Departamento de Patologia Clínica – APM

O laboratório clínico nas coagulopatias.

Atualização clínico e laboratorial

DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA

Departamento de Patologia Clí
Clínica-
nica-HIAE
Centro de Hematologia de São Paulo
jcguerra@einstein.br
SISTEMAS ENVOLVIDOS NA
HEMOSTASIA

• Hemodinâmico

• Vascular

• Plaquetário

• Coagulação

• Fibrinolítico

• Inibidores
SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA

Hemodinâmico Hemorragia Fibrinólise

Fator Vascular

Equilíbrio
Plaquetário (Hemostasia)

Coagulação Inibidores
Anticoagulantes
Trombose
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 The Role of TPO in Thrombopoiesis

Modified with permission from Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med. 1998;339:746-

754.
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DOENÇAS HEMORRÁGICAS E TROMBÓTICAS

ANAMNESE

• História Familiar

EXAME FÍSICO

EXAMES LABORATORIAIS
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- Lombarts AJ, et al: Accurate platelet counting in an insidious case of

pseudothrombocytopenia. Clin Chem Lab Med 1999 Nov-Dec, 37(11-12):
1063-6.
- Ahn HL, et al: EDTA-dependent pseudothrombocytopenia confirmed by
supplementation of kanamycin; a case report. Korean J Intern Med 2002 Mar,
17(1): 65-8.
- Schrezenmeier H, et al: Anticoagulant-induced pseudothrombocytopenia
and pseudoleucocytosis. Thromb Haemost 1995 Mar; 73(3): 506-13.
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Batels PC, et al: Screening for EDTA-dependnet deviations in platelet counts and abnormalities in platele distribution histogram in

pseudothrombocytopenia. Scand J Clin Lab Invest 1997 Nov, 57(7): 629-36.

 Patologias Encontradas nos Pacientes Com Plaquetopenia
CHSP Jan/1997 à Mar/2004

52%

48%

D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária D69.3 - Púrpura Trombocitopenica Idiopática

Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo

Total de Casos: 1.057

J.C.Guerra, R.H. Kanayama, R.Kuabara, I.Y.Takihi, M.R. Yoshida, R.J.Lázaro, , C.A, Mendes, S.T.Nosawa, N.S. Bacal, E. Ferreia, J. Pasternak, M.W.
Faulhaber, L.M.Rosenfeld, C.C.C.Guerra - Hospital Albert Einstein / Centro de Hematologia de São Paulo, São Paulo, Brazil – Low platelet counts: diagnosis
using flow cytometry and platelet antibody – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003
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References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102:887-895. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16:57-59.
4. McMillan R, et al. Blood. 2004;103:1364-1369.
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Purpura (manchas roxas)— Petequias Escala atual:
atual: 1 cm 2 cm 3 cm

equimoses nas pernas

Sangramento anormal e hemorragia

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Total de casos 115 pacientes com plaquetopenia.

Amostra: 10 ml de sangue em EDTA.
Equipamento: Citômetro de Fluxo – EPICS XL-MCL da Beckman Coulter.
Material:
- Anti-Human IgG FITC conjugate SIGMA (F-1641);
- CD41 ou CD61 PE Immunotech (PN – IM1416);
- Tampão PBS-EDTA.
Método:
As Plaquetas separadas do sangue total coletada em EDTA, são
lavadas e marcadas com CD41PE e IgG FITC e analisadas no Citômetro de
Fluxo.

João Carlos C. Guerra, MD, Ruth H Kanayama, PhD, Sonia S.Nozawa, PhD, Márcia R. Ioshida, PhD, Irina Y Takiri, PhD, Robson J. Lazaro, PhD, Nelson
Hamerschlak, MD, Luiz Gastão M. Rosenfeld, MD, Celso Carlos C. Guerra MD and Nydia S. Bacal, MD. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow
Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.
 Controle Negativo
Plaquetas –
375.000/mm³

0.114

1.47
 CSM

CSM/20 anos (Masc.)

Plaquetas – 65.000/mm³

2.58

5.95
AVS

AVS/31 anos (Fem.)

