Algumas características do câncer de mama    

 
As células dos diversos órgãos do nosso corpo estão constantemente se
reproduzindo, isto é, uma célula adulta divide-se em duas, e por este processo,
chamado mitose, vai havendo o crescimento e a renovação das células durante os
anos. A mitose é realizada controladamente dentro das necessidades do
organismo. Porém, em determinadas ocasiões e por razões ainda desconhecidas,
certas células reproduzem-se com uma velocidade maior, desencadeando o
aparecimento de massas celulares denominadas neoplasias ou, mais comumente,
tumores.  

Nas neoplasias malignas o crescimento é mais rápido, desordenado e

infiltrativo; as células não guardam semelhança com as que lhes deram origem e
têm capacidade de se desenvolver em outras partes do corpo, fenômeno este
denominado metástase, que é a característica principal dos tumores malignos.  

O câncer de mama geralmente se apresenta como um nódulo na mama. As

primeiras metástases comumente aparecem nos gânglios linfáticos das axilas. Os
ossos, fígado, pulmão e cérebro são outros órgãos que podem apresentar
metástases de câncer de mama. Calcula-se em seis a oito anos o período
necessário para que um nódulo atinja um centímetro de diâmetro. Esta lenta
evolução possibilita a descoberta ainda cedo destas lesões, se as mamas são,
periodicamente, examinadas

O Número de casos no Brasil

Entre as mulheres, o câncer de mama ocupa o primeiro lugar em incidência

nas regiões Nordeste, Sul e Sudeste sendo responsável, respectivamente, por
22,84%, 24,14% e 23,83% dos novos diagnósticos de neoplasia realizados em
mulheres.  

Nas regiões Norte e Centro-Oeste ele é superado pelo câncer do colo

uterino, mesmo assim, espera-se que o câncer de mama seja responsável por
16,03% e 14,54% dos diagnósticos de neoplasia realizados em mulheres.  

As estimativas feitas pela Divisão de Informação do Pro-Onco/INCA apontam,

para o ano de 1996, um total de 31.200 novos casos de câncer de mama (23% do
número total de neoplasias em mulheres) no Brasil, esperando-se que esta
neoplasia seja responsável pelo maior número de casos novos de câncer
registrados.  

Este número representa a ocorrência de um novo caso a cada 17 minutos.  

Número de óbitos
 
 Hoje, no Brasil, o câncer de mama constitui a primeira causa de morte por
câncer nas pessoas do sexo feminino, sendo que, para o ano de 1996, são
estimados cerca de 6.450 óbitos, o que equivale a 15% do total das mortes por
câncer em mulheres.  

Existe, porém, uma nítida diferença regional nos índices de mortalidade ,

semelhante àquela verificada para a incidência : nas regiões Norte e Centro-Oeste
o câncer do colo do útero ainda é a principal causa de morte entre as mulheres.  

Um dos fatores que contribuem para esta alta mortalidade é o avançado

estadiamento da doença no momento em que as mulheres são submetidas ao
primeiro tratamento. Em geral, 50% dos casos são diagnosticados em estádios
avançados (III e IV).

Fatores de Risco 
Infelizmente, qualquer mulher pode vir a ter um câncer de mama. No entanto,
há determinados grupos de mulheres com maiores possibilidades de terem a
doença. Essas mulheres têm em comum certas características denominadas
fatores de risco. Vale dizer, elas apresentam condições favoráveis ao
desenvolvimento da doença mas não obrigatoriamente terão o câncer de mama;
apenas há maior probabilidade de tê-lo quando comparadas com a população
feminina em geral, que não apresenta esses fatores.  

O câncer de mama ocorre com muito maior freqüência nas mulheres que nos
homens, numa proporção de 100 casos femininos para 1 masculino. Nas mulheres
a doença é mais freqüentemente descoberta entre os 40 e os 60 anos de idade. 

Fatores de Risco 
Hormonais e Reprodutivos
 Reprodutivos e hormonais - As características reprodutivas associadas a um
maior risco de câncer de mama incluem, menarca precoce (primeira menstruação
antes dos 11 anos de idade), menopausa tardia (última menstruação após os 55
anos), idade do primeiro parto após os 30 anos, nuliparidade (nenhuma
gestação).  

