Desempenho inesperada de misturas físicas sobre Sólidos Dispersões no comportamento de

dissolução do benznidazol a partir de comprimidos

DAR'IO LEONARDI, CLAUDIO J. SALOMON

'Área Tecnolog'ıa Farmac' eutica, Facultad de Ciencias y Bioqu'ımicas Farmac' euticas,

Universidad Nacional de Rosario, Instituto de

Qu'ımica de Rosario, IQUIR-CONICET, Rosario 2000, Argentina

Recebeu 06 outubro de 2012; revisão em 14 de Dezembro de 2012; aceitou 21 de dezembro

de 2012

Publicado on-line em 9 de janeiro, 2013 Wiley Library Online (wileyonlinelibrary.com). DOI

10.1002 / jps.23448

RESUMO: O presente trabalho investigou a viabilidade do desenvolvimento de benzonidazol

(Bzl) comprimidos, permitindo rápido, reprodutível e completa dissolução do fármaco,
comprimindo BZL-Polietileno Glicol (PEG) 6000 misturas físicas (SPM) e as dispersões sólidas
(SDS). SDs foram preparadas pelo método de evaporação do solvente a droga diferentes:
proporções de polímero (w / w). BZL-PEG 6000 formulações foram caracterizadas por difração
de raios X (DRX), microscopia eletrônica de varredura, estudos de dissolução. A preparação de
comprimidos à base de Bzl SD pelo método de granulação húmida foi realizado e foi analisada
a influência de amido pré-gelatinizado (PS) e amido (S) sobre o tempo de desintegração e
velocidade de dissolução do fármaco. SDs mostrou uma melhora significativa no perfil de
libertação de BZL, em comparação com a droga pura. Como demonstrado por DRX, o caráter
cristalino de BZL manteve-se praticamente inalterado em ambos os PMs e SDS. Liberação de
BZL os PEG 6000 comprimidos aumentada pela presença de PS em vez de S. inesperadamente,
a libertação BZL a partir de comprimidos contendo SPM foi quase igual em comparação com a
libertação a partir de comprimidos BZL contendo SDs. Em conclusão, os resultados sugerem
que o PEG 6000 e PS são aditivos adequados para o desenvolvimento de comprimidos Bzl com
comportamento de dissolução melhorado através da preparação de PMs comuns, em vez dos
SDs laboriosas.

Palavras-chave: dispersões sólidas; dissolução; excipientes; formulação; comprimido

INTRODUÇÃO

A doença de Chagas é uma doença parasitária causada endêmica byTrypanosoma cruziand

descoberta em 1909.

Nos últimos anos, a transmissão desta infecção tem sido controlados com sucesso através de
diferentes programas e as ações feitas pelos governos. Além disso, o controle da transmissão
congênita, bem como diagnóstico etiológico e tratamento para a população jovem reduziu
substancialmente novos casos de doença de chagas.

Apesar de, na América Latina, ainda há quase 10 milhões de pessoas que vivem com esta
negligenciadas infecção parasitária e cerca de 100 milhões de pessoas expostas ao risco de
infecção.

Seguindo a migração urbana de países endêmicos, a doença de Chagas tornar-se um grave

problema de saúde em regiões não endêmicas, tais como a América do Norte, e os países da
Comunidade Europeia.
Mesmo que a doença foi descoberto mais de 100 anos atrás, ainda há uma falta de
formulações adequadas para o tratamento da doença de Chagas, tal como referido pela
Organização Mundial de Saúde (OMS).

Benzonidazol (BZL) é a principal droga de escolha no tratamento da doença de Chagas. De

acordo com o Biopharmaceutics Classification System, BZL pertence à classe III.

Recentemente, foi reclassificada como Classe I de drogas de acordo com a droga

Biopharmaceutics Classification System Disposition.

No contrário, os dados fornecidos pela Maximiano et ai. BZL revelou que exibiram uma
solubilidade aquosa de 0,237 mg / mL, sendo classificados como muito pobres solúvel em água
(Classe IV). Como conseqüência disso, uma limitada e / ou absorção variável pode ser
esperado.

