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Imunologiai Completa Arlindo 121204134907 Phpapp01 Desbloqueado
Imunologiai Completa Arlindo 121204134907 Phpapp01 Desbloqueado
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
OBS: Antígeno € toda part•cula ou mol€cula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual come†a pelo
reconhecimento pelos linf„citos e cumula com a produ†…o de um anticorpo espec•fico. Anticorpo
(imunoglobulinas) s…o glicoprote•nas sintetizadas e excretadas por c€lulas plasmƒticas derivadas dos linf„citos
B, os plasm„citos, presentes no plasma, tecidos e secre†‡es que atacam prote•nas estranhas ao corpo (
ant•genos), realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral). Depois que o sistema imunol„gico
entra em contato com um ant•geno (proveniente de bact€rias, fungos, etc.), s…o produzidos anticorpos
espec•ficos contra ele.
OBS²: Epítopo (determinante antigenico) s…o sequ‚ncias de aminoƒcidos presentes na estrutura prot€ica do
ant•geno que € reconhecida por receptores espec•ficos nos anticorpos.
Hist•rico
S€culo XV: Chineses e turcos tentam induzir imunidade atrav€s da variola†…o.
1546: Girolamo Fracastoro, Univ. Pƒdua, diz "O contƒgio € uma infec†…o que passa de um para
outro...a infec†…o se origina de part•culas muito pequenas - impercept•veis"
1798: Sir Edward Jenner, vacina†…o, o pai da imunologia, observou que os fazendeiros que
contra•ram var•ola bovina ficavam protegidas da var•ola humana. Inoculou ent…o um menino de 8 anos
com a var•ola bovina e obteve resultados satisfat„rios. A t€cnica foi denominada de “vacina†…o” (de
vaca).
1879-1881: Louis Pasteur, vacinas atenuadas. Estava estudando a bact€ria que causa a c„lera,
cultivando-a e injetando em galinhas. Ao voltar de f€rias, ele usou uma cultura velha para injetar e,
surpreendentemente, as galinhas adoeceram mas melhoraram. Pasteur concluiu: cultura velha, e fez
uma cultura fresca. Desta vez, como ele tinha poucas galinhas, resolveu usar algumas do experimento
anterior. Resultado: as galinhas do experimento anterior sobreviveram e as n…o inoculadas
previamente morreram. Pasteur reconheceu que o envelhecimento da cultura tinha enfraquecido a
bact€ria, a ponto de tornƒ-la n…o letal, e aplicou este conhecimento para proteger outras doen†as. Ele
chamou a linhagem atenuada de VACINA, de vaca. Pasteur ent…o produz vacinas para cólera, anthrax,
e raiva.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
Elie Metchnikoff, teoria dos fag„citos. Observou a fagocitose de esporos de fungos por leuc„citos e
antecipou a id€ia de que a imunidade era devido Šs c€lulas brancas do sangue. Partiu da• a defini†…o
de imunidade celular.
1890: Emil von Behring e Kitasato, antitoxina da difteria. Demonstram que o soro de animais imunes Š
difteria pode transferir a prote†…o. Esse componente, antitoxina, era capaz de neutralizar, precipitar
toxinas, aglutinar e lisar bact€rias. Partiu da• a defini†…o de imunidade humoral.
1974: Peter Doherty e Rolf Zinkernagel, descoberta da especificidade das respostas imunes mediadas
por c€lulas T (restri†…o das c€lulas T).
1989: Tim Mosmann e Robert Kopfman, descoberta dos subtipos de c€lulas Th1/Th2, atrav€s do
perfil de citocinas que produzem.
Os sistemas imune, nervoso e end„crino s…o considerados os tr‚s principais sistemas de contato entre
o indiv•duo e seu meio ambiente.
Sistema Nervoso origem embrionƒria: ectoderma; c€lulas: neur•nios; substˆncias:
neurotransmissores.
Sistema End„crino origem embrionƒria: endoderma; substˆncias: horm•nios
Sistema Imunol„gico origem embrionƒria: mesoderma; c€lulas: leuc„citos; substˆncias: citocinas.
As c€lulas do sistema imune, diferentemente das c€lulas desses outros dois sistemas, exercem suas
fun†‡es circulando pelas mucosas e tecidos internos e identificando a entrada de mol€culas pr„prias. Essas
c€lulas utilizam como principais vias de entrada as mucosas e tecidos os vasos sangu•neos e linfƒticos, que
seriam como estradas de acesso aos tecidos.
As respostas imunes adquiridas podem ser divididas em tr‚s fases: o reconhecimento do ant•geno, a
ativa†…o dos linf„citos e a fase efetora. Todas as respostas imunes s…o iniciadas pelo reconhecimento do
ant•geno espec•fico. Isso induz a ativa†…o do linf„cito que reconhece o ant•geno e culmina na instala†…o de
mecanismo efetores que medeiam a fun†…o fisiol„gica da resposta, ou seja, a elimina†…o do ant•geno. Depois
de eliminado o ant•geno, a rea†…o imune € atenuada e a homeostase € restaurada.
Reconhecimento dos Antígenos: todo indiv•duo possui numerosos linf„citos derivados clonalmente.
Cada clone origina-se de um precursor Žnico e € capaz de reconhecer e responder a um determinante
antig‚nico distinto e, quanto o ant•geno entra, seleciona um clone espec•fico pr€-existente, ativando-o.
Em um primeiro momento, a linha primordial de defesa imune – imunidade inata – entra em cena por
meio de c€lulas apresentadoras de ant•genos (macr„fagos), que fagocitam e “digerem” o ant•geno
patog‚nico, degradando-o a n•vel de pept•deo (ep•topo). Esse mesmo macr„fago apresenta o ep•topo
aos linf„citos por meio do seu MHC.
Ativação dos Linfócitos: a ativa†…o dos linf„citos requer dois sinais distintos: o primeiro € o ant•geno
e o segundo, os produtos microbianos ou os componentes das respostas imunes inatas aos
microorganismos. A exig‚ncia do ant•geno (sinal 1) assegura que a resposta imune a seguir seja
espec•fica. A exig‚ncia de um est•mulo adicional, desencadeado pelos microorganismos ou por
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rea†‡es imunes inatas (sinal 2), assegura que as respostas imunes sejam induzidas quando
necessƒrias (isto €, contra microorganismos e outras substˆncias nocivas), e n…o contra substˆncias
in„cuas, incluindo os ant•genos pr„prios. As respostas dos linf„citos aos ant•genos e aos segundos
sinais constituem da s•ntese de novas prote•nas, prolifera†…o celular e diferencia†…o em c€lulas
efetoras e de mem„ria.
o S•ntese de Novas prote•nas: os linf„citos come†am a transcrever os genes que anteriormente
estavam silenciosos e a sintetizar uma variedade de novas prote•nas (citocinas secretadas que
estimulam o crescimento e a diferencia†…o dos pr„prios linf„citos e de outras c€lulas efetoras;
receptores de citocinas; e outras prote•nas envolvidas na transcri†…o dos genes e na divis…o
das c€lulas).
o Prolifera†…o celular: em resposta ao ant•geno e aos fatores de crescimento formados pelos
linf„citos estimulados pelos ant•genos e por outras c€lulas, os linf„citos ant•geno-espec•fico
sofrem divis…o mit„tica. Isso resulta em prolifera†…o e aumento de tamanho do clone ant•geno-
espec•fico, a chamada expans…o clonal.
o Diferencia†…o em c€lulas efetoras: parte da prog‚nie de linf„citos estimulados por ant•genos
diferenciam-se em c€lulas efetoras, cuja fun†…o € a de eliminar o ant•geno. As c€lulas T
auxiliares diferenciadas secretam citocinas que ativam outras c€lulas.
o Homeostase – decl•nio das respostas imunes: ao final de uma resposta imune, o sistema imune
retorna ao seu estado basal, em grande parte porque a maioria da prog‚nie de linf„citos
estimulados por ant•genos morre por apoptose (morte celular limpa, fisiol„gica e regulada).
Uma grande fra†…o dos linf„citos estimulados por ant•genos sofrem apoptose, provavelmente
porque a sobreviv‚ncia desses linf„citos € dependente do ant•geno, e dos fatores de
crescimento induzidos pelo ant•geno e, como a resposta imune elimina o ant•geno que a
iniciou, o linf„cito fica privado do estimulo essencial para a sobreviv‚ncia.
o Diferencia†…o em c€lulas de mem„ria: parte da prog‚nie dos linf„citos B e T estimulados por
ant•genos n…o se diferenciam em c€lulas efetoras. Em vez disso, tornam-se linf€citos de
mem€ria funcionalmente quiescentes, que s…o capazes de viver por longos per•odos,
aparentemente na aus‚ncia de ant•genos.
Fase Efetora das Respostas Imunes – elimina‚ƒo de ant„genos: Durante a fase efetora das
respostas imunes, os linf„citos que foram ativados especificamente por ant•genos executam as
fun†‡es efetoras que induzem a elimina†…o dos ant•genos. Os anticorpos e os linf„citos T eliminam,
respectivamente, os microorganismos extracelulares e os intracelulares. Essas fun†‡es dos anticorpos
e das c€lulas T exigem, muitas vezes, a participa†…o de outras c€lulas n…o-efetoras e de mecanismos
de defesa que tamb€m operam na imunidade inata. Assim, os mesmos mecanismos inatos que
proporcionam as linhas de defesa iniciais contra agentes infecciosos podem ser usados pela resposta
adquirida subseq•ente para eliminar microorganismo. De fato, como mencionado anteriormente, uma
fun†…o geral importante das respostas imunes adquiridas € a de facilitar os mecanismos efetores da
imunidade inata e de focalizar esses mecanismos efetores sobre os tecidos e c€lulas que contenham
ant•genos estranhos. A fase efetora, por tanto, necessita da participa†…o de vƒrios mecanismos de
defesa, incluindo o sistema do complemento e os fag„citos, que tamb€m atuam na imunidade inata. As
respostas adquiridas facilitam os mecanismos de defesa da imunidade inata.
BARREIRAS F…SICAS
A pele € a principal barreira f•sica. A sua superf•cie lipof•lica € constitu•da de c€lulas mortas ricas em
queratina, uma prote•na fibrilar, que impede a entrada de microorganismos. As secre†‡es ligeiramente
ƒcidas e l•pidicas das glˆndulas sebƒcea e sudor•para criam um microambiente cutˆneo hostil ao
crescimento excessivo de bact€rias.
O †cido g†strico € uma poderosa defesa contra a invas…o por bact€rias do intestino. Poucas esp€cies
s…o capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no est•mago.
A saliva e as l†grimas cont‚m enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celular
das bact€rias.
No intestino, as numerosas bact‡rias da flora normal competem com potenciais patog€nios por
comida e locais de fixa†…o, diminuindo a probabilidade de estes Žltimos se multiplicarem em nŽmero
suficiente para causar uma doen†a. • por isso que o consumo de demasiados antibi„ticos orais pode
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levar à depleção da flora benigna normal do intestino. Com cessação do tratamento, espécies
perigosas podem multiplicar-se sem competição, causando, posteriomente, diversas doenças.
O muco é outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos
invasores, sendo a sua composição hostil para muitos microorganismos. Além disso, contém
anticorpos do tipo IgA.
FAGÓCITOS
Os fagócitos são as células, como neutrófilos e macrófagos, que têm a capacidade de estender
porções celulares (pseudópodes) de forma direcionada, englobando uma partícula ou microorganismo
estranho. Este microrganismo é contido num vacúolo, o fagossoma, que depois é fundido com lisossomas,
vacúolos ricos em enzimas e ácidos, que digerem a particula ou organismo. Os fagócitos reagem a citocinas
produzidas pelos linfócitos, mas também fagocitam, ainda que menos eficazmente, de forma autónoma sem
qualquer estimulação. Naturalmente esta forma de defesa é importante contra infecções
bactérianas, já que virus são demasiado pequenos e a maioria dos parasitas demasiado
grandes para serem fagocitados. A fagocitose também é importante na limpeza dos detritos
celulares após infecção ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos. No entanto
os fagocitos morrem após algumas fagocitoses, e se o numero de invasores e de detritos
for grande, poderão ambos, fagocitos e bactérias, ficarem presos num liquido pastoso e
rico em proteínas estruturais, que se denomina pús.
Além disso estas células produzem radicais livres, formas altamente reativas de
oxigénio, que danificam as bactérias e outros invasores além dos tecidos a sua volta.
Neutrófilos: são granulócitos, fagocíticos móveis, o mais abundante e é sempre o
primeiro a chegar ao local da invasão e sua morte no local da infecção forma o pus.
Eles ingerem, matam e digerem patógenos microbianos. São derivados dos
mastócitos e basófilos.
Macrófago: célula gigante, sendo forma madura do monócito, tem capacidade de
fagocitar e destruir microorganismos intracelulares. A sua diferenciação é
estimulada por citocinas. É mais eficaz na destruição dos microorganismos , tem
vida longa ao contrário do neutrófilo. São móveis e altamene aderentes quando em
atividade fagocítica.Macrófagos especializados incluem: células de Kupffer (figado),
células de Langerhans (pele) e micróglias (Sistema Nervoso Central).
Basófilo e Mastócito: são granulócitos polimorfonucleados que produzem citocinas
em defesa contra parasitas, também são responsáveis pela inflamação alégica
mediadas por IgE.
Eosinófilo: São granulócitos polimorfonucleados que participam na defesa contra
parasitas também participando de reações de hipersensibilidade via mecanismo de
citotoxidade. Envolvido em manifestações de alergia e asma, via espeficidade por
antígeno IgE.
SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento é um grupo de proteínas produzidas pelo fígado, presentes no sangue. Elas
reconhecem e ligam-se a algumas moléculas presentes em bactérias(via alternativa), ou são ativados por
anticorpos ligados a bactérias (via clássica). Então inserem-se na membrana celular do invasor e criam um
poro (chamdo de MAC, ou Complexo de Ataque a Membrana), pelo qual entra água excessiva, levando à lise
(rebentamento osmótico da célula).
Outras proteínas não especificas incluem a proteína c-reactiva, que também é produzida no fígado e se
liga a algumas moléculas comuns nas bactérias mas inexistentes nos humanos, ativando o complemento e a
fagocitose.
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
A resposta inflamatória é fundamentalmente uma reação inespecífica, apesar de ser na prática
controlada pelos mecanismos específicos (pelos linfócitos). Caracteriza-se por cinco sintomas e sinais,
definidos na antiguidade greco-romana: calor, rubor, tumor (edema), dor e em último caso (crôcicos) perda da
função.