O papel da lactação ainda não foi claramente estabelecido, nem no aumento

do risco, nem na proteção para o desenvolvimento do câncer de mama. O mesmo
ocorre com o uso de pílula anticoncepcional e uso da terapia de reposição
hormonal para o tratamento da menopausa

Genéticos - Entre os vários aspectos relacionados com o risco de

desenvolvimento do câncer de mama, o fator familiar é, talvez, o mais aceito na
comunidade científica. Mulheres com mãe ou irmã com câncer de mama
apresentam duas a três vezes mais risco; e, se ambas, mãe e irmã, tiverem a
doença, o risco aumenta ainda mais, especialmente se a doença delas tiver
ocorrido antes da menopausa.  

Clínicos - As mulheres que já apresentaram câncer em uma das mamas têm

maiores probabilidades de vir a desenvolver câncer na outra mama, já que todos
os fatores determinantes do câncer de mama (genéticos, hormonais etc.)
permanecem e se direcionam à outra mama.  

Considera-se que as hiperplasias mamárias, que fazem parte do grupo das

chamadas alterações funcionais benignas da mama, apresentam um risco relativo
aumentado para o câncer de mama. As hiperplasias atípicas têm um risco maior
que as típicas 

CAPÍTULO I – O CÂNCER

I.1. Introdução

Segundo Robbins (2001), o Câncer ou neoplasia é uma massa anormal de tecido, cujo
crescimento excede aquele dos tecidos normais e não está coordenado com ele, persistindo
da mesma maneira excessiva após o término do estímulo que induziu a alteração. Poucas
doenças causam tanto medo e sofrimento como câncer. Todas as pessoas conhecem alguém
que tenha morrido de câncer. O aspecto mais assustador do câncer é seu súbito e ao acaso
aparecimento em indivíduos aparentemente saudáveis.
As explicações para o aparente crescimento de casos de câncer no século XX são
controversas. O câncer certamente não é uma doença recente; portanto, as preocupações
crescentes podem ser resultados de um diagnóstico melhor e mais definitivo. E como
conseqüência da redução das doenças infecciosas e aumento da expectativa de vida, é muito
provável que um maior número de pessoas atinja a idade suficiente para desenvolver algum
tipo de câncer (Jack Pasternak ,2002). Os poluentes ambientais e as opções de estilo de
vida, contribuem para a ocorrência do câncer. Basicamente, o câncer se desenvolve quando
há uma falha nos processos que induzem a divisão celular, um defeito no controle do ciclo
da divisão celular e/ou um desequilíbrio no controle da morte celular programada
-APOPTOSE.
Nas neoplasias malignas o crescimento é mais rápido, desordenado e infiltrativo; as
células não guardam semelhanças com as que lhe deram origem e têm capacidade de se
desenvolver em outras partes do corpo, fenômeno este chamado metástase, que é a
principal característica dos tumores malignos. Embora a maioria dos tumores malignos
permaneçam desconhecidas, freqüentes pesquisas demonstraram mutações nas seqüências
do DNA, levando à expressão anormal ou desregulada de proto-oncogenes ou deleção de
genes supressores tumorais – ou ambos processos – tem sido relacionados a proliferação
celular normal.
Todos os cânceres são resultados de mutações em genes que participam do controle
dos processos normais de crescimento, limitando a proliferação celular ou reparando o dano
ao DNA. Aproximadamente 5% de todos os cânceres são hereditários e nestes as mutações
de linhagens germinativas exercem papel importante. Paralelamente, para os oncologistas,
o termo câncer familiar geralmente indica um câncer que acomete vários membros de uma
família mas não é necessariamente hereditário, enquanto que o câncer hereditário descreve
aqueles tumores herdados e que, em alguns casos, são familiais. A predisposição hereditária
para alguns cânceres foi relacionada a eventos em um gene e é manifestada por uma forte
história familial de um câncer relativamente raro.

