28-12-2018

Fa r m a c o t e r a p i
a

D i a b e t e s mellitus
FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS NÃO INSULÍNICOS

Isabel Vitória
Figueiredo
Fa cu l d a d e d e Far mácia
Un iversidade d e C o i m br a
i sabel . vi t ori a@net ca bo. pt

PONTOS-CHAVE
n a Tera pê ut i ca d a Di a b etes tipo
2
1) Os alvos glicémicos e as opções terapêuticas devem ser determinados de forma
individualizada.
2) O plano alimentar, a atividade física e a educação terapêutica da pessoa com diabetes
continuam a ser os alicerces de todos os programas de tratamento da diabetes tipo 2.
3) Na ausência de contraindicações, a metformina constitui o fármaco de 1ª linha.
4) Caso a terapêutica com metformina isolada não seja suficiente para obter o controlo
metabólico desejado, a associação com 1-2 agentes orais ou injetáveis é considerada
razoável, com o objetivo de proporcionar melhor controlo glicémico com menos efeitos
secundários.
5) Muitos dos doentes irão necessitar de terapêutica com insulina isoladamente ou em
associação com outros agentes para manter o controlo glicémico adequado.
6) Sempre que possível, todas as decisões terapêuticas, deverão ser tomadas conjuntamente
com o doente, focando as suas preferências, necessidades e valores.

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C la s s e F á r m a c o s disponíveis e m Portugal
Farmacoterapêutica M etformi na
Biguan id as G lib e n c la m id
a Gliclazida
Sulfonilureias
G lim e p irid
a
Inibidores d a Glipizida
An tid ia b é tic o s DPP4 Alogliptina
n ã o Insulínicos Linagliptina
Saxagliptina
Sitagliptina
Tiazolidinedionas Vild a g lip tin
atualmente
Inibidores d a a lf a - a
disponíveis e m
Portugal g lu c o s i d a s es An á lo go s GLP-1 Pio g lita zo n
a
Gliflozinas (Inibidores d a Acarbose
SGLT2) As s o c i a ç õ e s Lira g lu tid
o
Exenetid o
Dapagliflozina
Gl i b e n c l a m i d a +
M etformi na Glimepirida +
Pioglitazona Met formina +
Pioglitazona Met formina +
Saxaglip tina Metformi na +

Orientações
terapêuticas
O tratamento da pessoa com DM2 deve ser individualizado:
1) O nível de HbA1c, sugerido como alvo de controlo metabólico para a maioria das
pessoas com DM2, deve ser ajustado individualmente;

2) A determinação individual dos alvos terapêuticos deve ser estabelecida tendo em

conta, entre outros fatores, a esperança de vida, os anos de evolução da diabetes, o
risco de hipoglicemia e a presença de doença cardiovascular e/ou de outras
comorbilidades.

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Representação gráfica dos elementos necessários à tomada de decisão usados para determinar os esforços
apropriados para atingir os alvos glicémicos

HbA 1 C% mg/dl mmol/l

ADA AACE IDF 6 135 7,5 [Valores
médios
HbA 1 C (%) <7 ≤ 6,5 < 6,5 de
7 170 9,5 glicose plasmática]
normal: 4-6%
8 205 11,5
G. jejum 70-130 <110 <100
mg/dl 9 240 13,5

10 275 15.5
G. Pós-prandial
<180 <140 <135
mg/dl - 2 horas 11 310 17,5

12 345 19,5

American Diabetes Association (ADA)

HBA1c < 7% - evidência clínica significativa de redução de doença macrovascular.
No entanto:
- pessoas com diabetes com maior esperança de vida,
- menos anos de evolução,
- sem doença cardiovascular
- sem hipoglicemias significativas ou
- outros efeitos adversos associados ao tratamento
Deverão ser incentivados a obter
valores de HbA1 C <
7%.
- pessoas com esperança de vida mais curta,
- com co-morbilidades
- ou complicações micro e macrovasculares
avançadas.
Deverão ser tidos em consideração
valores alvo de HbA1 C mais
altos.
American Association of Clinical Endocrinologists -
AACE