A inflamação é desencadeada por fatores libertados pelas células danificadas, mesmo se por danos
mecânicos. Esses mediadores (bradicinina, histamina) sensibilizam os receptores da dor, e produzem
vasodilatação local (rubor e tumor), mas também atraem os fagócitos, principalmente neutrófilos (quimiotaxia).
Os neutrofilos que chegam primeiro fagocitam invasores presentes e produzem mais mediadores que chamam
linfócitos e mais fagócitos. Entre as citocinas produzidas, as principais sao InterLeucina 1 (IL-1) e TNF (Fator
de necrose Tumoral).
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LINFÓCITO T E CITOTOXICIDADE
+
Os Linfócitos T CD8 são os linfócitos citotóxicos ou também chamado de Killers. Eles têm cada um,
um tipo de receptor especifico nas suas membranas, gerado aleatóriamente numa fase de recombinação
genética do seu desenvolvimento, denominado de TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula
B, mas de localização membranar). Esses receptores ligam-se a outros que todas as células humanas
possuem (complexo MHC I), e que apresentam peptídios (fragmentos de proteínas) que elas estejam a
produzir à superficie da célula. No caso que os complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - péptido
+
seja reconhecidos por uma célula T CD8 , esta última desencadeará a morte da célula que apresenta o péptido
atravéz de enzimas citoliticas chamadas de perfurinas e granzimas que induzem a apoptose da célula alvo por
desequilíbrio osmótico.
+
Todos os linfócitos T CD8 que têm receptores que reagem a substâncias do próprio corpo morrem
+
durante o seu "estágio" no timo. Quando o linfócito T CD8 reconhece um antígeno não-self com o seu receptor
numa molécula MHC classe I de uma célula do organismo, ele liberta substâncias (perforina) que criam um
poro na membrana, lisando (rompendo osmoticamente) a célula, ou então libertam mediadores (granzima) que
+
induzem a célula a iniciar a apoptose (morte celular programada). Há milhões de linfócitos CD8 em circulação
no organismo, cada um com receptores aleatórios para todos os péptidos possiveis não-self. Normalmente o
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+ +
linfócito T CD8 só destrói as células se for estimulado por citocinas dos linfócitos T CD4 (reguladores). Se um
+
linfócito T CD8 com determinado receptor for estimulado dessa forma, ele divide-se em mais células
citotóxicas e um pequeno grupo de células quiescentes e de longa esperança de vida, as células memória,
manter-se-ão em circulação (entre o sangue e os gânglios linfáticos). Estas células de memória podem ser
ativadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rápida e independentemente da presença de citocinas
+
produzidas pelos linfócitos CD4 , após reconhecimento do péptido para o qual são específicas apresentado por
uma molécula de MHC classe I.
FAGÓCITOS
Apesar de os fagócitos serem um mecanismo inato, já que respondem a qualquer corpo estranho, eles
também são efetores de primeira linha das decisões dos linfócitos.
Os fagócitos, especialmente os macrófagos, respondem a citocinas geradas pelos linfócitos (IL-1). Os
monócitos são os precursores dos macrófagos e eles transformam-se em macrófagos se estimulados por
citocinas dos T4. Além disso são atraidos por outras citocinas e fatores libertados de células em locais de
infecção activa.
Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos
linfócitos T4, os macrófagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir
totalmente uma região localizada, matando ambos invasores e células humanas.
Além disso, sob controle dos linfócitos, os macrófagos são responsáveis por algumas reações
imunológicas especificas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invasão por micobactérias e
fungos, sendo o exemplo mais célebre a tuberculose. É uma reação ordenada por citocinas dos T4, quando há
infecção intracelular dos próprios fagocitos. De forma a impedir a disseminação pelo sangue do invasor dentro
dessas células móveis, os linfócitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrófagos, e os tornam mais
resistentes à infecção ("alerta de bactéria endocelular"). Além disso as citocinas provocam a adaptação pelos
macrofagos de morfologia epitelial em volta do nucleo da invasão, com numerosas camadas de células
imobilizadas ligadas por conexões impermeáveis, de forma a sequestrar o invasor.
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
As c€lulas que est…o envolvidas nas respostas imunes adquiridas s…o os linf„citos ant•geno-
espec•ficos, c€lulas acess„rias especializadas que participam na ativa†…o dos linf„citos, e c€lulas efetoras que
atuam na elimina†…o de ant•genos. As c€lulas do sistema imune est…o, normalmente, circulando no sangue e
na linfa, como cole†‡es definidas anatomicamente nos „rg…os linf„ides e como c€lulas dispersas em
virtualmente todos os tecidos. A organiza†…o anat•mica dessas c€lulas e sua capacidade para circular e
permutar entre sangue, linfa e tecidos t‚m importˆncia essencial para a gera†…o das respostas imunes.
Hematopoiese
Hematopoiese € o processo de forma†…o, desenvolvimento e matura†…o dos elementos do sangue (eritr„citos,
plaquetas e leuc„citos) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como c€lula hematopoi€tica
pluripotente, ou c€lula-tronco, unidade formadora de col•nias (UFC), hemocitoblasto ou stem-cell. As c€lulas-tronco que no
adulto encontram-se na medula „ssea s…o as responsƒveis por formar todas as c€lulas e derivados celulares que circulam
no sangue. A hematopoiese € fun†…o do tecido hematopoi€tico, que aporta a celularidade e o microambiente tissular
necessƒrios para gerar os diferentes constituintes do sangue. No adulto, o tecido hematopoi€tico forma parte da medula
„ssea e ali € onde ocorre a hematopoiese normal. A medula „ssea € o „rg…o mais importante da g‚nese das mais diversas
c€lulas sangu•neas pois lƒ est…o as c€lulas-tronco que d…o origem a c€lulas progenitoras de linhagens mieloc•ticas,
linfoc•tica, megacari„citos e eritroblastos.
As células-tronco s…o as c€lulas menos diferenciadas responsƒveis pela forma†…o dos elementos figurados do
sangue; as c€lulas-tronco d…o origem as células progenitoras cuja prog‚nie s…o as células precursoras.
Todas as c€lulas do sangue originam-se das células-tronco hematopoéticas pluripotentes (CTHP), ou stem
cell, que passarƒ a sofrer sucessivas mitoses e participarƒ de um processo de diferencia†…o para dar origem as
duas principais linhagens: a miel„ide e a linf„ide.
Depois de sucessivas divis‡es celulares, originam-se mais CTHPs e dois tipos de células-tronco
hematopoéticas multipotentes (CTHM): a unidade formadora de col•nias do ba†o (CFU-S) – antecessoras das
linhagens de células mielóides (hemƒcias, granul„citos, mon„citos e plaquetas) – e a unidade formadora de
col•nia-linf„cito (CFU-Ly) – antecessoras das linhagens de células linfóides (linf„citos T e linf„citos B). Estas
unidades formar…o as c€lulas progenitoras.
As células progenitoras s…o unipotentes (est…o comprometidas a forma†…o de uma Žnica linhagem celular) e
t‚m uma capacidade limitada de auto-renova†…o.
As células precursoras originam-se das c€lulas progenitoras e n…o tem capacidade de auto-renova†…o. Com o
avan†o da matura†…o e diferencia†…o celular, passando por estƒgios intermediƒrios em que c€lulas
sucessivamente tornam-se menores, os nucl€olos desaparecem, a malha da cromatina fica mais densa, e as
caracter•sticas citoplasmƒticas aproximam-se mais de c€lulas maduras (induzidos por citocinas). Estas c€lulas
passam por uma s€rie de divis‡es e diferencia†‡es at€ se transformarem em uma c€lula madura. Todas as c€lulas
amadurecem na medula e s…o lan†adas na corrente, com exce†…o dos linf„citos T, que se originam na medula,
mas amadurecem e se diferenciam no timo, para s„ depois cair na circula†…o.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
Citocinas
As citocinas s…o mediadores celulares do sistema imunitƒrio que permitem Šs c€lulas comunicar entre si e com outras
de outros org…os. S…o um sistema incrivelmente complexo e inteligente ainda pouco conhecido. Algumas citocinas mais
importantes:
IL-1: libertadas aquando de infec†‡es. Produzem nos centros cerebrais regulat„rios febres, tremores, calafrios e
mal-estar; promovem a inflama†…o, estimulam os linf„citos T. A sua a†…o € responsƒvel por estes sintomas
comuns na maioria das doen†as. No c€rebro hƒ liberta†…o de prostaglandina E2, que estimula o centro da
temperatura, aumentando a sua configura†…o. A aspirina inibe a forma†…o da prostaglandina (bloqueia a enzima
que a produz) e € por isso que diminui a febre e mal estar nas afec†‡es virais.
IL-2: Estimula a multiplica†…o dos linf„citos T e B. Antes chamada de Fator de proliferacao de Linfocitos
IL-3: Estimula o crescimento e a secre†…o de histamina.
IL-4: Estimula multiplica†…o dos linf„citos B; produ†…o de anticorpos, resposta do tipo TH2.
IL-5: Estimula multiplica†…o e diferencia†…o de linf„citos B; produ†…o de IgA e IgE, alergias.
IL-6: Estimula a secre†…o de anticorpos.
IL-7: Induz a diferencia†…o em c€lulas B e T progenitoras.
IL-8: Quimiocina;induz a ades…o ao endot€lio vascular e o extravazamentoaos tecidos.
IFN-alfa: Interferon. Ativa as c€lulas em estado de "alerta viral". Produ†…o diminuida de prote•nas, aumento de
enzimas anti-virais (como as que digerem a dupla h€lice de RNA tipica dos virus) e aumentam tamb€m a
apresenta†…o de p€ptidos internos nos MHC I aos linf„citos. Estimula os linf„citos NK e T8.
IFN-gama: Ativa os macr„fagos, tornando-os mais eficientes e agressivos; promove a inflama†…o, e estimula a
resposta TH1, inibindo a TH2.
TNF-alfa: Induz a secre†…o da citocina e € responsƒvel pela perda extensiva de peso associada com inflama†…o
cr•nica.
TNF-beta: Ativa os fagocitos. Estimula a resposta citotoxica (TH1).
prostaglandinas e serotonina. O basófilo é uma célula típica do sangue, sendo o mastóctio a célula
que exerce funções similares às do basófilo nas mucosas e no tecido conjuntivo.
2. Neutrófilos: apresentam núcleo segmentado em 2 a 5 lóbulos e grânulos que não tem afinidade
seletiva para corantes básicos ou ácidos. São, portanto, células inflamatórias que chegam mais
rapidamente ao local da injúria. É a classificação leucocitária mais populosa (65%). Têm como
funções: Fagocitose; Liberação de Mediadores (mieloperoxidase, fosfatase ácida e alcalina,
colagenase e citocinas).
3. Eosinófilos: apresentam núcleo bilobulado e grânulos que tem afinidade por corantes ácidos, como
a eosina, apresentando coloração avermelhada. O seu percentual entre os leucócitos no sangue é
de 3%. Apresentam diminuída atividade fagocitária e como têm como principal função: Proteína
Básica Principal (MBP); Peroxidase Eosinofílica; muito presentes em processos alérgicos em
infecções parasitárias. Sua função principal é a realização de mecanismo denominado
citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que é um mecanismo da imunidade
inata.
SISTEMA LINFOCITÁRIO
Há dois tipos principais de linfócitos clássicos: os linfócitos T (LT) e os linfócitos B (LB). Os linfócitos T
podem ser de dois tipos: linfócitos T auxiliares (LTh CD4) e linfócitos T citotóxicos (LTc CD8). Os LTh atuam
ativando outras células para exercer suas funções:
Os macrófagos ativam a capacidade fagocítica e a produção de moléculas (monocinas e outras);
Os LB induzem a maturação fazendo que se tornem plasmócitos, secretando anticorpos, ou LB de
memória;
Os LTc induzem a atividade citotóxica contra células tumorais e infectadas por vírus e outros parasitas
intracelulares.
3. Células Natural Killers (NK Cells): As c€lulas assassinas naturas (NK – de, natural killer), s…o
semelhantes aos linf„citos, mas n…o apresentam TCR. S…o de natureza linf„ide mas n…o tem a
especificidade dos linf„citos T e B, n…o fazendo parte ent…o da resposta imune adiquirida, mas sim, da
resposta inata. Tem como fun†‡es a lise de c€lulas infectadas por v•rus, de c€lulas tumorais;
citotoxicidade celular dependente do anticorpo. Essa citotoxicidade se dƒ por meio do mecanismo da
ADCC em que, devido a sua baixa capacidade de fagocitose, hƒ a libera†…o de mediadores celulares,
ocorrendo uma fagocitose frustrada (uma vez que ela tenta fagocitar, mas por n…o conseguir, libera
esses mediadores qu•micos). Esse processo ocorre quando o ant•geno se liga ao anticorpo.
OBS: ADCC: quando ocorre a infec†…o por microrganismos, jƒ sabemos que ocorrerƒ um processo de rea†…o
em que anticorpos ser…o liberados para realizar a opsoniza†…o, ocorrendo assim maior facilidade de fagocitose
do agente invasor. Contudo, se este for muito grande, as c€lulas efetoras como os macr„fagos produzir…o
- -
fatores de morte intra-celular (como o NO, O2 , OCl : intermediƒrios reativos do O2 e N2). Ocorre, assim, um
processo de morte do microrganismo. As c€lulas NK passam a secretar substancias como perfurimas e
granzimas, causando a morte do microrganismo por apoptose.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
MEDULA ÓSSEA
A medula óssea, popularmente conhecida
como "tutano", é um tecido gelatinoso que preenche a
cavidade interna de vários ossos e fabrica os
elementos figurados do sangue periférico como:
hemácias, leucócitos e plaquetas. A medula óssea é
constituída por um tecido esponjoso mole localizado no
interior dos ossos longos. É nela que o organismo
produz praticamente todas as células do sangue:
glóbulos vermelhos (Eritrócitos),
glóbulos brancos (Leucócitos) e
plaquetas (Trombócitos). Estes
componentes do sangue são
renovados continuamente e a medula
óssea é quem se encarrega desta
renovação. Trata-se portanto de um
tecido de grande atividade
evidenciada pelo grande número de
multiplicações celulares.
No início da gestação, a
hematopoiese é função do saco
vitelínico. Semanas depois, o
processo de geração das células do
sangue passa a ser função do baço e
fígado, para só depois, assumir a
medula óssea repleta de steam cells.