Embora BZL é amplamente prescritos para tratar doença de chagas, o problema da sua
solubilidade é ainda um desafio importante para os cientistas de formulação. Uma das
estratégias mais amplamente aplicado para aumentar a solubilidade / dissolução de drogas
pouco solúveis em água são as dispersões sólidas (SDS). Em particular, BZL SDs foram
preparadas recentemente usando polivinilpirrolidona (PVP) ou PEG como transportadores. Os
resultados mostraram um aumento significativo do perfil de dissolução do fármaco. No
entanto, não foram feitas tentativas para desenvolver qualquer definitiva formas de dosagem
dos SDs correspondentes. Embora SDs foram aplicadas com sucesso ao longo dos últimos 40
anos, ainda há sérias preocupações relacionadas com continuação do desenvolvimento de
produtos comerciais que contêm tais de SDS, relacionados, em particular, com a produção de
pós de gosto duvidoso moles e com fracas propriedades de fluxo e compressibilidade.

Tendo em mente, a recomendação da OMS para tratar a população infectada com BZL, o
objetivo do presente estudo foi, Por isso, para avaliar se SDs baseados-6000 PEG seria uma
estratégia conveniente formular BZL comprimidos com maior taxa de dissolução. SDs foram
preparados pelo método de evaporação do solvente a droga diferente: proporções de
polímero (w / w). Para comparação com SDS a misturas físicas (SPM) também foram
preparadas. As propriedades de estado sólido destes sistemas binários foram estudados por
difractometria de raios-X (DRX) e digitalização microscopia eletrônica (SEM). Foi avaliada ainda
mais a influência de amido de milho (S) e amido pré-gelatinizado de milho-(PS) sobre os
tempos de desintegração e velocidade de dissolução do fármaco. Para nosso conhecimento, o
design e a caracterização de BZL-PEG 6000 comprimidos com melhor taxa de dissolução não
foram elucidados para encontro.

MATERIAIS E MÉTODOS

Materiais

Benzonidazol foi um presente de Produtos Roche Qu'ımicos e Farmac euticos SA (Jaguaré, São
Paulo, Brasil), o PEG 6000 foi adquirido a partir de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI),
a lactose foi comprado de Foremost Whey Products, Div. Wisconsin Dairies (Baraboo, WI).
Ambos S e PS foram um presente da Colorcon (West Point, PA). Todos os materiais utilizados
neste estudo foram de grau analítico.

Métodos

Preparação de misturas físicas

As misturas físicas de BZL-PEG 6000 a 1: 1 e 1: 5 (w / w), denotado como PM1: 1 e PM1: 5,
respectivamente, eram preparado misturando cuidadosamente os componentes em um
almofariz até uma mistura homogénea foi obtida. O resíduo resultante foi seco sob vácuo
durante 2 h e armazenado durante a noite num exsicador. Após a secagem, o resíduo foi
moído num almofariz e em seguida passada através de uma tela metálica de 40 mesh. Os pós
resultantes foram armazenados num exsicador até nova investigação.

Preparação de dispersões sólidas

As dispersões sólidas de BZL-PEG 6000 a 1: 1 e 1: 5 (w / w) foram preparados pelo método de

solvente e indicado como SD1: 1 e SD1: 5, respectivamente. BZL foi dissolvido em etanol, e PEG
6000 foi dissolvido em água. As soluções foram misturadas sob agitação magnética (300 rpm)
durante 45 min. O solvente foi então removido por vácuo num evaporador rotativo (150 rpm),
sob pressão reduzida (15 mbar) a 40°C. O resíduo resultante foi seco sob vácuo (15 mbar)
durante 2 h e armazenado durante a noite num exsicador. Após a secagem, o resíduo foi
moído num almofariz e em seguida passada através de uma tela metálica de 40 mesh. Os pós
resultantes foram armazenados num exsicador até nova investigação.

Microscopia Eletrônica de Varredura

As imagens das amostras foram analisadas por SEM (AMR 1000 Scanning Microscope,
Oberkochen, Baden-W urttemberg, Alemanha). As amostras eram montado em uma fita
adesiva dupla face, balbuciou com ouro antes da análise. As fotos foram tiradas com uma
tensão de excitação de 20 kV.

