WWW.APOSTILADOS.

NET

Etiopatogenia dos
Transtornos do Humor
 Transtornos do Humor

“Grupo de condições clínicas nas quais uma

perturbação do humor, do tipo depressão ou elação, é
proeminente e fundamental ao quadro”

Transtornos Depressivos e Transtorno Bipolar

Transtornos do Humor: Importância

• Prevalência para o tempo de vida

• Depressão = 17,1%

• Transtorno Bipolar = 1,6%

• Risco de suicídio ao longo da vida de 15 a

19% (30 vezes maior que na população
geral)
 Principais Causas de Incapacitação
no Mundo projetadas para 2020 (OMS)
1. Depressão Maior
2. Anemias por insuficiência de ferro
3. Quedas
4. Abuso de álcool
5. Doenças pulmonares obstrutivas crônicas
6. Transtorno Bipolar
7. Anomalias congênitas
8. Osteoartrites
9. Esquizofrenia
10.Transtorno Obsessivo-compulsivo

The global Burden of Disease: A Comprehensive Assessment of Mortality and Disability from Diseases,
injuries, and risk factors in 1990 and Projected to 2020. Harvard School of Public Health, 1996
 Episódio Depressivo
• Humor (tristeza e / ou irritabilidade)
• Apatia e perda de prazer
• Alteração apetite
• Insônia ou hipersônia
• Perda de concentração
• Anergia
• Variação diurna do humor
• Diminuição da libido
• Retardo ou agitação psicomotora
• Pensamentos de desesperança, morte
Duração mínima: 2 semanas
Interferência na escola/trabalho e família
 Depressão
Subtipos
• Melancólica
• Somática
• Leve, moderada, grave
• Bipolar
• Atípica
• Psicótica
• Pós-parto
• Sazonal
• Crônica (Distimia)
 Episódio de Mania
• Humor elevado ou irritável
• Aumento da auto-estima
• Aumento de energia e atividade
• Aceleração do discurso→ fuga de idéias
• Diminuição do sono sem fadiga
• Diminuição da concentração
• Desinibição e gastos excessivos
• Aumento da libido
• Delírios e Alucinações

Hipomania Bipolar tipo II

 Classificação CID-10
Transtornos do Humor
• F30 Episódio Maníaco

• F31 Transtorno Afetivo Bipolar

• F 32 Episódio Depressivo
• F 33 Transtorno Depressivo Recorrente
• F34 Transtornos Persistentes do Humor (inclui ciclotimia e
distimia)
• F38.0 Outros Transtornos do Humor (inclui episódio afetivo
misto)
 Epidemiologia e Evolução

• Transtorno Depressivo
• Idade de Início: 23 -26 anos

• Transtorno de fenótipo heterogêneo com curso

variável

• Recorrente em 60% dos casos

• Distribuição entre os sexos: Masc : Fem = 1:2

 Comorbidades

•Abuso/dependência de álcool e drogas

• T. Depressivo: 27.2%
• T. Bipolar: 60,7%

“Durante essas crises de absoluta falta de

consciência, eu bebia - só Deus sabe o quanto.
Naturalmente, meus inimigos atribuíam a loucura à
bebida ao invés de atribuírem a bebida à loucura”
(Edgar Allan Poe, 1848)
 Comorbidades
• Altas taxas de transtornos ansiosos em netos de 2 gerações com
TDM.
• Entre familiares com avôs com TDM:
• Risco de transtorno de ansiedade (risco relativo= 5, 2)
• Risco de outros transtornos psiquiátricos (RR= 5,5) foi observado em
crianças (média de idade de 12 anos) com pai ou mãe com TDM.

Transtornos ansiosos são os 1os. sinais de psicopatologia em

crianças que desenvolverão TDM. Portanto, os critérios
diagnósticos adotados para transtornos ansiosos e TDM na infância
podem estar presentes no mesmo quadro psicopatológico
(Weissman et al., 2005)
 Diagnóstico Diferencial

• Transtornos Orgânicos do Humor

(Secundários)
• T. decorrentes do uso de Substâncias
Psicoativas
• Ansiedade Generalizada
• T. Somatoforme
• T. Estresse Pós-Traumático
Hipóteses Etiológicas
 Depressão - Etiopatogenia
Áreas de investigação