Ao nascer, a hematopoise acontece
predominantemente na medula óssea.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
TIMO
O timo € um „rg…o linfƒtico bilobulado que estƒ localizado na
por†…o antero-superior da cavidade torƒcica. Limita-se, superiormente
pela traqu€ia, a veia jugular interna e a art€ria car„tida comum,
lateralmente pelos pulm‡es e inferior e posteriormente pelo cora†…o.
Os lobos timicos s…o revestidos por uma cƒpsula de colƒgeno
frouxo, que invade o interior do „rg…o, delimitando estruturas
denominadas l„bulos. Esses l„bulos s…o formados por duas regi‡es
distintas: a cortical e a medular. Na intersec†…o entre essas duas
regi‡es, delimita-se a jun†…o corticomedular.
No ambiente lobular, pelo contato com c€lulas do epit€lio t•mico,
macr„fagos e c€lulas dendr•ticas interdigitantes, percusores dos
linf„citos T oriundos da medula „ssea (denominados timócitos) s…o
submetidos aos processos de matura†…o, sele†…o e diferencia†…o.
Durante o processo de matura†…o, os timocitos passam a
expressar receptores espec•ficos de ant•genos (TCR, do ingl‚s, T cell
receptor) e outras mol€culas, denominadas co-estimuladoras (CD3, CD4
e CD8), importantes nos mecanismos de ativa†…o dessas c€lulas.
O timo, que apresenta como fun†…o principal a matura†…o do LT, possui uma cƒpsula de tecido
conjuntivo denso n…o modelado que dele partem septos que dividem os lobos em l„bulos. Cada l„bulo do timo
€ constitu•do por c„rtex e medula.
o Córtex: € composto por um grande numero de linfócitos T (tim„citos) que migram da medula „ssea
para a periferia do c„rtex, onde proliferam-se intensamente e tornam-se imunocompetentes. Al€m
disso, o c„rtex possui macr„fagos e c€lulas reticulares epiteliais.
o Medula: caracteriza-se pela presen†a dos corpúsculos de Hassall (tímicos), que consiste no
conjunto de c€lulas dendr•ticas e epiteliais dispostas de forma espiral. Todos os tim„citos da medula
s…o c€lulas T imunocompetentes. A fun†…o dos corpŽsculos t•micos pode ser associada ao local de
morte dos linf„citos T da medula. Encontra-se tamb€m, nessa regi…o, vasos linfƒticos e sangu•neos.
1. Mecanismo de maturação do LT
Os precursores dos linf„citos T (c€lulas CD44+), provenientes da medula „ssea, chegam ao timo e, sob a
influencia de fatores quimiotƒticos derivados do epit€lio t•mico, instalam-se na regi…o logo abaixo da cƒpsula
(regi…o subcapsular) e Š medida que se tornam maduros, migram do c„rtex para a medula. A transi†…o atrav€s
dos vasos ocorre provavelmente pela associa†…o da mol€cula CD44, presente nos precursores de LT, a
mol€culas de hialuronato.
Durante a migra†…o no timo, as c€lulas s…o submetidas aos efeitos de horm•nios t•micos (timopoetina,
tomisina-α1 e timosina-β4, timulina e fator t•mico humoral) e citocinas (IL-1, IL-2, IL-4 e IL-7) produzidos por
c€lulas epiteliais t•micas e passam a proliferar e expressar mol€culas de membrana.
Quando chegam da medula „ssea, essas c€lulas precursoras n…o apresentam mol€culas de membrana
t•picas de LT, ou sejam CD3- CD4- CD8- (triplo negativas). As citocinas IL-7 e IL-2 parecem ser importantes na
prolifera†…o dessa popula†…o de tim„citos imaturos, que d…o origem a c€lulas CD3+ CD4+ CD8+ (triplo-
positivas). Durante o progresso de matura†…o, as c€lulas CD3- CD4- CD8- deixam de expressar CD44 e
passam a expressar CD25, o que as leva a proliferar sob est•mulo da IL-2 (fator de crescimento LT).
Al€m disso, temos dois tipos de TCR conhedicos:
TCR-1: apresenta uma cadeia gama (γ) e outra delta (δ)
TCR-2: apresenta uma cadeia alfa (α) e outra beta (β), mais comum no sistema linfƒtico.
As c€lulas que expressam TCRγδ maturam antes das que expressam TCRαβ e s…o menos dependente do
timo, podendo maturar em locais extrat•micos. O TCR, como sabemos, € o receptor de LT que reconhece
mol€culas do complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe I ou II associadas a ant•genos pept•dicos. No
entanto, enquanto o TCR-2 reconhece o MHC-pept•dio, o TCR-1, al€m destes complexos, reconhece
fosfoa†Žcares, fosfo€steres e outros ant•genos n…o prot€icos. De acordo com a capacidade dos linf„ticos T
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
(expressam TCR-2) em reconhecer complexos MHC-peptídios, eles são selecionados e essa seleção é
realizada em duas fazes: seleção positiva e seleção negativa.
Seleção positiva: à medida que os timócitos entram em contato com células epiteliais do córtex tímico
(que sintetizam moléculas do MHC próprias associadas com peptídeos próprios oriundos das
membranas celulares ou dos liquidos corporais), eles são selecionados com a avidez dos seus TCRs
pelos complexos MHC-peptídeo. Os timócitos que apresentam TCR com um limite mínimo de avidez
por esses peptídeos próprios são selecionados positivamente, ou seja, sobrevivem. Os que
apresentam uma avidez alta morrem por apoptose para que, ao chegarem ao sistema, não ataquem
células do próprio organismo. Durante a seleção positiva, os LT CD3+ CD4+ CD8+ cujos TCR
reconhecem o complexo MHC classe I-peptídeo passam a expressar CD8 porque essa molécula adere
à molécula de classe I e um sinal é emitido nos sentidos do CD4 deixar de ser expresso e essas
células tornam-se linfócitos T citotóxicos (CD3+CD8+). Da mesma forma, nos LT cujos TCRs
reconhecem MHC classe II-peptídeo, a molécula CD4 adere à molécula de classe II e um sinal é
emitido para que a CD8 deixa de ser expressa, e essas células tornam-se linfócitos T auxiliares
(CD3+CD4+).
Seleção Negativa: os linfócitos que sobrevivem na fase de seleção positiva passam pela seleção
negativa. Esse tipo de seleção pode ocorrer pelo contato dos TCRs dos timocitos com peptídeos
apresentados tanto pelas células epiteliais tímicas quanto pelos macrófagos e células dendríticas
interdigitantes. Nessa seleção, os TCRs que reconhecem com alta afinidade os complexos MHC classe
I ou II e peptídeos morrem por apoptose; os que reconhecem com média afinidade, sobrevivem. Por
tanto, os timocitos CD4+CD8+ selecionados apresentam TCR que reconhece com média afinidade
complexos formados pelas proteínas MHC classe I ou II associadas com peptídeos. Após o processo
seletivo, essas células migram, pelos vasos sanguíneos e linfáticos presentes na região medular, para
os órgãos linfóides secundários onde ocuparão regiões especificas de linfócitos T, denominadas
regiões timo-dependetes ou T-dependentes.
LINFONODO
Linfonodos s…o „rg…os pequenos em forma de feij…o que
aparecem no meio do trajeto de vasos linfƒticos. Normalmente est…o
agrupados na superf•cie e na profundidade nas partes proximais dos
membros, como nas axilas, na regi…o inguinal, no pesco†o, regi…o
estenal, etc. Tamb€m encontramos linfonodo ao redor de grandes
vasos do organismo. Eles “filtram” a linfa que chega at€ eles, e
removem bact€rias, v•rus, restos celulares, etc.
S…o caracterizados por concentrar os folículos linfóides (LB)
e as regiões intefoliculares (LT) ao longo dos vasos linfƒticos,
exercendo a fun†…o de filtra†…o da linfa. Os linfonodos apesentam uma
cƒpsula de colƒgeno que se estende em forma de trab€culas para o
interior do „rg…o e Šs quais se associam fibras reticulares. A linfa entra
nos linfonodos pelos vasos linfƒticos aferentes, percola pelos seios
subcapsulares, corticais e medulares e sai do linfonodo pelo vaso
linfƒtico eferente. Ao longo dos seios, hƒ um grande numero de macr„fagos responsƒveis pela fagocitose das
part•culas que entram no linfonodo com a linfa. Carreados pela linfa, tamb€m chegam aos linfonodos c€lulas
dendriticas ou macr„fagos que capturam ant•genos na pele e nas mucosas.
O par‚nquima do linfonodo € constitu•do pelas regiões cortical (concentrado de LB) e medular
(concentrado de LT). A regi…o cortical € subdividida em c„rtex superficial, onde est…o os fol•culos linf„ides,
constitu•dos de LB e de c€lulas dendriticas foliculares, e em c„rtex profundo ou parac„rtex (linf„citos T e
c€lulas dendriticas interdigitantes). Na regi…o medular est…o presentes macr„fagos, linf„citos, c€lulas
dendr•ticas e, quando o linfonodo foi recentemente ativado, s…o encontrados os plasm„citos, linf„citos B
secretores de anticorpos.
BAÇO
Diferentemente dos linfonodos (que captam ant•genos
da linfa), o ba†o capta ant•genos do pr„prio sangue. O ba†o €
um „rg…o linf„ide secundƒrio presente no quadrante superior
esquerdo do abdome e responsƒvel pela remo†…o tanto de
part•culas estranhas do sangue como de hemƒcias e plaquetas
envelhecidas.
O ba†o € revestido por uma cƒpsula de colƒgeno da
qual se estendem fibras reticulares que formam o arcabou†o do
par‚nquima espl‚nico. A maior parte do par‚nquima €
composta por cord‡es espl‚nicos celulares e uma rede de
sinus„ides/seios vasculares, preenchidos de sangue. Essa regi…o € denominada de polpa vermelha. A outra
parte do par‚nquima, que corresponde a 5-20% de massa espl‚nica, e estƒ presente ao redor das art€rias e
arter•olas centrais, € a por†…o linf„ide denominada de polpa branca.
A polpa branca estƒ disposta ao redor das arter•olas formando o que se chama de bainha periarteriolar
(PALS), composta de linf„citos T e c€lulas dendriticas interdigitantes; entre os LT est…o presentes os fol•culos
linf„ides primƒrios e secundƒrios, compostos, como jƒ mencionado, de LB e c€lulas dendr•ticas foliculares.
Entre a polpa vermelha e a polpa branca, encontra-se uma regi…o denominada zona marginal, onde est…o os
macr„fagos e os linf„citos. Os macr„fagos presentes na zona marginal s…o importantes na resposta a
ant•genos T-independentes, que s…o na sua maioria polissacar•deos complexos.
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
IMUNIDADE INATA
(Profª Karina Carla)
Como já sabemos, a resposta imune é divida em resposta imune inata e resposta imune adquirida que,
embora ambas aconteçam simultaneamente, cada uma apresenta células específicas para cada tipo de
resposta.
O sistema imune inato é a forma de imunidade que nasce com a pessoa, sem precisar de
substâncias ou estruturas exteriores, ou seja, é a primeira resposta de defesa do organismo.
É a imunidade fornecida pelos macrófagos (células fagocitárias); pela pele, que é uma barreira de
proteção contra microorganismos invasores; por substâncias químicas presentes no corpo (na pele
principalmente); pelo sistema complemento (um complexo de proteínas que atuam na imunidade). Portanto, é
uma imunidade nativa, natural e inespecífica, ou seja, não tem preferencia de qual microorganismo invasor
esse tipo de sistema atua. Ele apenas defende o organismo de forma rápida, inespecífica e aguda.
Apesar de ser inespecífica e rápida (respostas agudas), a resposta imune inata ativa a imunidade
adaptativa. Podemos indentificar, por tanto, algumas diferenças entre esses dois tipos de resposta imune:
adpatativo s…o da s€rie clonal (clones de linf„citos com especificidades distintas expressam receptores
diferentes).
Discrimina‚ƒo entre pept„deos pr€prios e nƒo-pr€prios: a imunidade inata € capaz de diferenciar
as c€lulas do hospedeiro das do agente invasor, de modo que as c€lulas do primeiro n…o s…o
reconhecidas. Bem como ocorre no sistema imune adaptativo, sendo que nesta, a diferencia†…o €
baseada na sele†…o contra-linf„citos auto-reativos (que quando falha, dƒ origem a auto-imunidade).
BARREIRAS
Camadas epiteliais: impedem a entrada de microrganismos, atuando como barreira para entrada de
componentes estranhos para o organismo.
Defensinas: enzimas com fun†…o microbicida (morte microbiana).
Linf€citos intra-epiteliais: linf„citos presentes no epit€lio (que n…o t‚m caracter•sticas de resposta
adquirida) que causam a morte microbiana.
CITOCINAS
TNF, IL-1, quimiocinas: inflama†…o
IFN-α, IFN-β: resist‚ncia Š infec†…o viral
IFN-γ: ativa†…o de macr„fagos
IL-12: produ†…o de IFN-γ pelas c€lulas NK e pelas c€lulas T
IL-15: prolifera†…o de c€lulas NK
IL-10, TGF-β: controle da inflama†…o.
PELE
A pele € a principal barreira externa do sistema imune inato. A sua superf•cie lipof•lica € constitu•da de
c€lulas mortas ricas em queratina, uma prote•na fibrilar, que impede a entrada de microorganismos. As
secre†‡es ligeiramente ƒcidas e l•pidicas das glˆndulas sebƒcea e sudor•para criam um microambiente
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
cutâneo hostil ao crescimento excessivo de bactérias. Podemos destacar alguns componentes da mesma,
como:
Queratinócitos: células que formam uma placa protetora impedindo a entrada de agentes estranhos no
organismo por meio da pele.
Pelo: função de controlar e limitar a entrada e contato de microrganismos com a superfície epitelial.
Glandulas sebácias e sebo
Enzimas como defensinas, catalecidinas e lisosimas.
Microbiota da pele
EPITÉLIO RESPIRATÓRIO
Está em contato com o meio externo por meio da boca e nariz. Tem como mecanismos de resistencias
naurais:
Microbiota
Cílios
Muco
Enzimas (amilase, lisozima)
EPITÉLIO GASTRO-INTESTINAL
Microbiota
Peristaltismo
Ác. Clorídrico
Saliva/ Enzimas (amilase, lisozima)
SISTEMA UROGENITAL
Microbiota
Urina (pH e fluidez)
Muco (canal endocervical)
Enzimas (esperminas e espermidinas)
MACRÓFAGOS (MØ)
São células de grandes dimensões do tecido conjuntivo, ricos em lisossomos,
que fagocitam elementos estranhos ao corpo. Os macrófagos derivam dos monócitos
do sangue (que se direcionam aos tecidos e se denominam como macrófagos) e de
células conjuntivas ou endoteliais. Intervêm na defesa do organismo contra infecções.