Difração de raios X

A coleta de dados foi realizada em modo de transmissão em um sistema automatizado STOE

STADIP X-Ray em pó Difract�etro (Darmstadt, Hesse, Alemanha). As amostras foram
encerrados entre dois filmes de poliacetato realizada em conjunto com fita adesiva dupla-face.
A aquisição de dados e de avaliação foram realizados com o Stoe Pacote Visual-Xpow, Versão
2.75 (Alemanha). Os exames foram realizados entre 2 e 6 (2θ) witha velocidade de
digitalização de 2 θ / min. Preparação de comprimidos BZL-PEG 6000 SDs equivalente a 100 mg
de BZL, lactose, e S, ou PS (intragranular) foram manualmente misturados num almofariz
durante 10 minutos. Em seguida, os pós foram granulados com 10% (w / v) de PVP etanólico
solução usando um almofariz e pilão, passou por uma tela de metal de 12 mesh e os grânulos
foram secos num forno de ar quente a 40° C durante 4 h. Finalmente, adicionou-se estearato
de magnésio e S ou PS (extragranular) e os grânulos foram passados através de uma malha 14-
tela de metal. Para efeitos de comparação, uma mistura física de BZL (100 mg), PEG 6000 a
lactose, e S ou PS (intragranular) foram misturados manualmente num almofariz durante 10
min. Em seguida, a mistura em pó foi granulada e formulado com o estearato de magnésio, S
ou OS (extragranular) nas mesmas condições do que as SDs correspondentes. Em ambos os
casos, comprimidos de aproximadamente 300 mg de peso cada foram obtidos por uma única
máquina punchtableting Erweka (Heusenstamm, Hesse, Alemanha) equipado com uma 9 mm
socos redondas plana, a uma força de compressão de 14 kN. A composição Tabela 1.
Composição dos Comprimidos de 100 mg BZL

Componente (mg) T1 T2 T3 T4

BZL 100 100 100 100

PEG 6000 100 100 100 100

S3333- PS 33 - 33

Lactose 62626262

PVP / EtOH 10% 0,6 0,6 0,6 0,6

Estearato de magnésio 5 5 5 5

de PMs (T1 e T2) e tablets SDS-base (T3 e T4) de BZL é apresentada na Tabela 1.

Propriedades de Fluxo de granulados

Propriedades de fluxo foram medidas pelo ângulo de repouso N, despejando os grânulos

através de um funil de vidro para uma superfície plana. Cada granulado foi colocado em 100
mL funil com um orifício de 6 mm e o pó foi permitido fluir sob a força da gravidade.
Quantidade de pó utilizado foi de 50 g e a altura do funil was10cm.

Caracterização dos comprimidos

A variação de peso, dureza, friabilidade, desintegração, o peso médio, e os testes de

uniformidade de conteúdo foram realizados de acordo com USP30.

Conteúdo de drogas

Quantificação da BNZ foi medida usando UV espectrofotometria de acordo com a metodologia

desenvolvida e validada por Soares Sobrino et al. O equipamento utilizado foi um UV / VIS
(Ultrospec II, LKB-UV, Cambridge, Inglaterra) com um comprimento de onda de 324 nm. Dez
comprimidos selecionados aleatoriamente foram esmagados, e um montante equivalente a
100 mg de droga foi pesada, extraiu-se com metanol, e filtrada através de um 0.45-: m
membrana. Este teste foi realizada em triplicado.

Peso Variação

Os pesos de vinte comprimidos foram selecionados aleatoriamente determinada

individualmente. A variação média de peso foi calculada.

Dureza

A dureza dos dez comprimidos foi aleatoriamente selecionados determinados utilizando um

aparelho ERWEKA TBT 28 (Heusenstamm, Hesse, Alemanha). A variação média dureza foi
calculada.