I.2. Revisão de Literatura

2.1 O Câncer

O câncer é uma coleção de doenças nas quais crescimento e divisão celulares estão
desregulados. Sem regulação, as células se dividem sem parar, acumulando-se umas em
cima das outras para formar tumores. Quando as células se soltam de um tumor e invadem
os tecidos vizinhos, o tumor é maligno, e quando as células não invadem os tecidos
vizinhos, o tumor é benigno. Os tumores malignos podem se espalhar para outros locais do
corpo, formando tumores secundários. Este processo é chamado de metástase (mudança de
estado). Nos tumores malignos e benignos, algo deu errado com o sistema que controla a
divisão celular (SNUSTAD & SIMMONS, 2001). Embora a causa da maioria dos tumores
malignos permaneçam desconhecidas, freqüentes pesquisas demonstraram mutações nas
seqüências de DNA, levando à expressão anormal ou desregulada de proto-oncogenes ou
deleção de genes supressores tumorais- ou ambos processos – tem sido relacionados a
proliferação celular normal. Todos os tumores, benignos e malignos, possuem dois
componentes básicos: células neoplásicas proliferantes, que constituem o parênquima, e
estroma de suporte, constituído de tecido conjuntivo e vasos sanguíneos. Algumas vezes, as
células parenquimatosas estimulam a formação de um abundante estroma contendo
colágeno, chamado de desmoplasia (ROBBINS, 2001). O crescimento e a evolução das
neoplasias dependem criticamente de seu estroma. Entretanto, a nomenclatura dos tumores
baseia-se no componente parenquimatoso.

2.2 Base Genética do Câncer

Os recentes e grandes avanços na compreensão do câncer surgiram pela aplicação de

técnicas de genética molecular. Entretanto, antes que estas técnicas estivessem disponíveis
aos pesquisadores, havia fortes evidências de que as causas subjacentes do câncer são
genéticas.
Primeiro, sabemos que o estado canceroso é clonalmente herdado. Quando as células
cancerosas são cultivadas, suas descendentes são todas cancerosas. A condição cancerosa é,
portanto, transmitida de uma célula a suas descendentes por ocasião da divisão, um
fenômeno indicativo de que o câncer tem uma base genética. Segundo, sabíamos que
alguns tipos de vírus pode induzir a formação de tumores em animais experimentais. A
indução de câncer por vírus significa que as proteínas codificadas por genes virais estão
envolvidas na produção do estado canceroso. Terceiro, sabíamos que o câncer pode ser
induzido por agentes capazes de causar mutações(SNUSTAD & SIMMONS, 2001). Os
mutagênicos químicos e a radiação ionizante induzem tumores em animais experimentais.
Além disso, vários dados epidemiológicos implicaram estes agentes como causas de câncer
em seres humanos. Quarto, sabíamos que alguns tipos de câncer tendem a ocorrer em
famílias. Devido a suscetibilidade a vários tipos de câncer serem herdados, parece plausível
que todos os cânceres possam ter uma base em defeitos genéticos, sejam mutações herdadas
ou mutações adquiridas somaticamente durante a vida de uma pesoa. Finalmente, sabíamos
que alguns tipos de câncer de células brancas do sangue (leucemias e linfomas) estão
associadas a anomalias cromossômicas específicas. Coletivamente, estas diversas
observações sugerem fortemente que o câncer seja devido a falhas genéticas(SNUSTAD &
SIMMONS, 2001).
Na década de 1980, quando as técnicas de genética molecular foram primeiro usadas
para estudar as células cancerosas, os pesquisadores descobriram que o estado canceroso é,
de fato, ligado a defeitos genéticos específicos. Tipicamente, entretanto, não um mais
vários destes defeitos são necessários para converter uma célula normal em uma célula
cancerosa. Em uma dessas classes, os genes mutantes promovem ativamente a divisão
celular, são os oncogenes. Na outra classe, os genes mutantes falam em reprimir a divisão
celular, são os genes supressores tumorais Os recentes e grandes avanços na compreensão
do câncer surgiram pela aplicação de técnicas de genética molecular. Entretanto, antes que
estas técnicas estivessem disponíveis aos pesquisadores, havia fortes evidências de que as
causas subjacentes do câncer são genéticas.
Primeiro, sabemos que o estado caceroso é clonalmente herdado. Quando as células
cancerosas são cultivadas, suas descendentes são todas cancerosas. A condição cancerosa é,
portanto, transmitida de uma célula a suas descendentes por ocasião da divisão, um
fenômeno indicativo de que o câncer tem uma base genética. Segundo, sabíamos que
alguns tipos de vírus pode induzir a formação de tumores em animais experimentais. A
indução de câncer por vírus significa que as proteínas codificadas por genes virais estão
envolvidas na produção do estado canceroso. Terceiro, sabíamos que o câncer pode ser
induzido por agentes capazes de causar mutações(SNUSTAD & SIMMONS, 2001). Os
mutagênicos químicos e a radiação ionizante induzem tumores em animais experimentais.
Além disso, vários dados epidemiológicos implicaram estes agentes como causas de câncer
em seres humanos. Quarto, sabíamos que alguns tipos de câncer tendem a ocorrer em
famílias.
Devido a suscetibilidade a vários tipos de câncer serem herdados, parece plausível
que todos os cânceres possam ter uma base em defeitos genéticos, sejam mutações herdadas
ou mutações adquiridas somaticamente durante a vida de uma pesoa. Finalmente, sabíamos
que alguns tipos de câncer de células brancas do sangue (leucemias e linfomas) estão
associadas a anomalias cromossômicas específicas. Coletivamente, estas diversas
observações sugerem fortemente que o câncer seja devido a falhas genéticas(SNUSTAD &
SIMMONS, 2001)..

