UCAM – UNIVERSIDADE CANDIDO MENDES

FERNANDA DA SILVA NASCIMENTO

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artigo, é um comunicado para você.

AGRANULOCITOSE, UMA DAS ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS CAUSADAS

PELO USO INDISCRIMINADO DA DIPIRONA

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MANAUS – AM • Fonte tamanho 12
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2019 • Caixa alta
• Negrito
 UCAM – UNIVERSIDADE CANDIDO MENDES
FERNANDA DA SILVA NASCIMENTO

AGRANULOCITOSE, UMA DAS ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS CAUSADAS

PELO USO INDISCRIMINADO DA DIPIRONA

Artigo Científico Apresentado à Universidade Candido

Mendes - UCAM, como requisito parcial para a obtenção
do título de Especialista em Hematologia. Commented [f3]: O texto da nota do artigo deverá ser este
apresentado.

Nota do artigo:
• Fonte tamanho 10
•Arial ou Times New Roman
• Espaçamento entre linhas simples
Recuo de 8 cm

MANAUS - AM
Commented [f4]: Cidade do aluno-Estado e ano:
2019 • Fonte tamanho 12
•Arial ou Times New Roman
• Caixa alta
• Negrito
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AGRANULOCITOSE, UMA DAS ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS CAUSADAS

PELO USO INDISCRIMINADO DA DIPIRONA

Fernanda da Silva Nascimento1

RESUMO

Uma série de analgésicos têm sido associados a alterações sanguíneas entre eles a dipirona, que é o
medicamento desta classe mais utilizado pela sociedade brasileira. Apesar de sua eficácia, seu uso
indiscriminado pode causar discrasias sanguíneas graves. No presente estudo, teve-se como objetivo
geral revisar os efeitos adversos mais comumente citados na literatura, em especial o seu efeito sobre
o sistema hematopoiético, bem como algumas interferências provocadas pelo seu uso sobre os
resultados das análises laboratoriais. Portanto, o conhecimento acerca de suas utilizações e das
possíveis reações hematológicas, é de suma importância para que sejam adotadas medidas de
prevenção quanto ao uso indiscriminado, levando em consideração suas consequências e as
alterações nos exames hematológicos.

Palavras-chave: Dipirona. Agranulocitose. Discrasias Sanguíneas. Commented [f5]: Coloque somente o termo palavras-chave
em negrito e
fonte tamanho 12, Arial ou Times New Roman.
Separe as palavras-chave com ponto final.
Introdução Commented [f6]: Coloque a palavra Introdução em caixa
baixa, fonte tamanho 12, Arial ou Times New Roman.
Observe que não há separação dos itens por páginas.
Logo após as palavras-chave, apresente a sua introdução.
Assim acontecerá também nos demais itens do artigo.
O aumento constante do arsenal terapêutico disponível no mercado mundial Todo o conteúdo da Introdução terá fonte tamanho 12, Arial ou
Times New Roman, e espaçamento entre linhas = 1,5 cm.
tem proporcionado vantagens inigualáveis aos usuários devido à otimização dos EXCETO para as citações longas diretas (fonte tamanho 10,
Arial ou Times New Roman, espaçamento entre linhas simples e
tratamentos através de medicamentos com eficácia comprovada. No entanto, uma recuo de 4 cm)

gama variada de medicamentos deixa a desejar por provocar reações adversas que,
frequentemente, se manifestam clinicamente por discrasias hematológicas com
diferentes graus de gravidade.

Os estudos realizados nessa área de investigação dedicaram especial atenção

às reações adversas hematológicas, eventos adversos de extrema importância,
mesmo quando pouco comuns, dado o potencial de ameaça a saúde das alterações
hematológicas induzidas por fármacos, como a agranulocitose, aplasia de medula
óssea, trombocitopenias, especialmente a trombocitopenia induzida por heparina,
entre outras.

1 Farmacêutica generalista formada pela instituição CENTRO UNIVSERISTARIO DO NORTE - UNINORTE .

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A maioria dos casos de agranulocitose segundo o Internacional Agranulocytosis

and Anemia Aplástica Study (IAAAS) aconteceu após o uso de drogas como
tireostáticos, anti-inflamatórios não esteroides, sulfonamidas, dipirona, entre outros.