Friabilidade

Friabilidade de amostras dos comprimidos foi medida utilizando o Friabilator Roche, que está
em conformidade com a USP padrões de teste. Quarenta comprimidos de cada amostra eram
pesados, colocados na Friabilator, e girado por 4 min a uma velocidade de 25 rpm. Os
comprimidos foram removidos a partir do equipamento, escovado suavemente para remover
quaisquer pó solto de sua superfície, e novamente coletivamente pesado. A friabilidade dos
comprimidos foi calculada como uma percentagem de acordo com a seguinte equação:

Friabilidade (%) = peso inicial – peso final x 100

Peso inicial

Espessura e diâmetro
A espessura e diâmetro foram determinados utilizando um Vernier Calipter (Mitutoyo,
Hiroshima, Japão). Dez comprimidos de cada formulação, selecionados aleatoriamente, foram
analisados.

Tempo de Desintegração

O tempo de desintegração de seis comprimidos selecionados aleatoriamente foi determinada

com um aparelho (UC-21 Desintegração Teste do Sistema, Hanson Research, Chatsworth, CA)
de acordo com as normas de ensaio USP empregando água destilada desgaseificada a 37° C
como desintegração mídia.

Os estudos de dissolução

Os estudos de dissolução de BZL de PMs, SDS e comprimidos correspondentes foram

realizadas em 900 mL de HCl 0,1 Nat37◦ C, utilizando um aparelho USP XXIV (8-SR8 Garrafa
Banheira, Hanson Research, Chatsworth, CA) com pá girando a 50 rpm. Amostras de puro BZL,
PMs, e SDs equivalente a 100 mg da droga foram disperso sobre a superfície do meio de
dissolução, enquanto comprimidos contendo 100 mg de BZL foram introduzidos no balão e o
tempo 0 foi gravado. A intervalos de tempo diferentes, amostras de 5 ml foram retiradas
através de um filtro. A quantidade de BZL libertada foi determinada por Análise de UV, tal
como descrito em "teor de fármaco". Os resultados apresentados são valores médios de três
determinações. Testes preliminares demonstraram que houve nenhuma mudança em
theλmaxof BZL, devido à presença de PEG 6000 dissolvido no meio de dissolução.

Batch Reprodutibilidade

Três lotes de cada formulação foram preparados e as suas características de libertação foram
avaliadas sob as mesmas condições previstas no "Conteúdo das Drogas". Em dados de
libertação in vitro relativos a estudos de reprodutibilidade foram comparados por métrica F2
(fator de similaridade) valores.

A análise estatística da libertação da droga perfis foi realizada por análise unidireccional da
variância (ANOVA) de três níveis (Statgraphics Além disso 5.1 software, Statpoint Technologies,
Warrenton, VA).

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Solid-State Caracterização de BZL-PEG 6000 Sistemas Microscopia Eletrônica de Varredura A

Figura 1 mostra micrografias de BZL, PEG 6000, PM1: 1, PM1: 5, SD1: 1, e SD1: 5. BZL (a)
apareceu como uma mistura de cristais aciculares irregulares e, enquanto PEG 6000 (b) existir
numa mistura cristalina de partículas: 100-300 superfície lisa (m) com algumas partículas
menores (20-40): m. Ambos PM1: 1 (c) e PM1: 5 (e) expostas partículas de forma irregular, que
eram semelhantes aos PEG 6000 partículas. Em contraste, SD1: 1 (d) e SD1: 5 (f) consistiu de
partículas mais esféricas de superfície bastante irregular. A partir dessas micrografias, foi
apreciada a homogeneidade de SDs, sendo impossível distinguir a presença de cristais Bzl
entre PEG partículas. Novos arranjos 11These entre eles pode ser responsável pela taxa de
dissolução do fármaco aumentada encontrada, mais tarde, para BZL-PEG 6000 de SDS, em
comparação com a droga pura.

Difração de raios X

A transformação polimórfica e / ou de amorfização BZL, que pode ocorrer durante a

preparação da EDS, foram avaliados. Os difracção de raios-X em pó (XRD) padrões de BZL, PEG
6000, PM1: 1, 5: PM1, SD1: 1, e SD1: 5 são mostrados na Figura 2. PEG 6000 revelou dois picos
distintos em 19 e 23° 2θ, característica da sua cristalinidade. BZL foi caracterizado por vários
picos de difracção proeminentes na gama de 10-35° 2θ. Os padrões de difração de BZL em
todos os PMs e Os SDs eram semelhantes às do fármaco puro, o que indica que o carácter
cristalino de BZL não essencialmente alterar, de acordo com dados anteriores. Aumentando o
conteúdo de PEG 6000, alguma característica picos do fármaco diminuiu gradualmente,
sugerindo um efeito de diluição pelo polímero em relação mais elevada. Além disso, o picos
principais observados por PEG 6000 em todas as amostras avaliadas eram quase
sobreponíveis. Isto sugere a ausência de interações significativas entre BZL e este polímero.