Plaquetas – 16.000/mm³
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Anticorpo anti-plaquetas

Distribuição Por Resultado Obtido

CHSP/HIAE Jan/1997 à Mar/2004
5%

Negativo
Positivo
Duvidoso
40%
55%

Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo

Hospital Israelita Albert Einstein Total: 115 casos

Guerra et al . Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.
 Distribuição percentual por
Diagnóstico e Resultado
Anticorpo anti-plaquetas

Distribuição Por Diagnóstico e Resultado

CHSP/HIAE Jan/1997 à Mar/2004
45
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Quantidade

35 Negativo
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25
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Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo

Hospital Israelita Albert Einstein Total: 115 casos

Guerra et al . Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.
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PLAQUETOPENIA

REPETIÇÃO
CITRATO / EDTA

NORMAL DIMINUIDA

CÂMARA T.T.P.A.
FONIO

PROLONGADO

REPETIR APÓS
24h a 4 ºC
EDTA PESQ ANTICOAG CIRC P.T.I. HIV
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30’
60’
DIMINUÍDA BERNARD SOULIER
Hepatite C
Contagem em Câmara
ANTI LÚPICO
T.T.I.
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ARTEFACTO HEMOGRAMA c/ BICITOPENIA
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MIELOGRAMA

ELETROFORESE DE PROTEÍNA
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 EXAME ALTERADO
T.T.P.A. (alterado)

T.T.P.A. (normal) Erro de Laboratório

Prolongado
(mistura com PN)

CORRIGE NÃO CORRIGE

Deficiência

Anticoagulante circulante
> a incubação 2’, 5’, 10’

CORRIGE PROLONGADO Anticoagulante

Fase VIII lúpico não lúpico

Contato (verificar
IX trombose) hemorragia

XI antifosfolipideos

XII

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Severa: fator abaixo de 1% do normal.
Moderada: fator entre 1 a 5% do normal.
Leve: fator entre 5 a 40% do normal.
Hemofilia C
A hemofilia C, também conhecida como Síndrome de Rosenthal, é decorrente da
falta do fator XI envolvido na via intrínseca da cascata de coagulação. É um tipo de
hemofilia que costuma ser leve, mas pode assemelhar-se à hemofilia clássica.
Acomete ambos os sexos. É achado frequente entre famílias judias descendentes de
linhagens de judeus Asquenazi.
Difere da hemofilia A e B pois não leva a sangramentos nas juntas. Costuma cursar
com sangramentos tardios em pós-operatório. É uma doença de herança
autossômica dominante.
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 ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS
Inibidores do Tromboxane A2
Antagonistas do Receptor
da glicoproteína IIb / IIIa

• AAS
• AIÑH • ABCIXIMABE
Reopro

Inibidores de agregação plaquetária

mediado pelo ADP • TIROFIBAN
Aggrastat
• TICLOPIDINA
Ticlid
• EPTIFIBATIDE
Integrelin
• CLOPIDOGREL
Plavix, Iscover
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• Prova do Laço

• TS de IVY

• Agregação Plaquetária

• Platelet Function Analyser - PFA100

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 TRATAMENTO ANTIAGREGANTE
PLAQUETÁRIO
• Não existe medicação que reverta a ação destas
medicações

• Cirurgias: Quando possível suspender medicação de 7

a 14 dias antes do procedimento

• Procedimentos invasivos (EDA) não é necessário

suspender o AAS / AIÑH

• Em casos de intercorrência está indicado transfusão de

concentrado de plaquetas
Tromboelastograma
 Tromboelastografia

• Representação gráfica da formação e lise do cóagulo

• Método laboratorial descrito por H. Hartert, em 1948

• Registro das alterações viscoelásticas que ocorrem durante

a coagulação do sangue

• Avaliação global da coagulação, documentando a interação

das proteínas plasmáticas com as plaquetas
EVOLUÇÃO
Tromboelastograma

• Avaliação dos parâmetros:

• CT (Tempo de coagulação) – Determina
o nível de anticoagulação ou deficiência
de fatores de coagulação.
• CFT (Tempo de formação do coágulo) –
Determina a qualidade do coágulo e a
sua consistência.
• Ângulo Alpha – Determina se o paciente
apresenta Hipocoagubilidade (Risco de
sangramento) ou Hipercoagubilidade
(Trombose).
• MCF (Firmeza máxima do coágulo) –
Determina a interação e participação da
fibrina e das plaquetas. Esclarece o
motivo do sangramento e direciona a
terapia para reposição de fibrinogênio
ou plaquetas.
• ML ( Lise máxima) – Determina o
percentual de líse do coágulo e
consequentemente a identificação de
Hiperfibrinólise.
Discriminação entre sangramento cirúrgico e
desordem hemostática

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ROTEM® normal ROTEM® anormal

Problema cirúrgico ? Problema hemostático ?

Reavaliação Cirúrgica Terapia hemostática

Que tipo?
Desmopressina? Antifibrinolíticos?
FPP? Plaquetas?
Crioprecipitado?
Concentração protrombina? AT III?
Ativação dos fatores coagulação?
Outros?
HEPTEM

Aktivierung wie im INTEM unter Zusatz

von Heparinase. Heparinase baut Heparin
ab. Im Vergleich zum INTEM kann eine
heparinbedingte Gerinnungsstörung
erfasst werden.
 Conclusões

A Tromboelastografia é uma ferramenta importante

para o diagnóstico diferencial e o monitoramento de
coagulopatias agudas
Benefícios potenciais:
•Evidência baseada na decisão terapêutica
•Terapia direcionada
•Racionalização no uso de hemoderivados e agentes
hemostáticos
SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA

Hemodinâmico Hemorragia Fibrinólise

Fator Vascular

Equilíbrio
Plaquetário (Hemostasia)

Coagulação Inibidores
Anticoagulantes
Trombose
 Formação do Dímero-D
Ativação da Coagulação
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Co Formação Trombina

Fibrinogênio Fibrin
Fibrina
Factor XIIIa

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D-dimers
 Papel do Dímero-D

O D-dimer é um produto específico da

degradação do coágulo de fibrina estabilizado

A ausência do Dímero-D no plasma indica

ausência de trombo ? (Valor preditivo negativo)
 Incidência de TVP / TEP (TEV)

USA: 217.000 pacientes/ ano

0,79 TVP/ 1000 hab./ano (Gillow)
0,51 TEP/ 1000 hab./ano
Merli GJ. Low-molecular-weght heparins versus unfractionated heparin in the treatment of deep vein
thrombosis and pulmonary embolism.Am J Phys Med Rehabil 2000 set-oct;79(5 Suppl):S9-16.
Jefferson Medical College,Thomas Jefferson University Hospital, USA.

BRASIL,
0,4 TVP/ 1000 hab./ano (Maffei e Castiglio)
2% de Insuficiência Venosa Crônica –
complicação de TVP.
XXI Congresso Brasileiro de Cirurgia.São Paulo-set/95
 Dados Demográficos - EUA

Tromboembolismo Venoso – TEV (TVP- EP) 1,2

100.000 - 300.000 casos/ano
300.000 - 600.000 internações/ano.
50.000 óbitos/ano.

Aproximadamente 75% dos pacientes que se

apresentam com suspeita de Tromboembolismo
Venoso (TEV) não têm a doença3

1Hirsh, J. et al., Management of deep vein thrombosis and pulmonary embolism, Circulation, 1996; 93:2212-45.
2Carter,C.et al , The epidemiology and pathophysiology of venous thromboembolism. Armonk: Futura, 1996; 3-20.
3Perrier, A. et al., Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients, Lancet, 1999; 353: 190-195.
Etiopatogenia - TEV

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D-Dímero - Doença Tromboembólica
Tabela - Fatores de risco para tromboembolismo venoso