• Genética molecular
• Genética familiar
• Epidemiologia
• Psicologia (cognitiva, neuropsicologia e psicodinâmica)
• Eventos vitais e stress crônico
• Neurofarmacologia
• Neuroimagem
• Neuroendocrinologia
• Modelos Animais
• Sono e cronobiologia
 Neuroquímica

Será que a alteração em um

sistema de neurotransmissão
poderia explicar a fisiopatologia?
 Neuroquímica
Hipótese monoaminérgica

Neurotransmissores
Monoaminérgicos,
particularmente
noradrenalina (NA)
e serotonina (5-HT)
(Shildkraut, 1965, Coopen 1967).
 Neuroquímica

Hipótese Monoaminérgica
• Baseava-se no mecanismo de ação das drogas
Limitações:
• A resposta não era imediata
• Medidas de metabólitos de NA e 5-HT não
mostravam padrão consistente
• Tentativas de definir subgrupos falharam
• Impossível predizer resposta ao tratamento
• Conclusões sobre etiologia baseada
nos tratamentos podem ser errôneas
 Neuroquímica

Hipótese da sensibilidade de receptores

• Baseava-se na latência de resposta e nos

efeitos crônicos da administração de
antidepressivos
• Subsensibilização de receptores beta-
adrenérgicos pós-sinápticos
• Subsensibilização de receptores alfa2-
adrenérgicos pré-sinápticos
• Subsensibilização de receptores 5-HT2
 Hipótese monoaminérgica
Efeito dos antidepressivos
• ↓ dos receptores de serotonina (5HT2a) após tratamento

(Meyer e cols, 2001)

 Neuroquímica

Hipótese da sensibilidade de receptores

Limitações:
• Outras drogas com efeitos na
sensibilidade de receptores não possuem
ação antidepressivas
• A alteração na sensibilidade de
receptores pode ser apenas um
epifenômeno e não mecanismo
fundamental no efeito das drogas.
Neuroquímica

(Belmaker
e Agam,
2008)
 ETIOLOGIA

Heterogeneidade etiológica é provável,

com múltiplos fatores envolvidos

FATORES GENÉTICOS

FATORES AMBIENTAIS
 Etiologia dos transtornos do humor:
Evidências de base genética

• Estudos em famílias
• Risco aumentado em 2,9 vezes em parentes de 1º grau
de portadores de depressão

• Estudos em gêmeos
• Concordância para transtorno depressivo maior 59% em
monozigóticos, 13% em dizigóticos.
• Herdabilidade aproximada = 37%
 Estudos de Gêmeos em
Transtornos Psiquiátricos
Plomin et al. (Science 1994, 264: 1733-1739)

0,8
0,7
0,6
0,5
MZ
0,4 DZ
0,3
0,2
0,1
0
Álcool Esquizo Alzheimer T.Humor
 Genética Epidemiológica

Conclusão
Estudos em famílias e gêmeos demonstram
a existência de um importante componente
genético no Transtorno Depressivo, porém
inferior ao encontrado no Transtorno
Bipolar (Sullivan et al, 2000)

• Heterogeneidade do fenótipo?
• Genes de vulnerabilidade?
 Heterogeneidade do fenótipo?

Conclusão
Número e duração dos episódios, ideação
suicida e sofrimento estão associados a
uma herdabilidade muito superior
 Genes de vulnerabilidade para
Depressão?
Estudos de Associação :
• Sistema monoaminérgico e receptores (SLC6A4,
5HTR2A), Tyrosine Hydroxylase (TH)
• BDNF
• Serotonin transporter gene-linked polymorphic
region (5-HTTLPR) (Caspi et al, 2003)

Porque muitos estudos não foram reproduzidos?

• Transtorno heterogêneo
• Diversos genes envolvidos
 Depressão
Interação Gene X ambiente

Caspi et al, 2003

Eixo Hipotálamo-Hipofisário
cortisol
cortisol levels
levels are
are sometimes
sometimes
increased
increased inin severe
severe
depression,
depression, thethe size
size of
of the
the
anterior
anterior pituitary
pituitary and
and adrenal
adrenal
cortex
cortex isis increased,
increased, and
and CRH
CRH
levels
levels in
in the
the cerebrospinal
cerebrospinal
fluid
fluid and CRH expression
and CRH expression in
in
the limbic brain regions
the limbic brain regions areare
increased.
increased.
Hippocampal
Hippocampal sizesize and
and the
the
numbers
numbers of neurons and glia
of neurons and glia
are decreased, possibly
are decreased, possibly
reflecting
reflecting reduced
reduced
neurogenesis
neurogenesis
due
due to
to elevated
elevated cortisol
cortisol levels
levels
or
or due
due to
to reduced
reduced brain-
brain-
derived
derived neurotrophic
neurotrophic factor.
factor.

