9

PROCLIM SEMCAD
AMILOIDOSE

ThELMA L. SkARE

1 InTRODuçãO
A aoo é foraa por u rpo de doeas nas quais ocorre a deposição de ¿brilas
insolúveis compostas por subunidades de baixo peso molecular de uma grande variedade de
proteínas séricas. Esse depósito acontece em uma multiplicidade de órgãos (os quais se tornam
funcona), rponno, a, pa anftaçõ cínca  copcaçõ a fora 
onça. O tro “ao” fo ao por Vrchow,  1854, qu pnou qu  póto ra
 atra hant ao a cuo.

LEMbRAR
A ietiae a Àrila qu  pota vara confor o tpo a aoo, pono
ser formada por cadeias leves de imunoglobulinas ou seus fragmentos (na amiloidose
AL), fragmentos de proteína sérica amiloide A (na amiloide AA, que é secundária a
processos inÀamatórios crônicos), microglobulina nos casos de amiloidose secundária
à diálise, etc. Existem, ainda, formas de amiloidose de caráter hereditário e outras que
afetam um único órgão ou sistema.

O rconhcnto a frnt fora  aoo é u pré-rquto nca para

o tratanto aquao.
10
1 ObjETIvOS
AmilOidOse

Após a leitura deste artigo, espera-se que o leitor seja capaz de:

■ reconhecer os principais tipos de amiloidoses existentes;

■ identi¿car o per¿l clínico e epidemiológico de cada uma das formas de amiloidoses;
■ indicar as principais formas de tratamento e o prognóstico para cada um dos tipos de amiloidose.

1 ESquEMA COnCEITuAL
Visão global das amiloidoses 1

~ envovnto rna

~ envovnto caríaco

~ envovnto ucuoquétco

Quaro cínco a aoo

~ Envolvimento gastrintestinal
f---
~ Envolvimento hematológico

~ envovnto cutâno

~ envovnto puonar

~ Outra anftaçõ

Diagnóstico das amiloidoses 1

~
Aoo Al ou aoo
primária

~ Amiloidose AA ou secundária

Aoo por póto

Tpo prncpa  aoo - de beta-2-microglobulina
f--- (secundária à diálise)

~ Amiloidoses hereditárias

~ Formas localizadas de amiloidose

~ Aoo n

7 Cao cínco 1

7 Concuão 1
 11

PROCLIM SEMCAD
1 vISãO gLObAL DAS AMILOIDOSES

Amiloidose é um termo genérico utilizado para descrever o depósito extracelular de

¿brilas formadas por subunidades de baixo peso molecular (de 5 a 25kD) de uma
grande variedade de proteínas que circulam como constituintes do plasma.1

São conhecidas pelos menos 27 dessas substâncias precursoras.2 As ¿brilas de amiloide formam
polímeros insolúveis que se ligam ao corante vermelho do Congo, formando partículas com
birrefringência verde-amarelada sob luz polarizada.1

A melatra dessas doenças é feita sempre pela letra A (de amiloide) seguida por uma segunda
letra que identi¿ca a proteína que está na ¿brila. Assim:

■ no cao a poção  caa v – AL;

■ na fora faar – AF;
■ na fora aocaa à protína érca ao A – AA.

o Apesar de existirem diferentes precursores que variam de acordo com as diversas formas
da doença, alguns componentes não ¿brilares, comuns a vários tipos de amiloidoses,
podem codepositar-se. Esses cofatores inÀuem em várias vias metabólicas que facilitam
a formação e a estabilização das ¿brilas, a proteção contra a degradação proteolítica, a
localização em pontos especí¿cos por ligação com moléculas receptoras ou componentes
da matriz, etc.3

Ta cofatores são, principalmente:3

■ glicosaminoglicanos (GAGs, particularmente o sulfato de heparano);

■ componente amiloide sérico P (SAP – um membro da família das pentraxinas);
■ apopoprotína e  J.

O papel dos cofatores não está claro. Todavia, o componente amiloide sérico P pode ser puri¿cado
e marcado com radioisótopos. Quando injetado em indivíduos com amiloidose, ele se liga às ¿brilas
depositadas, servindo como marcador da presença e da extensão do processo.4

Fatores eticos podem inÀuir de várias maneiras no aparecimento da amiloidose. Podem codi¿car
proteínas anormais que são mais suscetíveis a formar as ¿brilas e atuar sobre os cofatores, como
polimor¿smos do gene da apolipoproteina E.5 Podem, também, promover doenças inÀamatórias
crônicas, como a febre mediterrânea familiar e a doença causada pelas mutações do gene do receptor
do TNF-alfa (TRAPS) que, por sua vez, podem levar ao aparecimento de amiloidose secundária.6
12
Alguns dos principais tipos de amiloidose e seus precursores estão resumidos no Quadro 1.
AmilOidOse

PRInCIPAIS TIPOS DE AMILOIDOSE E SEuS PRECuRSORES
Ti e amilise
Amiloidose AL ou primária
Aoo AA ou
secundária
Aoo aocaa à
diálise
Amiloidoses hereditárias
Amiloidoses especí¿cas
de órgãos
Fonte: Adaptado de Buxbaum (2001).4
qadro 1
Exeml e material e riem Sitaçã líia em qe aaree
■ Cadeia leve ou fragmentos de ■ Neoplasias hematológicas
cadeia leve de imunoglobulinas
■ Protína érca ao A ■ Doenças inÀamatórias e
infecciosas crônicas
■ Beta 2-microglobulina ■ Diálise prolongada
■ Transtirretina (ou pré-albumina) ■ Ponurocaroopata faar
■ Apopoprotína 1 ■ Ponuropata faar
■ Proteína β-precursora ■ Doença de Alzheimer
■ Pró-cactonna ■ Carcnoa uar  tro
■ Popptío ao  hota ■ Aoo  pâncra
■ Alfa¿brinogênio ■ Amiloidose renal hereditária

Uma forma de amiloidose pode ser incluída em mais de um desses grupos de classi¿cação.
Um exemplo é a da doença de Alzheimer, que está entre as formas familiares e as órgão-
especí¿cas.

