Imunidade Inata

 Todos os organismos multicelulares possuem mecanismos

intrínsecos para defendê-los contra microorganismos
 A característica compartilhada entre os mecanismos da imunidade
inata é que eles reconhecem e respondem aos micróbios, mas não
reagem contra substâncias não-microbianas
 Objetiva micróbios especificamente e é um mecanismo de defesa
inicial poderoso
 Não só provê a defesa inicial contra infecções, mas também instrui
o sistema imunológico adaptativo a responder a diferentes
micróbios de maneiras eficazes
 Há uma constante comunicação entra a inata e a adaptativa

1) Reconhecimento dos micróbios pelo sistema imunológico

inato
 Os componentes da imunidade inata reconhecem as estruturas
que são compartilhadas por várias classes de micróbios e não
estão presentes na célula do hospedeiro
 Cada componente da imunidade inata é capaz de reconhecer
muitas bactérias, vírus ou fungos do mesmo tipo (lipopolissacarideo
bacteriano, resíduos de manose, RNA fita dupla, nucleotídeo CpG)
 As moléculas microbianas que são alvos para a resposta
imunológica inata são por vezes chamadas de padrões moleculares
para indicar que são compartilhadas por micróbios do mesmo tipo
 Os receptores da imunidade inata que reconhecem esse padrão são
chamados de receptores de reconhecimento padrão
 Reconhecem estruturas de micróbios que geralmente são
essenciais para a sobrevivência e infectividade desses micróbios
(impossibilita a sobrevivência por mutação, pois os mutantes
perdem a capacidade de infectar e colonizar o hospedeiro)
 Por outro lado, os micróbios frequentemente se evadem da
imunidade adaptativa por meio de mutação dos antígenos que são
reconhecidos pelos linfócitos, já que esses não são essenciais para a
vida dos micróbios
 Os receptores do sistema imunológico inato são codificados na
linha germinativa e não são produzidos por recombinação
 somática de genes  isso faz com que a especificidade da
imunidade adaptativa seja mais diversa, capaz de reconhecer
muito mais estruturas quimicamente distintas
 Na imunidade inata, receptores idênticos são expressos em todas
as células de um tipo específico, como os macrófagos
 O sistema inato responde da mesma maneira a encontros
repetidos com um micróbio, enquanto o sistema imunológico
adaptativo responde melhor a cada encontro sucessivo com um
micróbio (memória imunológica)
 O sistema imunológico inato não reage contra o hospedeiro,
devido a especificidade para estruturas microbianas e ao fato de
que as células de mamíferos expressam moléculas reguladoras que
impedem as respostas imunológicas inatas