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Objetivos p a r a o controlo d a glicemia,

níveis d e HbA1c:
1) Na maioria das pessoas, o objetivo principal deve ser um valor alvo de HbA1c igual ou
inferior a 7 % por ter sido demonstrado ocorrer uma redução das complicações
microvasculares (Nível de Evidência A, Grau de Recomendação I) e uma redução a
longo prazo da doença macrovascular quando este objetivo foi implementado logo após
o diagnóstico de diabetes de acordo com o algoritmo clínico da presente Norma (Nível
de Evidência A, Grau de Recomendação IIb);

2) Em indivíduos selecionados (ex: mais jovens, com maior índice de massa corporal,
com menor duração da diabetes e sem complicações cardiovasculares), o objetivo
principal pode ser um valor de HbA1c inferior a 6,5 %, desde que este valor se atinja
sem hipoglicemias significativas (Nível de Evidência C, Grau de Recomendação IIa);

Objetivos p a r a o controlo d a glicemia,

níveis d e HbA1c:
3)Em indivíduos com história de hipoglicemias graves, doença macrovascular ou microvascular
avançada, outras patologias que confiram comorbilidade significativa, dificuldade de atingir
níveis adequados de glicemia apesar dos esforços de monitorização e terapêutica com insulina
e esperança de vida reduzida (<10 anos), o objetivo principal pode ser um valor de HbA1c < a
8 % (Nível de Evidência C, Grau de recomendação IIa);

4)Em indivíduos com mais de 75 anos), os objetivos do controlo glicémico podem ser um valor de
(Nível de Evidência C, Grau de recomendação IIa):
a)HbA1C <7% - em indivíduos saudáveis ou com poucos problemas crónicos e sem alterações das
funções cognitivas ou do estado funcional;
b)HbA1C <8,0% - em indivíduos com vários problemas crónicos de complexidade intermédia, ou
alterações ligeiras a moderadas nas funções cognitivas ou perturbações ligeiras das atividades da
vida diária;
c)HbA1C <9% - em indivíduos com vários problemas crónicos, ou alterações moderadas a graves
nas funções cognitivas ou perturbações moderadas a graves das atividades da vida diária.

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Objetivos p a r a o controlo d a glicemia,

níveis d e HbA1c:
 A escolha dos agentes AD deve ser baseada nas características dodoente:
 suscetibilidade aos efeitos colaterais,
 no mecanismo de ação e nas diferentes ações metabólicas dos fármacos,
 no perfil de efeitos colaterais dos fármacos (risco de aumento de peso/hipoglicemias).
 na associação dos AD devem ser tidos em conta os mecanismos de ação que devem ser
complementares.
 Diabéticos com uma HbA1c basal elevada (> 9%) tem uma reduzida probabilidade de
atingirem o objetivo terapêutico em monoterapia, pelo que pode justificar-se principiar a
terapêutica com uma combinação de 2 AD ou com insulina.
 A pessoa com DM2 tratada com secretagogos, particularmente se houver risco de
deterioração da função renal, deve ser educada para o risco de hipoglicemia.

Contraindicação à Sulfonilureia ou:

Dia g nó stic
o DM2 mais de 75 anos e potencial de risco
Tratamento e m m o n o t e r a p i a
particularmente com:
a)comorbilidades ou
- Se hiperglicemia marcadamente sintomática e/ b)certas circunstâncias sociais (vg,
ou vulneráveis vivendo sozinhos em que ocorram omissão de
SI - Glicemias elevadas 300-350 mg/dL e/ou refeições) ou
M - HbA1C > 10%
c)com determinadas profissões (vg,
SIM operários que trabalhem em altura, operadores de
Iniciar insulinoterapia NÃ SI
e após melhoria do estado O
maquinaria pesada).
M
metabólico, reduzir insulina
parcial ou totalmente e iniciar AD
Intolerância ou contraindicação à
metformina SI NÃ
M O

NÃ Sulfonilureia
(glicazida ou glimepirida ou glipizida)
O Acarbose ou iDPP4

História documentada de hipoglicemia (‹ 70 mg/dl)