Possuem duas grandes funções na resposta imunitária: fagocitose e destruição do
microrganismo; e apresentação de antigénios a linfócitos T. Suas funções mais
relevantes são:
Fagocitose
APC (apresentação do antígenos para os linfócitos)
Secreção de citocinas e mediadores
NEUTRÓFILOS
Os neutrófilos são uma classe de células sanguíneas leucocitárias, que fazem parte
do sistema imunitário do corpo humano. São leucócitos polimorfonucleados, têm um tempo de
vida médio de 6h no sangue e 1-2 dias nos tecidos e são os primeiros a chegar às áreas de
inflamação, tendo uma grande capacidade de fagocitose. Estão envolvidos na defesa contra
bactérias e fungos. Os neutrófilos possuem receptores na sua superfície como os receptores de
proteínas do complemento, receptores do fragmento Fc das imunoglobulinas e moléculas de
adesão. Tem como funções:
Fagocitose: Ao fagocitar forma-se o fagossomo onde os microrganismos serão mortos pela liberação
de enzimas hidrolíticas e de espécie reativa de oxigénio. O consumo de oxigênio durante a reação de
espécies de oxigênio é chamado de queima respiratória que nada tem a ver com respiração celular ou
produção de energia.
Secreção de Citocinas e Mediadores
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CˆLULAS NK
As c‡lulas exterminadoras naturais ou c‡lulas NK (do inglês Natural Killer Cell) são um tipo de
linfócito (glóbulos brancos do sangue) e naturais do sistema imunológico de defesa. Elas são activadas em
resposta a vários diferentes estímulos, nomeadamente por citocina produzidos por outros elementos do
sistema imunitário, por estimulação dos receptores FcR, presentes na sua membrana celular, que reconhecem
a porção Fc das imunoglobulinas e pelos receptores de ativação ou inibição, específicos das células NK.
As células NK são citotóxicas (tóxicas para a célula) e identificam as células que estão com vírus
(consequentemente comprometidas) e as destroem.
As células NK são componentes importantes na defesa imunitária não especifica. Partilham um
progenitor comum com os linfócitos T. São originárias da medula óssea e são descritos como grandes e
granulares. Estas células não destroem os microorganismos patogénicos diretamente, tendo uma função mais
relacionada com a destruição de células infectadas ou que possam ser cancerígenas. Não são células
fagocíticas. Destroem as outras células através do enfraquecimento da membrana plasmática, causando
difusão de água e íons para o interior da célula e aumentando o seu volume interno até um ponto de ruptura no
qual ocorre a lise. São quimicamente caracterizadas pela presença de CD56 e ausência de CD3.
Podemos destacar as seguintes funções:
Vigilância
Apoptose
OBS³: Função das células NK. As NK cells s…o responsƒveis por eliminar c€lulas infectadas com v•rus e
c€lulas tumorais. O macr„fago infectado produz citocinas (como a IL-12) que servem como mediadores para as
c€lulas NK (que possuem receptores para a IL-12), que, quando estimuladas por esta interleucina, passam a
produzir o IFN-γ, que tem a fun†…o de estimular a lise do macr„fago. De forma mais detalhada, hƒ duas formas
de as c€lulas NK reconhecerem macr„fagos infectados e macr„fagos normais:
Os macr„fagos normais expressam um MHC de receptor de c€lulas pr„prias. A c€lula NK apresenta dois
receptores: um receptor que ativa e outro que inativa a sua a†…o. Quando ocorre a liga†…o NK-
macr„fago, o receptor ativante se liga com o MHC espec•fico do macr„fago e o receptor inativante se
liga com o MHC da classe I pr„prio (presente em organelas pr„prias do organismo). Agindo
simultaneamente, o receptor inibit„rio predomina, realizando a remo†…o de fosfatos da NK, induzindo a
sua inibi†…o.
Macr„fagos infectados apresentam o seu MHC da classe I inativado, o que impede o reconhecimento
inibit„rio pela NK, ativando a a†…o citot„xica da NK.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
Proteƒnas
Lectina (proteínas que se ligam a manose): realizam a mesma função da PCR, mas se ligam a manose
da membrana bacteriana.
Fibrinogênio
Proteína amilóide do soro
OBS: As estruturas com as quais as proteínas de fase aguda se ligam são classificadas como PAMPs, uma
vez que são estruturas comuns nas bactérias patogênicas.
CITOCINAS
IFN- α: infecção viral
IFN- β: infecção viral
TNF- α: inflamação; atua no hipotálamo para
desencadear a febre.
IL-1: inflamação; atua no hipotálamo para
desencadear a febre.
IL-6: estimula o fígado a produzir mais citocinas
IL-12: + NK
IFN- γ: + macrófagos; estimula o fígado a produzir
mais citocinas; induz o macrófago à lise; estimula a
medula óssea para produzir mais células.
IL-6: + Proteinas C Reativa, PMN
IL-10: controle
Inflamaˆ‚o
É um mecanismo de defesa da imunidade inata, em que há o recrutamento de células e síntese de
mediadores sempre no intuito de proteger o organismo contra a invasão.
Frente a uma agressão ao organismo, esta pode ser do tipo infecciosa (causada por elementos
biológicos) e não-infecciosa, que danificam o tecido íntegro. É esse dano que desencadeia um processo
inflamatório como resposta de defesa do organismo, em que as células do sistema imune participam
ativamente para reparar o tecido danificado (cicatrização).
A inflama‚ƒo (do Latim inflammatio, atear fogo) ou processo inflamat€rio é uma resposta dos
organismos vivos homeotérmicos a uma agressão sofrida. Entende-se como agressão qualquer processo
capaz de causar lesão celular ou tecidual. Esta resposta padrão é comum a vários tipos de tecidos e é mediada
por diversas substâncias produzidas pelas células danificadas e células do sistema imunitário que se
encontram eventualmente nas proximidades da lesão.
Como sabemos, a inflamação pode também ser considerada como parte do sistema imunitário, o
chamado sistema imune inato, assim denominado por sua capacidade para deflagar uma resposta inespecífica
contra padrões de agressão previamente e geneticamente definidos pelo organismo agredido. Esta definição
se contrapõe à da imunidade adquirida, ou aquela onde o sistema imune identifica agentes agressores
específicos segundo seu potencial antigênico. Neste último caso o organismo precisa entrar em contato com o
agressor, identificá-lo como estranho e potencialmente nocivo e só então produzir uma resposta.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Classicamente, a inflamação é constituída pelos seguintes
sinais e sintomas:
1. Calor: aumento da temperatura no local devido a atuação
de citocinas no hipotálamo
2. Rubor (hiperemia): causado por uma alteração vascular
local, aumentando o fluxo sanguíneo na região para
atender a demanda de células.
3. Edema (inchaço): desencadeado pelo aumento do
espaçamento entre as células endoteliais dos vasos,
causando o extravasamento de células e líquido para o
espaço intesticial, aumentando o volume extracelular no
local.
4. Dor: compressão de nervos pelo edema e pela liberação de alguns mediadores responsáveis pela
sensação de dor (como a bradicinina)
5. Perda da função
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
ANTÍGENO E ANTICORPOS
(Profª Karina Carla)
Antƒgeno
Antígenos (Ag) são substâcias particuladas (células, bactérias, esporos de fungos e vírus, entre outras)
ou moléculas solúveis (proteínas, glicoproteínas, lipoproteínas, polissacarídios) que apresentam duas
características principais: imunogenicidade (capacidade de ativar linfócitos T e/ou B) e antigenicidade
(capacidade de reagir com os produtos específicos dessas celulas, no caso os anticorpos (Acs) produzidos por
linfócitos B ou receptores de LT).
CARACTERÍSTICAS DA IMUNOGENICIDADE
O elemento deve ser estranho;
Peso molecular acima de 10 mil daltons;
Ter configuração espacial que propicie a resposta imune;
Ter determinantes antigênicos acessíveis;
Ser administrados em doses adequadas;
Ter um bom estado nutricional;
Idade funcional do sistema imune
OBS: Os haptenos (como a insulina, penicilina, anilina) podem até serem fagocitados por macrófagos e
apresentados aos linfócitos, mas por já serem pequenos e ainda degradados (ficarem menor ainda), não são
capazes de apresentar imunogenicidade. Já quando um hapteno se liga a uma proteína carreadora, ao ser
fagocitado, degradado e apresentado, pode sim, de maneira sucinta, desencadear uma resposta imune.
DETERMINANTE ANTIGÊNICO
Determinantes antigênicos (epítopos) são seqüências específicas de aminoácidos capazes de
desencadear uma resposta imune. Quando ocorre a degradação de microrganismos pela APC, esta apresenta
apenas essa seqüência específica chamada de epítopo ao linfócito, que inicia, por sua vez, a resposta imune.
Um anticorpo não apenas reconhece a seqüência dos aminoácidos (estrutura primária) como também
a sua conformação espacial (estruturas secundária e terciária). Cada estrutura pode formar diferentes
determinantes antigênicos, as estruturas reconhecidas pelos anticorpos.
Tem proteínas que, por exemplo,
precisam ser desnaturadas ou clivadas para
desvendarem seu determinante antigênico,
uma vez que este estava inacessível. Outro
caso importante são aquelas proteínas que
apresentam um epítopo específico e quando
elas são desnaturadas, perdem essa
afinidade com o anticorpo.
REAÇÃO CRUZADA
O reconhecimento dos determinantes antig‚nicos por anticorpos, apesar de espec•fico, n…o € t…o
rigoroso, podendo ocorrer rea†‡es de maior ou menor avidez com diferentes ant•genos. Quando o anticorpo
reage com outros ant•genos, alem daquele que induziu a resposta imune, ocorre o que chamamos de reação
cruzada. A rea†…o cruzada, no entanto, s„ ocorre quando os determinantes antig‚nicos s…o similares Šqueles
que induziram Š produ†…o do anticorpo.
Por exemplo, uma gripe pode ser causada por um v•rus “A” e a partir dele, s…o produzidos anticorpos
contra ele. No entanto, ao entrar em contato com um v•rus B, com determinantes antig‚nicos similares aos dos
v•rus A, propicia-se que os anticorpos contra o v•rus A associem-se ao v•rus B. Isso € uma das explica†‡es de
que as gripes serem t…o comuns.
Outro exemplo de rea†…o cruzada € o que ocorre com transfus‡es sangu•neas com grupos ABO.
Observe a tabela abaixo que mostra a rela†…o dos ant•genos de cada grupo sangu•neo e anticorpos presentes
no seu plasma:
TIPO ESTRUTURA AGLUTINOGÊNIO AGLUTININA
SANGUÍNEO GENÓTIPO DO GLICOCÁLIX (ant•genos na (anticorpos no
membrana das plasma)
hemƒcias)
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - NacGal
A IA IA ou IA i | A Anti-B
Fuc
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - Gal
B IB IB ou IB i | B Anti-A
Fuc
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - NacGal
|
AB IA IB Fuc AB -
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - Gal
|
Fuc
R – Glc – Gal – NacGal – Gal
O ii | - Anti-A e Anti-B
Fuc
As transfus‡es desejadas s…o aquelas que acontecem entre o pr„prio grupo sangu•neo, ou at€ mesmo
do grupo O para os outros grupos sangu•neos (como a doa†…o € feita de apenas por concentrados de hemƒcia,
ou seja, sem o conteŽdo plasmƒtico, o que significa que os anticorpos do O n…o entram na transfus…o), sendo
assim determinado de doador universal. Jƒ quando se doa sangue do grupo B para o grupo A, por exemplo,
ocorre reação cruzada, aglutinando o sangue. A quest…o €: onde os grupos sangu•neos obtiveram seus
anticorpos se nunca entraram em contato com sangue de um grupo diferente? A resposta € baseada em
bact€rias existentes no trato gastro-intestinal, que apresentam em sua membrana carboidratos semelhantes ao
da membrana das hemƒcias do sistema ABO, o que determina a primeira exposi†…o das hemƒcias a esses
ant•genos, que formaram o fen„tipo do sangue. • essa similaridade dos carboidratos da microbiota do TGI que
caracterizam a rea†…o cruzada dos anticorpos do sangue do receptor para com as hemƒcias do doador,
quando estes s…o de grupos sangu•neos diferentes.
Anticorpos
Anticorpos (Ac), ou imunoglobulinas (Ig), s…o glicoprote•nas sintetizadas e excretadas por c€lulas
plasmƒticas derivadas dos linf„citos B, os plasm„citos,
presentes no plasma, tecidos e secre†‡es que atacam
prote•nas estranhas ao corpo, chamadas de ant•genos,
realizando assim a defesa do organismo (imunidade
humoral). Depois que o sistema imunol„gico entra em
contato com um ant•geno (proveniente de bact€rias,
fungos, etc.), s…o produzidos anticorpos espec•ficos
contra ele.
Apresentam como caracter•sticas:
Maior variedade de estruturas antig‚nicas;
Maior habilidade de discrimina†ao;
Maior for†a de liga†…o com o ant•geno
OBS: A descoberta da presen†a de imunoglobulinas no sangue se deu a partir da inje†…o de ant•genos no soro
de camundongos fazendo, logo depois, eletroforese do mesmo. Observou-se que, al€m do pico eminente de
albumina, picos na fra†…o γ de prote•nas. Concluiu-se que γ-prote•nas (γ-globulinas) corriam no plasma
sangu•neo e aumentavam de concentra†…o diante de respostas imunes.
A maioria das imunoglobulinas s€ricas apresenta migra†…o do tipo gama (na eletroforese) e por isso
s…o consideradas imunoglobulinas. O termo anticorpo € utilizado quando estamos nos referindo a mol€culas da
fam•lia das Igs que t‚m capacidade de reagir especificamente com um determinado ant•geno.
As pontes dissulfeto
intracadeia dividem as regiões
variáveis e constantes
pertencenteas Šs cadeias pesadas e
leves em dom•nios espec•ficos a
cada tipo de Ig. No ƒpice de das
cadeias leve e pesada (na regi…o N-
terminal), tem-se a regi…o variƒvel (V)
que determina a alta especificidade
de cada tipo de Ig. Em outras
palavras, as regi‡es contantes
apresentam fun†…o meramente
estrutural, enquanto as regi‡es
variƒveis s…o as responsƒveis pelas
caracter•sticas espec•ficas de cada
Ig, sendo seus genes produtores
muito mais aleat„rios que as outras
regi‡es.