•Idade maior que 40 anos

•Historia anterior de tromboembolismo
•Cirurgia que precisou de mais de 30 minutos de anestesia
•Imobilização prolongada
•Acidente vascular cerebral
•Insuficiência cardíaca congestiva
•Câncer
•Fratura de pelve, fêmur ou tíbia
•Gravidez ou parto recente
•Terapêutica com estrógenos
•Doença inflamatória intestinal
•Trombofilia genética ou adquirida
•Deficiência de antitrombina
•Deficiência de Proteína C
•Deficiência de proteína S
•Mutação de protrombina G20210A
•Fator V de Leiden
•Anticorpos anticardiolipina
•Anticoagulante lúpico
Tabela 1. Risk Factors for Venous Thromboembolism.
From: Fedullo: N Engl J Med, Volume 349(13).September 25, 2003.1247-1256
D-Dímero - Doença Tromboembólica
Características demográficas e clínicas dos pacientes
Dímero-D grupo
controle
Caracteristicas (N=566) (N=530)
Idade ( média) em anos 58.6 58.3
Duração sintomas - dias 7.8 7.9
Sexo – M / F 248/318 212/318
Clinicamente provável/clinicamente 317/249 284/246
improvável
Antecedente de trombose venosa 102( 18.0) 100 (18.9)
% de pacientes com Câncer 51(9.0) 46(8.7
Cirurgia ou imobilização 82( 14.5) 75(14.2)

• From: Wells: N Engl J Med, Volume 349(13).September 25, 2003.1227-1235

 D-Dímero - Doença Tromboembólica

Regras para avaliar a probabilidade de tromboembolismo

Fatores de risco Pontos
Sinais e sintomas de TVP 3.0
Trombose venosa é clinicamente mais possível que outro diagnóstico alternativo 3.0
Freqüência cardíaca maior que 100 bpm 1.5
Imobilização ou cirurgia nas últimas 4 semanas 1.5
Trombose ou embolia pulmonar anterior 1.5
Hemoptise 1.0
Câncer – tratamento nos últimos 6 meses ou em tratamento paliativo 1.0

Probabilidade clinica
Baixa Menor que 2.0
Intermediaria 2.0-6.0
Alta Maior que 6.0

Tabela 2. Rules for Predicting the Probability of Embolism.

From: Fedullo: N Engl J Med, Volume 349(13).September 25, 2003.1247-1256
D-Dímero - Doença Tromboembólica
Suspeita TVP

Teste pré-clinico de probabilidade de TVP

Baixa-moderada Alta

Realizar Dímero-D Realizar Exame de

Imagem

- +
Exclusão TVP Confirmação TVP

Exclusão TVP
Seleção do Ensaio de Dímero-D

• 1 em 1000 pacientes estudados irão morrer

devido a TEP recorrente, para cada 2% de
descréscimo na sensibilidade
• Isto é resultado da ausência de terapia
anticoagulante
• Para excluir a TEP com segurança, a
sensibilidade deve se aproximar de 100%

Kruip et Al, Arch Intern Med 162, july 22, 2002:1631-1635

 Dímero-D: performance no evento
trombótico agudo
publicaçoes pacientes sensibilidade especificidade VPN
TVP n (%) (%) (%)

ELISA clássico 1 1337 97 35 96

Vidas-DD 4 785 98 41 98
Latex 1 733 83 68 92
Simplired 2 1108 85 71 92

TEP

ELISA clássica 2 1579 98 43 98

Vidas-DD 2 639 100 44 100
Latex 1 364 92 55 89
Simplired 3 1317 87 68 96
Liatest 1 386 100 35 100

Perrier and Bounameaux. Thromb Haemost 2001

 D-Dímero - Doença Tromboembólica

ELISA
Valor Preditivo Negativo [NV/(NV+FN)] > 98,6%
Sensibilidade [PV/(PV+FN)] 97,1%
Especificidade Negativa (D-Dímero Negativo/NV) 48,2%
ELISA= enzyme-linked immunosorbent assay

Aumento de D-Dímero: - Idade avançada

- Gravidez
- Traumas
- Pós-operatório
- Estados Inflamatórios
- Câncer
Estratégia Diagnóstica com Dímero-D