2) Componentes da imunidade inata

 Epitélios + células na circulação + proteínas plasmáticas
 Barreiras epiteliais:
 Os portais mais comuns de entrada de micróbios são a pele
e os tratos gastrointestinal e respiratório
 Todos os três portais de entrada são recobertos por epitélios
contínuos que interferem fisicamente com a entrada de
micróbios
 As células epiteliais também produzem antibióticos
peptídicos que matas as bactérias
 Os epitélios possuem um tipo de linfócito, denominado
linfócito intra-epitelial, que pertence a linhagem das células
T, mas expressam receptores para antígenos de diversidade
limitada (geralmente reconhecem os lipídeos microbianos e
outras estruturas que são compartilhadas por micróbios do
mesmo tipo)
 Fagócitos: Neutrófilos e Monócitos/Macrófagos
 Os dois tipos de fagócitos circulantes, os neutrófilos e
monócitos, são células sanguíneas que são recrutadas para
os locais de infecção onde reconhecem e ingerem os
micróbios para eliminação intracelular
 Os neutrófilos (leucócitos polimofonucleares) são os
leucócitos mais abundantes no sangue
 Os neutrófilos são os primeiros tipos celulares a responder à
maioria das infecções, particularmente as infecções
bacterianas e fúngicas
 Eles ingerem micróbios na circulação e também são capazes
de entrar rapidamente nos tecidos extravasculares, onde
também ingerem os micróbios e morrem após algumas horas
 Os monócitos são menos abundantes do que os neutrófilos
 Diferente dos neutrófilos, os monócitos que entram nos
tecidos extravasculares sobrevivem nesses locais por longos
períodos
 Nos tecidos, esses monócitos se diferenciam em células
chamadas macrófagos
 Os monócitos sanguíneos e os macrófagos teciduais são dois
estágios da mesma linhagem celular
 Os neutrófilos e os monócitos migram para locais
extravasculares da infecção pela ligação às moléculas
endoteliais de adesão e em resposta aos quimioatrativos
que são produzidos durante o encontro com os micróbios
 Se um micróbio infeccioso invadir um epitélio e entrar no
tecido subepitelial, os macrófagos residentes reconhecem o
micróbio e respondem com a produção de proteínas
chamadas citocinas. Duas dessas citocinas, chamadas de
fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-1 (IL-1)
estimulam as células endoteliais para expressarem
rapidamente duas moléculas de adesão chamadas de E-
selectina e P-selectina. Os neutrófilos e monócitos expressam
carboidratos de superfície que se ligam fracamente às
selectinas. Os neutrófilos ficam amarrados ao endotélio, o
sangue fluindo quebra essa ligação, as uniões se refazem
fluxo abaixo e assim por diante, resultando na rolagem dos
leucócitos sobre a superfície endotelial. Os leucócitos
expressam um outro grupo de moléculas de adesão que são
chamadas de integrinas. Elas estão presentes em um estado
de baixa afinidade em leucócitos não ativados. À medida que
essas células rolam sobre o endotélio, os macrófagos
teciduais que encontraram o micróbio e as células endoteliais
que estão respondendo ao TNF e à IL-1 produzem citocinas
 chamadas de quimiocinas. Elas se ligam a proteínas da
membrana endotelial e são apresentadas em alta
concentração para os leucócitos no endotélio. Essas
quimiocinas atuam nos leucócitos rolantes e estimulam um
aumento rápido na afinidade das integrinas leucocitárias para
seus ligantes no endotélio. Ao mesmo tempo, o TNF e a IL-1
atuam no endotélio para estimular a expressão dos ligantes
para integrinas. A firma ligação das integrinas aos seis ligantes
aprisiona os leucócitos rolantes no endotélio. O citoesqueleto
dos leucócitos é reorganizado e as células se espalham sobre
a superfície endotelial. As quimiocinas também estimulam a
motilidade dos leucócitos. Como resultado, os leucócitos
começam a migrar através da parede do vaso e pelo
gradiente de concentração de quimiocina para o local da
infecção
 A sequência de rolagem mediada por selectina, a firma
adesão mediada por integrina e a motilidade mediada pro
quimiocina levam à migração dos leucócitos sanguíneos
para um local extravascular da infecção dentro de minutos
após o seu início
 A acumulação dos leucócitos em locais de infecção com a
concomitante dilatação vascular e aumento da
permeabilidade vascular é chamada de inflamação
 Os neutrófilos e os macrófagos reconhecem micróbios no
sangue e nos tecidos extravasculares através dos receptores
de superfície que são específicos para os produtos
microbianos
 O reconhecimento dos micróbios pelos neutrófilos e
macrófagos leva à fagocitose dos micróbios e à ativação dos
fagócitos para matas os micróbios ingeridos
 A fagocitose é um processo no qual o fagócito estende a sua
membrana plasmática ao redor do micróbio reconhecido, a
membrana se fecha e se contrai, e a partícula é internalizada
em uma vesícula delimitada por uma membrana chamada de
fagossoma. Os fagossomas se fundem aos lisossomas para
formar os fagolisossomas. A oxidase fagocítica
(intermediários radioativos de oxigênio), a sintase de oxido
 nítrico induzível e as proteases lisossomais são exemplos de
enzimas que destroem os micróbios dentro dos fagócitos. Nas
reações intensas, as mesmas enzimas podem ser liberadas
para dentro do espaço extracelular e lesar os tecidos
hospedeiros. Essa é a razão pela qual a inflamação também
pode causar lesão tecidual
 Além de matar micróbios fagocitados, os macrófagos
produzem citocinas, secretam fatores de crescimento e
enzimas que servem para remodelar o tecido lesado e repô-lo
com tecido conjuntivo, estimulam os linfócitos T e respondem
a seus produtos
 Células exterminadores naturais
 As células exterminadoras naturais (NK) são uma classe de
linfócitos que respondem aos micróbios intracelulares