Nos ensaios utilizando a papa•na ocorre clivagem da mol€cula de Ig em regi‡es acima da ponte de
dissulfeto que associa as duas cadeias pesadas originando tr‚s fragmentos: dois que se unem ao ant•geno e
s…o denominados de fragmentos Fab (est…o sempre associados) e um que se cristaliza quando quebram, o
Fc. S…o as Fab que entram em contato com os ant•genos (e em sua extremidade variƒvel estƒ a associa†…o
espec•fica do ant•geno com os anticorpos) e a Fc, completamente composta de regi…o constante, €
responsƒvel pela fixa†…o da Ig.
OBS: A IgG faz parte de respostas secundƒrias (respostas de mem„ria muito mais rƒpida e eficiente), jƒ a IgM
estƒ relacionada a respostas primƒrias (fase aguda). Caso a crian†a tenha IgG sem nunca ter contato com uma
infec†…o, por exemplo, a explica†…o € o fato da IgG da m…e ter atravessado a barreira placentƒria e imunizado
a crian†a. Mas se for identificado IgM na crian†a, significa que a mesma estƒ desenvolvento imunidade para
uma doen†a que estƒ se iniciando ainda.
OBS²: O que classifica a imunoglobulina ser IgA, IgD, IgE, IgG ou IgM € o gene que codificou a cadeia Fc de
cada uma: α, δ, ε, γ, μ. Com isso, a Fc das Ig n…o s„ tem carater estrutural, mas classificat„rio.
SÍNTESE E EXPRESSÃO DA
IMUNOGLOBULINA
A c€lula tronco (precursora
linf„ide) na medula „ssea dƒ origem a
uma c€lula pr€-B, que ap„s completa a
s•ntese de suas Ig, darƒ origem a c€lula B
madura. Essa, ao se diferenciar em
plasm„cito, secreta os Igs.
S•ntese: Ribossomos do R.E.R.
Montagem: Chaperonas
(Calnexinas)
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
ANTICORPOS MONOCLONAIS
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
• importante lembrar tamb€m que a resposta imune adquirida € divida em fases: fase de
reconhecimento, fase de ativa†…o (prolifera†…o dos linf„citos), fase efetora (diferencia†…o dos linf„citos B e
produ†…o de anticorpos pelos mesmos; aux•lio dos linf„citos T com a produ†…o de citocinas) e o fim da
resposta (decl•nio ou homeostase), na qual resta apenas c€lulas de mem„ria.
Na fase efetora da imunidade adquirida divide-se, como jƒ vimos, as repostas imune humoral e celular.
A imunidade humoral acontece, por tanto, quando o microrganismo apresenta uma natureza de a†…o
extracelular (microrganismos extracelulares), sendo esta resposta mediada pelos linf„citos B. Jƒ a resposta
imune celular, a qual apresenta uma participa†…o muito intensa dos linf„citos T com a secre†…o de citocinas,
estƒ relacionada com a defesa do corpo contra microrganismos intracelulares (v•rus e bact€rias).
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
facilmente fagocitados pelo FcεRI, presente nos mast„citos, bas„filos e eosin„filos, com a fun†…o principal de
ativa†…o celular (degranula†…o). Em resumo, temos:
FcεRI (reconhece microrganismo opsonizado por IgE): presente nos eosinofilos, mast„citos, bas„filos.
Tem a fun†…o de ativa†…o celular (degranula†…o).
FcγRI (reconhece microrganismo opsonizado por IgG): presente nos neutr„filos e macr„fagos. Tem a
fun†…o de estabelecer a fagocitose e ativa†…o de fag„citos.
Sistema Complemento
O sistema complemento € um dos principais efetores da imunidade humoral e € tamb€m um importante
mecanismo efetor da imunidade inata. Consiste em um grupo de prote•nas plasmƒticas que quando ativadas
atuam como enzimas (proteases) de uma maneira altamente regulada. Estas prote•nas interagem entre si e
com outras c€lulas do sistema imune de modo balanceado.
O sistema complemento, em resumo, € responsƒvel pelas seguintes fun†‡es: opsoniza†…o e
fagocitose; lise do microorganismo; participa†…o na inflama†…o.
Vƒrias caracter•sticas da ativa†…o do complemento s…o essenciais para sua fun†…o normal:
A ativa†…o do complemento envolve a prote„lise seq•encial de prote•nas para gerar enzimas com
atividade proteol•tica.
Os produtos de ativa†…o do complemento inserem-se covalentemente Šs superf•cies celulares dos
microrganismos e a outros ant•genos.
A ativa†…o do complemento € inibida pelas prote•nas regulat„rias que est…o presentes nas c€lulas
normais do hospedeiro e ausentes nos microrganismos.
As duas principais vias de ativa†…o do complemento s…o via cl†ssica (necessita da presen†a do
ant•geno e do anticorpo), que € ativada por certos is„tipos de anticorpos ligados a ant•genos, e a via
alternativa (necessita apenas da presen†a do ant•geno), que € ativada nas superf•cies das c€lulas dos
microrganismos na aus‚ncia de anticorpo. Outra via menos conhecida € a via da lectina, ativada quando a
lectina presente no plasma se liga Š manose da membrana do microrganismo. As vias alternativas (e a da
lectina) s…o mecanismos efetores da imunidade inata, enquanto que a via clƒssica € um mecanismo da
imunidade humoral.
O evento central na ativa†…o do complemento € a prote„lise da prote•na C3 para gerar produtos
biologicamente ativos e a subseq•ente inser†…o covalente de um produto da C3, chamado C3b, Šs superf•cies
das c€lulas microbianas ou de um anticorpo ligado a um ant•geno. Os passos iniciais da ativa†…o, que diferem
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
VIA ALTERNATIVA
A via alternativa de ativação do complemento resulta na
proteólise de C3 e na inserção estável do seu produto de
degradação C3b às superfícies microbianas, sem um papel para o
anticorpo. Normalmente, a C3 no plasma esta inativa quando
apresenta um grupo tioéster oculto em sua estrutura. Na presença
do microrganismo, o C3 é clivado em dois fragmentos: C3a (com
menor peso molecular) e C3b (com um maior peso molecular), de
modo que este apresentará a exposição do grupo tioéster, o qual é
instável. O C3b, por tanto, torna-se ativo quando esse grupo tioéster
se liga à hidroxilas ou grupos amino expostas na membrana de
microrganismos (pois essas moléculas não estão disponíveis nas
membranas das células do hospedeiro) para formar pontes de
amido ou de éster. Caso essas pontes não se formarem, o C3b
persiste na fase fluida, seu tioéster é rapidamente hidrolisado,
tornando-se inativo e detém a ativação do complemento. O C3a
parte para o fluido plasmático para participar do processo
inflamatório, funcionando como a primeira anáfilo toxina.
O C3b ligado une-se a uma proteína plasmática chamada
Fator B e, depois que está ligado, o fator B é clivado por uma
protease de serina do plasma, o fator D, para gerar um fragmento,
o Bb, que permanece inserido ao C3b (e libera um pequeno
fragmento chamado Ba). O complexo formado C3bBb é a
convertase C3 da via alternativa, responsável por clivar mais
moléculas C3, desse modo determinando uma ampliação da
seqüência. Assim, a convertase C3 da via alternativa aumenta a
ativação do complemento quando inciada pela via alternativa ou
pela via clássica. Ocorre ativação estável da via alternativa apenas
nas superfícies celulares microbianas e não nas do hospedeiro.
Algumas das moléculas C3b geradas pela convertase C3
da via alternativa ligam-se à própria convertase. Isto resulta na
formação de um complexo C3bBb3b, que atua como a convertase
C5 da via alternativa, que cliva a C5 e iniciar os passos tardios do
complemento.
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VIA CLÁSSICA
A via clƒssica € inciada pela liga†…o da prote•na C1 do complemento
aos dom•nios constantes CH2 das mol€culas IgG ou dos dom•nios CH3 das
mol€culas IgM que fixaram ant•genos.
C1 € um grande complexo prot€ico multim€rico, que consiste de seis
subunidades id‚nticas arranjadas formando um nŽcleo central com bra†os
radiais projetados simetricamente, sendo composto das subunidades C1q,
C1r e C1s: C1q liga-se ao anticorpo, e C1r e C1s s…o as proteases. Esse
hexˆmero executa a fun†…o de reconhecimento da mol€cula
e liga-se especificamente com as regi‡es Fc das cadeias
pesadas μ e com algumas da γ. Cada regi…o Fc da
imunoglobulina tem um Žnico s•tio de liga†…o de C1q, e cada
mol€cula C1q deve ligar-se a duas cadeias pesadas
adjacentes de Ig para ativar a C1r e C1s, ativando, assim, a
parte funcional da mol€cula.
C1r e C1s s…o esterases da serina que funcionam
como um tetrˆmero contendo duas mol€culas de cada. A
liga†…o de duas ou mais cabe†as globulosas da C1q Šs
regi‡es Fc da IgG ou da IgM induz ativa†…o enzimƒtica da
C1r associada, que cliva e ativa a C1s. Esta ativada cliva a
pr„xima prote•na da cascata, a C4, para formar C4b e C4a
(este € liberado e tem atividades biol„gicas que ser…o
descritas mais adiante). A C4 € hom„loga de C3, e C4b
tamb€m tem uma ponte tio€ster interna, assim como na C3b,
que forma liga†‡es covalentes com amidas ou €steres com o
complexo ant•geno-anticorpo ou com a superf•cie adjacente
de uma c€lula Š qual estƒ ligado o anticorpo. Essa liga†…o de
C4b assegura que a via clƒssica de ativa†…o processa-se em
uma superf•cie celular ou em um complexo imune.
A pr„xima prote•na do complemento, C2, forma ent…o
um complexo com C4b ligada Š superf•cie celular e € clivada
por uma mol€cula C1s da vizinhan†a, para gerar um
fragmento C2b solŽvel de importˆncia desconhecida, e um
fragmento maior, C2a, que permanece fisicamente associado
Š C4b na superf•cie da c€lula (note que, por motivos
hist„ricos, na C2, o fragmento menor € chamado de C2b e o
maior de C2a – uma exce†…o a regra). O complexo resultante
C4b2a € a convertase C3 da via clássica e tem a
capacidade de se ligar e de clivar proteoliticamente a C3.
A clivagem de C3 resulta na remo†…o de um pequeno fragmento C3a, que sai de C3b; a C3b € ent…o
hidrolisada ou forma pontes covalentes com as superf•cies celulares ou com o anticorpo na qual foi iniciada a
a†…o do complemento. Uma vez depositada a C3b, poderƒ ligar-se ao Fator B e gerar mais convertase C3 pela
via alternativa. O efeito final desses mŽltiplos passos enzimƒticos e de amplifica†…o € que uma Žnica mol€cula
de convertase C3 poderƒ induzir a deposi†…o de centenas ou milhares de mol€culas de C3b na superf•cie
celular onde o complemento € ativado. Os passos-chaves iniciais da via alternativa e da clƒssica s…o anƒlogos:
C3 da via alternativa € hom„loga Š C4 da via clƒssica, e o fator B € hom„logo a C2.
Algumas das mol€culas C3b geradas pela convertase C3 da via clƒssica ligam-se Š convertase (como
na via alternativa) e formam um complexo C4b2a3b. Esse complexo funciona como a convertase C5 da via
clƒssica, que cliva C5 e inicia os passos tardios da ativa†…o do complemento.
OBS: A via da lectina de ativa†…o do complemento € desencadeada na aus‚ncia de anticorpo pela liga†…o
dos polissacar•deos microbianos Šs lectinas circulantes, tais como a MBL plasmƒtica. A MBL liga-se aos
res•duos de manose dos polissacar•deos e, como € estruturalmente semelhante ao C1q, desencadeia o
sistema complemento pela ativa†…o do complexo enzimƒtico C1r-C1s (tal como o C1q) ou pela associa†…o com
a serina esterase associada Š prote•na de liga†…o de manose, que cliva C4. Fora o fato de ser ativada na
aus‚ncia de anticorpo, o restante dessa via € o mesmo que o da via clƒssica.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
A C3b (e a C4b) associadas à célula são proteoliticamente degradadas por uma serina protease do
plasma chamada Fator I, que é ativa somente na presença de proteínas reguladoras (MCP e CR1, que
atuam como co-fatores para a clivagem proteolítica de C3b), produzindo iC3b e C3f.
As proteínas DAF (proteína de membrana expressa nas células endoteliais e eritrócitos), MCP, CR1
são inibidores da C4b2a (C3 convertase da via clássica), pois deslocam C2a de C4b.
DAF e CR1 inibem a C3bBb (convertase C3 da via alternativa), pois deslocam Bb de C3b.
A formação da MAC é inibida por uma proteína de membrana chamada CD59, inibindo a adesão de
moléculas C9 na membrana.
A proteína S inibe a inserção de C5b-C7 na membrana, influenciando diretamente na inserção futura
do complexo C9.
Deficiência de C1INH gera edema angioneurótico hereditário, que consiste no acúmulo intermitente de
edema fluido na pele e nas mucosas, causando dor abdominal, vômitos, diarréia e obstrução das vias áreas,
potencialmente ameaçadora para vida.
Deficiência na enzima que liga tais inibidores (DAF, MCP e CR1) causa Hemoglobinúria Paroxística
Noturna, caracterizada por crises recidivantes de hemólise intravascular, atribuível, pelo menos
parcialmente, a uma ativação desregulada do complemento na superfície dos eritrócitos. A hemólise
intravascular recorrente, por sua vez, induz anemia hemolítica e trombose venosa crônicas.
OBS: Com base nesses estudos, é admitida uma hierarquia de importância para a inibição da ativação do
complemento como sendo CD59 > DAF > MCP, e essa hierarquia pode refletir a relativa abundância dessas
proteínas nas superfícies celulares.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
A imunidade mediada por c€lulas (IMC) € a fun†…o efetora dos linf„citos T e atua como um mecanismo
de defesa contra os microrganismos que sobrevivem dentro dos macr„fagos ou que infectam c€lulas n…o-
fagoc•ticas. Assim como a resposta humoral, a resposta celular € um tipo de imunidade espec•fica (imunidade
adquirida ou adaptativa). Por€m, esses dois tipos de respostas apresentam diferen†as peculiares:
IMUNIDADE HUMORAL IMUNIDADE CELULAR
A fase efetora se caracteriza pela A fase efetora se caracteriza pela destrui†…o de
neutraliza†…o dos ant•genos ant•genos intracelulares (como v•rus e bact€rias com
extracelulares por meio do complexo ciclo intracelular) por meio do complexo APCMHC –
Ag-Ig; LTTCR.
