IMUNOLOGIA

IMUNIDADE INATA
Anelise Oliveira de Morais

O sistema imune tem como função a defesa contra microorganismos infecciosos, porém, respostas
imunes podem ser desencadeadas por todos os organismos reconhecidos como estranhos pelo corpo do
hospedeiro, inclusive antígenos próprios  patologias autoimunes. Além disso, o sistema imunológico
serve também manter a homeostasia.

A resposta imune inata constantemente previne microorganismos de entrarem e estabelecerem

infecções. Se os microrganismos se estabelecerem, essas respostas imunes inatas fornecem a defesa
inicial, antes que as respostas imunes adaptativas possam se desenvolver, então ela é a primeira linha de
defesa que temos no nosso corpo.

 COMPONENTES DO SISTEMA IMUNE INATO

 Defesas físicas, químicas e biológicas

Exs.: Barreiras epiteliais (pele e cobertura dos tratos gastrointestinal e respiratório); temperatura
(febre); citocinas; lisozima; pH; bactérias comensais (flora intestinal).

 Defesas Celulares

Exs.: Fagócitos e Células Natural Killer (NK)

 Moléculas Solúveis

Exs.: Proteínas do Sistema de Complemento

 CARACTERÍSTICAS DA IMUNIDADE INATA

 As respostas imunes inatas aos microrganismos são imediatas e não necessitam de uma primeira
exposição ao microorganismo, ou seja, são completamente funcionais mesmo antes da infecção ou são
rapidamente ativadas pelos microrganismos.
 Não há alteração considerável na qualidade ou magnitude da resposta imune inata ao
microrganismo após exposição repetida, isso quer dizer que a imunidade inata não muda de intensidade
de acordo com a exposição, ou seja, existe pouca ou nenhuma memória.

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  Reconhece somente um número limitado de moléculas que são únicas aos microrganismos ou
que são expressas por células do hospedeiro que estão mortas ou lesionadas.
 Baixa especificidade  o sistema imune inato é capaz de reconhecer estruturas moleculares que
são produzidas por classes de patógenos microbianos e são chamadas de padrões moleculares associados
ao patógeno (PAMPs); bem como de reconhecer moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas de
células danificadas ou mortas chamadas de padrões moleculares associados ao dano (DAMPs). O sistema
imune inato usa vários tipos de receptores celulares e moléculas solúveis no sangue para reconhecer
esses PAMPs e DAMPs chamados de receptores de reconhecimento de padrão e eles são expressos na
superfície, em vesículas fagocíticas e no citoplasma, todos sendo localizações onde os microorganismos
podem estar presentes.
 RECEPTORES DO TIPO TOLL

Reconhecem produtos de uma grande variedade de moléculas expressas por classes de

microrganismos, mas não por células saudáveis de mamíferos, assim como reconhece moléculas liberadas
por células estressadas ou em processo de morte. Então, ele reconhece tanto PAMP quanto DAMP.

Existem nove diferentes TLRs em humanos, denominados TLR1 até TLR9.

 TLRs 1, 2, 4, 5 e 6  expressos na membrana plasmática, onde eles reconhecem vários PAMPs no

meio ambiente extracelular.
 TLRs 3, 7, 8 e 9  expressos dentro das células no retículo endoplasmático e nas membranas
endossomais.

MACETE: 3 + 3 ÚLTIMOS  DENTRO!

 RECEPTORES NO CITOPLASMA
 Receptores do tipo NOD  componentes da parede celular bacteriana.
 Receptores do tipo RIG  RNA viral
 Sensores citosólicos de DNA  DNA de microorganismos intracelulares.

 OUTROS RECEPTORES
 Receptores para carboidratos (Receptor de Manose e Dectinas)

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  Receptores Scavenger
 Receptor-1 formil peptídio (FPR1)

 BARREIRAS EPITELIAIS
 Recobertas por camadas contínuas de células epiteliais que formam junções próximas umas as
outras, gerando uma função protetora, em grande parte, física, bloqueando a passagem dos
microorganismos entre as células  a perda da integridade destas camadas epiteliais pelo trauma ou
outras razões predispõe um indivíduo às infecções.
 Produzem substâncias antimicrobianas (defensinas e catelicidinas)
 Presença de linfócitos T intraepiteliais  reconhecem um pequeno número de estruturas
microbianas.