De acordo com o DRX, a dissolução da droga melhorada, mostrado mais tarde, na Figura 3,
seria uma consequência da aumento da molhabilidade e / ou solubilização de pelo BZL o
polímero na camada de difusão, em combinação com a modificação de superfície e de
tamanho resultante partículas, tal como mostrado na Figura 1.

Taxa de Dissolução Estudos de BZL-PEG 6000 sólido Dispersões

A Figura 3 mostra os perfis de Thein vitrodissolution BZL sozinho e a partir do correspondente

PM1: 1, PM1: 5, SD1: 1, e SD1: 5. Durante as experiências de dissolução, notou-se que as MPs
e pós SDs imediatamente afundou para o fundo do recipiente de dissolução,

Enquanto Figura 1. micrografias dos componentes puros, PM, e sistemas de SD, a) BZL; b) PEG
6000; c) PM1: 1; d) SD1: 1; d) PM1: 5; f) SD1: 5. A droga pura flutuou durante um longo
período de tempo sobre a superfície do meio de dissolução. Em todos os casos, e PMs SDs
exibiram taxas de dissolução mais rápida do que a droga intacto, tal como descrito por Lima et
al. A taxa de dissolução do fármaco puro foi de cerca de 21% e 73% em 10 e 60 min,
respectivamente. Em comparação, a taxa de dissolução de BZL PM1: 1 e PM1: 5was 37% e 43%
em 10 min, respectivamente. Após 60 min, tanto PM1: 1 e PM1: 5released quase 85% da
droga. A respeito de Amostras de SDS, a taxa de dissolução a partir destes BZL SDs foi maior do
que as MPs correspondentes. Tanto o SD1: 1e SD1: 5exhibited cerca de 80% de dissolução de
drogas dentro de 10 minutos, enquanto que após 60 min SD1: 1e SD1: 5 lançado quase 95%
dos BZL. À medida que a proporção de PEG aumentado, taxas de dissolução Bzl aumentada.
Provavelmente, as propriedades hidrófilas de PEG resultou em 6000 maior molhamento e
aumenta a superfície disponível para dissolução, reduzindo a tensão interfacial entre e meios
de dissolução de drogas hidrofóbicas. Porque os padrões de difracção de BZL não foram
modificados (Fig. 2), a taxa de dissolução do fármaco melhorada seria causada pela
modificação da superfície das partículas tanto e a forma (Fig. 1), e / ou a molhagem e de
solubilização Propriedades de PEG 6000.

Estudos de BZL-PEG 6000 comprimidos

Propriedades de Fluxo

Embora SDs representa uma estratégia muito atraente para melhorar a taxa de solubilidade e
dissolução de mal drogas solúveis em água, algumas desvantagens limitam o seu formulação
em comprimidos e cápsulas. Dificuldade em pulverização, pobre compressibilidade, e pobre
fluxo de SDs são alguns dos fatores desafiadores durante o desenvolvimento de formas de
dosagem sólidas. O fluxo de granulados contendo PEG 6000 foram determinados pela ângulo
de repouso. Como visto na Figura 1, BZL-PEG 6000 micrografias mostraram alguns cristais de
forma variável que poderia conduzir a características de fluxo fraca devido atrito e coesão
entre as partículas. No entanto, as misturas preparadas a partir de PMs e SDs exibiram "Justo"
ou "razoável" fluxo porque os seus ângulos de repouso eram entre 37◦ e 41°, Sugerindo a
adequação dessas misturas para compressão. Particularmente, o pós preparados com PS
exibiu um ângulo menor de repouso em comparação com aqueles preparados com S. Os
resultados similares foram já observadas na utilização de outros tipos de PS para melhorar as
propriedades de fluxo durante processo de compressão.