Hƒ uma transfer‚ncia de anticorpos no Hƒ uma transfer‚ncia de c€lulas T para desencadear
intuito de realizar a neutraliza†…o ou a a resposta celular.
opsoniza†…o.
A resposta imune adquirida contra microrganismos residindo dentro dos fagossomas dos fag„citos €
mediada pelos linf€citos T, que reconhecem os ant•genos microbianos e produzem citocinas que ativam os
fag„citos e estimulam a inflama†…o. As c€lulas T responsƒveis pela ativa†…o
dos macr„fagos s…o as c€lulas T CD4+ auxiliares (LTa) diferenciados, bem
como os linf„citos T CD8+, cuja caracter•stica compartilhada seria a
capacidade de secretar a citocina interferon-gama (IFN-γ) que € ativadora de
macr„fagos.
O linf„cito T auxiliar € a principal c€lula da resposta imune celular.
Ele apresenta como principais prote•nas de membrana: TCR (receptor de
linf„cito T), CD4+ (marcador fenot•pico exclusivo de linf„cito T auxiliar), CD3+
(marcador de linf„cito T em geral) e mol€culas co-estimuladoras (CD28 e
CD40Ligante).
O TCR € o receptor de linf„cito T que caracteriza a resposta imune adquirida, uma vez que ele
apresenta ampla especificidade, encaixando-se perfeitamente com o ep•topo apresentado pelo MHC da c€lula
apresentadora de ant•geno (APC). A apresenta†…o bƒsica TCR-PEPT—DEO-MHC € o sinal 1, que ocorre
depois que a APC fagocita o ant•geno. Por€m, apenas estes participantes n…o s…o capazes de desencadear a
resposta imune. Para isso, entra em a†…o dos co-estimuladores: o CD40L (L=ligante) se liga ao CD40 da APC
e o CD28 ao B7.
Ap„s a fagocitose, o macr„fago (representando a APC) pode apresentar o ep•topo oriundo do ant•geno
para os dois tipos de linf„citos T: tanto para o linf„cito T CD4+ quanto para o linf„cito T CD8+. Ambas se
proliferam, produzem citocinas e desempenham as suas fun†‡es. A imunidade adquirida celular entra em cena
quando este macr„fago, oriundo de respostas inatas n…o-espec•ficas, n…o consegue destruir por si s„ o
ant•geno. Serƒ necessƒrio ent…o a interven†…o citot„xica celular dos linf„citos, por meio da apresenta†…o
antig‚nica. O linf„cito T auxiliar, ao ser ativado, produz citocinas como o IFN-γ, responsƒvel por fazer do
macr„fago que apresentou o ep•topo capaz de destruir este ant•geno por si s„. Por tanto, o linf„cito T auxiliar
n…o € o responsƒvel direto por dar fim ao ant•geno (fun†…o esta desempenhada pela pr„pria APC), mas a
c€lula que realiza esta fun†…o s„ serƒ capaz de sofrer influ‚ncia deste leuc„cito. Se o macr„fago apresentar o
ep•topo ao linf„cito T citot„xico (o que normalmente acontece com infec†‡es virais ou c€lulas tumorais), este se
responsabilizarƒ por secretar citocinas que lisam a APC (apoptose) para gerar a morte do ant•geno e eliminar
os reservat„rios de infec†…o.
FASE DE RECONHECIMENTO
Nessa fase, ocorre os dois sinais: o sinal 1 (TCR-PEPT—DEO-MHC) e o sinal 2 (presen†a dos co-
estimuladores: CD28 e CD40L). Lembrando que o LTa € apresentado para MHC de classe II e o LTc €
apresentando para o MHC de classe I.
microrganismos podem ativar diretamente os macr„fagos para secretar IL-12, e outros podem
desencadear a IL-12 de modo indireto. Por exemplo, os v•rus e algumas bact€rias estimulam as
c€lulas NK para produzirem IFN-γ, que por sua vez atua sobre os macr„fagos para induzir a secre†…o
de IL-12. A IL-12 liga-se a receptores das c€lulas T CD4+ ant•geno-estimuladoras, ativa a STAT4 e
promove a diferencia†…o das c€lulas T em c€lulas Th1 (al€m de retornar e influenciar a outros
linf„citos T a produzir o T-bet). Os interferons, tal como o IFN-γ, promovem o desenvolvimento da Th1
por estimularem a produ†…o de IL-12 pelos macr„fagos e a express…o de receptores funcionais sobre
os linf„citos T.
A principal fun†…o das c€lulas Th1 € a defesa, mediada pelos fag„citos, contra as infec†‡es,
especialmente por microrganismos intracelulares. O IFN-γ produzido pelas c€lulas Th1 estimula as
atividades microbicidas dos fag„citos, produzindo desse modo a destrui†…o intracelular dos
microrganismos fagocitados por meio de radicais livres (H2O 2). Recruta, por meio da TNF, neutr„filos.
Note que neste fase efetora n…o hƒ a†…o da IL-12, apenas na ativa†…o.
OBS: Como foi descrito anteriormente, essas duas respostas pr€-citadas acontecem de forma polarizada, em
que uma inibe a outra. Esse fato se faz verdade quanto a hip„teses que defendem que: pa•ses muito
higi‚nicos, a resposta Th2 € mais exacerbada, aumentando a incid‚ncia de asma nos mesmos, uma vez que a
resposta Th1 € praticamente inibida pela car‚ncia de microrganismos.
OBS•: Esse fato tamb€m € observado em crian†as super-protegidas: geralmente, crian†as que n…o tem muito
contato com sujeira ou cepas microbiotas presentes nos locais mais comuns onde elas comumente brincam,
tendem a desenvolver mais facilmente alergias, uma vez que a resposta Th1 permanece em estado basal e a
resposta Th2, facilmente excitƒvel.
Ativaˆ‚o do Macr•fago
Os macr„fagos ativados s…o as c€lulas efetoras da imunidade celular que atuam na elimina†…o dos
microrganismos e outras fontes de ant•genos. Os mon„citos recrutados do sangue para os tecidos s…o
expostos a sinais emitidos pelas c€lulas efetoras Th1 que est…o respondendo aos ant•genos nos tecidos. Essa
intera†…o resulta em convers…o dos mon„citos em macr„fagos ativados que s…o capazes de matar
microrganismos. A ativa†…o consiste de altera†‡es quantitativas na express…o das vƒrias prote•nas que
conferem aos macr„fagos a capacidade de executar algumas fun†‡es que n…o podem ser assumidas pelos
mon„citos em repouso.
As c€lulas Th1 CD4+ ativam os macr„fagos por sinais mediados pelo contato liberados pela intera†‡es
CD40-CD40L e pela citocina IFN-γ. Esta € a principal citocina ativadora de macr„fagos. CD40L liga ao CD40
nos macr„fagos que est…o apresentando ant•genos Šs c€lulas T e ativa. A necessidade das intera†‡es CD40-
CD40L para a ativa†…o do macr„fago assegura que os macr„fagos que est…o apresentando ant•genos Šs
c€lulas T sejam tamb€m os mais eficientemente ativados pelas c€lulas T.
A ativa†…o dos macr„fagos tem como
caracter•sticas:
Aumento da motilidade celular;
Aumento da motilidade membranar;
Aumento das enzimas lisossomais;
Aumento da produ†…o de NO e ROIS
(intermediƒrios reativos do oxig‚nio),
em um processo denominado de
explosão respiratória;
Aumento da produ†…o de citocinas;
Aumento da capacidade de
apresenta†…o antig‚nica;
Aumento da capacidade fagocitica e
microbicida
Hipersensibilidade Tardia
A seq•‚ncia de eventos na imunidade mediada por c€lulas
tem sido em grande parte definida pela anƒlise das DTHs em
experi‚ncia com animais.
O homem pode ser sensibilizado para DTHs por infec†…o
microbiana, por sensibiliza†…o de contato com substancias qu•micas
ou ant•genos ambientais, ou pela inje†…o intrad€rmica ou subcutˆnea
de ant•genos prot€icos. A exposi†…o subseq•ente ao mesmo
ant•geno (tamb€m chamada “provoca†…o”) desencadeia a rea†…o.
Por exemplo, o derivado prot€ico purificado (PPD), um ant•geno
prot€ico de Mycobacterium tuberculosis, provoca uma rea†…o de
DTHs quando injetado em indiv•duos que est…o sofrendo ou que
curaram de tuberculose, ou que foram vacinados contra esta doen†a
(BCG). A resposta positiva caracter•stica desenvolve-se em 24 a 48
horas. Depois de 4 horas da inje†…o do ant•geno, acumulam-se
neutr„filos em volta das v‚nulas p„s-capilares no local da inje†…o.
Com cerca de 12 horas o local da inje†…o torna-se infiltrado por
c€lulas T e mon„citos sang••neos, tamb€m organizados em uma
distribui†…o perivenular. O fibrinog‚nio escapa dos vasos sangu•neos
em volta dos tecidos, onde € convertido em fibrina. A deposi†…o de
fibrina e, em menor extens…o, o acŽmulo de c€lulas T e de mon„citos
dentro do espa†o tecidual extravascular em torno do s•tio da inje†…o
faz com que o tecido fique edematoso e torne-se duro (“endurecido”).
O endurecimento, que € a marca da DTH, € detectƒvel cerca
de 18 horas depois da inje†…o do ant•geno e atinge o mƒximo depois
de 24 a 48 horas. Este hiato para o in•cio do endurecimento palpƒvel
€ a raz…o para se designar a resposta como de “tipo tardio”. O
desenvolvimento do endurecimento depois de 24 a 48 horas da
inje†…o intrad€rmica do PPD € um indicador cl•nico amplamente
usado quanto na evid‚ncia de infec†…o tuberculosa anterior ou ativa.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
As mol€culas do MHC s…o componentes integrais dos ligantes que a maioria das c€lulas T reconhece,
porque os receptores de ant•genos das c€lulas T s…o realmente espec•ficos para os complexos dos ant•genos
pept•dicos estranhos e as mol€culas do pr„prio MHC. Existem dois tipos diferentes de produtos do gene MHC
chamados moléculas do MHC de classe I e moléculas do MHC de classe II, que cont€m diferentes
ant•genos prot€icos (ant•genos extracelulares que sofreram endocitose e ant•genos intracelulares citos„licos) e
apresentam pept•deos a diferentes subpopula†‡es de c€lulas T – c€lulas T CD4+ auxiliares e linf„citos T CD8+
citot„xicos.
Indu†…o da resposta imune adquirida: depois da apresenta†…o pelo MHC ao linf„cito T, este ativa o
macr„fago para que a pr„pria APC destrua o microrganismo.
Como pode-se observar ent…o, os genes MHC s…o os mais polim„rficos do genoma humano. Esses
genes MHC, como jƒ foi dito, s…o expressos de forma co-dominante no indiv•duo (utilizou parte do gene
materno e parte do gene materno, formando um haplotipo materno e o paterno). Isso significa que € mais dif•cil
haver rejei†‡es de transplantes quando o tecido € doado do pai para o filho. Jƒ o contrƒrio n…o € verdadeiro:
uma vez que o filho apresenta um segmento gen€tico n…o-semelhante com o do pai (que € o segmento cedido
pela m…e), € indesejƒvel esse transplante.
polim„rficas do MHC-I, por ser ela a responsƒvel por se ligar especificamente Š seq•‚ncia dos aminoƒcidos do
ep•topo. Jƒ a regi…o α3 e a regi…o β2-microglobulina s…o produzidos por genes estƒveis, n…o-polim„rficos, por
terem apenas a fun†…o estrutural de Ig para o MHC. A regi…o α3 apresenta um s•tio de liga†…o para o co-
estimulador CD8.
Uma mol€cula de classe I completa €, por tanto, um heterotr•mero consistindo de uma cadeia α, uma
β2-microglobulina e de um pept•deo antig‚nico, sendo que a express…o estƒvel das mol€culas de classe I nas
superf•cies celulares requer a presen†a de todos os tr‚s componentes do heterotr•mero.
O MHC-I estƒ presente em todas as APCs nucleadas e s…o responsƒveis por apresentar ep•topos aos
linf„citos T CD8+. A c€lula T citot„xico recebe o MHC-I da c€lula infectada por meio de seu TCR, utilizando o
marcador CD8+ como co-estimulador durante a apresenta†…o na regi…o α3 da cadeia α.
OBS: O macr„fago € uma c€lula da resposta imune inata. Ela reconhece o microrganismo por meio de seus
receptores (PRRs que reconhecem os PAMPs). Ao reconhecerem o microrganismo, englobam o mesmo,
processam e apresentam apenas um segmento pept•dico do ant•geno para os linf„citos T.
Apresentaˆ‚o Antig‡nica
Os linfócitos exercem papéis centrais nas respostas imunes adaptativas contra os antígenos protéicos.
Porém, para os linfócitos serem ativados, se proliferarem e desempenharem a sua função é preciso que uma
célula apresentadora de antígeno (APC) leve ao encontro desses linfócitos um pequeno segmento de
aminoácidos (epítopo) do antígeno invasor.
Vale lembrar os passos até o momento dessa apresentação: as APCs geralmente são células
fagocíticas de vigilância imunológica. Estas fazem a função de fagocitar os invasores, representando a
resposta imune inata. Ao percebem que não é possível concluir essa missão protetora sozinha, elas sinalizam
aos linfócitos a presença desse antígeno e integram as respostas inatas com a resposta adquirida.
O linfócito, por si só, não reconhece a configuração espacial do antígeno íntegro. A maioria dos
linfócitos T reconhece somente peptídeos,
enquanto as células B podem reconhecer
especificamente peptídeos, proteínas,
ácidos nucléicos, polisscarídeos, lipídeos e
pequenas substancias químicas. Porém,
as células T reconhecem e respondem aos
antígenos peptídeos estranhos somente
quando os antígenos estão ligados às
superfícies das APCs, enquanto que as
células B e os anticorpos secretados ligam
antígenos solúveis dos fluidos corporais,
bem como os antígenos das superfícies
celulares.