1. marqu v (verdadeiro) ou F (falso), em relação às amiloidoses.

A) ( ) O reconhecimento das diferentes formas de amiloidoses é um pré-requisito

para o tratanto aquao.
B) ( ) Fatores genéticos não chegam a inÀuir no aparecimento da amiloidose.
C) ( ) São conhecidas pelos menos 47 proteínas que circulam como constituintes
o paa.
D) ( ) Amiloidose é um termo genérico utilizado para descrever o depósito extra-
celular de ¿brilas formadas por subunidades de baixo peso molecular de
uma grande variedade de proteínas que circulam como constituintes do
paa.
Respostas no ¿nal do artigo

2. Que cofatores podem inÀuenciar no desenvolvimento das amiloidoses?

...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
 13

PROCLIM SEMCAD
1 quADRO CLínICO DAS AMILOIDOSES
De maneira geral, s ahas líis se reetem na frnt fora  aoo, ua
vez que resultam de deposição do material amiloide com consequente disfunção do órgão afetado.
Todavia, a preferência por determinados órgãos e tecidos e a quantidade de material depositado
varia com os diferentes tipos. Em alguns deles, o depósito está limitado a um único local.

No caso das amiloidoses mais comuns, como a AL (primária) e a AA (secundária), os

órgãos mais afetados são os rins, o coração e o fígado.

EnvOLvIMEnTO REnAL

A deposio acontece em glomérulos, túbulos, artérias e arteríolas,7 de maneira sintomática,

principalmente na amiloidose AL e AA, mas também pode aparecer em algumas das formas
hereditárias, como por depósito de Apo-AI e Apo-AII.

etuo  imaem do órgão pode mostrar rins aumentados, de tamanho normal ou

nuío. Proteiúria, que pode chegar a níveis nefróticos, isÀiêia real 
iperteso são encontradas. Nos casos de amiloidose AL, 75% dos casos apresentam-
 co protnúra. 8 O sedimento é praticamente normal, o que reÀete a falta de um
processo inÀamatório. Insu¿ciência renal terminal aparece em 20% dos casos daqueles
que desenvolvem síndrome nefrótica, piorando muito a sobrevida do paciente.8 ma
raramente, pode aparecer doença túbulo-intersticial com acidose tubular tipo 1 e diabetes
insipidus nefrogrênico.9

EnvOLvIMEnTO CARDíACO

O achao típco é miocardiopatia  disfo do sistema de codo, toava nvovnto

das artérias coronarianas, das válvulas e do pericárdio também é descrito.10 Evidência clínica
dessa forma de envolvimento aparece em mais de 50% dos casos de AL e em menos de 5% dos
cao  AA.11,12 Também é um achado comum nas formas hereditárias secundárias a mutação da
trantrtna13   cao  aoo n.14

O quadro clínico é dominado por insu¿ciência cardíaca direita com edema de membros
inferiores e hepatomegalia, embora a in¿ltração do fígado por amiloide possa contribuir
para  úto achao. síncop  pré-ncop po r ncontraa  cao 
insu¿ciência cardíaca restritiva e são sinais de mau prognóstico.15 Arrta  hpotnão
por neuropatia autonômica podem contribuir para o aparecimento da síncope. Pericardites
e tamponamentos pericárdicos são mais raros.16 In¿ltrados amiloides de átrio podem
causar disfunção eletromecânica, predispondo à formação de trombos intracardíacos
que podem embolizar.17
14
O eletrarirama costuma mostrar voltagens baixas e distúrbios de condução. Os acados
AmilOidOse

eariráÀs a prcoc ão o  isfçã iastólia. À a qu a onça avança,
o septo e as válvulas tornam-se espessados e aparecem ecos ventriculares brilhantes e granulares
à ecocardiogra¿a. Esse aspecto granular à ecocardiogra¿a tem 87% de sensibilidade e 81% de
especi¿cidade para amiloidose cardíaca, mas exige um examinador com experiência.18 O quaro
¿nal é o de uma miocardiopatia restritiva.

e O diastico também pode ser feito por iósia emiária. A triagem

diagnóstica por itilraÀa miária têm sido advogada, mas os resultados são
icosistetes.19,20 Ressocia matica é outra técnica que auxilia na localização
cardíaca de depósito de amiloide, mostrando disfunção sistólica biventricular, aumento
do septo e da massa do ventrículo esquerdo e aumento de captação de gadolínio na
região subendocárdica que corresponde ao local de in¿ltração.18,21

A cocetraes de bnP (brain natriuretic peptide) tão auntaa  pacnt co

insu¿ciência cardíaca, embora nos pacientes com amiloidose AL elas possam estar elevadas
antes do seu aparecimento, sugerindo um estresse miocárdico local induzido pelo amiloide nos
caroócto.22

o Pacientes com envolvimento cardíaco por amiloidose parecem desenvolver toxicidade

por dioxia  por ifedipia com mais facilidade, uma vez que esses medicamentos
parecem se ligar às ¿brilas de amiloide, aumentando a concentração local de maneira
proporcona.4,18 O uso de inibidores de enzima de conversão de angiotensina pode
provocar hipotensão grave ao expor uma polineuropatia autonômica subclínica.23

o O tratamento é de suporte. Pacientes com alto risco de formação de trombos, como os

com ¿brilação atrial, disfunção ventricular esquerda diastólica, etc., podem bene¿ciar-se
de anticoagulação.24 Todavia, é importante não esquecer que, como será comentado mais
aant, pacnt co aoo po tr teêias hemrráias, o qu po vr
a copcar  tpo  tratanto.

