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Quadro II.1 - Componente 1.

Identificação do
Perigo

Substância
? Efeito

Fonte: OPS/EPA, 1996


Quadro II.2 - IDENTIFICAÇÃO DO PERIGO

• Validade e significado da informação toxicológica

• Solidez científica da evidência de que uma substância causa


efeitos tóxicos

• Probabilidade de que os efeitos observados na população X


possam ocorrer em uma população Y

Fonte: OPS/EPA, 1996.


Quadro II.3 - ESTUDOS DE TOXICIDADE
EM ANIMAIS

Se baseiam no fato de que, em alguns


casos, os efeitos em humanos podem ser
inferidos a partir dos efeitos observados em
estudos com animais de laboratório.

Fonte: OPS/EPA, 1996.


Quadro II.4 - ALGUNS TIPOS DE ESTUDOS DE
TOXICIDADE
Tipo de estudo Período de Objetivo
exposição

Agudo Usualmente uma Determinar a dose letal


dose única Identificar órgãos que podem ser alvos potenciais
Indicar toxicidade comparativa
Subcrônico Doses repetidas Identificar órgãos ou sistemas que podem ser
durante várias lesados e o nível de exposição no qual não são
semanas observados efeitos adversos
Crônico Doses repetidas Identificar anormalidades e/ou doenças que
durante a maior podem ser produzidas por substâncias e
parte do ciclo de caracterizar as condições de exposição e a dose
vida para produzir formas específicas de doenças ou
danos
Metabólico e Dose única ou Identificar as características da absorção,
Farmacocinético repetida, usualmente distribuição e eliminação de uma substância no
durante curtos organismo e identificar os processos metabólicos
períodos. que as afetam
Fonte: OPS/EPA, 1996.
Quadro II.5 - PERFIL DE PROVAS
TOXICOLÓGICAS EM ANIMAIS

I. ESTUDOS AGUDOS (dose única)

A. Determinação da DL50 (prova de 24 horas e acompanhamento dos


sobreviventes durante 7 dias)
1. Duas espécies (geralmente camundongos e ratos)
2. Duas vias de administração (uma das quais pela via de
administração/via de exposição provável)

B. Efeitos tópicos em pele de coelho (se a via de administração/via de


exposição é a tópica, deve-se avaliar em 24 horas e nos 7 dias

Fonte: OPS/EPA, 1996.


Quadro II.6 - DL 50 ORAL EM RATOS PARA UM
GRUPO DE SUBSTÂNCIAS BEM
CONHECIDAS*,**

Substância DL 50 (mg/kg)
Sacarose (açucar comum) 29 000
Álcool etílico 14 000
Cloreto de sódio (sal comum) 3 000
Vitamina A 2 000
Vanilina 1 580
Aspirina 1 000
Clorofórmio 800
Sulfato de cobre 300
Cafeína 192
Fenobarbital, sal sódico 162
DDT 113
Nitrito de sódio 85
Nicotina 53
Aflatoxina B1 7
Cianeto de sódio 6,4
Estriquinina 2,5

* Selecionado de NIOSH, Registry of Toxic Effects of Chemical


Substances, 1979. Os resultados de outros informes podem ser diferentes.
** Os compostos estão listados em ordem crescente de toxicidade, ou
seja, a sacarose é menos tóxica e a estriquinina mais tóxica.

Fonte: EPA, 1991


Quadro II.7 - PERFIL DE PROVAS
TOXICOLÓGICAS EM ANIMAIS
II. ESTUDOS SUBCRÔNICOS (doses diárias)
A. Duração - três meses
B. Duas espécies (geralmente camundongos e cães)
C. Três níveis de dose
D. Via de administração de acordo com a via de administração ou via de
exposição provável
E. Avaliação do estado de saúde
1. Pesar todos os animais semanalmente
2. Realizar exame físico semanalmente
3. Realizar análise bioquímicas em sangue e urina, exame hematológico
e provas funcionais em todos os animais doentes
4. Realizar autopsia completa de todos os animais, incluindo histologia
de todos os órgãos
Fonte: OPS/EPA, 1996.
Quadro II.8 - PERFIL DE PROVAS
TOXICOLÓGICAS EM ANIMAIS
III. ESTUDOS CRÔNICOS (doses diárias)
A. Duração - 2 a 7 anos, dependendo da espécie
B. Espécies - Selecionadas segundo os resultados dos estudos crônicos,
estudos farmacodinâmicos em várias espécies, possíveis estudos com
uma dose única em humanos.
De forma alternativa, usar duas espécies
C. No mínimo dois níveis de dose
D. Via de administração de acordo com a via que se pretende usar
E. Avaliação do estado de saúde
1. Realizar exame físico semanalmente em todos os animais
2. Realizar análise bioquímicas em sangue e urina, exame hematológico
e provas funcionais em todos os animais em intervalos de 3 a 6 meses
F. Realizar autopsia completa de todos os animais, incluindo histologia de
todos os órgãos

Fonte: OPS/EPA, 1996.


Quadro II.9 - ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS

Estudo de caso-controle. É um estudo retrospectivo no qual os


indivíduos com a doença em estudo (casos) são comparados com os
indivíduos sem a doença (controles), com a finalidade de avaliar o
antecedente de exposição entre os dois grupos.