2.3 Etiologia

Algumas formas de câncer são familiais elas ocorrem freqüentemente dentro das
famílias ou hereditárias; outras não são hereditárias e ocorrem esporadicamente entre todos
os membros de uma população(SNUSTAD & SIMMONS, 2001). Entretanto, todos os
cânceres são doenças genéticas no sentido de que são causadas por mudanças na
informação genética que é transmitida para as células filhas. A evidência disponível indica
que todos os cânceres são resultados de mutações em genes que participam do controle dos
processos normais de crescimento, limitando a proliferação celular ou reparando o dano ao
DNA. Aproximadamente 7% de todos os cânceres são hereditários e nestes as mutações de
linhagens germinativas exercem papel importante.
 Embora existam centenas de tipos diferentes de câncer, todos têm uma coisa em
comum, a perda do controle normal da multiplicação celular.
A característica geral de todas as células cancerosas, é que seu crescimento é
desregulado. Quando as células normais são cultivadas in vitro elas formam uma única
camada de células – uma monocamada – na espécie do meio de cultura. As células
cancerosas, ao contrário, se superpõem umas as outras, se acumulando no meio de cultura
para formar massas. Este empilhamento desregulado ocorre porque as células cancerosas
não respondem aos Sinai químicos que inibem a divisão celular e porque não formam
associações estáveis com suas vizinhas. As anomalias externas que são aparentes em uma
cultura de célula cancerosa. Em geral tem um citoesqueleto desorganizado, elas podem
produzir proteínas incomuns e as apresentar na superfície, e freqüentemente tem números
anormais de cromossomos, ou seja, são aneuplóides(SNUSTAD & SIMMONS, 2001).
O Ciclo Celular consiste em períodos de crescimento, síntese de DNA e divisão. A
extensão deste ciclo é a duração de cada um de seus componentes são controlados por
sinais químicos externos e internos. A transição de cada fase do ciclo, como de G1 para S,
ou de G2 para M, requer a integração de sinais químicos específicos e respostas precisas a
estes sinais. Se os sinais são incorretamente sentidos ou se a célula não está preparada para
responder, a célula pode se tornar cancerosa.A visão atual do controle do ciclo celular é que
as transições entre as fases diferentes do ciclo (G1,S, G2 e M ) são controladas por “pontos
de controle”. Um ponto de controle (checkpoint) é um mecanismo que pàra a progressão do
ciclo até que o processo crítico tal como a síntese de DNA seja completada, ou até que o
DNA danificado seja reparado. A maquinaria molecular que apóia cada ponto de controle é
complexa. Entretanto, são conhecidos dois tipos de proteínas que tem papéis críticos: os
ciclinos e as cinases dependente de ciclina, em geral abreviado por CDKs.As CDKs são
componentes catalicamente ativos no mecanismo do ciclo celular. Estas proteínas regulam
as atividades de outras proteínas transferindo grupamentos fosfatos para elas(SNUSTAD &
SIMMONS, 2001). Entretanto, a atividade de fosforilação da CDKs depende da presença
de ciclinas. As ciclinas capacitam as CDKs a desempenhar a sua função formando
complexos ciclina-CDK. Quando as ciclinas estão ausentes estes complexos se formam, e
as CDKs são inativas. A progressão do ciclo celular, isto é, a passagem em cada um dos
pontos de controle requer, portanto, a formação e degradação alternada de complexos
ciclina-CDK.