EnvOLvIMEnTO MuSCuLOESquELéTICO

LEMbRAR
Não é raro que o envolvimento musculoesquelético causado pela amiloidose seja
discreto e até mesmo subclínico, mas tende a ser mais proeminente nos casos de
amiloidose por depósito de beta-2-microglobulina associada à diálise de longa duração.

IÀltraçã mslar pode causar fraqueza e pseudo-hipertro¿a.25,26 Na artcuaçõ po

causar artropatia pouco dolorosa, simétrica, subaguda e progressiva de ombros, punhos,
metacarpofalangianas e interfalangianas proximais.
 15
Pouca dor e pouca rigidez matinal ajudam a separar essa entidade da artrite reumatoide,

PROCLIM SEMCAD
4D embora a presença de nódulos subcutâneos próximos da articulação e nas superfícies
extensoras pode ser confundida com nódulos reumatoides.27 e cao  novt, o
líquido sinovial é do tipo não inÀamatório. Envolvimento de teis eriartilares ão
comuns e podem ser particularmente proeminentes, principalmente no ombro, onde
formam coxins conhecidos como “sinal da dragona militar”. O envolvimento da mo é
acompanhado por nodulações e espessamentos na fáscia palmar com o aparecimento
de contraturas em Àexão.25 A síndrome do túnel do carpo aparece de maneira bilateral.28

o Pacientes com amiloidose por depósito de microglobulina podem apresentar

espondiloartrites, principalmente em região cervical baixa, com consequentes
racuopata  até copcaçõ fata.29,30

RairaÀas simles podem detectar cistos justa-articulares e aumento do espaço interarticular. Em

pacientes em diálise, esses cistos podem ser proeminentes e aparecem nas extremidades de ossos
longos, podendo ser causa de fratras atlóias. Na tuação, é portant o diastico
ifereial com tumores ósseos marrons por hiperparatireoidismo secundário.

Ressocia matica pode detectar in¿ltração de sinóvia e tecidos periarticulares. No caso

especí¿co da amiloidose AL associada com neoplasias de células plasmáticas, massas tumorais
osteolíticas isoladas ou múltiplas podem ser observadas. Mais raramente, a amiloidose AL pode
simular síndrome de Sjögren, por in¿ltrar as glândulas lacrimais e salivares,31 ou o artrt
temporal, por provocar claudicação mandibular ao ocluir os ramos fasciais da carótida externa.32

LEMbRAR
A ot por corpúcuo  ncuão é conraa ua fora  opata por póto
 ao qu aparc  poa a oa.33

EnvOLvIMEnTO gASTRInTESTInAL

O aparecimento de amiloidose gastrintestinal clínica varia conforme o tipo de amiloidose, sendo

mais comum na forma AA (secundária) e mais rara na forma AL (primária). Marlssia co
marcas na língua causadas pelos dentes é considerada um achado clássico. In¿ltração da mucosa
ou da porção neuromuscular do tubo gastrintestinal; envolvimento de nervos do sistema autônomo
afta a função nttna.34,35

Po no 4 tis e sírmes líias são encontradas:

■ emorricas: causadas por lesões da mucosa como úlceras, massas polipoides e nodulares,
etc. ou por friabilidade de vasos sanguíneos;36
■ ismtiliae itestial: como disfagia, gastroparesia, constipação e pseudo-obstrução crônica
causadas por in¿ltração da camada muscular;37
■ malasrçã por in¿ltração da mucosa ou por supercrescimento bacteriano;38
■ astreteropatia prora  protína.39
16
Raramente, a amiloidose leva ao aparecimento de nódulos e de massas que podem ser causa de
AmilOidOse

obstrução de vísceras ocas. Em pacientes com amiloidose por beta-2-microglobulina, são descritos
casos de perfuração de vísceras e necrose intestinal, além dos achados já mencionados.40 Ana
em casos de amiloidose hereditária por depósito de lisosima, são encontradas emorraias
astritestiais.41

LEMbRAR
Elimet heáti é comum em amiloidose AL e amiloidose AA. Embora o
achado de um fígado aumentado não seja raro, di¿cilmente existe disfunção importante
desse órgão. A despeito disso, seu envolvimento denota mau prognóstico em casos de
amiloidose AL. Outros achados, além da hepatomegalia, são ascite, eslemealia
 púrpra. O teste de função hepática mais comumente anormal é a fosfatase alcalina;
a tranana ncontra- nant atraa.42

Do ponto de vista de investigação do envolvimento gastrintestinal, exames radiológicos contrastados

com bário di¿cilmente são especí¿cos, embora possam mostrar dilatações, espessamento de
pregas e massas polipoides. Todavia, um estdo fto por Araz e larares43 mostrou que:

■ a amiloidose AA estava mais comumente associada com um padrão grosseiro da mucosa intestinal
causado por elevações granulares secundárias a depósito de amiloide na lâmina própria;
■ a amiloidose AL estava associada com massas polipoides e espessamento de pregas, reÀetindo
depósitos volumosos em submucosa e muscularis mucosae;
■ a amiloidose secundária à diálise estava associada a grandes retardos no trânsito e dilatações
do intestino delgado e cólon por depósitos na muscularis própria. Tomogra¿a computadorizada
po ontrar panto  par nttna,  ntéro  ataçõ.

EnvOLvIMEnTO hEMATOLógICO
A aoo po tar raconaa co diteses emorricas. ea po r cauaa pa
de¿ciência adquirida do fator X, uma vez que esse fator da coagulação liga-se às ¿brilas amiloides
no fígado e no baço.44 Podem ocorrer, também, defeitos na síntese de fatores de coagulação
gerados por insu¿ciência hepática ainda por fragilidade nas paredes dos vasos sanguíneos gerada
por depósitos intramurais de amiloide. Púrpura em região periorbital após um pequeno trauma
ou uma simples manobra de Valsalva é considerada um achado típico.45 Outra anftaçõ
hematológicas possíveis são:

■ anemia em pacientes com insu¿ciência renal ou com mieloma múltiplo;

■ plaquetopenia em pacientes com esplenomegalia.