Fonte: OPS/EPA, 1996


Quadro II.10 - ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS

Estudo de Coorte. É um estudo prospectivo no qual um grupo de


indivíduos que compartilha uma experiência em comum em um período
definido (ex.: a exposição a uma substância) é comparado com outro
grupo não exposto. É utilizado para determinar se um risco elevado de um
efeito na saúde está associado com a determinada exposição

Fonte: OPS/EPA, 1996


Quadro II.11 - EFEITOS CARCINOGÊNICOS
Sem limiar Com limiar

T
e
m
p
o

Câncer Sem alteração Câncer


Fonte: OPS/EPA, 1996
Q u a d r o I I .1 2 - F a t o r e s p a r a a t r i b u ir p e s o à s
e v id ê n c ia s h u m a n a s

A u m e n ta o p e s o d a s e v id ê n c ia s D im in u i o p e s o d a s e v id ê n c ia s

• N ú m ero de e stu d o s in d e p e n d e n t e s co m • P o u co s estu d o s


r e s u lta d o s c o n s is t e n t e s
• M a io r ia d o s c r it é r io s c a u s a i s s a t i s f e i t o s : • P o u c o s c r it é r io s c a u s a i s s a t is f e it o s
• R e la ç ã o t e m p o r a l
• F o r t e a s s o c ia ç ã o
• R e la ç ã o d o s e r e s p o s t a
• A u s ê n c ia d e v ie s e s e c o n fu n d im e n t o s
• P la u s i b i l i d a d e b io ló g i c a
• A lt a s i g n i f i c â n c i a e s t a t ís t ic a

s
F o n te: E P A , 1 9 9 6 .
Q u a d r o I I .1 3 .- F a t o r e s p a r a a t r i b u i r p e s o à s
e v id ê n c i a s a n i m a is

A u m e n t a o p e s o d a s e v id ê n c ia s D im in u i o p e s o d a s e v id ê n c ia s
• N ú m e r o d e e s t u d o s in d e p e n d e n t e s c o m • Poucos estudos
r e s u lt a d o s c o n s i s t e n t e s • R e s u lt a d o s i n c o n s i s t e n t e s
• M e s m o lo c a l e n t r e e s p é c i e s , a n á lo g o s
e s t r u t u r a is
• M ú lt ip l a s o b s e r v a ç õ e s • Ú n ic o lo c a l / e s p é c ie s e x o
E s p é c ie s
L o c a is
Sexos
• S e v e r i d a d e e p r o g r e s s ã o d a s le s õ e s • S o m e n t e t u m o r e s b e n ig n o s
M a lig n id a d e
R e la ç ã o d o s e r e s p o s t a
P r o g r e s s ã o d a le s ã o
T u m o r in c o m u m A lt a in c i d ê n c i a n o r m a l m e n t e
encontrados de tum o res
V ia d e a d m in i s t r a ç ã o ig u a l a e x p o s iç ã o V ia d e a d m i n i s t r a ç ã o d i f e r e n t e
hum ana d a e x p o s iç ã o h u m a n a
s
F o n te: E P A , 1 9 9 6 .
Q u a d ro II.14 - F a tores p a r a a trib u ir p e so às outras evidên cia s

A u m e n ta o p e s o d a s e v id ê n c ia s D im in u i o p e s o d a s e v id ê n cia s
• U m v a s t o c o n ju n t o d e o u t r a s e v id ê n c i a s • P o u co s o u p o b res dados ou uso de
c h a v e s ã o d i s p o n ív e is d a d o s i n a d e q u a d o s p a r a s u p o s iç õ e s
• D a d o s f ís ic o - q u ím ic o s
• D ados in d ic a m r e a t iv id a d e com
m a c r o m o lé c u l a s
• D ados r e v e la m que os
a c h a d o s c o m a n im a is n ã o
são r e le v a n t e s para
hum anos
• R e la ç ã o e n t r e a t iv id a d e e e s t r u t u r a d á
s u p o r t e a o p o t e n c ia l d e p e r ig o
• M e t a b o lis m o e t o x ic o c in é t ic a
c o m p a r á v e is e n t r e e s p é c ie s
• D ados t o x i c o ló g i c o s e c lín ic o s em
h u m anos dão suporte ao s achados de
tum o r

• D a d o s d e b io m a r c a d o r e s d ã o s u p o r t e a
a t r i b u iç ã o d o s e f e it o s a o a g e n t e
• D ados de modo de ação suportam
in t e r p r e t a ç ã o c a u s a l d e e v id ê n c ia h u m a n a
o u r e le v â n c ia d a e v i d ê n c ia a n i m a l
s
F o n te: E P A , 1 9 9 6 .
Quadro II.15 - Fatores para atribuir peso à totalidade das evidências

Aumenta o peso das evidências Diminui o peso das evidências


• Evidência de causalidade em humanos • Dados não disponíveis ou não
apresentam causalidade
• Evidência de relevância para humanos
• Dados não relevantes ou não
dos dados obtidos com animais disponíveis
• Coerência das deduções • Dados conflitantes
• Metabolismo e toxicocinética • Metabolismo e toxicocinética não
comparáveis entre as espécies comparáveis
• Modo de ação comparável entre as • Modo de ação não comparável
espécies entre as espécies
s
Fonte: EPA, 1996.
Quadro II.16 - Categorização dos Pesos das Evidências de Carcinogenicidade
Baseada em Informação Humana e Animal

Evidência
Animal Suficiente Limitada Inadequada Sem Negativa
Evidência Informação
Humana

Suficiente A A A A A

Limitada B1 B1 B1 B1 B1

Inadequada B2 C D D D

Sem Informação B2 C D D E

Negativa B2 C D D E

Fonte: EPA, 1996