Caracterização de PEG 6000 comprimidos

Comprimidos diâmetro, espessura, friabilidade, peso, e conteúdo de comprimidos formulados

são descritos em Tabela 2. A caracterização técnica que indicado os comprimidos foram
aceitável em termos de uniformidade de massa. Friabilidade obtido (<0,80%) confirmou a
adequação da tecnologia de granulação a húmido.

Tempo de Desintegração

Formulações de comprimidos (Tabela 2) fulfiled da USP requisitos em matéria de tempo de

desintegração da farmacopeia (<15 min). Radanil R?, O comprimido comercial (CT) formulada
sem PEG 6000 foi rapidamente desintegrada (1 min). Pelo contrário, a formulações T1 e T3,
preparadas com S (10%) e PEG 6000 (33%), exibiram um tempo de desintegração de 4 e 4,5
min, Tabela 2.

Caracterização Tecnológica de BZL 100 mg Comprimidos

T1 T2 T3 T4

Uniformidade de conteúdo (%) 98,9 ± 1,4 100,3 ± 2.899.4 1.199.3 ± ± 2.3

Variação de peso (%) 3,3 ± ± 0.22.9 0.73.0 0.33.1 ± ± 0,4

Friabilidade (%) 0,71 ± 0,09 0,60 ± 0,03 0,57 ± 0,08 0,64 ± 0,07

Dureza (kp) ± 4,7 ± 0.24.9 0.85.1 1.15.2 ± ± 0,2

Espessura (mm) 4,8 ± ± 1.24.8 0.24.7 0.94.8 ± ± 0,7

Diâmetro (mm) ± 9,0 ± 0.29.1 0.59.2 0.89.4 ± ± 0,5

Tempo de desintegração (min) 4,0 ± ± 0.33.5 0.94.5 0.83.0 ± ± 0,7

respectivamente. Este fato pode ser explicado por as propriedades de ligação de PEG, quando
aplicado em quantidades elevadas, que é mais forte do que os excipientes de desintegração.
Este achado está de acordo com trabalhos anteriores, descrito que a influência do PEG 4000
no tempo de desintegração dos comprimidos. Em contraste, o formulações T2 e T4, preparado
com PS (10%) e PEG 6000 (33%), foram desintegrados em 3.5 e 3 min, respectivamente.
Postula-se que o rompimento dos comprimidos seriam regidas pela desintegração, mas
depende da velocidade a que o ligante é dissolvido, porque esta última está distribuída em
toda a partícula superfície. Assim, a adição do desintegrante (S ou PS) reduziu parcialmente a
ação de ligação de PEG 6000, e o tempo de desintegração da formulação diferente foi
governado principalmente pelo excipiente desintegrante. Em particular, os comprimidos
preparados com o PS exibiram tempo de desintegração menor em comparação com aqueles
formulados com S, provavelmente porque PS apresentam maior inchaço volumes e
capacidades de hidratação do que S.

