Dentre os genes relacionados com
ção caucasiana, as regiões cromossômicas 1p, 2p, 12p e 19p fo- o controle da pressão arterial, os mais citados são o gene do angio-
ram relacionadas com a SAOS, enquanto na raça negra a região tensinogênio, o gene da ECA e dos receptores betaadrenérgicos. Es-
cromossômica relacionada foi a 8q36. A identificação destas regi- tudos recentes sugerem que a SAOS está associada com um aumen-
ões pode ser o ponto inicial para a descoberta de genes envolvi- to dos níveis de angiotensina II e com a atividade da ECA. Entretan-
dos com a SAOS, mas do ponto de vista da Biologia Molecular to, com relação aos polimorfismos, poucos estudos foram realizados
até o momento e esses mostram resultados conflitantes. Zhang e
TABELA 1 cols.38 encontraram uma freqüência aumentada do genótipo II da
FENÓTIPOS INTERMEDIÁRIOS E ALGUNS POSSÍVEIS GENES ECA em pacientes com SAOS moderada a grave em comparação
CANDIDATOS PARA A SAOS com os pacientes com SAOS leve e indivíduos sem SAOS. Uma
crítica a esse estudo era que a casuística era pequena e os pacientes
Os itens em negrito estão associados com mais de um fenótipo intermediário na SAOS
incluídos no estudo eram hipertensos. Barcelo e cols.39 não observa-
FENÓTIPO INTERMEDIÁRIO GENES CANDIDATOS
Obesidade Leptina ram diferenças na freqüência da distribuição dos genótipos em pa-
Pró-opiomelanocortina (POMC) cientes normotensos e hipertensos com SAOS, bem como em pes-
Fator de crescimento derivado da insulina
Glucoquinase soas sadias. Recentemente, Lin e cols.40 estudaram cerca de 1.100
Adenosina deaminase pacientes com SAOS participantes do projeto “Sleep Heart Study”.
Receptor de melanocortina-3
Fator de necrose tumoral-α α
Esses autores mostraram que o alelo ECA-D estava associado
Proteína regulatória de glicose com hipertensão apenas em pacientes com SAOS leve. Em de-
Grelina corrência da observação de que a maioria dos pacientes com SAOS
Adiponectina
Resistina grave era hipertensa nesse estudo, os autores especularam que o
Receptor adrenérgico β-3 efeito da SAOS grave era maior do que qualquer associação com
Orexina
Controle ventilatório Proto-oncogene RET polimorfismos da ECA envolvidos com a hipertensão.
Fatores de crescimento neurotróficos Dados recentes do nosso grupo41 (ainda não-publicados)
Endotelina-1/ Endotelina-3
Krox-20/genes homeobox
mostram que para uma população de pacientes normotensos e
Óxido nítrico sintase hipertensos com a SAOS os fatores preditores para a ocorrência
Enzima de conversão da angiotensina de SAOS foram essencialmente a idade, o índice de massa cor-
Ácido retinóico
Leptina poral e o sexo feminino. Todos os polimorfismos estudados –
Orexina incluindo os polimorfismos dos genes do angiotensinogênio, da
Dismorfismos crânio-faciais Genes homeobox
Hormônio do crescimento ECA e dos receptores betaadrenérgicos – não foram diferentes
Fatores de crescimento entre normotensos e hipertensos. Entretanto, encontramos uma
Ácido retinóico
Endotelina-1
maior história familiar para hipertensão entre os indivíduos hi-
Colágeno tipo I e II pertensos com SAOS, sugerindo que novos trabalhos são neces-
Fator de necrose tumoral-α α sários para o entendimento dos complexos mecanismos que en-
Regulação do sono Orexinas
Leptina volvem a SAOS e as doenças cardiovasculares, especialmente a
Fator de necrose tumoral-α α hipertensão arterial sistêmica. Acreditamos que a SAOS serve
Melatonina
Cortistatina como um importante gatilho para a manifestação de doenças car-
Adenosina diovasculares em indivíduos predispostos. A modulação genéti-
Adaptado de Palmer LJ, Redline S. Genomic approaches to understanding ca pela SAOS pode ser um dos mecanismos que explicam dife-
obstructive sleep apnea. Respir Physiol Neurobiol, 2003; 135(2–3): 187–205
rentes fenótipos em pacientes com níveis de gravidade semelhantes

116 HIPERTENSÃO
da SAOS. A compreensão desses mecanismos envolve a identifi-
cação de genes que, atuando de forma combinada, aumentariam
a predisposição do indivíduo às doenças cardiovasculares.
Conclusão
Como toda doença complexa, o background genético en-
volvido na SAOS é complexo e ainda muito desconhecido. Os
esforços realizados até o momento não mostraram uma rela-
ção clara de qualquer gene determinando a síndrome, sugerin-
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fatores associados à SAOS, tais como a obesidade, dificultam
a interpretação dos dados e não excluem que possa haver um
elo genético comum entre essas duas condições.
Por outro lado, a participação da genética na interação SAOS
e doenças cardiovasculares é um potencial campo de crescimen-
to, uma vez que alguns trabalhos já sugerem que a agressão pro-
movida pela SAOS, associada com um polimorfismo desfavorá-
vel, pode precipitar a ocorrência de doenças cardiovasculares,
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