Síndrome de Marfan: expressividade genotípica variável e suas implicações no fenótipo

Juliana dos Santos Boneti1*; Alexandre Hernandes Garcia1; Asaph Adler Souza dos Anjos1;
Dinalva Maria de Souza1; Iasmim de Moraes de Neres Bento1; Lucas Rodrigues Neves1;
Luísa Bertoldi Aguilar1; Pedro Henrique Souza dos Santos Menezes1; Tiago Ferreira Portela1;
Fernando de Mesquita Junior2.
1 Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Mato Grosso, Cuiabá, MT, Brasil.
2 Departamento de Ciências Básicas em Saúde, Faculdade de Medicina, Universidade Federal
de Mato Grosso, Cuiabá, MT, Brasil
* Apresentador
Introdução:
A Síndrome de Marfan (SMF) é caracterizada como uma doença causada por mutações
genéticas autossômicas dominantes que atingem 1 a cada 10.000 habitantes. Dentre todos os
casos, cerca de 70% são de origem hereditária e os 30% restante são oriundos de novas
mutações. A SMF é causada por mutações diversas que ocorrem no gene FBN1, que é o
responsável por codificar a fibrilina-1, e que resultam em fenótipos pertencentes à SMF. Pela
relevância do assunto, o objetivo do trabalho é entender sobre a existência de variadas
mutações que convergem para fenótipos pertencentes à SMF.
Materiais e métodos:
Foi realizada uma revisão bibliográfica nas bases de dados PubMed e SCOPUS, usando os
descritores Marfan syndrome; FBN1; pleiotropy.

Desenvolvimento:
O gene FBN1 possui 230 Kb e 65 éxons. Devido o seu grande tamanho é altamente suscetível
a mutações, tendo sido catalogadas 3077 mutações relacionadas à SMF. Dentre essas
mutações existem alterações maiores, como grandes deleções (48/3077) e grandes duplicações
(3/3077), e também alterações menores, como mutações durante o splicing (317/3077),
pequenas deleções e pequenas inserções (438/3077), mutações de ponto do tipo nonsense
(434/3077) e missense (1815/3077). Até o momento, as pesquisas não demonstram uma
correlação bem descrita entre as mutações e as manifestações fenotípicas, incluindo os casos
em que um mesmo domínio é afetado. Uma das correlações gene-fenótipo melhor descrita são
as mutações que ocorrem nos éxons 24-32 e resultam, frequentemente, em casos de SMF
neonatal (SMFn), mas mesmo assim não é uma correlação exclusiva, pois a substituição
G1013R foi verificada em casos de SMFn, mas também foi observada em outros cinco casos
de Síndrome de Marfan Severa (SMFs). Em outros exemplos da expressividade variável da
SMF, a substituição R62C foi verificada em um paciente com subluxação do cristalino
isolada, bem como em dois casos manifestados como Síndrome de Marfan Clássica (SMFc); a
mutação de ponto R122C em membros de uma família foi associada com subluxação do
cristalino, manifestações esqueléticas e aparecimento tardio de sintomas no sistema
cardiovascular, enquanto em outras duas famílias a mesma substituição desencadeou SMFc
sem a presença de dissecção aórtica.
Conclusão:
O grande número de mutações no gene FBN1, bem como casos em que uma mesma mutação
resulta em fenótipos diferentes demonstra como a SMF é uma doença com uma grande
variabilidade de fenótipos que não são resultados apenas da mutação em si, mas que se
acredita serem modulados por fatores genéticos e ambientais.