Diversos estudos apontam que a dipirona e seus principais metabólitos

possuem ação central e periférica combinada. Assim como outros AINEs, a dipirona
tem seu mecanismo de ação analgésico e anti-inflamatório atribuído à inibição da
enzima ciclooxigenase (COX) e, portanto, ao bloqueio da síntese de prostaglandinas.
Os metabólitos ativos (4-MAA e 4-AA) são capazes de bloquear a COX e assim inibir
a agregação plaquetária, a síntese de tromboxano das plaquetas e a produção de
citocinas pró-inflamatórias, gerando o efeito analgésico, podendo induzir a
agranulocitose. Trata-se de um acidente de origem imunoalérgica, com duração de no
mínimo uma semana. Esta reação é muito rara, mas pode ser fatal. A agranulocitose
não é dose dependente e pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento. Os
pacientes devem ser alertados para suspender a medicação e consultar
imediatamente seu médico caso apareça algum dos seguintes sinais ou sintomas que
podem estar relacionados com a neutropenia.

Sua utilização, no entanto, se encontra proibida a alguns países como, Reino

Unido, Austrália, Japão e Suécia. A agência regulatória americana, Food and Drug
Administration (FDA), retirou a dipirona do mercado dos Estados Unidos em 1977,
com base nos relatos de vários casos de doenças sanguíneas graves após a
administração do medicamento, alguns dos quais resultaram em morte, em virtude do
seu suposto papel de deprimir a medula óssea, causando além da agranulocitose a
anemia aplástica, já no Brasil, Índia, Rússia, Portugal e outros países a dipirona é
permitida sem nenhuma restrição.

"Discrasias sanguíneas, embora raras, podem ser fatais", segundo Consuelo

Huerta e colegas do Centro Espanhol de Investigação Farmacoepidemiológico em
Almirante. "Muitos medicamentos, incluindo antibióticos, estão associados a estas
discrasias”. A incidência global de doenças como a trombocitopenia, neutropenia,
anemia hemolítica ou aplástica, ou agranulocitose foi de 3,3 casos por 100.000
pessoas/ano. Embora ainda seja baixo, o risco de discrasias sanguínea em pacientes
fazendo o uso de fármacos é o quádruplo da população em geral.

A agranulocitose é provavelmente a mais importante discrasia sanguínea

relacionada com medicamentos. A mortalidade por agranulocitose induzida por drogas
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é de 5% a 10% nos países ocidentais. Das drogas encontradas em psiquiatria,

antipsicóticos, incluindo a clozapina, as fenotiazinas e antiepilépticos, são as causas
mais comuns de neutropenia/agranulocitose relacionada a drogas. Drogas
conhecidas por causar neutropenia não devem ser usadas concomitantemente com
outros medicamentos conhecidos por causar esse mesmo problema.

Portanto o presente estudo visa revisar os efeitos adversos mais comumente

citados na literatura, consequentes ao uso de certos medicamentos sobre o sistema
hematopoiético, bem como algumas interferências provocadas pelo uso de tais
medicamentos sobre os resultados das análises laboratoriais, com a finalidade de
alertar os profissionais que militam na área sobre a possível ocorrência de tais
interferências.

Desenvolvimento Commented [f7]: Coloque a palavra desenvolvimento em

caixa baixa, alinhada à margem esquerda, fonte tamanho 12,
Arial ou Times New Roman.
Todo o conteúdo do Desenvolvimento terá fonte tamanho 12,
Arial ou Times New Roman, e espaçamento entre linhas = 1,5
Uso de dipirona e discrasias sanguíneas cm.
EXCETO para as citações longas diretas (fonte tamanho 10,
espaçamento entre linhas simples e recuo de 4 cm).
O balanço entre eficácia e risco de dipirona vem sendo amplamente discutido
há vários anos (Wannmacher, 2005). A dipirona (metamizol) é um derivado
pirazolônico (antipirina) sintetizado pela primeira vez na Alemanha pela Hoechst AG
em 1920 e teve seu início de comercialização em 1922 com o nome de novalgina.
Seus principais efeitos são o antitérmico e o analgésico. Há evidências que quando
administrada por via venosa, ocasiona efeito antitérmico mais intenso que o
paracetamol. Entretanto, relatos de agranulocitose relacionada à sua administração,
têm sido divulgados desde 1935, motivando diversos estudos que levaram a
suspensão da comercialização em alguns países como Estados Unidos, Reino Unido,
Austrália, Suécia, Noruega entre outros. No Brasil, Índia, Rússia, Portugal e outros
países, o uso da dipirona é permitido sem restrições. Segundo a Gazeta Mercantil, a
dipirona é o principal analgésico da terapêutica brasileira ocupando 31,8% do
mercado; seguido de paracetamol (29,7%) e ácido acetilsalicílico (AAS) (27,1%).
Desde 1922, quando a dipirona foi introduzida no Brasil, sua comercialização tornou-
se mundialmente crescente até a década de 70, quando foram relatados casos graves
de agranulocitose, exigindo suspensão do tratamento e atendimento médico de
urgência com potentes antibióticos. Todavia, existem drogas com maior risco de
provocar agranulocitose como o antipsicótico clozapina com incidência de
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8:1000/paciente após seis meses de tratamento. Segundo um estudo realizado em

2005, a dipirona ocupa o 4º lugar na etiologia da agranulocitose, depois de ticlopidina,
clozapina e metamizol. A ocorrência de aplasia medular é rara no uso intensivo de
dipirona.