matando as células infectadas e produzindo a citocina
ativadora de macrófago, o interferon-Y
 Correspondem a cerca de 10% dos linfócitos no sangue e nos
órgãos linfoides periféricos
 Não se sabe como as NK reconhecem os micróbios; a
possibilidade mais provável é que as células NK expressam
receptores para algumas moléculas da superfície celular que
são comumente expressas nas células hospedeiras infectadas
com vírus e nos fagócitos que abrigam vírus e bactérias
intracelulares
 Os macrófagos que encontram micróbios ativam as células NK
através da ação das citocinas
 As NK também expressam receptores para as porções Fc de
alguns anticorpos e usam esses receptores para se ligar às
células cobertas de anticorpos
 Quando as NK são ativadas elas respondem de duas
maneiras:
 A ativação dispara a liberação de proteínas contidas
nos grânulos citoplasmáticos das células NK incluem
moléculas que criam orifícios na membrana plasmática
das células infectadas e ativam enzimas que induzem a
apoptose. As células NK matam as células hospedeiras
infectadas
  As células NK sintetizam e secretam citocina IFN-Y, que
ativa os macrófagos para se tornarem mais eficientes
na eliminação dos micróbios fagocitados. Os
macrófagos ingerem os micróbios e produzem IL-12,
que ativa as células NK. Assim, as células NK e os
macrófagos cooperam para eliminar os micróbios
 As NK expressam uma família única de receptores que
reconhecem as células hospedeiras e inibem a ativação das
células NK. Esses receptores são específicos para as MHC,
proteínas expressas em todas as células nucleadas em todo
indivíduo. Quando os receptores das NK encontram as
moléculas do MHC próprias do indivíduo, elas se desativam.
Essa especificidade apresenta outra função: as células
hospedeiras infectadas por vírus são reconhecidas pelos
CTL’s, pois os antígenos peptídeos virais são apresentados por
moléculas de MHC para serem reconhecidos pelos CTL’s.
Muitos vírus têm evoluído para inibir a expressão das
moléculas do MHC e escapar do ataque das CTL’s. No
entanto, as células NK que encontram as células infectadas
negativas para o MHC são ativadas e matam essas células
 Sistema complemento
 É uma coleção de proteínas circulantes e associadas à
membrana que são importantes na defesa contra os
micróbios
 Muitas proteínas do complemento são enzimas proteolíticas,
e a ativação do complemento envolve a ativação sequencial
dessas enzimas, algumas vezes chamadas de cascata
enzimática. A cascata do complemento pode ser ativada por
uma das três vias:
 Via alternativa é acionada quando algumas proteínas
do complemento são ativadas nas superfícies
microbianas e não podem ser controladas, pois as
proteínas regulatórias do complemento não estão
presentes nos micróbios (mas estão presentes nas
células hospedeiras) (imunidade inata)
 Via clássica é acionada depois que os anticorpos se
ligam aos micróbios ou outros antígenos (adaptativa)
  Via da lectina é ativada quando uma proteína
plasmática, a lectina, que se liga à manose, se liga aos
resíduos terminais da manose nas glicoproteínas de
superfície dos micróbios. Essa lectina ativa proteínas
da via clássica, mas pelo fato de ser iniciada na
ausência de anticorpos ela é um componente da
imunidade inata
 O componente central do complemento é uma proteína
plasmática denominada C3, que é cliavada pro enzimas
geradas nas etapas inicias. O principal fragmento proteolítico
da C3, chamado C3b, torna-se covalentemente ligado a
micróbios e é capaz de ativas as proteínas a jusante na
superfície microbiana. As três vias de ativação do
complemento se diferem pela maneira como são iniciadas,
mas elas compartilham as últimas etapas e realizam as
mesmas funções efetoras
 Primeiro o C3b cobre os micróbios e promove a ligação destes
aos fagócitos, em virtude dos receptores para C3b que são
expressos nos fagócitos. Segundo, alguns produtos da
degradação de proteínas do complemento são
quimioatrativos para os neutrófilos e monócitos e promovem
a inflamação no local de ativação do complemento. Terceiro,
a ativação do complemento culmina na formação de um
complexo polimérico de proteínas que se insere na
membrana microbiana celular, formando orifícios osmóticos
que levam ao influxo de água e de íons e à morte do micróbio
 Citocinas da imunidade inata
 Em resposta aos micróbios, os macrófagos e outras células
secretam proteínas chamadas de citocinas que medeiam
muitas reações celulares da imunidade inata e promovem a
comunicação entre leucócitos e outras células
 Na imunidade inata, as principais fontes de citocinas são os
macrófagos ativados pelo reconhecimento de micróbios
 Exemplo: macrófagos expressam um receptor para
endotoxina, um componente das paredes celulares das
bactérias gram-negativas. A ligação dele ao receptor do
 macrófago é um poderoso estimulo para a secreção de
citocinas
 Todas as citocinas são produzidas em pequenas quantidades
em resposta a um estimulo externo. Elas se ligam aos
receptores de alta afinidade nas células-alvo
 O TNF, o IL-1 e as quimiocinas são as principais citocinas
envolvidas no processo de recrutamento dos neutrófilos e
monócitos para os locais da infecção
 Outras proteínas plasmáticas da imunidade inata
 O nível circulante de muitas dessas proteínas plasmáticas
aumenta rapidamente após a infecção. Essa resposta
protetora é chamada de resposta da fase aguda à infecção
 As bactérias extracelulares e os fungos são combatidos por
fagócitos, pelo sistema complemento e pelas proteínas da fase
aguda
 A defesa contra as bactérias intracelulares e os vírus é mediada pro
fagócitos e células NK, sendo que as citocinas fornecem a
comunicação entra os fagócitos e as células NK