Um dos pontos mais importantes de controle do ciclo celular, chamado Start, está na
metade de G1. A célula recebe tantos sinais externos quanto internos nestes pontos de
controle para determinar quando é apropriado passar para fase S. Este ponto de controle é
regulado pela ciclinas tipo D em conjunto com CDK4. Se uma célula é compelida a passar
pelo ponto de controle Start, pelo complexo ciclina D-CDK4, ela entra em outra rodada de
replicação do DNA(SNUSTAD & SIMMONS, 2001).
Os tumores cancerosos matam centenas de milhares de pessoas a cada ano. Nos
últimos anos, várias dúvidas a respeito do câncer, estimularam uma enorme quantidade de
pessoas sobre a biologia básica do câncer. Embora muitos detalhes ainda não estejam
claros, o achado fundamental é que os cânceres resultam de falhas genéticas. Em alguns
casos, estas falhas podem ser ativadas ou exacerbadas por fatores ambientais como, dieta,
exposição excessiva ao sol, ou a poluentes químicos. Os cânceres surgem quando genes
críticos são mutados. Estas mutações podem fazer com que os processos bioquímicos
ocorram erradamente e levem a uma proliferação desregulada de células(SNUSTAD &
SIMMONS, 2001).

2.4 Epidemiologia

Como o câncer é um distúrbio do crescimento e comportamento celulares, sua causa

final deve ser definida a nível celular e subcelular. Entretanto, o estudo dos padrões do
câncer em populações, pode contribuir significativamente para os conhecimentos acerca
das origens do câncer(ROBBINS,2001). É possível obter esclarecimentos sobre a etiologia
do câncer a partir de estudos epidemiológicos que relacionam as influências ambientais,
raciais (possivelmente hereditárias) e culturais com ocorrências de neoplasias malignas.
Certas doenças associadas a um risco aumentado de desenvolver câncer podem fornecer
dados esclarecedores sobre a patogenia da malignidade.
Os motivos que levam ao crescimento da incidência do câncer são o aumento da
expectativa de vida da população em geral, associada a maior exposição a fatores de risco.
Vários tipos podem causar ou contribuir diretamente para uma seqüência de eventos que
levem a um meio do câncer se desenvolver. O caminho final comum aos cânceres é
alguma alteração genética, que converte uma célula bem constituída, participante do corpo
com um todo, numa outra, renegada, destrutiva, que não responde mais a comandos de uma
comunidade de células. Promotores(Oncogenes) e supressores têm um papel central em
muitos casos. Substâncias químicas como o benzeno, nitrosaminas, agentes físicos, como
radiação gama e ultravioleta, e agentes biológicos, como alguns tipos de vírus, contribuem
para a carcinogênese em algumas circunstâncias (site: www.cancerdemama.com.br).

2.4.1 Incidência

A probabilidade de cada indivíduo de desenvolver um câncer é expressa pela

incidência nacional e pelas taxas de mortalidade. Por exemplo, os residentes nos Estados
Unidos, apresentam uma probabilidade de 1 em 5 de morrer de câncer. Estimou-se que
ocorreram cerca de 564.000 mortes por câncer em 1998, representando 23% de toda
mortalidade.