EnvOLvIMEnTO CuTânEO
Na pele, em casos de amiloidose, podem ser encontrados:

■ nódulos subcutâneos ou placas;

■ espessamentos;
■ quo.
 17
Existem casos em que o processo de depósito de amiloide está restrito à pele.46 O tecido gorduroso

PROCLIM SEMCAD
subcutâneo pode estar in¿ltrado, fornecendo material de fácil acesso para estudo por biópsia.4

EnvOLvIMEnTO PuLMOnAR

Podem ser encontrados:

■ in¿ltrados traqueobrônquicos, pleurais;

■ nódulos de parênquima;
■ hprtnão puonar, a rarant.

Os in¿ltrados traqueobrônquicos podem causar rouquidão e obstrução de vias aéreas e as in¿ltrações

pura po cauar rra pura.47,48

OuTRAS MAnIFESTAçõES
Outros achados já descritos são perda auditiva e visual em alguns casos de formas hereditárias,
e hematúria, polaciúria e disúria em casos de in¿ltração de bexiga e acidentes encefálicos por
ão vacuar.4

3. Em relação ao quadro clínico das amiloidoses, é INCORRETO a¿rmar que:

A) no caso das amiloidoses AL e AA, os órgãos mais afetados são os rins, o

coração e o fígado.
B) os in¿ltrados traqueobrônquicos podem causar rouquidão e obstrução de vias
aéra.
C) a ot por corpúcuo  ncuão é conraa ua fora  opata por
depósito de amiloide que aparece em pessoas jovens.
D) a deposição acontece em glomérulos, túbulos, artérias e arteríolas, de maneira
sintomática, principalmente na amiloidose AL e AA.
Resposta no ¿nal do artigo

4. Como se estabelece o diagnóstico de envolvimento cardíaco?

...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
18
AmilOidOse

5. e ração ao quaro cínco  nvovnto ucuoquétco, é corrto

a¿rmar que:

A)  tn a r a pronnt no cao  aoo por póto 
microglobulina associada à diálise de longa duração.
B) o nvovnto a ão é acopanhao por nouaçõ  panto na
fáscia palmar sem contraturas em Àexão.
C) não é cou nvovnto  tco prartcuar.
D) com muita frequência, a amiloidose AL pode simular síndrome de Sjögren por
in¿ltrar as glândulas lacrimais e salivares ou mesmo arterite temporal por causar
claudicação mandibular ao ocluir os ramos fasciais da carótida externa.

6. Em relação à amiloidose AL, assinale a alternativa INCORRETA.

A) Essa forma também é conhecida como amiloidose primária.

B) Essa forma está associada a doenças neoplásicas hematológicas.
C) O seu prognóstico é relativamente bom se a doença primária for controlada.
D) Cursa com manifestações renais, cardíacas e gastrintenstinais.

7. Qual das manifestações gastrintestinais a seguir NÃO é característica da

amiloidose?

A) Pseudo-obstrução intestinal.
B) entropata prora  protína.
C) Dismotilidade esofágica e gástrica.
d) Afta ora.

8. A manifestação cardiomiopática é proeminente na:

A) aoo Al.
B) aoo por póto  protína príon.
C) amiloidose por depósito de gelsolina.
d) aoo por póto  oa.
Respostas no ¿nal do artigo
 19
1 DIAgnóSTICO DAS AMILOIDOSES

PROCLIM SEMCAD
O diagnóstico das amiloidoses baseia-se na demonstração da presença do material depositado e
na identi¿cação imuno-histoquímica ou bioquímica do tipo de amiloide.

Potencialmente, é possível fazer biópsia de todos os órgãos envolvidos, contudo sempre

é prudente escolher o local menos invasivo. Vasos sanguíneos do reto e da gengiva
podem ser examinados, assim como células de aspirado da gordura abdominal.

O materiala milide, ao ser corado pelo vermelho do Congo, demonstra a presença de

partículas birrefringentes, na cor verde-maçã ao exame microscópico com luz polarizada.

Na Tabela 1, encontram-se dados de positividade dos principais pontos de obtenção de tecidos

para tuo  acoro co o tpo  aoo.

Taela 1
POSITIvIDADE DE DIFEREnTES LOCAIS DE bIóPSIA nAS AMILOIDOSES
Tecido Amilise AL Amilise AA Amilise ATTR
Aspirado de gordura subcutânea 77% 64% 96%
Bópa rta 75% 85% -
Bópa  ua óa 56% 46% -
Biópsia gástrica ou de intestino delgado 83% 94% -
Biópsia de glândula salivar 81% 93% -
ATTR = Transtirretina.
Observação: Na amiloidose por beta-2-microglobulina, nem a aspiração de gordura abdominal nem a biópsia retal
costumam ser positivas.
Fonte: Adaptada de Buxbaum (2001).4

Uma vez encontrada a amiloidose, a caracterização do tipo pode ser feita por imuno-
histoquímica, miscroscopia eletrônica. As características clínicas do paciente e de doenças
eventualmente associadas também podem ser as chaves para a identi¿cação.

9. Em que se baseia o diagnóstico das amiloidoses?

...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
20
1 TIPOS PRInCIPAIS DE AMILOIDOSE
AmilOidOse

AMILOIDOSE AL Ou AMILOIDOSE PRIMáRIA

LEMbRAR
A amiloidose por depósito de imunoglobulina leve ou seus fragmentos está ligada ao
mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenström e desordens malignas de células
linfoplasmocitárias. Por vezes, esses pacientes podem ter gamapatia monoclonal de
etiologia desconhecida precedendo o quadro. A amiloidose AL é encontrada em até
20% dos casos de mieloma múltiplo e é a forma mais comum de amiloidose sistêmica
no eUA, frntnt  no rtant o uno, on a fora a cou é a AA.4

A amiloidose AL é uma forma progressiva e rapidamente fatal se não tratada.

