NEUROFISIOLOGIA

Profa. Dra. Lyvia Freire

 Visão Geral do SNC
ESTUDO DO ENCÉFALO

Área:
• Neurociência: busca compreender o sistema nervoso a partir de
uma perspectiva biológica, computacional ou filosófica

• Sub-áreas: neurofisiologia, psicofarmacologia, psicologia,

neurologia, etologia, neuroanatomia, ciências cognitivas,
filosofia da mente
 Como o Sistema Nervoso produz
comportamento?

• neurônios são unidades independentes

• neurônios produzem sinais

• comunicação entre neurônios por junções especializadas

• neurônios e conexões são modificados por experiência

Unidades do SNC
Unidades Funcionais : Células Gliais e Neurônios

• Glias: em maior
número (pelo menos
10:1)

• Neurônios: 86 bilhões
de neurônios de pelo
menos 1000 tipos
diferentes
Células da Glia
• Produzem mielina

• Regulam as propriedades do botão

terminal

• Guiam a migração neuronal

• Captam NT e excessos iônicos

• Fornecer suporte ao SN e isolar

grupos neuronais

• Formam a barreira hematoencefálica

• Aparentemente auxiliam na nutrição

neuronal

• Removem escórias
 Neurônio: corpo celular
• É o centro metabólico da célula

• Possui núcleo e citoplasma com organelas

inseridas, responsáveis pela síntese
proteica da célula

• A partir do corpo celular originam-se dois

tipos de prolongamentos: DENDRÍTOS e
AXÔNIOS
 Neurônio
DENDRÍTOS:
• Prolongamento mais fino e curto que o axônio

• Muito ramificados (árvore dendrítica)

• Se restringe a receber informações apenas (em alguns casos

compartilham com axônios transmitir sinais elétricos)

AXÔNIO:
• Originam-se do corpo celular a partir de uma formação cônica (ZONA
DE DISPARO)
• Estende-se de micrômetros a metros antes de atingir seu alvo e
terminar em uma sinapse
• Normalmente, só se ramifica na porção terminal
Neurônios
• Unidade sinalizadora do SN
• Célula especializada com vários
prolongamentos para a recepção e
emissão de sinais
• Célula excitável (potencial de ação)

• Sinal se propaga em apenas uma

direção
Neurônios - Classificação funcional
• Motor
• Sensorial
• Associação
• Projeção: de uma região para outra
• Interneurônio: curtos, dentro de circuitos locais
Neurônios
• Unidade sinalizadora do SN
• Célula especializada com vários
prolongamentos para a recepção e
emissão de sinais
• Célula excitável (potencial de ação)

• Sinal se propaga em apenas uma

direção
Transmissão sináptica: conceitos

Sinapses:
• Região especializada de
contato que permite a
comunicação, transmissão de
mensagem

Transmissão Sináptica:
• Processo pelo qual a
informação (PA) é transmitida
por contato sináptico para a
célula seguinte
 Neurônio pré-sináptico

Neurônio pós-sináptico

sinapse
local de contato entre neurônios.
Potencial de Ação

Entrada de Na+ Saída de K+

 IMPULSO NERVOSO

Condução
Saltatória
 IMPULSO NERVOSO

Estruturas (junções)
altamente especializadas,
responsáveis pela
transmissão dinâmica do
impulso nervoso, de um
neurônio para outro, ou
para outro tipo celular.
 IMPULSO NERVOSO
ESTRUTURAS DE UMA SINAPSE

Axônio
Células
FENDA Receptora
SINÁPTICA
• Botões terminais
• Vesículas sinápticas • Receptores
(neurotransmissores) • Membrana pós-
• Membrana pré-sináptica sináptica
Propagação do Impulso Nervoso
 Sinapse

(1903 -1997) (1875 -1968)

Elétrica
• John Eccles.
• Fisiologista.
• PA gera fluxo de corrente.
• Flui passivamente para a
célula pós-sináptica.
Química
• Henry Dale.
• Farmacologista.
• PA leva a liberação de
substâncias químicas.
• Inicia a corrente na célula
pós-sináptica.
TIPOS DE SINAPSE

a) Sinapse Elétrica b) Sinapse Química

Sem mediadores químicos Presença de mediadores químicos

Nenhuma modulação Controle e modulação da transmissão
Rápida Lenta
Sinapse Química