A principal indicação validada clinicamente para o D-dimer é

a EXCLUSÃO da Trombose em
conjunto com o modelo de
avaliação da probabilidade
pré-teste.
 Trombose

• Processo resultante da iniciação e propagação

inadequadas do mecanismo hemostático
• Tríade de Virchow:
lesão da parede vascular
estase sangüínea
alteração dos componentes do sangue ou
hipercoagulabilidade
 TROMBOFILIA

• Alterações hereditárias ou
adquiridas do sistema hemostático
que resultam em risco aumentado
de trombose
TROMBOFILIA HEREDITÁRIA

• distúrbio genético que predispõe

ao desenvolvimento da trombose
• indivíduos jovens

• história familiar de trombose

 Trombofilias Hereditárias ou
Hipercoagulabilidade Primária
• Redução das proteínas anti-trombóticas:
Deficiência de AT
Deficiência de PC
Deficiência de PS

• Aumento das proteínas protrombóticas:

Fator V Leiden
Mutação G20210A do gene da protrombina
Níveis aumentados dos fatores VIII, IX, XI, VII
e FVW
 Quais metodologias usar na investigação do
risco trombótico?

Ensaios baseados no fenótipo

• Funcionais = Atividade
– Coagulométricos
– Cromogênicos

• Imunológicos = Antigênicos
– ELISA
– Imunoeletroforese
– Turbidimetria
– Nefelometria
– Radio imunoensaio
 Ensaios baseados no genótipo

• Análise do DNA por Biologia Molecular

• Discriminar de forma clara portadores e não

portadores das mutações
 Cromogênico X Coagulométrico

• CROMOGÊNICOS:

- mais específicos

- maior precisão e exatidão

- menos susceptíveis a variáveis pré-analíticas

• COAGULOMÉTRICOS

- mais rápidos, menor custo = baseiam-se na formação do coágulo de

fibrina e são detectados fotometricamente pelos coagulômetros

- sujeitos a interferências de outros fatores da coagulação, heparina,

warfarina, outros anticoagulantes, ACL ou inibidor

• Para ambos os ensaios = rotina automatizada

 RPCA - risco genético e adquirido

Risco genético
FV Leiden (FV:Q506): uma transição G®A no nucleotídeo 1691 do
gene, levando a uma substituição de arginina (R) por glutamina (Q) no
amino ácido 506 da proteína.
FV Hong Kong (FV:R306G)
FV Cambrigde (FV:R306T)

Risco Adquirido
Cirurgia, Gravidez, Uso Contraceptivo Oral (pílula/ patch)

A RPCA na ausência da mutação do FVL é também

associada a aumento de risco de trombose venosa
 Protrombina Mutante G20210A

30% MAIS PROTROMBINA Hiperprotrombinemia

Maior capacidade de gerar trombina Trombose

“GANHO DE FUNÇÃO”

• Estudo funcional da protrombina não se aplica

• Estudo da mutação é o indicado

 Freqüência de Trombofilia Hereditária em
Indivíduos saudáveis, não selecionados e
pacientes selecionados com trombose venosa
Trombofilia Saudáveis Não Selec. Selecion.
o o o
Hereditária No % No % No %
Deficiência de
15.070 0,2 - 0,4 2.008 3,7 767 4,8
Proteína C
Deficiência de
- - 2.008 2,3 649 4,3
proteína S
Deficiência de
9.669 0,02 2.008 1,9 649 4,3
Anitrombina tipo I
Fator V Leiden 16.150 4,8 1.142 18,8 162 40
G20210A Mutação
genética da 11.932 2,7 2.884 7,1 551 16
protrombina

Seligsohn,Uri et all. Genetic Susceptability to Venous Thrmbosis.N Engl J Med, Vol 344, No 16. 2001
 Prevalência dos portadores da
mutação FVR506Q no Brasil

Grupo étnico Nº FVQ506 %

Caucasianos 152 4 2,6

Africanos 97 0 0
Asiáticos 40 0 0
Indígenas 151 1 0,6

Franco e cols., Gen. Mol. Biol., 1999

 Condições clínicas associadas à
trombose arterial
• Síndrome do Anticorpo-antifosfolipídio