Embora não seja raro que o paciente se apresente com clínica de envolvimento de um único órgão,
o depósito da substância acontece de forma multissistêmica. Formas de apresentação comuns são:

■ proteinúria (em geral, síndrome nefrótica);

■ hepatoesplenomegalia;
■ macroglossia;
■ insu¿ciência cardíaca restritiva inexplicada ou síndrome do túnel do carpo.

A anra  aprntação a ncontraa é a efropatia.18

LEMbRAR
Na nfropata, a prnça  protnúra por ínro nfrótca a aoo v
ser separada daquela causada por excreção de grandes quantidades de cadeias
leves monoclonais encontradas no rim do mieloma múltiplo. Em geral, a proteinúria
por cadeia leve é de menor monta do que a da perda glomerular por amiloidose.

A segunda forma mais comum de apresentação é a miocardiopatia. A ponuropata prférca,

com manifestações sensoriais e motoras, pode ser a manifestação dominante em 20% dos casos
 ao Al. A sírme  túel  ar é comum, mas di¿cilmente aparece de maneira
oaa. Bópa  nrvo nvovo otra a poção o atra ao.4

Qeixas artilares aparecem numa pequena porcentagem.18 O ombro aparece com o achado
do “sinal da dragona militar”. O aumento de volume da língua com marcas laterais da pressão
exercida pelos dentes é característico. O aparelho gastrintestinal pode encontrar-se in¿ltrado:
achados sugestivos de seu envolvimento são hemorragia gastrintestinal por friabilidade vascular
ou por lesões de mucosa (úlceras, nódulos, lesões polipoides, etc.4).
 21

PROCLIM SEMCAD
Uma complicação potencialmente fatal da amiloidose AL é a hemorragia. Equimoses em
volta dos olhos são particularmente típicas, conferindo ao paciente “olhos de guaximim”.
A amiloidose AL deve ser distinguida das demais porque o seu curso clínico e as formas
de tratamento são peculiares. O componente monoclonal pode ser identi¿cado no soro
ou na urina por imunoeletroforese ou imuno¿xação.4

Para que seja feito o diagnóstico de amiloidose AL, é necessário que sejam preenchidos
todos seguintes critérios:49

■ presença de um achado clínico sugestivo de amiloidose (em geral, renal, de aparelho

gastrintestinal, coração ou nervo periférico);
■ biópsia com material amiloide com coloração positiva para vermelho do Congo (gordura,
medula óssea, ou de órgãos envolvidos);
■ evidência de que o depósito de amiloide é por material relacionado com cadeia leve
(sequenciamento ou imuno-histoquímica);
■ evidência de uma desordem monoclonal proliferativa de células plasmáticas.

A reseça histlóia  atra potvo para ao é u o crtéro rquro para o
diagnóstico. Biópsia de rim e de fígado costuma dar até 90% de positividade. Todavia, procedimentos
menos invasivos são preferidos, como aspirado de gordura abdominal (positivo em 60 a 80%), retal
(positivo em 50 a 70%), de medula óssea (positivo em 50-55%) ou pele (50% de positividade).50

o O tratamento da AL pode ser feito com melfalan e corticoide (prednisona ou dexametazona),

de maneira similar ao tratamento do mieloma múltiplo, o que aumenta a sobrevida dos
pacnt.

Quimioterapia mais intensa tem sido utilizada, com altas doses de melfalan, seguida por
transplante de medula autólogo. Entretanto, pacientes com amiloidose AL e envolvimento
cardíaco parecem não tolerar muito bem regimes mais agressivos. Neste último caso, o
transplante cardíaco tem sido realizado, mas deve sempre ser seguido por tratamento
com melfalan e transplante autólogo de medula óssea para evitar a recidiva dos depósitos
de amiloide no órgão transplantado.

Talidomida e lenalidomida parecem ter alguma forma de efeito na amiloidose AL.

Medicamentos novos, como o bortezomib, estão sendo estudados.

Agentes antracíclicos inibem o processo de amiloidogênese sem afetar a capacidade proliferativa

das células produtoras de imunoglobulina.4
22
AmilOidOse

AMILOIDOSE AA Ou SECunDáRIA
A amiloidose AA ou secundária é formada pelo depósito da proteína sérica amiloide A (SAA),
que é um reagente de fase aguda. Existem vários tipos de SAA, sendo a forma SAA1 a a
importante do ponto de vista de geração de depósitos amiloides. As SAAs são apolipoproteínas
associadas ao colesterol HDL, produzidas no fígado por indução de interleucina (IL)-1, IL-6, TNF
fator de necrose tumoral (TNF)-alfa, lipopolissacarídeos e vários fatores de transcrição, como o
fator ativador da SAA (SAF-1).51 A amiloidose AA complica uma série de doenças inÀamatórias ou
infecciosas crônicas, como: 5,18

■ doenças reumáticas;
■ doenças inÀamatórias intestinais;
■ tuberculose;
■ hanseníase;
■ osteomielite;
■ ¿brose cística;
■ febre mediterrânea familiar;
■ abuso de drogas injetáveis.

Entre as doenças reumáticas, as mais comuns são a artrite rematoide  a artrite idioptica
jeil, embora a amiloidose AA também possa ser encontrada em formas de artrite psoriática,
espondilite anquilosante Takayasu, Behçet e polimialgia reumática.5,52 Uma possível exceção é o
lúpus eritematoso sistêmico, em que o achado de amiloidose é muito raro.5

LEMbRAR
Amiloidose AA associada à artrite reumatoide aparece, em geral, em pessoas com
doença mal controlada, erosiva, soropositiva e de longa duração. Estima-se que seja
a causa de morte nesses pacientes em 2 a 8% dos casos.53

Um estudo feito na Finlândia mostra que a sobrevida de um paciente com artrite reumatoide está
encurtada em 7,7 anos quando existe amiloidose secundária.54 O uo  novo tratanto a
potentes, como agentes biológicos, assim como a conscientização da necessidade de introduzir um
tratamento mais agressivo em casos de artrite reumatoide precoce, vem diminuindo a prevalência
a aoo AA na nta.