• Predomina nos vertebrados

• Depende de
neurotransmissores

• Potencial de ação leva a

liberação de substâncias
químicas

• Ação excitatória, inibitória ou

modulatória
MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA

1. Chegada do impulso nervoso

ao terminal

2. Abertura de Canais de Ca2+

Voltagem dependentes

3. Influxo de Ca2+ (2°

mensageiro)

4. Exocitose dos NTs

5. Interação NT- receptor pós-

sinaptico causando abertura
de canais iônicos

6. Os NTs são degradados por

enzimas ou recaptados pelo
neurônio pré-sináptico
Sinapse Química
Características das sinapses elétricas e químicas

Tipo de Distancia Continuidade Componentes Agente de

Sinapse entre as entre as ultra- transmissão
células pré e células pré e estruturais
pós- pós-sinápticas
sinápticas
Elétrica 3 nm Sim Canais de Corrente
junções iônica
comunicantes
Química 20 -40 nm Não Vesículas pré- Transmissor
sinápticas e químico
receptores pós-
sinápticos
Alvos de substâncias psicoativas

Componente do organismo com o qual o

agente químico (neurotransmissor ou
substância psicoativa exógena) deve
interagir para produzir seus efeitos

Canais iônicos, enzimas, moléculas

transportadoras ou receptores
RECEPTORES
 Receptores ionotrópicos
• Proteínas oligoméricas dispostas ao redor de um canal iônico
• NT se liga à um sítio específico e abre canal iônico
DIRETAMENTE
• Efeito rápido
• Ex: nAch, GABAA, NMDA
• Alguns apresentam peculiaridades
 Receptores Metabotrópicos
• Ligados à proteína G

• O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE

• 2º mensageiro

• Efeito mais demorado

• Ex: mAch, GABAB

Proteína G
• Proteína complexa
formada de três
subunidades (,  e ) e
que funciona como um
transdutor de sinais.

• Em repouso, a subunidade
 está ligada a uma
molécula de GDP.
Quando o NT se liga ao
receptor. o GDP é trocado
pelo GTP e a proteína G
se torna ativa.

• A proteína G ativa age

sobre uma molécula
efetora, neste caso, um
canal iônico, cuja
condutância será
indiretamente modificada.
 Proteína G

• Classificadas de acordo
com a estrutura e
sequência da
subunidade α: Gs, Gq e
Gi

• Gs – Excitatória (↑
AMPc)

• Gq - IP3 e DAG

• Gi – Inibitória (↓ AMPc)
 COMUNICAÇAO VIA 2º MENSAGEIRO
Exemplo

NT
Fenda sináptica
Abertura/
Fechamento

Receptor pós-sináptico
Canais
Membrana iônicos
Pós-sináptica
Proteina G / Adenilciclase

cAMP
Citoplasma

Quinases
Versatilidade dos receptores metabotrópicos
 Proteína Gs / Adenilil-ciclase
Coração
Receptor metabotrópico
 noradrenérgico

MECANISMO
A Noradrenalina liga-se ao
receptor do tipo  ativando a
adenilciclase que hidrolisa o ATP
em cAMP produzindo o 2o
mensageiro

O cAMP difunde-se até o citosol e

ativa a enzima quinase A (PKA)

A PKA age fosforilando canais de

Ca modificando a sua condutância

RESULTADO
Abertura de canais de Ca++ e
aumento de excitabilidade da
membrana pós-sináptica.
Estimula a contração do coração
 Proteína Gi / Adenilil-ciclase
Vasos sanguineos

Receptor metabotrópico
2 noradrenérgico

MECANISMO
O NT liga-se ao receptor e ativa
uma proteína G que age inibindo
a adenilciclase

A  de cAMP  atividade das

PKAs

A fosforilação não ocorre nos

canais iônicos de K.

RESULTADO
O fechamento dos canais de K+
aumenta a excitabilidade da
membrana pós-sináptica
 Proteína G / IP3 e DAG
5-HT

MECANISMO
O NT estimula, através da proteína G, a Fosfolipase C (PLC) enzima que hidrolisa o
inositol fosfolipídio em IP3 e DAG. O DAG ativa a proteína quinase C (PKC) e o IP3 abre
canais de Ca do reticulo endoplasmático

RESULTADO
O aumento de Ca++ intracelular altera não só o metabolismo do neurônio pós-sináptico
como também a sua excitabilidade
Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro?