A APC, antes da apresentação, engloba o antígeno, processa-o e expressa apenas um fragmento do
mesmo ao linfócito T por meio do seu MHC. O linfócito só reconhece com eficácia este complexo: MHC-
Peptídeo. Lembremo-nos agora que o LT CD4+ (auxiliar, responsável por ativar a APC por meio de citocinas:
expansão do retículo endoplasmático do MHC, liberação de radicais livres e crescimento da própria APC)
reconhece MHC de classe II e o LT CD8+ (citotóxico, responsável por efetivar, por meio das perforinas e
granzimas, a destruição do antígeno) reconhece MHC de classe I.
Processamento dos antígenos endocitosados para apresentação ao MHC de classe II: a gera†…o
de pept•deos associados aos MHC de classe II a partir de ant•genos endocitosados envolve a
degrada†…o proteol•tica das prote•nas internalizadas nas ves•culas endoc•ticas e a liga†…o dos
pept•deos Šs mol€culas do MHC de classe II nessas ves•culas.
1. Captura de prote•nas extracelulares para os compartimentos vesiculares das APCs: a maioria dos
pept•deos associados Š classe II € derivada de ant•genos prot€icos que, por APCs especializados,
s…o capturados e internalizados nos endossomos.
2. Processamento das prote•nas internalizadas nas ves•culas endoss•micas e lisoss•micas: as
prote•nas internalizadas s…o degradas enzimaticamente nos endossomos e nos lisossomos para
gerar pept•deos, muitos dos quais t‚m as propriedades estruturais que os capacitam para se ligar
Šs fendas de liga†…o dos pept•deos das mol€culas do MHC de classe II.
3. Bioss•ntese e transporte das mol€culas do MHC de classe II para o endossomo: as mol€culas de
classe II do MHC s…o sintetizadas no RE e transportadas para os endossomas com uma prote•na
associada designada cadeia invariƒvel (Ii), que ocupa as fendas de liga†…o de pept•deos das
mol€culas de classe II rec€m-sintetizadas. As duas cadeias (α e β) s…o geradas no RE e
associadas Š essa cadeia invariƒvel (Ii) com duas fun†‡es: (1) proteger a fenda de liga†…o do MHC
rec€m-formado para que nenhuma mol€cula se ligue a ela; (2) fornecer estabilidade a esta
mol€cula.
4. Associa†…o entre os pept•deos processados e as mol€culas do MHC de classe II nas ves•culas: a Ii
€ removida das mol€culas do MHC de classe II pela a†…o combinada de enzimas proteol•ticas e da
mol€cula HLA-DM, e os pept•deos s…o ent…o capazes de ligarem-se Šs fendas de liga†…o de
pept•deos nas mol€culas de classe II que estiverem dispon•veis. Pacientes com defici‚ncia de
HLA-DM n…o apresentam uma resposta imune eficiente.
5. Express…o dos complexos pept•deo–MHC II na superf•cie da APC: as mol€culas do MHC de classe
II s…o estabilizadas pela liga†…o aos pept•deos, e os complexos pept•deo-classe II estƒveis s…o
liberados para a superf•cie das APCs, onde s…o exibidos para reconhecimento pelas c€lulas T
CD4+. Um nŽmero muito pequeno de complexos pept•deo-MHC s…o capazes de ativar os linf„citos
T espec•ficos. Esses complexos, uma vez expressos, podem ser reconhecidos pelas c€lulas T
CD4+ ant•geno-espec•ficas, com o co-receptor CD4 exercendo um papel essencial na liga†…o Šs
regi‡es n…o-polim„rficas das mol€culas de MHC de classe II.
(megacomplexo prot€ico de forma cil•ndrica com capacidade proteol•tica). Este executa a fun†…o
de administra†…o interna bƒsica nas c€lulas degradando diferentes prote•nas protoplasmƒticas.
Portanto, os mecanismos proteol•ticos que geram ant•genos pept•dicos Šs mol€culas do MHC de
classe I s…o muito diferentes dos mecanismos anteriormente descritos quanto Šs associa†‡es de
pept•deos Šs mol€culas do MHC de classe II. Antes da a†…o do proteossomo, os ant•genos sofrem
ubiquitiniza†…o (€ adicionada pequena prote•na chamada de ubiquitina) para que sejam marcadas
dentro do citosol para que ela se torne linear e seja degradada de fato pelo proteossomo.
3. Transporte de pept•deos do citosol para o ret•culo endoplasmƒtico: os pept•deos gerados no citosol
s…o translocados por um transportador especial para o RE, onde as mol€culas do MHC de classe I
rec€m-sintetizadas est…o dispon•veis para ligar pept•deos. Nesse momento, hƒ a produ†…o do
MHC-I por seus respectivos genes.
4. Reuni…o de complexos pept•deo–MHC I no RE: os pept•deos translocados para o RE ligam-se Šs
mol€culas do MHC de classe I que est…o ligadas ao d•mero TAP (mol€culas transportadoras
associadas ao processamento de ant•genos). Esses TAPs s…o importantes por transportar os
pequenos pept•deos at€ a fenda do MHC-I. Os pept•deos transportados dessa maneira para o RE
ligam-se, preferentemente, Šs mol€culas MHC de classe I e n…o as de classe II.
OBS: Co-adjuvantes são substancias que podem ser administradas no indivíduo para que haja uma maior
expressão dos co-estimuladores dos linfócitos, aumentando exponencialmente a eficiência da resposta imune
realizada por estas células. Vacinas com moldes bacterianos, por exemplo, são administradas com cápsulas de
bactérias e co-adjuvantes, aumentando a eficácia da reposta imune.
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
Jƒ sabemos que, na resposta humoral, os linf„citos B t‚m uma participa†…o essencial, pois s…o eles
que, quanto ativados, se diferenciam em plasm„citos e produzem anticorpos. Sabemos tamb€m que a fun†…o
fisiol„gica dos anticorpos € neutralizar e eliminar os ant•genos que induziram sua forma†…o. O sistema imune
humoral s„ possui a capacidade de responder a diferentes tipos de ant•genos por meio da produ†…o de
diferentes classes de anticorpos.
CD10 (LLA)
IgM IgM,IgD
(BCR)
Desde a medula „ssea, com a presen†a da precursora Steam cell, tem-se a origem e matura†…o dos
linf„citos B: esta steam cell darƒ origem a duas linhagens: a linhagem miel„ide e linf„ide. Esta linhagem linf„ide
darƒ origem aos LB, LT e c€lulas NK. A designa†…o dos LB € assim dada devido a sua origem e matura†…o ser
realizada em n•vel de medula „ssea.
O progenitor linfóide € uma c€lula tronco menos diferenciada que apresenta, assim como as demais fases de
matura†…o das c€lulas B, marcadores espec•ficos que caracterizam esta fase: CD10, CD19, CD45R, MHCII e
CD38. Todos estes est…o ancorados na membrana dos LB ainda nessa fase progenitora, mas alguns desses
marcadores direcionam a diferencia†…o para a c€lula B. Em leucemias, € comum a presen†a de c€lulas CD10 no
plasma, o que caracteriza a presen†a de c€lulas imaturas na corrente sangu•nea.
O progenitor linf„ide ent…o passa para um outro estƒgio de evolu†…o, perde o marcador CD10 e ganha um
marcador CD40, passando a se chamar pro B precoce, diferenciando-se fenotipicamente da primeira c€lula. Esta
se diferencia do pro B tardio apenas por uma quest…o de tempo, e n…o por marcadores fenot•picos.
O pro B tardio, ao receber dois marcadores (o CD20 e o CD21), passa a ser designado como Pré B, sendo
praticamente uma c€lula B quase madura, diferenciando-se desta devido a presen†a do marcador CD38.
Ao passo que o Pr€ B perde este marcador CD38 e ganha o como primeiro isotipo o IgM, passa a ser designado
como Célula B imatura.
Quando esta c€lula recebe o isotipo IgD que, juntamente ao IgM (e Šs imunoglobulinas α e β), entrar…o na
composi†…o do marcador pr„prio do LB – o BCR – diz-se que a c€lula B imatura evoluiu para a Célula B madura,
que jƒ pode ser designada como linfócito B, sendo capaz de responder a ant•genos.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
OBS: Uma célula que produziu anticorpo não poderá se tornar uma célula de memória: ou o LB é efetor ou é
de memória.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
(como € o caso da pr„pria Lyn, Blk ou da Fyn). Os ITAMs, fosforilados pelas prote•nas tirosina-quinases, est…o
ativados e s…o capazes agora de desencadear uma s€rie de sinais que recrutam novas prote•nas tirosina-
quinases clƒssicas na ativa†…o do LB.
Syk, e talves ouras tirosina-quinases associadas ao receptor da c€lula B, por sua vez, ativam vƒrias
mol€culas de sinaliza†…o consecutivamente. Uma dessas ativa†‡es € a da fosfolipase C-γ (PLCγ), que
degrada bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) para gerar trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3
2+ 2+
mobiliza o Ca i•nico das reservas intracelulares, induzindo uma rƒpida eleva†…o de Ca citoplasmƒtico, que
poderƒ ser ainda aumentado pelo influxo deste mesmo •on originƒrio do meio extracelular. Outra ativa†…o que
ocorre concomitantemente a pr€-citada, € a ativa†…o da Grb-2Sos, responsƒvel pela produ†…o de outros
intermediƒrios bioqu•micos (MAP-quinases) indispensƒveis para a transdu†…o do sinal. Hƒ tamb€m a ativa†…o
da SLP-65, prote•na adaptadora que, quando ativada, € responsƒvel por ativar cada vez mais prote•nas
transdutoras de sinal (inclusive a PLCγ e a Grb-2Sos), formando uma rede de comunica†‡es que, mesmo
localizadas rente Š membrana plasmƒtica, ser…o responsƒveis por atingir o nŽcleo da c€lula por meio de
fatores de transcri†…o, ativando, de fato, o LB.
Essas cascatas de sinaliza†…o finalmente ativam os fatores de transcri‚ƒo (NF-κB, NFAT e AP-1) que
induzem a express…o de genes cujos produtos s…o necessƒrios para a ativa†…o funcional das c€lulas B.
Mudança de Isótipo (classe) de cadeia pesada (3ª etapa): em resposta ao comprometimento com o
CD40 e com as citocinas, algumas c€lulas B ativadas expressando IgM e IgD passam pelo processo
de troca de isotipos (classe) das cadeias pesadas, induzindo a produ†…o de anticorpos com cadeias
pesadas de diferentes classes, tais como γ, α e ε. Os mecanismos pelos quais os sinais do CD40
induzem a troca de isotipos n…o est…o bem definidos. As diferentes citocinas que regulam a troca de
isotipos das cadeias pesadas s…o constitu•das de diferentes subpopula†‡es de c€lulas T auxiliares que
s…o geradas em resposta a distintos tipos de microrganismos. Para que haja altera†…o no isotipo
mediante citocinas (e natureza do ant•geno), deve haver uma altera†…o na cadeia pesada (Fc),
ocorrendo a chamada recombinação de troca, processo no qual um segmento do gene VDJ
rearranjado recombina-se com um gene da regi…o C e o DNA interposto € deletado.
estimulação pelos antígenos, que são exibidos pelas células dendríticas foliculares durante meses ou
anos.
A resposta aos antígenos protéicos é uma resposta mais qualificada. Já os antígenos constituídos de
natureza não-protéica são menos patogênicos, de tal modo que o LB sozinho é capaz de destruílos. Os mais
importantes antígenos TI são polissacarídeos, glicolipídeos e ácidos nucléicos.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
Da mesma forma que acontece com a c€lula B, os linf„citos T tamb€m participam da resposta imune,
seja ela humoral ou celular. A ativa†…o e fases efetoras das respostas imunes adquiridas medidas pelas c€lulas
T s…o desencadeadas pelo reconhecimento do ant•geno espec•fico pelos LT.
Assim como os LB, o LT € oriundo da linhagem linf„ide originada a partir de uma stem cell, presente na
medula „ssea, que apresenta marcadores fenot•picos pr„prios que a caracterizam como uma c€lula
imatura e indiferenciada: presen†a do CD44 e aus‚ncia do CD25.
Em um pr„ximo passo do desenvolvimento, jƒ no timo, hƒ um ganho do CD25, diferenciando-se na
chamada Célula Pró-T que, com o passar de um certo tempo, diferencia-se em Célula Pré-T. Se a c€lula
apresenta CD25 (que € um receptor de IL-2, principal citocina de ativa†…o de LT), significa dizer que esta
se encontra no timo.
No timo, inicia a express…o das mol€culas co-estimuladoras nessas c€lulas (que eram previamente “duplo
negativa”) e passam a ser designadas como células T duplo-positivo, apresentando CD8 e CD4. Esse
carƒter duplo positivo determina a sua semi-matura†…o. Nesta fase, hƒ o in•cio da express…o do TCR e do
CD3.
Em seguida, com os processos de sele†…o
positiva e negativa do timo, hƒ a perda de um
dos grupos de diferencia†…o do LT, tornando-o
LT uno-positivo ou Linfócito T imaturo (LT
citot„xico: CD8+CD4-; ou LT auxiliar: CD8-
CD4+).
OBS: A matura†…o dos tim„citos (LT) pode ser seguida de altera†‡es na express…o dos
co-receptores CD4 e CD8. A figuda ao lado mostra a anƒlise de fluxo citom€trico (FACS)
de duas cores do tim„cito pelo uso de anticorpos anti-CD4 e anti-CD8, cada um deles
marcado com um diferente flurocromo. As porcentagens de todos os tim„citos que
contribu•ram para cada popula†…o principal s…o mostradas nos quatro quadrantes e as
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
porcentagens das subpopula†‡es s…o indicadas nos colchetes. A subs€rie menos madura € a das c€lulas CD4-
CD8- (duplo negativas). Esses tim„citos amadurecem em CD4+CD8+ (duplo-positivas) que representam a
popula†…o mais numerosa do timo, e essas c€lulas amadurecem em c€lulas CD4+CD8- uno-positivas ou em
CD4-CD8+.
dentro da ativa†…o dos LT: a LAT e a SLP-76. D…o-se in•cio, ent…o, as cascatas bioqu•micas intermediƒrias
para a produ†…o dos fatores de transcri†…o:
Vias da prote•na quinase Cγ (PKCγ): a sinaliza†…o do TCR induz a ativa†…o da isoforma γ1 da enzima
fosfolipase C (PLCγ1), e os produtos da hidr„lise dos lip•deos de membrana mediada pela PLCγ1
ativam enzimas que geram fatores de transcri†…o adicionais nas c€lulas T. Dentre os produtos finais,
2+
temos o IP3 (que produz um rƒpido aumento do Ca citos„lico livre, dentro de minutos de ativa†…o de
ativa†…o do LT) e o DAG (segundo produto da degrada†…o do PIP2, ativa a enzima PKC, que tamb€m
participa na gera†…o de fatores de transcri†…o ativos).