Um grupo particular de doenças aos quais a amiloidose AA se associa são as doeas ereditrias
caracterizadas por febre episódica. Entre essas doenças, encontram-se:

■ a febre mediterrânea familiar (FMF);

■ as síndromes familiares autoinÀamatórias associadas a criopirinas, como a síndrome de Muckle-
Wells;
■ a síndrome periódica associada ao receptor do TNF-alfa (TRAPS);
■ a síndrome de hiper IgD.5,18
 23
A amilise AA é a forma mais comum de amiloidose em todo o mundo, com exceção dos

PROCLIM SEMCAD
Estados Unidos. Nessa forma, o órgão mais comumente envolvido é o rim,  qu o póto
manifesta-se como proteinúria e disfunção renal. Hepatomegalia é descrita em 10% dos casos,
embora os depósitos hepáticos possam ser identi¿cados em até ¼ deles. O envolvimento cardíaco,
 contrat co a fora Al, é uto raro.

O diagnóstico de amiloidose AA pode ser feito por análise de material aspirado de

@ tecido gorduroso subcutâneo, do reto, de medula óssea ou de algum órgão envolvido
cncant.

o O tratamento da amiloidose AA é feito através de controle do processo inÀamatório

subjacente que ocasionou o seu aparecimento. Outras medidas que podem ser usadas
são:

■ lhiia – tem sido usada pro¿laticamente na prevenção de amiloidose secundária,

particularmente em casos de febre mediterrânea familiar na dose de 0,6 a 1,2mg/dia.
Esse medicamento reduz a frequência das crises de dor abdominal, estabiliza a taxa de
¿ltração glomerular e reduz a proteinúria.5 Não tem efeito em casos já estabelecidos de
insu¿ciência renal, mas previne a recorrência de amiloidose em rins transplantados.55
Pacientes com amiloidose secundária à Behçet, doença inÀamatória intestinal, e
usuários de drogas endovenosas também parecem bene¿ciar-se com o uso desse
medicamento;56,57
■ imetilslfxi (DMSO) – tem demonstrado alguma atividade em casos de
amiloidose secundária à doença inÀamatória intestinal e à artrite reumatoide. Pouco
usado por causa da baixa tolerância e de di¿culdades na obtenção de material
puri¿cado para uso farmacológico;58
■ imosspressores – são usadas azatioprina, clorambucil, metotrexate e
ciclofosfamida;
■ teraêtia ilóia – medicamentos antiTNF-alfa (inÀiximabe, adalimumabe e
etanercepte), rituximabe (antiCD20), antiIL-6 (tocilizumabe) e abatacepte (CTLA4)
têm sido usados com bom controle do processo inÀamatório, diminuindo o risco de
desenvolvimento da amiloidose, assim como em doença já estabelecida, com reversão
o quaro.18,59-61 O uso da anti-IL-1 (anakinra) é e¿caz na prevenção da amiloidose
por doenças autoinÀamatórias.62

AMILoIdoSE poR dEpSITo dE βETA-2-MIcRogLobuLInA (SEcundRIA à dILISE)

A amiloidose por depósito de beta-2-microglobulina é uma desordem causada por

defeito na depuração da beta-2-microglobulina, um dos componentes do complexo
maior de histocompatibilidade presente na membrana de todas as células nucleadas.

Essa proteína é normalmente ¿ltrada pelo glomérulo, com subsequente reabsorção e catabolização
no túbulo proximal. Em insu¿ciência renal, a beta-2-microglobulina acumula-se e deposita-se
principalmente em tecidos sinoviais e ósseos. Pacientes em hemodiálise retêm essa proteína; o
mesmo acontece em diálise peritoneal, uma vez que a beta-2-microglobulina não é adequadamente
¿ltrada.5
24
AmilOidOse

LEMbRAR
A prevalência da amiloidose por depósito de beta-2-microglobulina varia conforme
o tempo de diálise a que o paciente está submetido. Aparece em 21% daqueles em
diálise por menos de 2 anos, 50% naqueles com diálise por 4 a 7 anos, 90% naqueles
em diálise por 13 anos e em 100% naqueles com mais de 13 anos de diálise, segundo
Jadoul e colaboradores.63 A existência de um pequeno Àuxo urinário residual ajuda a
evitar o aparecimento da amiloidose, assim como membranas mais modernas, de alto
Àuxo, que tendem a ¿ltrar melhor esta proteína, diminuindo o seu grau de retenção,
embora não consigam impedir por completo a amiloidose.

O eósits e eta-2-mirllia atraem macrófagos ativados, expressando citocinas pró-

inÀamatórias como IL-1 TNF-alfa e fator transformador de crescimento beta (TGF-beta), criando um
processo inÀamatório reativo. O depósito do material amiloide e o processo inÀamatório reativo são
responsáveis pelo aparecimento de uma artropatia destrtia. Além disso, a beta-2-microglobulina
parece ativar diretamente os osteoclastos, o que é uma outra explicação para a lesão óssea
trutva.64 Essa beta-2-microglobulina também sofre glicolisação, formando produtos de glicação
avançados (AGEs), aumentando a síntese de citocinas e atuando como agente quimiotático para
onócto.65

do ponto  vta cínco, a anftaçõ ucuoquétca ão a onant,

co foração  cto óo, ínro o tún o carpo, artropata co rra
articular, periartrites (principalmente escapuloumeral) e espondiloartrites.

As cirurgias de curetagem e enxerto ósseo podem ser necessárias quando os cistos se

localizam em locais estratégicos, como o colo do fêmur, para evitar ocorrência de fraturas.