• Plaquetopenia induzida pela heparina

• Transplante renal

• Trombofilia hereditária

• Hiper-homocisteinemia

• Catetetrização arterial

• Doenças mielo-proliferativas
Síndrome Antifosfolípide (SAF)

• Tromboses arteriais e /ou venosas;

• Complicações obstétricas
• Presença de anticorpos antifosfolípides
 Diagnósticos de SAF

– Anticoagulante lúpico

– Anticardiolipina IgG, IgM ou IgA

– Antifosfatidilserina

– Anti beta 2 glicoproteína 1

– Antiprotrombina

Lopez LR, et all: Anti-beta 2-glycoprotein I and antiphosphatidylserine antibodies are predictors of arterial trhombosis in
patients with antiphospholipid syndrome. Am J Clin Pathol. 2004 Jan; 121(1):142-9
 OUTROS MARCADORES PARA TROMBOSE

• Fibrinogênio ou disfibrinogenemias
• F VII
• F VIII
• F IX
• F XI
• Plasminogênio
• Deficiência de cofator II da heparina
• Aumento do PAI-1
• Deficiência do tPA e TFPI
• Trombomodulina anormal
Prevalence of thrombophilia in 444 patients with thrombosis
clinical suspicion studied in Albert Einstein Hospital.
João Carlos C. Guerra, MD,Valdir F. Aranda, PhD, Claudio A. Mendes, PhD, Nelson Hamerschlak, MD, Nydia S. Bacal, MD Marjorie P. Colombini,
MD, Jacyr Pasternak, MD, Roberta Sitnik, PhD, Claudia H. Graça, PhD and João Renato R. Pinho, MD. Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert
Einstein. Departament of clinical Pathology- Hematology / Coagulation Sector, Albert Einstein Hospital, São Paulo, Brazil.

General Results
no Thrombosis no
Tests Qt alterations masc. fem.
alterations artherial venous % thromb.
Factor V Leiden 439 407 32 7,2% 10 22 5 21 81% 6 p<0,0001
Prothrombin 444 419 25 5,6% 8 17 2 18 80% 5 p<0,0001
Protein S 307 231 76 24,7% 26 50 7 34 54% 35 p<0,0001
Protein C 297 264 33 11,1% 16 17 2 15 52% 16 p<0,0001
Antithrombin 319 311 8 2,5% 6 2 2 3 63% 3
Anti-Cardiolipin 183 156 27 14,7% 14 13 7 15 81% 5
Lupus Anticoagulant 205 202 3 1,4% 2 1 1 2 100% 0
Homocistein 218 211 7 3,2% 5 2 1 4 71% 2

Statistical analysis : X test of Pearson or Fisher exact test

Guerra et al. CLINICAL CHEMISTRY, Vol. 51, No. 6, Supplement,

Supplement, 2005

Guerra et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract
abstract 4088.
 DISCUSSÃO / CONCLUSÃO

• Patientes com suspeita clínica de trombose:

– Fator V de Leiden 7.2 %
– Mutação da Protrombina 5.6 %
• Similares a dados de literatura.

• Este estudo mostrou alta prevalência de deficiência de

proteina C ( 11.1%) and S ( 24,7%), quando comparados com
dados de literatura.
• Muitos exames foram solicitados inadequadamente -
na fase aguda da doença ou durante o uso de
anticoagulante oral.

Guerra et al. CLINICAL CHEMISTRY, Vol. 51, No. 6, Supplement,

Supplement, 2005

Guerra et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract
abstract 4088.
 Critérios para indicar investigação
de trombofilia
(como proposto por Crowther MA e Ginsberg JS)

• Pacientes com menos de 60 anos de idade com o primeiro

episódio de trombose venosa “idiopática”.

• História familiar de trombose.

• Trombose em sítios incomuns (veias mesentéricas, hepáticas,

SNC).

• Necrose de pele induzida por uso de AVK.