(Belmaker e Agam, 2008)

 Eixo hipotalâmico-pituitária-
adrenal (HPA)
• Hipocampo, amígdala e CPFDL: ricos em receptores de
glicocorticóides.
• No TDM:
• 30 a 50%: maiores níveis plasmáticos de cortisol.
• Teste combinado de estimulação e de supressão da dexametasona/
liberação de hormônio corticotropina pode estar alterado (Watson et
al., 2002; Brown et al., 2004).
• 30% de sujeitos saudáveis com um parente em 1º-grau com
TDM: desregulação do eixo HPA (Krieg et al., 2001).
• A genética também pode determinar o tamanho do hipocampo e
em até 60%, a variação individual do nível de cortisol durante o
dia (Kim et al., 2002; Frodl et al., 2004; Bartels et al., 2003).
 alteração da
síntese de
várias proteínas

alterações plásticas
na função neuronal
alteração da CREB regulação
nucleotídeos proteínas fosforilação da expressão
alterações
G E cíclicos quinases e
R
agudas na de diversas gênica
fosfatases proteínas
transmissão neuronal
monoaminérgica

alterações agudas
na função neuronal
citoplasma

estresse: receptor de
glicocorticóides glicocorticóides núcleo

membrana celular
 POSSÍVEIS ALVOS MOLECULARES NO DESENVOLVIMENTO DE
NOVAS CLASSES TERAPÊUTICAS PARA PACIENTES COM
TRANSTORNOS DO HUMOR

• Inibidores da fosfodiesterase fosforilação de CREB

• Inibidores da fosfatase MAPK expressão da proteína bcl-2

(antiapoptótica)

• Subtipos de receptores glutamatérgicos presinápticos atenuam a

liberação de glutamato

• Potenciadores do receptor AMPA a expressão de BDNF

• Antagonistas de NMDA a plasticidade e sobrevivência celular

Charney & Manji, in press.

 Neuroimagem em
Psiquiatria

• Investigação in vivo no sistema nervoso central

(SNC) de sua anatomia, bioquímica e
funcionamento.
• Ressonância Magnética
• Espectroscopia
• PET, SPECT, Ressonância Funcional

• Associação entre sintomas do humor e regiões

específicas do SNC
 Modelo Neuroanatômico do
Humor

Estruturas atuam na regulação, expressão e

reconhecimento de emoções específicas
• Identificação do significado emocional do estímulo
• amígdala, córtex insular e núcleo caudado
• Resposta afetiva
• córtex pré-frontal ventrolateral, córtex órbito-frontal, córtex
insular, giro do cíngulo anterior, amígdala e estriado
• Regulação das respostas afetiva e comportamental
• CPFDL, córtex pré-frontal dorsomedial, hipocampo e giro do
cíngulo anterior
Phillips et al., 2003
Modelo Neuroanatômico do
Humor
 Modelo Neuroanatômico do
Humor
CPF Cíngulo

Conexões recíprocas entre

Tálamo

COF Hipocampo, Amígdala,

Córtex pré-frontal, Córtex
órbito-frontal (COF), Nc.
Caudado (Ca), Putâmen
(P), Núcleos Acúmbens
Hipocampo
(Acc), Tálamo e Giro do
Amígdala
Cíngulo.

Adaptado de Sheline et al. (1998)

 Desenvolvimento do SNC

• Regiões do cérebro normal amadureçam em

tempos diferentes
• A inervação serotoninérgica para o córtex pré-
frontal se completa nos primeiros 5 a 6 anos de
vida
• O desenvolvimento de norepinefrina e dopamina e
sua atividade de síntese continuam pela
puberdade
• A inervação dopaminérgica para o córtex pré-
frontal não se finaliza até a idade adulta
(Goldman-Rakic et al., 1982)
Ressonância Magnética (RM)

Obtenção do volume das estruturas cerebrais

 Estudos Volumétricos
• No TAB:
• volume da amígdala em adolescentes e crianças mas
volume em adultos.