Cistos sseos podem ser detectados por raio X simples, tomogra¿as ou ressonância magnética
(RNM). A RNM e o ultrassom também demonstram aumento de partes moles periarticulares.

G Cirurgias de liberação do túnel do carpo, artroscopia com remoção de sinóvia in¿ltrada

ou até mesmo próteses articulares podem auxiliar no alívio da dor e melhora da função.

Outro aparelho frequentemente afetado pela amiloidose por beta-2-microglobulina é o diestio,

com dilatação do cólon, in¿ltração da língua, esôfago, estômago e intestino delgado.40 envovnto
caríaco, puonar  cutâno ão raro.

LEMbRAR
O aumento sérico da beta-2-microglobulina não é su¿ciente para identi¿car os casos
de amiloidose, já que essa proteína pode estar alta em outras situações. Material
contno ao po r rcuprao  artcuaçõ  cto óo. Pqua
de amiloide em aspirado de gordura abdominal não é útil para diagnóstico.
 25

o No tratamento, devem ser incluídas estratégias para aumentar a ¿ltração da beta-2-

PROCLIM SEMCAD
microglobulina ou transplante renal.5

AMILOIDOSES hEREDITáRIAS

O papel da hereditariedade nas amiloidoses pode ser classi¿cado em 3 rpos pricipais:

■ polimor¿smos;
■ presença de moléculas variantes (mutações, deleções etc.);
■ modi¿cações postranslacionais.

LEMbRAR
---11
Além disso, a genética pode modular aspectos das outras formas de amiloidose (por
exemplo, a secundária à febre mediterrânea familiar).

As proteínas associadas com amiloidose hereditária são codi¿cadas por genes atossômicos
domiates, co póto  ao aparcno na va auta.

Os principais tipos de proteínas são:

■ trastirretia (ATTR)  ré-almia – é uma proteína ligada ao transporte do retinol e da

tiroxina e que tem o seu gene no cromossoma 18. Mais de 100 formas de mutações já foram
descritas e quase todas são amiloidogênicas. Formas neuropáticas familiares, oculares (com
depósito em córnea), nefrogênicas e cardiomiopáticas foram descritas.66 Transplante hepático
com remoção do local de formação da TTR aberrante e substituição por órgão que seja fonte
de TTR normal parece impedir o progresso da doença, com melhora da neuropatia desses
pacientes. Todavia, o envolvimento cardíaco pode piorar com essa medida;
■ rteía rersra  Alzheimer – tem o seu gene no cromossoma 21. Mutações estão
associadas com formas familiares ou de início precoce de Alzheimer. Formação de placas de
amiloide são características;67
■ rteía rí – tem o seu gene no cromossoma 20, e mais de 20 mutações foram descritas.
Podem estar associadas com ataxia e paraparesia espástica ou com insônia familiar fatal;68,69
■ elslia – tem o seu gene no cromossoma 9. Duas mutações foram descritas e associadas
com a tríade de distro¿a corneana, neuropatia craniana e cútis laxa (conhecida como amiloidose
familiar do tipo ¿nlandesa);70
■ alirteía A-I – tem o seu gene no cromossoma 1. Onze mutações foram descritas,
causando nefropatia, cardiomiopatia, depósitos hepáticos, neuropatia e disfunção de laringe;71
■ alirteía A-II – tem o seu gene no cromossoma 1. Mutações causam amiloidose renal;71
■ lissima – tem o seu gene no cromossoma 12. Mutações estão associadas com amiloidose de
aparelho gastrintestinal e renal;71
■ Àriêi Aa – sua produção é codi¿cada por um gene no cromossoma 4. Mutações estão
associadas com amiloidose renal;71
■ cistatia C – seu gene está no cromossoma 20. Mutações estão associadas com angiopatia e
hemorragias cerebrais.72
26
AmilOidOse

FORMAS LOCALIzADAS DE AMILOIDOSE

A deposição de amiloide pode acontecer em órgãos isolados, como pele, olhos, coração, pâncreas
e aparelho geniturinário, resultando em síndromes especí¿cas. Em alguns tipos de amiloidose
localizada, a constituição do amiloide, do ponto de vista bioquímico, é igual a de casos de doença
generalizada. Muitas delas são também de origem hereditária. Acredita-se que o elemento precursor
seja sintetizado em locais contíguos aos em que acontece o depósito.20,22

Uma das formas mais importantes de amiloidose localizada é a eça e Alzheimer, na qua paca
de amiloide e vasos in¿ltrados por esse material são encontrados. Casos isolados de depósitos em
bexiga urinária podem ser causa de hematúria.23

AMILOIDOSE SEnIL

A nonação  aoo n é uaa para crvr cao  póto  trantrrtna

(na sua forma selvagem ou normal, sem mutação genética) em miocárdio e outros locais, como o
túnel do carpo e, mais raramente, o rim. Apesar de envolver o coração, o prognóstico é melhor do
qu aqu  cao  aoo Al.18

10. e ração ao poív tratanto a aoo, racon a couna.

1) mfaan  prnona. ( ) Aoo Al

2) Transplante hepático. ( ) Aoo por
3) Tranpant rna. ( ) Aoo por trantrrtna
4) Uo  antTmF-afa ( ) Aoo AA

A melhor sequência é:

A) 1, 2, 3, 4.
B) 4, 3, 2, 1.
C) 1, 3, 2, 4.
D) 3, 1, 2. 4.

11. O sangramento que aparece em casos de amiloidose pode ser secundário a:

A) de¿ciência adquirida de fator 10.