SI ou hipoglicemia grave (ajuda de terceiros)
Metformina precedida ou acompanhada de correção do estilo de vida.
M
Otimização de medidas não farmacológicas
e da terapêutica com metformina (dose max 3g/d). NÃ
O
Manter sulfonilureia
Norma nº 052/2011 de 27/12/2011 atualizada a 27/04/2015

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Tratamento c o m te r a p i a d u p l a

Após 3 meses de otimização de medidas não farmacológicas e

monoterapia com controlo metabólico inadequado

HbA1c < 9%

SIM

Contraindicação à Sulfonilureia ou
NÃ
Mais de 75 anos e potencial de risco particularmente
O a) comorbilidades
com
b) certas circunstâncias sociais (vg, vulneráveis vivendo sozinhos SI
em que ocorram omissão de refeições) ou M
c) com determinadas profissões (vg, operários que trabalhem em
altura, operadores de maquinaria pesada)

Adicionar
insulina NÃ Adicionar
O :a) Nateglinida - se estilo de vida inconstante com
omissão frequente de refeições
a) ou Acarbose
b) ou iDPP4
Adicionar sulfonilureia (gliclazida
c) ou Pioglitazona – se ocorrer marcada resistência à
ou glimepirida ou glipizida)
insulina

Norma nº 052/2011 d e 27/12/2011 atualizada a 27/04/2015

Tratamento c o m te r a p i a tripla

Após 3 a 6 meses de otimização de medidas não farmacológicas e

terapia dupla com AD, com controlo metabólico inadequado

Objetivo reduzir
a HbA1c <1%

NÃ SI
O M

Adicionar insulina Adicionar terceiro AD

Norma nº 052/2011 d e 27/12/2011 atualizada a 27/04/2015

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Tera pê ut i ca Antidiabética n a Di a b ete s Tipo

2: R e c o m e n d a ç õ e s Gerais.

Tera pê ut i ca Anti di abéti ca n a

Di a b ete s Tipo 2: R e c o m e n d a ç õ e s
Gerais
- Situações e s p e c i a i s -

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Tera pê ut i ca Antidiabética n a Di a b ete s Tipo

2: R e c o m e n d a ç õ e s Gerais
- Situações e s p e c i a i s -

1ª OPÇÃO –
METFORMINA
Na maioria dos doentes, iniciar com alterações do estilo de vida; a Metformina em monoterapia é
adicionada na altura, ou logo após o diagnóstico ???.

Titulação d a Dos e d e Metformina

1.Iniciar com uma dose baixa d e Metformina (500 mg), uma ou du as vezes por dia, à s refeições (pequeno
almoço e/ou jantar) ou 850 mg uma vez por dia.

2.Após 5 a 7 dias, caso não haja a ocorrência d e efeitos secundários GI, aumentar a dose para 850 mg, ou 500
mg duas vezes ao dia. As tomas deverão ser efetuadas ao pequeno-almoço e/ou jantar.

3 .Caso haja a ocorrência de efeitos GI após aumento d a dose, diminuir para a dose prévia, com tentativa
posterior de aumento d a dose.

4.A d ose máxima poderá ir até 1000 mg três vezes ao dia, ma s normalmente é de 850 a 1000 mg duas vezes
ao dia. Foi observado um aumento modesto d a efetividade com d oses superiores a 2000 mg/dia. Os efeitos
secundários GI poderão limitar a d ose a ser utilizada.

5. Tendo em consideração os custos associados à terapêutica, a Metformina genérica é a escolha de primeira

linha.

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2ªs
OPÇÕES
 Sulfonilureias - são
a opção, atualmente, mais económica mas não são a melhor opção
terapêutica num doente idoso, com maior vulnerabilidade às hipoglicemias ou com
patologia cardiovascular, atendendo ao eventual risco associado.
 Preferir as sulfonilureias de 2ª geração (mais seletivas para os recetores pancreáticos:
 a Gliclazida
 ou a Glimepirida.