As taxas de mortalidade ajustada por idade (número de mortes por 100.000

indivíduos) para muitas formas de câncer mudaram significativamente com o decorrer dos
anos. Nos homens, no decorrer dos últimos 50 anos, a taxa de mortalidade global por
câncer aumentou , ao passo que, nas mulheres, declinou ligeiramente. O aumento
observado nos homens pode ser, em grande parte, atribuído ao câncer de pulmão. A
melhora das mulheres é principalmente atribuído a um declínio nas taxas de morte por
câncer de útero, estômago e fígado e, notavelmente, carcinoma do colo uterino, que é uma
das formas de neoplasias malignas mais freqüente em mulheres(ROBBINS,2001).

2.4.2 Fatores Geográficos e Ambientais

Podem ser encontradas várias diferenças na incidência e nas taxas de mortalidade de

formas específicas de câncer ao redor do mundo.Embora não se possam excluir as
predisposições raciais, acredita-se, de modo geral, que as diferenças geográficas
representam em sua maioria, a conseqüência de influências ambientais. Há casos, que os
fatores ambientais e culturais influem mais do que a predisposição genética. Não existe
nenhuma escassez de fatores ambientais: são encontrados no meio ambiente, no local de
trabalho, nos alimentos e nas práticas pessoais (ROBBINS,2001).

2.4.3 Idade

A idade representa uma importante influência na possibilidade de ser vítima de

câncer. Os carcinomas ocorrem, em sua maioria, nos anos tardios da vida ( maior ou igual a
50 anos). Cada grupo etário tem sua própria predileção para certas formas de câncer. É
preciso observar que as crianças com menos de 15 anos de idade não são poupadas
(ROBBINS,2001).

2.4.4 Hereditariedade

Na atualidade, as evidências indicam que, para um grande número de tipos de câncer,

incluindo as formas mais comuns, existem não apenas influências ambientais, como
também predisposições hereditárias. As formas hereditárias de câncer podem ser divididas
em três categorias: As Síndromes de câncer herdado, que incluem vários cânceres bem
definidos nos quais a herança de um único gene mutante aumenta acentuadamente o risco
de desenvolver um tumor. A predisposição a esses tumores revela um padrão de herança
autossômico dominante; os cânceres familiares, onde foi relatado que, a ocorrência de
formas familiares de praticamente todos os tipos comuns de cânceres ocorrem de modo
esporádico. Os aspectos que caracterizam os cânceres familiares incluem a baixa idade por
ocasião de seu aparecimento, tumores que surjam em dois ou mais parentes próximos do
caso de índice e, algumas vezes, tumores múltiplos ou bilaterais e as síndromes
Autossômicas Recessivas de defeito no reparo do DNA, que, além das condições pré-
cancerosas de herança dominante, um pequeno grupo de distúrbios autossômicos recessivos
caracteriza-se, coletivamente, por instabilidade cromossômica ou do DNA
(ROBBINS,2001).

2.5 Oncogenes e Genes Supressores Tumorais

Os oncogenes, ou genes que causam o câncer, derivam de proto-oncogenes, isto é,

genes celulares que promovem o crescimento e a diferenciação normais (ROBBINS, 2001).
Oncogenes, compreendem um grupo diverso de genes cujos produtos têm papéis
importantes na regulação de atividades bioquímicas dentro das células, inclusive as
atividades relacionadas à divisão celular. Estes gene foram primeiro descobertos nos
genomas de vírus a RNA que são capazes de induzir tumores em hospedeiros vertebrados.
Mais tarde, foram descobertas contrapartes celulares destes oncogenes virais em muitos
organismos diferentes(SNUSTAD & SIMMONS, 2001).
Os Oncogenes codificam proteínas denominadas oncoproteínas, que se assemelham
aos produtos normais dos proto-oncogenes, exceto que: as oncoproteínas são destituídas de
elementos reguladores importantes e sua produção nas células transformadas não dependem
de fatores de crescimento ou de outros sinais externos. Os proto-oncogenes são
transformados em oncogenes através de mecanismos. Essa transformação ocorre através de
duas grandes categorias de alterações: alterações na estrutura do gene, resultando na síntese
de um produto gênico anormal (oncoproteína), que exerce uma função aberrante e
alterações na regulação da expressão gênica, resultando em produção aumentada ou
inapropriada da proteína de promoção do crescimento estrutural normal(ROBBINS, 2001).
Enquanto os proto-oncogenes codificam proteínas que promovem o crescimento
celular, os produtos dos genes supressores tumorais atuam como freios contra a
proliferação celular. A função fisiológica desses genes é de regular o crescimento da célula,
e não impedir a formação de tumores(ROBBINS, 2001).
Quando estes genes são hiperexpressos ou quando produzem proteínas que funcionam
como ativadores dominantes, a célula é predisposta a se tornar cancerosa(SNUSTAD &
SIMMONS, 2001).Entretanto, todo um desenvolvimento de um estado canceroso em geral
requer mutações adicionais, e tipicamente estas mutações afetam genes que estão
normalmente envolvidos em conter o crescimento celular. Estas mutações definem,
portanto, uma segunda classe de genes relacionados ao câncer, os antioncogenes, ou genes
supressores tumorais.
Os sinais e as vias de transdução de sinais para a inibição do crescimento são muito
menos bem compreendidos do que aqueles envolvidos na promoção do crescimento.É
razoável supor que, de modo semelhante aos sinais mitogênicos, os sinais inibidores do
crescimento originam-se fora da célula e utilizam receptores, transdutores de sinais e
reguladores do ciclo celular e da transcrição nuclear para realizar seus efeitos. Os genes
supressores tumorais parecem codificar vários componentes dessa via inibidora do
crescimento(ROBBINS,2001).