• volume de cíngulo anterior em adultos, adolescentes e

crianças.

• Preservação do volume do hipocampo, gânglios da base e

tálamo em adultos, adolescentes e crianças.

• No TDM:
• volume do hipocampo esquerdo em adultos,
adolescentes e crianças.
• Preservação do volume da amígdala, gânglios da base,
tálamo em adultos, adolescentes e crianças.
Espectroscopia de Próton: ERM-1H
 Estudos post-mortem

• Hipocampo: células da glia (Bowley et al

2002) e aumento das densidades celular
neuronal e glial (Stockmeier et al., 2004).

• CPFDL: tamanho e densidade dos

neurônios e das células gliais (Rajkowska
et al., 1999; Uranova et al., 2004).
 Fatores Ambientais
Eventos vitais e estresse crônico

1. História recente de eventos vitais estressantes

precipitam episódios
• Perdas
• Morte de pessoa querida
• Separações
• Discórdias/brigas
• Parto

2. Suporte social previne recaídas??

 Etiologia
Como integrar com todos os aspectos?
Modelo “Vulnerabilidade versus stress”

Zubin e cols. 1992

 Modelos
• Transtornos mentais:
• Processos neurodegenerativos: as alterações se manifestam após
surgimento dos sintomas e com piora progressiva com a duração
da doença
• Processos do neurodesenvolvimento: ocorreriam ao longo do
desenvolvimento do SNC e estariam intimamente ligados à idade.

TDM, ainda não foram formuladas hipóteses sobre seu processo

durante o desenvolvimento do SNC. Especificamente em relação
ao hipocampo, vários autores sugerem um processo
neurodegenerativo devido à correlação inversa entre atrofia
hipocampal e duração do TDM em adultos. Contudo, um modelo
combinando processos poderia explicar melhor as alterações no
subgrupo de TDM com início na infância e adolescência, episódios
recorrentes e história familiar positiva (Sheline, 2003a).
 TDM na infância e adolescência
• 2-2,5% crianças e 5-8,3% adolescentes (Birmaher et al., 1996).
• Altas taxas de recaída e recorrências em 5 anos:
• 30 a 70% em crianças
• 20 a 54% em adolescentes (Birmaher et al., 2002)
• Na infância: não há diferença na prevalência entre
sexos, e no final da adolescência: 2 x mais prevalente
em mulheres.
• O maior fator de risco para ideação e tentativas de
suicídio em adolescentes e suicídio completo: 5 a 10%
irão se suicidar dentro dos 15 anos do surgimento do
1o. episódio (Shaffer et al., 1996, Weissman et al., 1999).
• Não resposta aos antidepressivos tricíclicos
 Desenvolvimento do SNC e
Transtornos do Humor
• Muitos dos sistemas neurobiológicos implicados na
fisiopatologia dos transtornos do humor no adulto não
estão desenvolvidos até a idade adulta.

• O substrato biológico (SNC) sofrendo alterações,

decorrentes dos transtornos, pode ser diferente para
cada faixa etária. Talvez, isto se reflita nas diferenças
na sintomatologia e na resposta ao tratamento do TAB
e TDM observadas clinicamente em diferentes idades
(Hyman, 2001).
 Tratamento

• Transtorno Bipolar
• Estabilizadores do Humor
• Carbonato de lítio
• Ácido Valpróico
• Carbamazepina
• Oxcarbazepina
 Perspectivas

• Genética – grupos homogêneos

• Biologia Molecular

• Circuitos envolvidos

• Efeitos dos diferentes tratamentos

• Desenvolvimento de novos tratamentos

 Perspectivas
Desenvolvimento do SNC e Transtornos do Humor
• Regiões do cérebro normal amadureçam em tempos diferentes.
• A inervação serotoninérgica para o córtex pré-frontal se completa nos
primeiros 5 a 6 anos de vida
• O desenvolvimento de norepinefrina e dopamina e sua atividade de
síntese continuam pela puberdade
• A inervação dopaminérgica para o córtex pré-frontal não se finaliza até
a idade adulta (GOLDMAN-RAKIC et al., 1982)

Muitos dos sistemas neurobiológicos implicados na fisiopatologia dos

transtornos do humor no adulto não estão desenvolvidos até a idade
adulta.