 COMPONENTES CELULARES
 Fagócitos (Neutrófilos e Macrófagos)

Os neutrófilos possuem citoplasma com grânulos ricos em enzimas e outras substâncias

microbicidas; e migram rapidamente para locais de infecção após a entrada de microrganismos, onde
medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias funcionando por somente 1 a 2 dias e, então, morrem.
É válido lembrar que eles não estão presentes em tecidos saudáveis, só são recrutados quando há um
processo inflamatório.

Já a principal função dos macrófagos na defesa do hospedeiro é ingerir e matar microorganismos,

devido ao seu alto potencial de fagocitose. Além disso, os macrófagos também ingerem células mortas do
hospedeiro. Eles também secretam várias citocinas pró-inflamatórias, que agem nas células endoteliais
para aumentar o recrutamento de mais células do sangue para os locais de infecções, de forma que
medeiam as fases tardias das reações inflamatórias, é a célula predominante na fase tardia (elas
respondem aos microorganismos tão rapidamente quanto os neutrófilos, mas sobrevivem por mais tempo,
por isso os neutrófilos são as células predominantes nas fases iniciais das reações inflamatórias, e os
macrófagos são consideradas as células efetoras dominantes dos estágios finais da reação inflamatória). E
também servem como célula apresentadora de antígeno, além de estimular a angiogênese (formação de
novos vasos sanguíneos) e fibrose.

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  Células linfoides inatas (ILCs)

Células derivadas da medula óssea, que atendem a diversas funções antimicrobianas, com
morfologia linfoide e funções efetoras similares a de linfócitos T, mas sem receptores de antígeno
específicos. As principais funções das ILCs são fornecer defesa inicial contra patógenos infecciosos,
reconhecer células estressadas e danificadas do hospedeiro e auxiliar na eliminação destas células.

 Células natural killer (NK)

Subgrupo de ILCs tipo I, que desempenham importantes papeis nas respostas imunes inatas
principalmente contra vírus e bactérias intracelulares, reconhecendo alterações na membrana celular de
células anormais.

Linfócito grande com numerosos grânulos no citoplasma contendo proteínas que levam à morte das
células alvo. Quando as células NK são ativadas, a exocitose dos grânulos libera essas proteínas nas células-
alvo. Uma dessas proteínas, chamada de perforina, facilita a entrada de outras proteínas granulares,
denominadas granzimas, para o citoplasma das células-alvo. Por sua vez, as granzimas são enzimas que
iniciam uma sequência de eventos que causam a morte das células-alvo por apoptose.

ATENÇÃO  NÃO É CÉLULA FAGOCÍTICA, ELA MATA, MAS ATRAVÉS DA EXOCITOSE DE SEUS
GRÂNULOS!

Outra função é que as células NK respondem a uma citocina produzida pelos macrófagos que se
chama IL-12 e, com isso, secretam IFN-γ, que ativa os macrófagos aumentando sua capacidade para matar
as bactérias fagocitadas, então aumentam o seu potencial microbicida.

Função regulada por sinais gerados a partir de receptores ativadores e receptores inibidores. Os
receptores ativadores reconhecem ligantes nas células infectadas ou danificadas, que precisam ser
eliminados, e os receptores inibitórios reconhecem células normais saudáveis, que necessitam ser
preservadas.

A maioria das células NK expressa receptores inibitórios que reconhecem moléculas do MHC de
classe I (todas as nossas células nucleadas tem o MHC de classe 1 expressas na sua superfície. Esse MHC
funciona como um “X-9” do nosso organismo, o dedo duro! Nesse MHC de classe 1, o tempo inteiro eu
estou colocando peptídeo meu – o que tem dentro da minha célula eu vou colocar ali – pra que seja
apresentado o que tem dentro da minha célula para os linfócitos T, mas quando eu estou infectada eu
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também vou colocar o peptídeo desse parasita / desse microorganismo pra que ele também possa ser
apresentado para minhas células da imunidade adquirida). O fato da maioria das células NK expressarem
receptores inibitórios que reconhecem MHC de classe I é útil porque as células normais expressam
moléculas de MHC de classe I e muitos vírus levam a uma perda da expressão do MHC de classe I. Assim, as
células NK interpretam a presença das moléculas de MHC de classe I como marcadores de células normais,
saudáveis, e sua ausência é uma indicação de infecção ou dano.