2.6 BRCA1 e BRCA2

O BRCA1, situado no cromossomo 17q12-21, e o BRCA2, no cromossomo 13q12-13

(ROBBINS,2001). As versões mutantes dos genes supressores tumorais BRCA1 e BRCA2
foram implicadas nos cânceres de mama e de ovário hereditários. O BRCA1 foi mapeado
no cromossomo 17 em 1990 e isolado em 1994, e o BRCA2 foi mapeado no cromossomo
13 em 1994 e isolado em 1995. Ambos os genes codificam grandes proteínas. Os estudos
celulares e bioquímicos mostraram que cada uma destas proteínas está situada nos núcleos
de células normais, e que cada uma contém um hipotético domínio transcricional.
Entretanto, não se sabe se uma destas proteínas funciona com um legítimo fator de
transcrição. As proteínas BRCA1 e BRCA2 também contêm um domínio que as permite
interagir fisicamente com outras proteínas, em particular com pRAd 51, um homólogo
eucariótico da proteína de reparo do DNA bacteriano conhecida com RecA. Assim, BRCA1
e BRCA2 podem estar envolvidas em um dos muitos sistemas que reparam o DNA
danificado nas células humanas(SNUSTAD & SIMMONS, 2001) .
De acordo com esse ponto de vista, as mutações nos genes BRCA, não regulam
diretamente o crescimento celular; na verdade predispõem a erro a replicação do DNA,
resultando em mutações em outros genes que afetam diretamente o ciclo celular e o
crescimento das células. Essa hipótese não está compatível com a observação de que, a
exemplo da p53, a BRCA1 pode regular de forma negativa o ciclo celular através da
ativação transcricional do inibidor de CDK,p21.
 As mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 contribuem com cerca de 7% de todos os
casos de câncer de mama e cerca de 10% de todos os caso de câncer de ovário nos EUA.
Para cada gene, a predisposição é herdada de modo dominante com alta penetrância. Os
portadores têm um risco de 10 a 25 maior que os não portadores de desenvolver câncer de
mama ou de ovário, e em algumas famílias o risco de desenvolver câncer de cólon ou de
próstata também está aumentando. Como muitas mutações diferentes inativadoras em
BRCA1 e BRCA2 são encontradas na população humana, a consulta genética para famílias
que estão se segregando, estas mutações pode ser difícil.