 Inibidores d a DPP-4 - são uma opção confortável pela quase ausência de efeitos secundários
[pancreatite???]; desvantagem do preço elevado.
 O seu uso deve ser considerado sobretudo em determinados grupos de doentes onde a vulnerabilidade à
hipoglicemia ou o excesso de peso constituem fatores adicionais a ponderar para além do controlo da
hiperglicemia.

Recomendações Nacionais da SPD para o Tratamento da Hiperglicemia na Diabetes Tipo 2. Recomendações Nacionais da SPD para o Tratamento da Hiperglicemia na Diabetes Tipo 2
Revista Portuguesa de Diabetes. 2013; 8 (1): 30-41.

2ªs
OPÇÕES
 Pioglitazona é uma alternativa dirigida a um grupo mais restrito de doentes, com
evidência de insulinorresistência e esteatose hepática e de acordo com uma avaliação
ponderada de risco/benefício [Edemas/IC; Fraturas ósseas/Carcinoma bexiga].

 Agonistas do recetor do GLP-1 (liraglutido e exenatido) estão associados a perda de

peso, que em alguns doentes pode ser substancial. Dados de experimentação animal e
dados de fármacovigilância sugerem um aumento do risco para pancreatite

 Acarbose e a nateglinida (secretagogo de ação rápida e curta que pode ser utilizado
como substituto das sulfonilureias) são opções possíveis em determinadas situações:
(Hiperglicemia pós-prandial com HbA1c pouco elevada).

 Insulina – em alguns casos é obrigatória, dada a sua eficácia.

Recomendações Nacionais da SPD para o Tratamento da Hiperglicemia na Diabetes Tipo 2. Recomendações Nacionais da SPD para o Tratamento da Hiperglicemia na Diabetes Tipo 2
Revista Portuguesa de Diabetes. 2013; 8 (1): 30-41.

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Princípios e critérios e utilizados

 O tratamento em monoterapia é precedido e/ou acompanhado pela implementação de medidas de correção de
estilos de vida. (Nível de evidência B, Grau de recomendação I).
 A adição de um 2º fármaco só deve ser feita após otimização de medidas não farmacológicas (dieta + exercício
fisico) e otimização da terapêutica com Metformina (Nível de evidência C, Grau de recomendação I).
 Se ao fim de 3 meses após otimização de medidas não farmacológicas (dieta + exercício físico) e confirmação da
adesão à terapêutica, o controlo da glicemia for inadequado com a monoterapia, deve considerar-se a adição de
um 2º fármaco: (Nível de evidência C, Grau de recomendação I).

- Se HbA1c >9%, adicionar insulina;

- Se HbA1c <9%, adicionar preferencialmente SU como 2º fármaco.

 Se, nas pessoas com DM2 medicadas com 2 AD, ao fim de 3 a 6 meses, o controlo metabólico permanecer
inadequado, e tenha sido confirmada a adesão à terapêutica, deve adicionar-se um terceiro AD ou insulina
dependendo da redução do nível de HbA1c pretendida: (Nível de evidência C, Grau de recomendação I)
 Se o objetivo é uma redução de HbA1c <1%: adicionar um 3º AD.
 Se o objetivo é uma redução de HbA1c >1%: associar insulina à terapêutica comAD.

DIABETES E IDADE:

IDOSOS
Esp eran ça d e vida m en o r
O principal foco d a escolha de um
 Maior p r o b a b i l i d a d e d e hi pogli cemi as fármaco deve ser a s u a segurança,
Maior c a r g a d e D o e n ç a devendo privilegiar s e fármacos
Cardi ovascu lar que minimizem os riscos de
 F u n ç ã o renal di mi nu íd a (d imin u ição d a hipoglicemia.
Taxa d e Filtração Glomerular)
P o l i m e d i c a ç ã o / In t e r a ç õ e s
 Que tipo d e i d o s o? ??
medicamentosas
1ª Op ç ã o:
Metformina - mas… com atenção à função renal (Taxa de Filtração Glomerular).
2ª Op ç ã o:
Inibidores d e DPP-4 - Preferenciais pois não induzem hipoglicemias.