ATENÇÃO  O VÍRUS QUER BLOQUEAR A EXPRESSÃO DE MHC DE CLASSE I PORQUE ELE NÃO QUER QUE
O MHC DENUNCIE SUA PRESENÇA DENTRO DA CÉLULA, OU SEJA, É UMA FORMA DE ESCAPE DO VÍRUS
DA IMUNIDADE ADQUIRIDA.

Um importante receptor ativador nas células NK é o CD16, que é um receptor para anticorpos do
tipo IgG. As moléculas de anticorpo apresentam uma porção chamada de região Fc. O CD16 se liga às
regiões Fc de certos tipos de anticorpos IgG. Durante uma infecção, o sistema imune adaptativo produz
anticorpos IgG, que se ligam aos antígenos microbianos, e o CD16 nas células NK pode se ligar às regiões Fc
destes anticorpos. Como resultado, o CD16 gera sinais de ativação e as células NK podem matar as células
infectadas. Esse processo é chamado de citotoxicidade celular dependente de anticorpo.

 Células Apresentadoras de Antígenos

Capturam microrganismos e outras substâncias reconhecidas como estranhas pelo nosso corpo
através da sua capacidade fagocítica, apresenta-os aos linfócitos e fornecem sinais que estimulam a
proliferação e diferenciação dos linfócitos.

Essas células apresentadoras de antígenos vão estar localizadas principalmente na porta de entrada
para os microorganismos. Quais são as principais portas de entrada para microorganismos? Nossa pele,
trato gastro-intestinal e, além disso, a via respiratória.

CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS PROFISSIONAIS  CÉLULA DENDRÍTICA, MACRÓFAGO E O

LINFÓCITO B.

O que essas células vão ter de diferente? A célula dendrítica, o macrófago e o linfócito B possuem
núcleo, isso quer dizer que eles têm MHC de classe 1 porque toda célula nucleada tem MHC de classe 1,
mas além delas terem MHC de classe 1, as células apresentadoras de antígeno profissionais também

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possuem MHC de classe 2. A célula que tem MHC de classe 1 apresenta para o linfócito T CD8. Agora as
células que possuem MHC de classe 2 vai apresentar para o linfócito T CD4.

MACETE  “MENOR COM MAIOR”: O MENOR “NÚMERO” DE MHC APRESENTA PARA O MAIOR
“NÚMERO” DE LINFÓCITO; O MAIOR “NÚMERO” DE MHC APRESENTA PARA O MENOR “NÚMERO” DE
LINFÓCITO!

Se o MHC de classe I apresenta para LT CD8 e todas as células nucleadas possuem MHC de classe I,
logo os linfócitos T CD8 podem reconhecer antígenos em qualquer tipo de célula nucleada, ou seja, todas
as células nucleadas são potencialmente APC para os LT CD8.

Células dendríticas plasmocitoides  subpopulação de células dendríticas que são respondedores

celulares precoces à infecção viral. Elas reconhecem ácidos nucleicos de vírus intracelular e produzem
interferons tipo I, que têm potentes atividades antivirais.

 Mastócitos, basófilos e eosinófilos

Apresentam em comum a característica de grânulos citoplasmáticos contendo vários mediadores

inflamatórios e antimicrobianos. Possuem envolvimento nas respostas imunes nas doenças alérgicas e
contra helmintos.

 SISTEMA DO COMPLEMENTO

Possui 3 vias de ativação: via alternativa, via clássica e via da lectina.

Funções: opsonização dos microrganismos; geração de toxinas pró-inflamatórias; formação do MAC

(complexo de ataque à membrana), que consiste na formação de um poro na membrana de uma bactéria,
atrapalhando o equilíbrio osmótico.

 RESPOSTA INFLAMATÓRIA

Acúmulo de leucócitos e proteínas plasmáticas no local da infecção ou lesão. Os leucócitos e as

proteínas plasmáticas normalmente circulam no sangue e são recrutados para esses locais quando há
infecção ou lesão, onde eles realizam várias funções efetoras que servem para destruir e eliminar o agente
agressor e iniciar o reparo do tecido danificado.

Uma das primeiras respostas do sistema imune inato a uma infecção ou dano tecidual é a secreção
de citocinas pelas células teciduais de forma a induzir uma inflamação. A ida destes componentes do
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sangue para os locais inflamatórios é dependente de alterações reversíveis nos vasos sanguíneos dos
tecidos infectados ou danificados, que aumentam a chegada local das células que podem lutar contra as
infecções, como dilatação vascular; adesividade aumentada dos leucócitos circulantes para o
revestimento endotelial; e permeabilidade aumentada dos capilares e vênulas às proteínas plasmáticas
e fluidos.