Dados na literatura sobre o presente tema são inconsistentes. No entanto, para

efeito de complementação dos dados já apresentados, é apresentada a seguir o
Quadro 1 que ilustra de forma sumarizada alguns medicamentos que podem provocar
reações adversas, tais como agranulocitose e anemia aplástica.

Quadro 1. Tipos de discrasias induzidas por fármacos:

A) Drogas associadas à agranulocitose
Amitriptilina, amoxicilina, bumetanida, carbenecilina,
cefalexina, cefaloridina, cefalotina, cefapirina,
clindamicina, clofibrato, clomifênio, clordiazepóxido,
clorpromazina, clorpropamida, clortalidona, clozapina,
colchicina, diazepam, dipirona, disopiramida,
espironalactona, flufenazina, furosemida, gentamicina,
gliseofulviuna, hidralazina, hidroclorotiazida ibuprofeno,
imipramina, isoniazida lincomicina, mebendazol,
meclofenato, mefenamato, metaqualona, metimazol,
metronidazol, mirtazapina, nifedipina, itrofurantoina,
paracetamol, penicilina, pentazocina primidona,
propranolol, quinidina, quinina, ranitidina, rifampicina,
sulfametiazol, sulfametoxazol, tetraciclina, ticarcilina,
trimetoprim, valproato, vancomicina.

B) Drogas associadas à agranulocitose e à anemia aplástica

Acetazolamida, alopurinol, anfetamina, captopril,
carbamazepina, carbimazol, cimetidina, cloranfenicol
cloroquina, dapsona estreptomicina, etosuximida,
fenilbutazona, fenitoina, indometacina, lisinopril,
meprobamato,metimazol, mianserina, naproxeno,
pesticidas, pirimetamina, piroxicam, sais de ouro,
salicilatos, solventes orgânicos, sulfadiazina,
sulfanilamida, sulfasalazina sulfatiazol, , ticlopidina,
tioridazina, trimetropim+sulfametoxazol.

Todos os medicamentos podem causar efeitos colaterais, esses efeitos são

descritos nas bulas de todos os fármacos. Dentre os efeitos da dipirona aparecem as
desordens hematológicas, nesse caso tem seu efeito de deprimir a medula óssea
diminuindo a formação de leucócitos.
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Os leucócitos são células que fazem parte do sistema imunológico e tem como
função proteger o organismo contra agentes infecciosos e outras substâncias
estranhas ao corpo. São produzidos na medula óssea e se diferenciam em dois
grupos: os granulócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos), e agranulócitos (linfócitos
e monócitos). Um adulto saudável pode produzir diariamente cerca de cem milhões
de glóbulos brancos, porém esses valores diferem de indivíduo para indivíduo e ainda
assim podem ser considerados valores normais.

A agranulocitose é um raro, mas perigoso efeito colateral, caracterizado pela

redução total do número de granulócitos circulantes no sangue periférico como
neutrófilos, eosinófilos, basófilos, é uma discrasia aguda sanguínea, que deixa o
indivíduo susceptível a infecções, em que o organismo frágil não consegue se
defender, apresentam sintomas como febre, calafrios, dor de cabeça, ulcerações na
garganta e no trato gastrointestinal.

O grupamento sulfato é encontrado na estrutura da dipirona e é de suma

importância, pois ela é altamente solúvel a água e de fácil absorção, por este motivo
acaba agredindo a medula óssea que pode causar algumas alterações levando a
enfermidades como: neutropenia, agranulocitose e aplasia da medula, que leva a uma
diminuição dos elementos do sangue o que é grave, por exemplo, o único tratamento
para a aplasia da medula seria o transplante, que se não for feito rapidamente pode
levar a pessoa a óbito.

O diagnóstico de agranulocitose não é fácil diante dos sintomas (febre,

tremores, dor de cabeça, amigdalite) pois são os mesmos que nos levam a tomar anti-
inflamatórios e analgésicos o que podem estar causando esses sintomas. Alterações
nos exames laboratoriais também podem passar desapercebidas uma vez que alguns
exames são solicitados sem a informação se o paciente está faz uso de algum
medicamento, principalmente se esse for de uso indiscriminado como a dipirona.