• Amplificação do sinal inicial

• Modulação da excitabilidade
neuronal

• Regulação da atividade
intracelular
A) PEPS: NT é EXCITATÓRIO

- Causa despolarização da
membrana pós-sináptica (Ex:
entrada de Na+)

b) PIPS: NT é INIBITÓRIO

- Causa hiperpolarização da
membrana pós-sináptica (Ex:
entrada de Cl- ou saída de K+)
• Para que servem os PEPS E PIPS?

• Como um neurônio que recebe

milhares de sinais excitatórios e
inibitórios processam esses sinais
antes de gerar PA?

• A membrana dos dendritos e do corpo

celular computam algebricamente os
PEPS e PIPS

• O resultado dessas combinações

determinarão se haverá ou não PA e com
que frequência
 A maquinaria neuronal
realiza suas funções
metabólicas e sintetiza
substâncias químicas
especificas =
neurotransmissores, que
são armazenadas em
vesículas. As vesículas são
transportadas e
armazenadas nos terminais
nervosos de onde são
secretadas.
NEUROTRANSMISSORES NEUROMODULADORES
Aminoácidos Peptideos
-Acido-gama-amino-butirico (GABA)
-Glutamato (Glu) - Vasopressina
-Glicina (Gly) - Ocitocina
-Aspartato (Asp) - Opioides
- Secretinas
Aminas - Somatostatinas
- Acetilcolina (Ach) - Taquicininas
- Adrenalina - Insulinas
- Noradrenalina
- Dopamina (DA) - Canabinóides
- Serotonina (5-HT) - Vanilóides*
- Histamina

Purinas Gases
- Adenosina NO
- Trifosfato de adenosina (ATP) CO
 Ácido Gama-aminobutírico
(GABA)
• Estrutura: aminoácido
• Amplamente distribuído no SNC (↑ 20%)
• Principal neurotransmissor inibitório
• Inibição = hiperpolarização (entrada de Cl- e saída de K+)
• Regula excitação do SNC

Ácido Gama-aminobutírico
CL-
 SÍNTESE
• Descarbixilação do ácido glutâmico (GAD)

NH2 NH2
GAD
X
COOH CH CH2 CH2 COOH CH2 CH2 CH2 COOH

Glutamato GABA

•Associado com o Glu

• GAD só em neurônios GABAÉRGICOS

•GAD requer vitamina B6 como co-enzima

 LIBERAÇÃO
• GABA transportado para a vesícula → estoque

• Liberação dependente de Ca2+

• Recaptação = transporte
ativo dependente de Na+
e glia
 DEGRADAÇÃO
• GABA-Transaminase (GABAT) presente em neurônios
gabaérgicos e células gliais

• Enzima localizada em mitocôndrias

NH2 O
GABAT
CH2 CH2 CH2 COOH CH CH2 CH2 COOH

GABA Semialdeído succínico

Armazenamento:
• vesicular, em terminais pré-
sinápticos
• GAT: transportador vesicular
de GABA

Recaptação:
• GABA recaptado por
neurônios e céls gliais
• nova síntese de GABA é
necessária para próxima
liberação
 DISTRIBUIÇÃO
• disperso pelo SNC, em ↑ concentração

• ↓ concentração no SNP

• ↑ sistema nigroestrial e ↓ na substância

cinzenta

• não difunde pela barreira H-E

DISTRIBUIÇÃO
• Maioria
interneurônios

• Estruturas
GABAérgicas:
cerebelo,
estriado e
núcleo
reticular do
tálamo
GABA A: ionotrópico, canais de Cl-

• 2 sítios para ligar com

GABA
• permitem a passagem de
Cl-
• vários sítios modulatórios:
álcool,
benzodiazepínicos,
esteroides
Recapitulando...