Estudos de dissolução dos comprimidos

Normalmente, as obras que lidam com SDs que descrevem a molhabilidade, atribuída aos
transportadores solúveis em água, é uma das principais razões para a melhoria da droga
dissolução. No entanto, poucos estudos são relatados sobre o efeito concomitante dos
transportadores e excipientes hidrofílicos, com elevada capacidade de absorção de água, sobre
o comportamento de dissolução do fármaco a partir dos comprimidos. Portanto, PM1: 1 e SD1:
1 pós foram submetidos para o processo de compressão para avaliar se o substituição de S por
PS pode produzir base-6000 PEG comprimidos com o aumento das taxas de dissolução. Como
observado na Figura 4, a quantidade libertada a partir de BZL CT, formulada com lactose e S,
foi de cerca de 37% durante os primeiros 30 minutos, e quase 70% foi liberado após 90 min.
Tanto o PM1: 1 e SD1: 1 comprimidos contendo S (T1 e T2) exibiu uma velocidade de
dissolução de drogas ligeiramente maior do que os comprimidos comerciais (CT). Depois de 30
minutos, cerca de 49% da droga foi libertada a partir de T1 e T2, ao passo que cerca de 75% da
droga foi libertada em ambos os casos, depois de 90 min. Pelo contrário, um aumento notável
de taxas de dissolução foi obtida para os comprimidos (T3 e T4) preparados com PS. Quando
comparado com as formulações de T1 e T2, preparadas com S, T3 e T4 claramente um melhor
desempenho Figura 4. Os perfis de dissolução a partir de BZL BZL-PEG 6000 (proporção 1: 1)
TPM e comprimidos do SDS com 10% de amido de milho (S) (T1 e T2) ou 10% de amido pré-
gelatinizado (PS) (T3 e T4) e uma melhoria significativa nas características de dissolução foi
observada. A taxa de dissolução da droga foi mais rápido para T3 e T4 com 85% liberado no
prazo de 30 min em comparação com 49% determinada para formulações de T1 e T2, ao passo
que 100% dos BZL foi libertado depois 90 min, em comparação com 75%, determinado por T1
e Formulações T2. Seria ser postulado que a sinergia das características hidrófilas e de PEG
6000 inchaço e desintegrantes propriedades de exibição de um OS papel significativo na
melhoria dissolução de ambos PMs e SDS comprimidos. Provavelmente, o efeito de
inchamento PS aumentou a superfície "molhada" do que PEG 6000 ajudar ainda mais para
melhorar a dissolução do fármaco. Como consequência, as propriedades de PS seria um factor
essencial para o comportamento de dissolução de BZL, a partir de ambas as MPs e
comprimidos de SDS, como mostrado na Figura 4. Além disso, uma vez que a maioria das
operadoras comuns, tais como PEG, usado em SDs são macios e pegajosos e, como resultado,
as misturas em pó resultantes pulverizadas pode não ser adequado para a compressão, a
preparação de PMs seria preferido mais, os SDs correspondentes, como um conveniente
estratégia para aumentar comportamento de dissolução BZL.

Reprodutibilidade Lot

Três lotes de cada formulação (T1, T2, T3, e T4) foram preparadas e a taxa de dissolução de
BZL foi avaliada por espectrofotometria UV (seeDrug Conteúdo). Nenhuma diferença
significativa foi observada em os perfis de libertação das formulações de entre

Tabela 3. F2 (Fator de Semelhança) Valores de três lotes de BZL 100 mg Comprimidos

T1 T2 T3 T4

f2value Lote 1 Lote 2-97,9 97,2 97,7 96,4

f2value Lote 2 Lote 3-95,4 97,6 96,2 97,1

f2value Lote 1 Lote-3 97,8 95,9 95,6 97,6

lotes diferentes, como indicado byf2 métrica (similaridade Factor), mostrados na Tabela 3, e
pela análise estatística (ANOVA) [T1 (P = 0,2643); T2 (P = 0,2119); T3 (P = 0,1526) e T4 (P =
0,1841)]. O estudo indicou que a reprodutibilidade lote a metodologia formulação empregue
foi encontrado para ser apropriado para a fabricação BZL comprimidos.

CONCLUSÕES

BZL de SDs-PEG 6000 preparado pelo método de evaporação do solvente obteve-se um maior
aumento da droga dissolução, em comparação com a droga pura. Como demonstrado por
DRX, o carácter cristalino de BZL manteve-se praticamente inalterado em ambos os PMs e SDs.
Em seguida, a modificação da morfologia da superfície e forma das partículas ofereceu uma
explicação da melhor velocidade de dissolução a partir da PEG-BZL 6000 sistemas.
Propriedades de fluxo dos grânulos assim como análise de desintegração e parâmetros
tecnológicos dos comprimidos indicou que PEG 6000 e excipientes são adequados para o
desenvolvimento de BZL comprimidos com melhor taxa de dissolução. Inesperadamente,
verificou-se que os comprimidos contendo PMs exibiram os mesmos padrões de libertação de
BZL, em comparação com os sistemas de SDs correspondentes. Como consequência, ele
conclui-se que os comprimidos BZL com comportamento de dissolução melhorada foi
formulado com sucesso através de a preparação de PMs comuns, evitando as desvantagens
associadas com os SDs laboriosos.