Ou t ra s Op ç õ es :
Sulfonilureias - Risco d e hipoglicemias. (A nateglinida dado o seu mais fraco potencial hipoglicemiante e
curta duração pode constituir, neste caso, u ma alternativa).
Pioglitazona – Risco d e fraturas ósseas, IC, eventualmente, cancro d a bexiga
Insulina - Risco d e hipoglicemias.

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DIABETES E DOENÇA RENAL CRÓNICA (DRC)

N a p r e s e n ç a d e DRC h á q u e ter e s p e c i a l c u i d a d o c o m os f á r m a c o s q u e sofrem d e p u r a ç ã o

renal:
 A Metformina é el i mi na da p o r via renal e t ê m sido descritos c a s o s d e a c i d o s e l á c t i c a e m
d o e n t e s c o m IR.
 At é u m a TFGe d e 45 ml/min – n ã o n ec es s i t a d e aju st e d e d o s e ;
 TFGe d e 45 a 30 mL/min a d o s e d e v e ser redu zid a;
 TFGe < 30 ml/min a Met formin a d e v e ser s u s p en s a .

 As sulfonilureias implicam maior risco d e hipoglicemia, p r i nc i p a l ment e a s d e l o ng a d u r a ç ã o

d e a c ç ã o e c o m met a bol i t os ativos c o m o a gl i b enc l a mi da , a q u a l d e v e ser e v i t a d a .

DIABETES E DOENÇA RENAL CRÓNICA (DRC)

 Os inibidores d a DPP-4 existentes p o d e m ser u s a d o s e m d o e n t e s c o m TFG dimi nuida,

 Sitagliptina, Vildagliptina e Saxagliptina – o b r i g a m a r e d u ç ã o d e d o s e ;
 A Linagliptina, é a ú n i c a q u e n ã o i mp lica aj u s t e p o s o l ó g i c o n a IRC.

 A p iogli tazon a n ã o é eli m i n a d a p o r via ren al e , c o n s e q u e n t e m e n t e , n ã o s e o b s e r v a m

restrições p a r a o s e u uso n a IRC.
 A r e t e n ç ã o d e líquidos p o d e constituir, c o n t u d o , u m p r o b l e m a [ e d e m a s / IC ] .

 O e x e n a t i d o e s t á c o n t r a i n d i c a d o s e TFG < 30 ml/min.

 A s e g u r a n ç a d o liraglutido n ã o s e e n c o n t r a , a i n d a , d e v i d a m e n t e e s t a b e l e c i d a n a IRC.

 Todas a s insulinas sofrem e l i m i n a ç ã o ren al mai s l e n t a n a DRC, p e l o q u e h á n e c e s s i d a d e d e

t i t u la ç ã o c u i d a d o s a d a s d o s es .

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DIABETES E DOENÇA
1ª Opção: CORONÁRIA
 A metformina em monoterapia (no estudo UKPDS demonstrou benefícios cardiovasculares).

2ªs Opções:
 Em estudos preliminares as terapêuticas com incretinas (agonistas GLP-1, inibidores DPP-4) demonstraram segurança
cardiovascular e parecem associar-se a diminuição do risco cardiovascular/melhoria dos fatores de risco cardiovascular.
Aguardam estudos a longo prazo.

 A pioglitazona, demonstrou algum benefício sobre os eventos cardiovasculares, como resultado secundário num ensaio de
grande dimensão. Atenção – contraindicadas IC.

 Algumas sulfonilureias podem agravar a isquemia do miocárdio através da sua ação sobre os canais de potássio a nível
cardíaco e parecem associar-se a maior risco cardiovascular e mortalidade. Por isso , devem ser preferidas:
 a gliclazida (que demonstrou ser relativamente segura no estudo ADVANCE)
 ou a glimepirida (mais seletiva para os recetores pancreáticos).
 Evitar a glibenclamida.

DIABETES E PESO ( O b e s i d a d e e SM)

1ª O p ç ã o :
 A Metformina é u m a o p ç ã o v a n t a j os a p e l a n e u t r a l i d a d e / b e n e f í c i o e m termos d e p e s o.