Para um primeiro diagnóstico será realizada anamnese e quando houver

suspeita de agranulocitose deve ser pedido exames laboratoriais para confirmar o
diagnóstico, tais como hemograma, e mielograma. Após realizado os exames
podemos considerar diagnóstico de agranulocitose se no hemograma encontrarmos
contagem de granulócitos de 500/mm³ ou menos, contagem de leucócitos totais
inferior a 3.000/mm³ comparados a exames anteriores normais e no mielograma o
aparecimento de células mielóides e promielócitos com maturação interrompida, e a
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confirmação é feita pelo aumento de granulócitos mais de 1.500/mm³ em até 30 dias

após a suspensão do fármaco.

No geral a agranulocitose pode ser induzida por medicamentos de duas

maneiras diferentes. A primeira ocorre com uma interferência do medicamento,
podendo ser analisada por mecanismos farmacológicos, essa atividade metabólica
não tem origem alérgica e prejudica a medula por ser importante para a produção de
granulócitos. A segunda acontece por mecanismo imunológico a qual o fármaco induz
o indivíduo a produzir anticorpos que reagirão contra os granulócitos e seus
precursores da medula óssea. Sem contato com a droga o anticorpo fica inativo no
plasma, mas pode voltar a ocorrer se houver novamente a exposição. Em pacientes
com agranulocitose induzida por medicamentos foi possível detectar pelo teste de
ELISA anticorpos antigranulócitos, o que contribui para acreditarmos no mecanismo
imunológico de agranulocitose induzida por dipirona já que a mesma foi relacionada
ao estudo. O tratamento consiste em parar a medicação a qual é suspeita de causar
a doença, uso de antibióticos de amplo espectro, medicamentos que estimulem as
colônias granulócitos macrófagos têm em cerca de 80% dos casos a recuperação é
completa.

Conclusão Commented [f8]: Todo o conteúdo da conclusão terá fonte

tamanho 12, Arial ou Times New Roman, e espaçamento entre
linhas = 1,5 cm.

As alterações hematológicas induzidas por medicamentos podem ser evitadas

através de medidas como monitoração de medicamentos.
Sabe-se que fármacos comumente utilizados por boa parte da população
brasileira como dipirona, por exemplo, podem causar importantes reações adversas,
fato bastante preocupante devido ao seu uso indiscriminado. Outro problema é a
influência que esses medicamentos podem ter nos exames clínicos, tanto in vitro
como in vivo, e a dificuldade que temos para relacionar uma droga tão utilizada a
essas mudanças, pois se fosse uma droga de uso controlado o médico saberia que
essa reação poderia ser por esse medicamento, mas no caso da dipirona o paciente
não irá falar que fez o uso, pois é um medicamento de grande uso na população. Para
ajudar a diminuir a automedicação seria preciso mais orientação a população sobre
os riscos do uso dos medicamentos sem prescrição médica, que seja ele uma simples
dipirona, pois sabemos que todo medicamento tem reação adversa e o nosso papel
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como profissionais da saúde é deixá-los cientes de que a automedicação por mais

simples que possa parecer é perigosa.

REFERÊNCIAS Commented [f9]: Apresente somente as referências que serão

utilizadas por você no trabalho que irá desenvolver.
Lembre-se que o TCC deverá ser desenvolvido a partir da visão de,
no mínimo, três teóricos. Dialogue as suas ideias com as ideias dos
Junqueira, DRG. Desafios metodológicos em epidemiologia: uma abordagem com autores acadêmicos, dê créditos a esses autores.

foco na reação adversa da trombocitopenia induzida por heparina e na condição Tome bastante cuidado com cópias, visto que as mesmas são
proibidas por lei.
clínica da dor lombar. 2012. Belo Horizonte. 147p. Tese de Doutorado. Programa de
Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, Faculdade de Farmácia da Universidade
Federal de Minas Gerais.

Junqueira, DRG. Desafios metodológicos em epidemiologia: uma abordagem com

foco na reação adversa da trombocitopenia induzida por heparina e na condição
clínica da dor lombar. 2012. Belo Horizonte. 147p. Tese de Doutorado. Programa de
Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, Faculdade de Farmácia da Universidade
Federal de Minas Gerais

Hamerschlak N, Maluf E, Cavalcanti AB, Avezum Jr. A, Eluf-Neto J, Falcão RP,

Gyongyvér I, Lorand-Metze H, Goldenberg D, Santana CL, Rodrigues DOW, Passos
LNM, Coelho EOM, Pintão MCT, Souza MH, Borbolla JR, Pasquini R. Incidence and
risks factors for agranulocytosis in Latin American countries – the Latin study. Eur. J.
Clin. Pharmacol. 64(9): 921-929, 2008.

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