• Fármacos que atuam sobre o sistema GABAérgico

são usados como:

– anestésico
– indutor de sono
– relaxante muscular
– anti-convulsivante
– ansiolítico
 GABAB: metabotrópico
• Receptores metabotrópicos acoplados a proteína Gi
• Pré-sinápticos e pós-sináptico
• ↓ corrente de Ca++
• Abertura de canais de K+
(hiperpolarização)
• Reduz a atividade da
Adenilato ciclase (diminui
AMPc)
•Ex: Baclofen (relaxante
muscular)
 Glicina

• Principal transmissor inibitório da medula espinal (mas também

atua no SNC como co-agonista do Glu → facilita atividade
excitatória)

• Regulação de motoneurônios e neurônios sensoriais

• Mecanismos muito similares ao sistema gabaérgico

SÍNTESE E DEGRADAÇÃO

http://textoselinkssobrebioquinmicaesaude.blogspot.com.br/2013/05/metabolismo-das-proteinas.html
 RECEPTOR DE GLICINA
• Similar ao GABAA
• 5 subunidades
 1-4


Sítio para estricnina (antagonista)

aumento arco reflexos

convulsões

http://www.biochem.uni-erlangen.de/MouseDB/db/multprot/glyr_pic.html
 Glutamato
- Principal neurotransmissor excitatório

- Uso de antagonistas: analgesia e anestesia (quetamina,

memantina)

- Precursor de GABA

- Excitotoxicidade → Entrada de Ca2+

- Participação em procossos cognitivos, como aprendizagem

e memória (LTP)
 LTP (Long Term Potentiation)

O que é? A estimulação elétrica de

Potencial de Longa Duração
alta frequência num
Indução: receptores NMDA neurônio pré-sináptico

Manutenção: receptores AMPA produz um aumento na

magnitude da resposta do
Funções: Plasticidade sináptica;
Aprendizagem e memória neurônio pós-sináptico
SÍNTESE DE GLUTAMATO
Localização dos
receptores
glutamatérgicos
 RECEPTOR NMDA

- Ampla distribuição
- Pós-sináptico
- PEPS lento (↑ permeabilidade ao cálcio)
- Coagonista: Glicina / deslocamento MG2+
-Plasticidade Sináptica
- Excitotoxicidade
 RECEPTOR AMPA

- Ampla distribuição
- Pós-sináptico
- PEPS rápido
- colocalização com NMDA
 PRINCIPAIS VIAS COLINÉRGICAS

• Há evidências de que na Demência de Alzheimer há uma redução

nas células colinérgicas do Núcleo Basal de Meynert. E há
demonstrações de alterações funcionais no córtex temporal, parietal e
occipital.

Silman, 2004
Receptores colinérgicos
RECEPTORES NICOTÍNICOS

• Ionotrópicos: N1 e N2
Stahl, 2008
 RECEPTORES NICOTÍNICOS

Os receptores são compostos por 5

subunidades (α,α, β, y, δ).

Sua resposta é mais rápida (1-2 ms)

São encontrados na junção neuromuscular esquelética, nos

gânglios autônomos e no SNC, com efeito excitatório

Estão amplamente distribuídos e controlam a liberação de

neurotransmissores

Siegel et al., 1999

LOCALIZAÇÃO DOS RECEPTORES NICOTÍNICOS
RECEPTORES MUSCARÍNICOS

• Metabotrópicos: M1, M2, M3, M4 e M5

 RECEPTORES MUSCARÍNICOS

• M1 – São encontrados nos neurônios do SNC (hipocampo e córtex)

e periféricos; e nas células parietais gástricas, com efeito excitatório
lento.

M2 – Encontrados no coração e nas terminações pré-sinápticas dos

neurônios periféricos e centrais (cerebelo e tronco encefálico), com
efeito inibitório.

M3 – Nas glândulas e músculos lisos, com efeito excitatório,

causando secreção e contração da musculatura.

M4 – Abundante no Estriado.

Siegel et al., 1999

LOCALIZAÇÃO DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS
 Dopamina Noradrenalina Adrenalina

1. Parte de um grupo maior de neurotransmissores, monoaminas, da

qual fazem parte também as indolaminas (serotonina)

2. Contêm um grupo catecol (anel benzênico + 2 grupos OH) e uma

cadeia lateral amina
 SÍNTESE DAS CATECOLAMINAS

3 1-fenilalanina hidroxilase
2- tirosina hidroxilase
3- DOPA descarboxilase

4 4- dopamina β-hidroxilase
5- feniletanolamina N-metil transferase

Goridis e Rohrer, Nat Rev Neurosci, 2002

 DEGRADAÇÃO
MAOA : + NA e 5HT
• MAO (monoaminooxidase):
MAOB: + DA

• COMT (catecol-O-metil transferase): principalmente extra-neuronal

• Metabólitos
– NA: VMA (ácido vanililmandélico) e MHPG (3-metoxi, 4-
hidroxifenilglicol)