• Flebite superficial recalcitrante.

• Pacientes com TRM ?

 Investigação de Trombofilia
( PERFIL TROMBOSE- HIAE )

• Pesquisa de Fator V de Leiden e/ou

Resistência a proteína C Ativada.

• Mutação G20210 do gene da protrombina.

• Dosagem de Homocisteína.

• Pesquisa de anticoagulante lúpico /

anticardiolipina.

• Dosagem de Antitrombina.

• Dosagem de Proteína C e Proteína S livre.

 Quando investigar?

Realizar os testes no mínimo após 3 - 6 meses do

episódio agudo
Ensaios moleculares não sofrem interferência nem do
momento e nem do tratamento
Na ausência de anticoagulação: 02 semanas após a
descontinuidade da anticoagulação oral e 02 dias para
heparina
 ANTICOAGULANTES
• HEPARINA NÃO FRACIONADA
Liquemine
Heparina Hep-Lock

• HBPM
Enoxaparina Sódica Clexane
Nadroparina Cálcica Fraxiparina
Dalteparina Fragmin

• ANTICOAGULANTE ORAL (AVK)

Warfarina Marevan
Fenprocumon Marcoumar
Fenindiona Dindevan
Controle Laboratorial da Heparinização
Testes globais HNF
Tempo de Coagulação - T C
Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado - T T P A
Tempo de Coagulação Ativado - T C A
Tempo de Trombina - T T

Teste específico HBPM

Atividade anti-fator Xa - anti Xa
Obesidade mórbida
Gestação
Insuficiência renal
 Esquema de Heparinização
Heparina Não Fracionada

bolus infusão 1.000 U / h

5.000
Tempo (dias)

0 1 2 3 4 5 6 7

TTPA

TTPA entre 2,0 e 2,5

Anti Fator Xa = 0,3 a 0,7 U / ml anti fator Xa (teste cromogênico)

 Esquema de Heparinização
Heparina de Baixo Peso Molecular

100 U antiXa / Kg

0 1 2 3 4 5 Tempo (dias)

4 horas = 0,6 a 1,0 U anti Xa / ml

150 a 200 U antiXa / Kg

0 1 2 3 4 5 Tempo (dias)

4 horas = 1,0 a 2,0 U anti Xa / ml

1 mg Enoxaparina = 100 U
 Meta-analysis of 9 trials comparing UFH and LMWH in
acutely ill medical patients (n = 4669 patients).

Meta-
Meta-analysis of 9 trials comparing UFH and LMWH in acutely ill medical patients (n=4669 patients).
patients). (Mismetti
(Mismetti P et al.
Thromb Haemost.
Haemost. 2000;83:14–
2000;83:14–19.)
 TRATAMENTO COM HNF

• Quando complicações hemorrágicas:( TTPa )

Suspenção da medicação

Sulfato de Protamina: 1 mg neutraliza 100 U HNF

Não há estudos suficientes que definam a utilidade da

protamina para neutralizar o efeito HBPM

Casos extremos:
Reposição de fatores da coagulação – PFC, Criopreciptado ?
Medicações a base de fator recombinante ?
Problemas no Controle da Heparinização

Momento da coleta
Tempo até a realização do TTPA
Reagentes pouco sensíveis
Variações nos lotes de heparina
Resposta individual
Nível de anti-trombina III

3 " . 456
555 7$ " $8
 N ,.4,. * $ ! ,* 0$ 4,! *

Vitamin K

Antagonism VII
of Synthesis of
Vitamin K IX Non
X Functional
Coagulation
II Factors

Warfarin
 Drogas Anti-vitamina K

Nome Pico de Desaparecimento

Droga
Comercial ação

Warfarina Marevan 24 a 36 h 3a5d

Fenindiona Dindevan 24 a 48 h 5d

Fenprocumon Marcoumar 24 a 48 h 7d
 CÁLCULO DO RNI

ISI

(
TP doente
TP normal ) = RNI

Exemplo:
1,12 1,12
TP doente = 23,4 s 29,4
TP normal = 14,8 s ( 14,8 ) = 1,98 = 2,15