Via das MAP-quinases: € tamb€m denominada da via de sinaliza†…o Ras e Rac nos linf„citos T. Esta
via nas c€lulas T € ativada depois da liga†…o da prote•na Ras Šs mol€culas adaptadoras que foram
fosforiladas pela agrega†…o do TCR, e a ativa†…o de Ras finalmente leva Š ativa†…o dos fatores de
transcri†…o.
Esta via da PLC € de extrema importˆncia para a s•ntese dos fatores de transcri†…o NFAT e NF-κB,
responsƒveis por formarem um complexo com o AP-1 (que jƒ foi estudado anteriormente) para a forma†…o do
fator de transcri†…o da IL-2.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
VACINAS E SOROS
(Profª Karina Carla)
Os mecanismos de imunidade podem ser de dois tipos: (1) resistência natural (inata, ou seja,
geneticamente herdada – como por meio do leite materno ou placenta – e sua fun†…o protetora n…o €
espec•fica); (2) imunidade adquirida (induzida e espec•fica).
Por€m, a imunidade pode ser naturalmente adquirida de duas formas: ativa e passiva. Na imunidade
ativa, as c€lulas do indiv•duo s…o ativadas pelos microrganismos, ocorrendo prolifera†…o de clones espec•ficos
de linf„citos T e B, que s…o mantidos no organismo, durante anos, como c€lulas de mem„ria. Na imunidade
passiva, as c€lulas do indiv•duo n…o s…o ativadas, mas os produtos da ativa†…o dos LB, ou seja, os anticorpos,
s…o recebidos prontos.
A aquisi†…o da imunidade passiva ocorre apenas na fase inicial da vida,quando os anticorpos da classe
IgG passam pela placenta e os da classe IgA, pelo leite materno. A crian†a tem apenas capacidade de,
ativamente, produzir IgM (sendo que este n…o apresenta ainda capacidade de alterar seu isotipo).
Tendo em vista esses dois conceitos de imunidade ativa e passiva, podemos induzi-las de duas
formas:
Ativa, pelo uso de vacinas, que s…o formas modificadas, menos virulentas, do agente causador da
infec†…o, o que faz com que o nosso sistema imune, de maneira ativa, crie seu pr„prio mecanismo de
defesa (como a produ†…o de c€lulas de mem„ria para uma futura resposta mais veloz e eficaz);
Passiva, pelo uso de soros ou imunoglobulinas, espec•ficos ou n…o.
Vacinas
Por meio das vacinas, aplica-se o pat„geno atenuado em um paciente sadio, o qual ativarƒ seu
sistema imunol„gico, passando a produzir c€lulas de mem„ria que v…o previnir uma futura infec†…o desse
pat„geno. Baseia-se, portanto, em um mecanismos de preven†…o.
As vacinas (cujo nome adv€m de vaccinia, o agente infeccioso da var•ola bovina, que, quando €
injectado no organismo humano, proporciona imunidade Š var•ola no ser humano) s…o substˆncias, como
prote•nas, toxinas, partes de bact€rias ou v•rus, ou mesmo v•rus e bact€rias inteiros, atenuados ou mortos, que
ao serem introduzidas no organismo de um animal, suscitam uma rea†…o do sistema imunol„gico semelhante Š
que ocorreria no caso de uma infec†…o por um determinado agente patog‚nico, desencadeando a produ†…o de
anticorpos que acabam por tornar o organismo imune ou, ao menos mais resitente, a esse agente (e Šs
doen†as por ele provocadas).
S…o, geralmente, produzidas a partir de agentes patog‚nicos (v•rus ou bact€rias), ou ainda de toxinas,
previamente enfraquecidos. Ao inserir no organismo esse tipo de substˆncias, fazemos com que o corpo
combata o agente levando Š estimula†…o a s•ntese de anticorpos, que protegem o nosso organismo, al€m de
desenvolver a chamada mem„ria imunol„gica, tornando mais fƒcil o reconhecimento do agente patog‚nico em
futuras infec†‡es e aumentando a efici‚ncia do sistema imune em combat‚-lo. Quando o corpo € atacado por
algum agente patog€nico o organismo encontra-se protegido.
HISTÓRICO
430 a.C.: o historiador Tuc•dides observou que as pessoas recuperadas da “praga de Atenas” (peste
bub•nica, causada por Yersina pestis) ficavam protegidas de uma segunda infec†…o fatal.
2 mil anos depois, no final do s€culo XVII: a id€ia da imuniza†…o artificial come†ou a se delinear,
resultando numa das maiores conquistas da imunologia: a vacina.
1720 – Variola†…o: preven†…o da var•ola em indiv•duos por meio do uso de secre†‡es oriundas das
pŽstulas de pacientes acometidos pela doen†a, por€m de maneira branda.
1721: na Inglaterra, usava-se clinicamente a variola†…o pelo contato com o material proveniente de
indiv•duos com uma forma mais branda da doen†a.
1796: O m€dico ingl‚s Edward Jenner, observando ordenhadeiras, ap„s o contato com a var•ola bovina
(cowpox-vac•nia), ficavam protegidas da var•ola humana (smallpox), iniciando uma prƒtica que um
s€culo mais tarde viria ser chamada vacinação, por Louis Pasteur. O criador da primeira vacina, contra
a var•ola, foi, de fato, Edward Jenner. Em 1796 Jenner observou que as vacas tinham nas tetas feridas
iguais Šs provocadas pela var•ola no corpo de humanos. Os animais tinham uma vers…o mais leve da
doen†a, a var•ola bovina. Ao observar que as mo†as responsƒveis pela ordenha, que comumente
acabavam infectadas pela doen†a bovina, quando expostas ao v•rus humano tinham uma vers…o mais
suave da doen†a, ele recolheu o l•quido que sa•a destas feridas e o passou em cima de arranh‡es que
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
ele provocou no braço de um garoto. O menino teve um pouco de febre e algumas lesões leves, tendo
uma recuperação rápida.
Os trabalhos de Pasteur apresentaram uma lógica similar à de Jenner, mas fundamentada em trabalho
laboratorial. Ele observou que bacilos da cólera aviária (Pasteurella septica) tornavam-se menos
virulentos por envelhecimento ou aumento de temperatura e induziam a uma resposta protetora diante
de uma infecção virulenta; baseado nessas observações, ele começou a cultivar diferentes agentes
infecciosos atenuados com a finalidade de produzir vacinas.
OBS: Datas de Introdução das vacinas mais comuns: 1798 Varíola; 1885 Raiva; 1923 Difteria; 1927
Tuberculose; 1927 Tétano; 1935 Febre amarela; 1955 Polio injectavel (VIP); 1962 Polio oral (VAP); 1964
Sarampo; 1970 Rubéola; 1981 Hepatite B.
TIPOS DE VACINA
As primeiras vacinas produzidas por Jenner e Pasteur foram provenientes de microrganismos vivos
atenuados. Além dessas, há atualmente vacinas que utilizam microrganismos mortos ou inativados. Ambos
os tipos apresenta vantagens e desvantagens.
Vacinas com microrganismos atenuados: podem ser produzidas por meio de diversas técnicas. Este
tipo de vacina é produzida com microrganismos de baixa virulência indutores de reação cruzada (por
eio de um vírus que apresenta determinantes antigênicos semelhantes ao vírus que se deseja prevenir,
o que leva à ativação de clones de linfócitos T e B que propiciam uma reação cruzada), Ex: vacina
contra febre tifóide; bem como podem ser produzidas com microrganismos virulentos atenuados em
cultura (consiste na atenuação do agente infeccioso por passagens sucessivas em meios de cultura),
Ex: BCG (vacina contra a tuberculose). Em resumo, podemos destacar duas técnicas distintas:
o Método de Pasteur: o objetivo deste método seria atenuar em cultura para que haja a perda da
patogenicidade e a ativaçao do sitema imune, no intuito de evitar a infecção. A técnica se baseia
no tipo de agente a ser inoculado: (1) bactérias: passagens sucessivas do meio de cultura com o
microorganismo por um longo período; (2) vírus: manutenção em células não-humanas, fazendo
com que ele perca a sua patogenicidade.
o Método de Jenner (reação cruzada): uso de microorganismos de espécies diferentes (e
preferencialmente, não patogênica) que compartilham determinantes antigênicos dos
patogênicos, o que gera uma reação cruzada do organismos que, ao mesmo tempo que fabrica
anticorpos para lutar contra um peptídeo não patogênico, produz meios de defesa contra
peptídeos semelhantes, mas patogênicos. Ex de vacinas virais: sarampo, rubéola, caxumba,
poliomielite, febre amarela. Ex de vacinas bacterianas: tuberculose.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
Vacinas produzidas com peptídeos sintéticos: por meio da identificação e isolamento dos
determinantes antigênicos de um agente infeccioso, fazendo uso da tecnologia do DNA recombinante,
tem-se propiciado que peptídeos sintéticos sejam produzidos em grande quantidade. Para que um
peptídeo sintético seja produzido, o seu gene precisa ser clonado e inserido em células de inseto ou
bactérias para que estas secretem grande quantidade desses antígenos. Esses peptídeos sintéticos
são, em geral, compostos de 10 a 20 aminoácidos e quando são inoculados, se não forem degradados
totalmente dentro das APCs, é muito pouco provável que um número suficiente de moléculas se acople
diretamente a molécula do MHC-II. Para superar este problema, os peptídeos são associados a
moléculas carreadoras protéicas (lipossomos) e administrados com adjuvantes (como citocinas),
que aumentam a resposta inflamatória por estimular o sistema imune.
Vacinas baseadas em toxóides (vacinas com antígenos purificados): as toxinas também podem
ser inativadas tornando-se formas atóxicas (perde sua antigenicidade, mas ainda preserva sua
imunogenicidade) denominadas toxóides ou anatoxinas, como no caso das vacinas antitetânicas e
antidiftérica. Faz-se uso das toxinas inativas de microrganismos patogênicos cujo mecanismo de
patogenicidade se dá por essas toxinas. E esta forma como é elaborada, faz com que o organismo crie
mecanismos imunes para atenuar estas toxinas. Ex: vacina contra difteria e tétano.
Vacinas de DNA: faz-se uso de plasmídios contendo cDNA codificando proteínas importantes na
indução à imunidade. Genes de citocinas e de moléculas co-estimuladoras podem ser associados ao
DNA, aumentando a resposta imune.
Vacinas com microrganismos inativados: microrganismos podem ser inativados pelo calor, por
agentes químicos (formaldeído, fenol) ou pela radiação. Mesmo com o microrganismo atenuado, seus
determinantes antigênicos continuam capaz de desencadear uma resposta imune. Ex de vacinas virais:
poliomielite, raiva, hepatite A, inflenza.
VANTAGENS E DESVANTAGENS
Microsganismos Vivos Atenuados:
Microsganismos Inativados
o Vantagens: são administrados por
o Vantagens: por desencadear uma
meio de uma única e forte dose
fraca R.I. humoral e celular, é
(mas, dependendo do paciente,
praticamente ausente a incidências
pode haver a necessidade de
de reações inflamatórias.
novas doses); ativam a R.I. tanto
o Desvantagens: Doses repetidas.
humoral quanto a celular.
o Desvantagens: pode haver
reações Inflamatórias locais e
sistêmicas; pode haver mutação
do microorganismo e este se
tornar mais virulento.
Vias de administração: quando os antígenos presentes na vacina são vivos atenuados e a infecção
natural ocorre pela mucosa, estes podem ser administrados pela via oral. As vacinas com vírus e
bactérias que infectam as vias respiratórias podem ser administradas via intranasal ou por aerossol,
estimulando o sistema imune das mucosas das vias aéreas. As vacinas com adjuvantes, como o
hidróxido de alumínio, devem ser administradas por via intramuscular profunda (de preferência, na
porção antero-lateral da parte superior da coxa) e não pela via subcutânea, porque podem causar
necrose tecidual.
Adjuvantes: são formulações diversas que permitem a
liberação lenta dos antígenos, o que propicia maior
migração celular e resposta imune mais eficiente.
Alguns tipos de adjuvantes também apresentam a
capacidade de ativar os macrófagos induzindo à
produção de citocinas pró-inflamatórias, o que aumenta
a resposta imune. Entre os adjuvantes de depósito usa-
se hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio, sulfatos
duplos de potássio e de alumínio (alúmen), fosfato de
cálcio e tartaratos de alumínio e de potássio. O
complexo formado entre a adjuvante+antígeno
apresenta as seguintes funções:
Fazer com que o antígeno seja liberado de
forma lenta e, quanto mais tempo o antígeno
permanece exposto ao organismo, favorecendo
uma efetiva resposta imune.
Ativa macrófagos;
Induz citocinas pró-inflamatórias
Resposta Imune mais eficiente
Soro
O soro é uma forma de imunização passiva de efeito rápido, em que se administra diretamente o
anticorpo ao paciente doente no intuito de inativar o patógeno, obtendo como resultado a recuperação da
infecção. Baseia-se, portanto, em um mecanismo de tratamento.
A imunização passiva é usada em casos de imunodeficiências primárias de linfócitos B, e quando o
paciente apresenta quadro de infecção por não ter sido vacinado.
Esse tipo de imunização pode ser realizado com imunoglobulina humana normal (gamaglobulina
normal ou comercial), com imunoglobulinas humanas específicas e com soros específicos. As
imunoglobulinas podem ser administradas por via intramuscular ou endovenosa.
IMUNOGLOBULINAS
A imunoglobulina humana normal (IHN) é obtida de plasma de doadores de sangue em geral. A
tecnologia empregada para a purificação das Ig propicia a precipitação de IgG, que consiste em 85% das
imunoglobulinas; as concentrações menores são de IgM (10%) e de IgA (5%). A via de escolha é intramuscular
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
SOROS ESPECÍFICOS
Os soros utilizados de forma terapêutica na espécie humana são produzidos, na maior parte das vezes,
em cavalos e por isso são soros heterólogos. Esses soros, por apresentarem moléculas diferentes em
relação às humanas, podem induzir à resposta imune e causar choque anafilático ou hipersensibilidade do
complexo imune em casos de administrações consecutivas.
A técnica utilizada é a transferência do soro (pool de anticorpos) para um animal de outra espécie
(como de um cavalo para o homem), sendo tratados previamente com enzimas proteolíticas.
Desvantagens: Choque Anafilático, Imunocomplexos (inflamação)
Uso: Antidiftérica, antirábica, antitetânica