– DA: DOPAC (ácido diidroxifenilacético) e HVA (ácido homovanílico)

 Noradrenalina
• Noradrenalina:  (1 e 2) e  (1, 2 e 3)

• 1A, 1B, 1D: ligados à Gq (ativa PLC/DG/IP3)

• 2A/D, 2B, 2C: ligados à Gi ( AMPc)

• : ligados à Gs (ativa AMPc)

• Classificação baseada na afinidade:

• : NA > A

• : A > NA
 RECEPTORES NA

➢ Noradrenalina:  (Gq; Gi) e  (Gs)

➢Todos via AC e 1 via PLC

VIAS NORADRENÉRGICAS
 Dopamina

1. Nigro-estriatal: da SN para o estriado

2. Mesolímbica: da VTA para áreas límbicas (núcleo accumbens, amígdala,…)
3. Mesocortical: VTA para o córtex
4. Tuberoinfundibular: do hipotálamo para a hipófise
 RECEPTORES
• D1 (D1 e D5) – ligados à Gs ( AC)

• D2 (D2, D3 e D4) – ligados à Gi ( AC)

RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS
 FUNÇÕES DA DOPAMINA
• Nigro-estriatal: Controle motor

• Mesolímbica: Comportamentos relacionados ao prazer

(abuso de drogas). Sintomas positivos da
esquizofrenia

• Mesocortical: Atenção. Sintomas negativos e

cognitivos da psicose

• Tuberoinfundibular: Controle neuroendócrino ( PRL)

Antidepressivos tricíclicos, cocaína,
reboxetina, anfetamina Torres et al., 2003
 Serotonina
Fontes de triptofano:
Triptofano

Triptofano hidroxilase

5-hidroxitriptofano (5-HTP)
5-HTP
descarboxilase

Serotonina
(5-hidroxitriptamina; 5-HT)
DEGRADAÇÃO DA SEROTONINA
PRINCIPAIS VIAS SEROTONINÉRGICAS DO SNC

... E no rato:
Receptores de Serotonina
 Sistema Serotoninérgico... recapitulando

Adaptado de: http://in2uract.files.wordpress.com/2012/09/serotonin-neurotransmission2.jpg

 Histamina
• Sintetizada a partir da descarboxilação oxidativa do
aminoácido histidina
• Armazenada em vesículas sinápticas e liberada na
fenda sináptica de maneira cálcio-dependente
• Metabolizada no meio extracelular

• Seu metabólito é
degradado pela
MAO em ácido t-
metil-
imidazolacético
 Vias histaminérgicas
• Os neurônios que sintetizam e liberam histamina
estão localizados no núcleo tuberomamilar do
hipotálamo posterior
 Funções
• Devido a ampla no SNC, a neurotransmissão
histaminérgica está envolvida em várias funções
cerebrais:
– Ritmo circadiano e sono
– Mecanismos homeostáticos
– Percepção da dor
– Estresse
– Ansiedade
– Aprendizagem e memória
NEUROPATOLOGIAS
Depressão
Depressão
Esquizofrenia
Parkinson (James Parkinson, 1817)

• É um distúrbio neurológico do movimento

lentamente progressivo, que mais adiante leva à
incapacidade
• As formas mais comuns são as degenerativas ou
idiopáticas e secundárias (causa conhecida ou
suspeita)
• A doença de Parkinson está associada a níveis
diminuídos de dopamina (neurotransmissor
inibitório) devido à destruição das células neuronais
dopaminérgicas na substância negra nos gânglios da
base
 Parkinson (James Parkinson, 1817)

• Tremor rítmico no
repouso

• Aumento do tônus
muscular e rigidez

• Dificuldade na iniciação
de movimentos e
pobreza de movimentos
espontâneos

• Lentidão na execução
do movimento
ALTERAÇÕES ANATÔMICAS
 DOENÇA DE ALZHEIMER
DSM-V: “síndrome definida por insidioso ou subagudo
déficit cognitivo, precedido por nível anterior mais
elevado, resultando em prejuízo funcional e social.”
DA – PATOGÊNESE
Teoria Aβ-amilóide
Obrigada!