ISI = 1,12
 AVK

Heparina

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

TTPA 1,0 2,40 2,30 2,29 2,35 1,30

RNI 1,0 1,10 1,60 1,80 1,95 2,28 2,36 2,40

Plaquetas 250.000 230.000

NÍVEL DE ANTICOAGULAÇÃO
Indicação RNI Alvo Faixa

Trombose Venosa
Embolia Pulmonar 2,5 2a3

Trombose Arterial 2,5 2a3

Cardiopatia 2,5 2a3

Próteses Valvares
Mecânicas 3,0 2a4
 Resistência à Anticoagulação Oral

Identificação

Ausência de prolongamento do TP
Irregularidade no prolongamento do
TP
Causas possíveis

Não aderência
Erro Laboratorial
Drogas Concomitantes
Dieta rica em Vitamina K
Resistência Verdadeira

Hulse ML. Pharmacotherapy 1996;16:1009-17

 N ,.4,. * 0R*&. $

-$ 9
 TRATAMENTO COM AVK
• Quando complicações hemorrágicas (intoxicação
cumarínica – INR > 5,0):

Suspenção da medicação

Reposição de Vit. K

Medicações recombinantes:
Complexo protrombínico e FVIIa

Reposição de fatores da coagulação – PFC

 & *- -

-Altos índices de eficacia e segurança

-Somente efeitos relacionados com sua capacidade anticoagulante

-Relacão linear entre a dose e a resposta terapêutica

-Não necessite de controle laboratorial

-Rápido inicio da ação anticoagulante, eficaz por via oral

-Disponibilidade de um antídoto especifico e seguro

-Livre de efeitos secundários

-Mínimas interações alimentares ou com outras drogas

-Relacão custo/beneficio adequado

 FIBRINOLÍTICOS

• ESTREPTOQUINASE • RETEPLASE
Streptase
• LONOTEPLASE
• UROQUINASE
• SARUPLASE
• ALTEPLASE
Actilyse • STAPHYLOPLASE

• TENECTEPLASE
 FIBRINOLÍTICOS – ALTERAÇÃO LABORATORIAL

Tempo de Trombina Fibrinogênio

TS Plasminogênio

PDF / Dímero - D Fator V

Plasmina Alfa 2 Antiplasmina

PAI- 1 Tempo de Lise de Euglobulina

Fibronectina

Fibrinopéptide A

Alfa 1 Antitripsina

Young DS. Effects of Drugs on Clinical Laboratory Tests. 4ºed. American Association for
Clinical Chemistry. 1995 April; 4: 596 - 597.
 ANTIFIBRINOLÍTICOS

• ÁCIDO AMINOCAPRÓICO
Ipsilon

• ÁCIDO TRANEXÂMICO
Transamin

• APROTININA
Trasylol
 ANTIFIBRINOLÍTICOS – ALTERAÇÃO LABORATORIAL

TS

Alfa 1 Antitripsina

Atividade da Plasmina

Young DS. Effects of Drugs on Clinical Laboratory Tests. 4ºed. American

Association for Clinical Chemistry. 1995 April; 4: 22 - 23.
 PERFIL FIBRINÓLISE

- D – dímero quantitativo

- Alfa 2 - antiplasmina

- Inibidor do Ativador do Plasminogênio: PAI - 1

- Plasminogênio Funcional

- Ativador Tecidual do Plasminogênio: t-PA

 EXAMES DE COAGULAÇÃO

• a qualidade da amostra é de grande importância impedir as

variáveis pré-analíticas

• Amostra = plasma citratado a 3.2%

• A coleta inapropriada pode ativar a coagulação interferindo

com a mensuração dos níveis dos fatores da coagulação
ensaios específicos

• Atenção a contaminação das amostras com heparina

interferência nos ensaios coagulométricos
 OBRIGADO
DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA
Departamento de Patologia Clí
Clínica-
nica-HIAE
Centro de Hematologia de São Paulo
jcguerra@einstein.br