2ªs O p ç õ e s :
 Pioglitazona p o d e ser a lt ernat i va o u c o m p l e m e n t o d a Metformina pois c o m b a t e a
insulinorresistência, t e m a t u a ç ã o n o perfil lipídico d a SM e p o d e diminuir a e s t e a t o s e
h e p á t i c a . Em c o n t r a p ar t i d a, a p e s a r d e ter i n d i c a ç ã o p a r a d i a b é t i c os c o m IMC mais
e l e va d o , os g a n h o s p o n d e ra i s regis tados e m a l guns d o e n t e s , p a r a d o x a l m e n t e t orna m-
n a n u m a o p ç ã o m e n o s a t ra t i va nes t es c a s o s .
 Agonistas GLP-1 t ê m a v a n t a g e m d e induzir p e r d a s d e p e s o significativas.
 inibidores d a DPP4 e os inibidores d a s α- gl i c os i da s es intestinais a p r e s e n t a m g e r a l m e n t e
u m perfil neut ro n o p e s o .
 Sulfonilureias/glinidas e a s insulinas induzem, h a b i t u a l m e n t e , a u m e n t o d o p e s o .

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Antidiabéticos
(monoterapia)
Re d u ç ã o d a HbA1c.

Antidiabéticos e m
a sso c i a çã o Re d u çã o
d a HbA1c.

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Po si ci o n a m e nto d o s f á r m a c o s incluídos.
O posicionamento teve como base a Norma da DGS 052/2011,
na sua revisão de 27.04.2015. - Análogos GLP1 (Liraglutido/Exanatido)
- Inibidores SGLT2 (Glifozinas)

Posicionamento/parecer das respetivas

avaliações económicas

Liraglutido/Exanatido
- Tratamento da diabetes tipo 2 (IMC ≥ 35 Kg)
- em 2ª linha (em associação com a metformina, ou sulfonilureia ou glitazona,
se houver intolerância a qualquer um destes fármacos);
- em 3ª linha (após dois dos anteriores e também inibidores das DPP-4).
- Não é recomendada a administração concomitante com pioglitazona e análogos do GLP1

Dapagliflozina
- Tratamento da diabetes tipo 2
- em 2ª linha (em associação a metformina se houver contraindicação ou reação adversa a sulfonilureias);
- em 3ª linha (após metformina e sulfonilureia).

Alternativas Terapêuticas

De acordo com esta definição, consideram-se alternativas terapêuticas para o tratamento farmacológico da
hiperglicemia da diabetes mellitus tipo 2, os seguintes conjuntos de fármacos:
 Fármacos constituídos por uma única substância ativa
 Biguanidas - não tem alternativa terapêutica.
 Sulfonilureias - Glibenclamida, Gliclazida, Glimepirida e Glipizida
 Inibidores das alfa-glucosidases - não tem alternativa terapêutica.
 Tiazolidinedionas - não tem alternativa terapêutica
 iDPP4 – Alogliptina, Linagliptina, Saxagliptina, Sitagliptina e Vildagliptina
 Glinidinas - não tem alternativa terapêutica
 Agonista GLP1 - Liraglutido e Exenatido.
 Inibidores SGLT2 - não tem alternativa terapêutica.

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Equivalentes Terapêuticos
• Consideraram-se equivalentes terapêuticos as associações de substâncias
ativas ou formulações de libertação modificada e os fármacos constituídos
pelas substâncias ativas individuais ou de libertação imediata, quando em
esquemas posológicos equivalentes.
• Exemplos:
 Gliclazida LM - equivalente à formulação de libertação não modificada
“ ““
 Glibenclamida + Metformina - equivalente
“ ““
às substâncias ativas individuais
 Glimepirida + Pioglitazona - “ ““

 Metformina + Pioglitazona - “ ““

 Metformina + Alogliptina - “ ““

 Metformina + Saxagliptina - “ ““

 Metformina + Sitagliptina -
 Metformina + Vildagliptina -

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