B) aumento do baço com sequestro de plaquetas.
C) ão vacuar por póto  aoo na par o vao.
d) Toa a rpota tão corrta.
Respostas no ¿nal do artigo
 27

PROCLIM SEMCAD
1 CASO CLínICO

o Uma mulher de 45 anos, em hemodiálise há 8 anos por nefropatia secundária a pielonefrites

de repetição, comparece com queixas de dor em punho e em dedos da mão direita e
perda de força nessa mão já há 3 meses. Notou formigamento nos segundo, terceiro e
quarto dedos dessa mão. Ao exame físico, observam-se PA de 130 x 90 sentada, P de
72bpm. Afebril. Mucosas discretamente descoradas. Coração com BRNF, pulmões limpos
e abdome Àácido, indolor, sem visceromegalias. Edema de + em mm ii.

O exame de membros superiores mostrou uma fístula A-V funcionante no antebraço E.

O aspecto da mão D pode ser visualizado na Figura 1A. Uma radiogra¿a dessa região
feita recentemente pode ser vista na Figura 1B.

A b
Figura 1 – A) Aspecto da mão. B) Radiogra¿a da mão.
Fonte: Arquivo de imagens da autora.

12. Em relação a este caso clínico, assinale a resposta correta.

A) A pacnt t ncação para pqua  ao  atra aprao 

gordura abdominal porque isso pode fornecer o diagnóstico.
B) A pacnt v tr u pco onocona trofor  protína.
C) A paciente deve ter sinais de Tinel e de Phalen negativos.
D) Se o material do cisto de punho D for curetado e enviado para análise, deverá
mostrar partículas com birrefringência verde quando corado pelo vermelho do
Congo e examinado ao microscópio de luz polarizada.
Resposta no ¿nal do artigo
28
AmilOidOse

1 COnCLuSãO
Por amiloidose, entende-se um grupo de várias doenças nas quais existe a formação de ¿brilas
insolúveis que se depositam em diversos órgãos, causando disfunção. A identidade da ¿brila
potaa vara confor o tpo  aoo.

As formas mais comuns de amiloidoses são a amiloidose AL (ou primária), que aparece por depósito
de cadeias leves de imunoglobulinas ou seus fragmentos; a amiloidose AA secundária a depósito de
proteína sérica amiloide A, um reagente de fase aguda que aumenta muito em casos de inÀamação
crônica; e a amiloidose por beta-2-microglobulina secundária à retenção dessa proteína em pacientes
com insu¿ciência renal crônica. Além dessas, existe uma grande variedade de outras formas menos
comuns, algumas associadas a defeitos familiares e outras restritas a determinados órgãos.

A localização do depósito das ¿brilas varia conforme a amiloidose em questão, mas, de maneira
geral, os locais mais comuns são rins, coração, aparelho gastrintestinal e musculoesquelético
levando à cardiomiopatia restritiva, síndrome nefrótica, sangramentos gastrintestinais, artrites,
cto óo  póto prartcuar.

O diagnóstico é baseado na demonstração de depósito da proteína amiloide, na identi¿cação

do material da ¿brila por imuno-histoquímica e pelo per¿l clínico do paciente. O diagnóstico de
amiloidose deve ser suspeitado em todos os casos em que o paciente tenha uma insu¿ciência
cardíaca do tipo restritivo inexplicada, proteinúria ou insu¿ciência renal, neuropatia, enteropatia
ou os achados clássicos de macroglossia, acúmulo de amiloide periarticular em forma de dragona
militar ou hemorragia periorbitária.

O diagnóstico de amiloidose passa sempre pela demonstração da presença do material em tecidos

através da coloração do vermelho do Congo. O tipo de amiloidose pode ser identi¿cado por testes
imuno-histoquímicos, bioquímicos e genéticos. A identi¿cação da forma de amiloidose é fundamental
para coha o tratanto corrto.

1 RESpoSTAS àS ATIvIdAdES E coMEnTRIoS

Atva 1
Respostas: (De cima para baixo) v – F – F – v.

Atva 3
Resposta: C

Atva 5
Resposta: A

Atva 6
Resposta: C
Comnetário: A amiloidose AL (também conhecida como primária) é a forma relacionada com mieloma
múltiplo e outras neoplasias de ordem hematológica. Cursa com manifestações renais, cardíacas e
gastrintestinais. Todavia seu prognóstico é ruim, sendo rapidamente fatal se não tratado.
 29
Atva 7

PROCLIM SEMCAD
Resposta: D
Comentário: Aftas orais não fazem parte do quadro clínico de amiloidose em aparelho gastrointestinal.

Atva 8
Resposta: A
Comentário: Na amiloidose AL, o depósito cardíaco é proeminente, e sua causa é principalmente
ua ocaropata o tpo rtrtvo.

Atva 10
Resposta: C
Comentário: O tratamento da amiloidose AL é feito com melfalan e corticoides, com ou sem
transplante de medula óssea; o tratamento da amiloidose com transplante renal, que passará
a ¿ltrar a microglobulina retida; na amiloidose por transtirretina, o transplante hepático pode ser
fonte de uma proteína formada de maneira correta; a amiloidose AA por artrite reumatoide pode
r trataa co antTNF-afa.

Atva 11
Resposta: D
Comentário: Sangramentos na amiloidose são secundários à de¿ciência adquirida de fator X, lesão
vascular e trombocitopenia por hiperesplenismo.

Atva 12
Resposta: D
Comentário: Trata-se de um caso de amiloidose por microglobulina secundária à insu¿ciência
renal dialítica de longa duração. A clínica da paciente é de síndrome do túnel do carpo, o que está
causando atro¿a da musculatura tenar da mão D e consequente perda de força. A dor costuma
ser parestésica e pode abranger o polegar e os 3 dedos médios. A paciente, tendo túnel do carpo,
deve ter os sinais de Tinel e Phalen positivos. Aspirado de gordura abdominal costuma ser negativo
nessa forma. Amiloidose por beta-2 causa muita lesão articular e óssea com formação de cistos
como os encontrados na radiogra¿a da Figura 1B, os quais contêm material amiloide, que pode
ser demonstrado pela coloração do vermelho Congo. Pico monoclonal na eletroforese de proteínas
é típco a fora Al.

1 REFERênCIAS
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