As citocinas pró-inflamatórias TNF e IL-1 levam a uma expressão aumentada de selectina, integrinas,
moléculas da superfamília das imunoglobulinas e quimiocinas, estas últimas que estimulam o movimento
direcional de leucócitos para o sítio de infecção. Existem 3 tipos de selectinas. A do tipo L, que está
expressa nos leucócitos. A E e a P estão presentes no endotélio. As integrinas estão expressas apenas
nos leucócitos e as superfamília das Imunoglobulinas apenas no endotélio.

O resultado da expressão aumentada de selectina, integrina e quimiocina é maior adesão dos

leucócitos: neutrófilo e monócito às células endoteliais e migração através da parede do vaso, que a gente
chama de diapedese.

 CONSEQUÊNCIAS SISTÊMICAS PROTETORAS E PATOLÓGICAS DA INFLAMAÇÃO

 TNF e IL-1 agem no hipotálamo, aumentando a síntese de prostaglandinas nas células
hipotalâmicas, para induzir um aumento na temperatura corporal (febre).
 A IL-1 e IL-6 induzem os hepatócitos a produzir reagentes de fase aguda, incluindo CRP e
fibrinogênio, que são secretados no sangue. Níveis elevados dos reagentes de fase aguda são comumente
usados clinicamente como sinais de infecção ou outros processos inflamatórios.
 TNF, IL-1 e IL-6 produzidos nos locais inflamatórios podem entrar no sangue e se dirigirem para
medula óssea, onde aumentam a produção de leucócitos a partir dos progenitores da medula óssea. Dessa
maneira, essas citocinas aumentam o suprimento de células que podem ser recrutadas para os locais de
infecção.
 Nas infecções graves, o TNF pode ser produzido em grandes quantidades e causar anormalidades
sistêmicas e patológicas, que incluem a inibição da contratilidade miocárdica, resultando em uma redução
na pressão sanguínea; o TNF causa trombose intravascular, principalmente como resultado do prejuízo das
propriedades anticoagulantes normais do endotélio; e a produção prolongada de TNF causa fadiga das
células musculares.

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 A inflamação aguda pode causar lesão tecidual porque os mecanismos efetores que os fagócitos
utilizam para matar os microrganismos também são tóxicos para os tecidos do hospedeiro. As enzimas
proteolíticas e as espécies reativas de oxigênio produzidas pelos fagócitos que se acumulam no local de
infecção podem danificar as células do hospedeiro se eles forem gerados em grandes quantidades. De fato,
pelo menos parte da patologia associada às infecções é atribuída às respostas inflamatórias e não aos
efeitos tóxicos diretos dos microrganismos.

 DEFESA ANTIVIRAL

A célula infectada vai começar a produzir interferon tipo I: interferon alfa ou interferon beta. As
células vizinhas já entram em estado de alerta, estado antiviral. Elas deixam de produzir algumas proteínas
que são necessárias para a replicação viral. Então quando o vírus vai infectar aquela célula, ele não
consegue replicar.

Além disso, o interferon aumenta a expressão do MHC I. Assim, se o vírus infectar aquela célula,
aumenta-se a chance de mostrar pro sistema que o vírus está ali. Então, os interferons tipo I regulam
positivamente a expressão de moléculas de MHC de classe I e, assim, aumentam a probabilidade de que as
células viralmente infectadas sejam reconhecidas e mortas pelos CTLs CD8 +.

 ESTÍMULO DA IMUNIDADE ADAPTATIVA

As citocinas produzidas pelas células durante as respostas imunes inatas aos microrganismos
estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos nas respostas imunes adaptativas.

A ativação dos linfócitos necessita de dois sinais distintos, o primeiro sendo o antígeno e o segundo
sendo moléculas, como coestimuladores e citocinas, que são produzidas durante as respostas imunes
inatas aos microrganismos. Esta ideia é chamada de HIPÓTESE DOS DOIS SINAIS PARA A ATIVAÇÃO DE
LINFÓCITOS. A necessidade do antígeno (o chamado sinal 1) garante que a resposta imune subsequente
seja específica. A necessidade para estímulos adicionais disparados pelas reações imunes inatas aos
microrganismos (sinal 2) garante que as respostas imunes adaptativas sejam induzidas quando existe uma
infecção danosa e não quando os linfócitos reconhecem antígenos inofensivos, incluindo os próprios
antígenos.

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