3) Evasão da imunidade inata pelos micróbios

 Os micróbios patogênicos evoluíram oara resistir aos mecanismos
da imunidade inata:
 Bactérias que resistem à destruição dentro dos fagócitos
 Paredes celulares que são resistentes às ações das proteínas
do complemento
 Etc

4) Papel da imunidade inata na estimulação das respostas

imunológicas adaptativas
 As respostas imunológicas inatas funcionam como “sinais 2”,
juntamente aos antígenos, para ativarem os linfócitos T e B. Essa
exigência garante que os linfócitos respondam aos agentes
infecciosos e não a substâncias inofensivas não-infecciosas
 Exemplos:
 O IFN-Y, produzido pelas células NK em resposta aos
micróbios, estimula os macrófagos a produzirem dois tipos
de “sinais 2” que podem ativar os linfócitos T. primeiro, os
 macrófagos expressam moléculas de superfície chamadas de
co-estimuladores que se ligam aos receptores nas células T
pré-imunes e funcionam junto ao reconhecimento do
antígeno para ativar as células T. Segundo, os macrófagos
secretam a citocina IL-12, a qual estimula a diferenciação das
células T pré-imunes em células efetoras da imunidade
adaptativa celular
 Os linfócitos B reconhecem, juntamente aos antígenos
microbianos, a C3d ligada ao micróbio devido ao sistema
complemento. A combinação desses dois reconhecimentos
inicia o processo de diferenciação das células B em células
secretoras de anticorpos
 Os sinais 2 não apenas estimulam a imunidade adaptativa, mas
também guiam a natureza da resposta imunológica adaptativa. Os
micróbios intracelulares e os fagocitados precisam ser eliminados
pela imunidade celular, a resposta adaptativa mediada por
linfócitos T. Os micróbios que são ingeridos por macrófagos ou que
vivem dentro deles induzem os sinais 2 co-estimuladores e IL-12,
que estimulam as respostas das células T. Por outro lado, os
micróbios transportados pelo sangue necessitam ser combatidos
por anticorpos, que são produzidos por linfócitos B durante as
respostas imunológicas humorais. Os micróbios transportados pelo
sangue ativam o sistema complemento do plasma, que por sua vez
estimulam a ativação das células B e a produção de anticorpos.
Assim, tipos diferentes de micróbios induzem respostas de
imunidade inatas diferentes que, por sua vez, estimulam os tipos
de imunidade adaptativa que são mais adequados para combater
os patógenos infecciosos