2.7 Consulta Genética e o Câncer

]
Com a identificação das mutações herdadas em genes supressores tumorais abriu um
nova era na consulta genética. Às vezes, em uma idade relativamente jovem, os portadores
de tais mutações em geral, têm alto risco de desenvolver tumores letais. Se testes
moleculares detectarem que a pessoa tem um gene supressor tumoral, pode ser feito um
tratamento médico para reduzir a possibilidade de que ela desenvolva um câncer
letal(SNUSTAD & SIMMONS, 2001). Um resultado negativo de um teste para um gene
mutante supressor tumoral, seria obviamente, motivo de felicidade, pelo menos até o ponto
em que o teste seja confiável. Para um grande gene com muitos alelos mutantes diferentes
que se segregam na população, é difícil criar um teste não dispendioso para detectar
mutações situadas em algum ponto do gene. Estes testes são baseados na reação em cadeia
da polimerase, e a maioria deles se destinam a detectar alelos mutantes específicos.
Uma pessoa que esteja em risco de portar um gene supressor tumoral mutante pode
ser testada para as mutações conhecidas, pelo menos as mais freqüentes. Entretanto, um
resultado negativo não é definitivo, porque a pessoa pode ter uma mutação privada, isto é,
uma que não tinha sido previamente identificada na população.
A existência de alelos privados torna difícil a consulta para cânceres hereditários. Por
exemplo, mais de 300 mutações diferentes foram identificadas no gene BRCA1 e cerca de
50% são privadas. Se uma pessoa com uma história famílial de câncer de mama comparece
a uma consulta genética para avaliação, o consultor teria difilculdades em definir as
mutações a procurar. Às vezes os dados de outros membros familiares ou informações
coletadas do grupo étnico da pessoa, podem dar indícios. Se outros indivíduos da família
tiverem um determinado alelo mutante, então o consulto deve testar esse alelo. Se alguns
alelos mutantes forem característicos do grupo étnico de uma pessoa, o consultor deve
testá-los.
Os testes genéticos para genes supressores tumorais mutantes, possuem muitos
aspectos psicológicos. Nos casos em que o tratamento médico terapêutico não está
disponível, uma pessoa pode escolher não ser testada por achar insuportável a carga
psicológica de viver com a informação de que possui um gene mutante potencialmente
letal.

2.8 Técnicas Moleculares Diagnósticas para identificação da patologia

Apesar da taxa de mortalidade por câncer seja alta durante as últimas duas décadas,
foram feitos muitos progressos na detecção dos diferentes tipos de câncer. As técnicas de
genética molecular possibilitaram aos cientistas caracterizar os cânceres em modos que não
eram antes possíveis, e permitiram criar novas estratégias de terapia do câncer. Existem
poucas dúvidas de que o grande investimento nas pesquisas básicas seja compensador.
As células cancerosas podem ser obtidas para estudos experimentais removendo-se
amostras de um tumor e as dissociando em suas células constituintes com nutrientes
apropriados, estas células tumorais dissociadas podem ser cultivadas in vitro, as vezes
indefinidamente. As células cancerosas também podem ser derivadas de células normais
tratando-se estas células com agente que induzem o estado canceroso.

Estudo revela nova função de gene ligado ao

câncer de mama
Segunda, 04 de novembro de 2002, 13h07

Há muito tempo, os cientistas sabem que as

mulheres portadoras de uma cópia defeituosa do
gene BRCA1 apresentam um risco superior à
média de desenvolver câncer de mama e de
ovário. Também suspeitam de que o BRCA1
normalmente atue na reparação de DNA
danificado - sem essa capacidade de restauração,
as células têm maior chance de se tornarem cancerosas.

Agora, um novo estudo sugere que esse gene também participe de um

processo aparentemente sem nenhuma relação com o câncer: a desativação de
uma das duas cópias do cromossoma X que as mulheres carregam. A maneira
como esses resultados ajudarão os pesquisadores a compreender melhor o
papel do BRCA1 no câncer ainda não está clara, mas muitas das grandes
descobertas tiveram origem em resultados aparentemente inesperados,
comenta Robert Weinberg, do Instituto de Tecnologia de Massachusetts
(MIT), em Boston. "Pensávamos compreender a função do BRCA1, mas
agora sabemos não conhecer o que esse gene faz", comenta o especialista. No
estudo atual, publicado na edição de 1o. de novembro da revista Cell, a equipe
de David M. Livingston, do Instituto de Câncer Dana-Farber, em Boston,
relatou que o BRCA1 influencia a forma como a informação genética das
mulheres é expressa.Winberg, que não participou da pesquisa, explicou que as
meninas nascem com dois cromossomas sexuais X, enquanto que os meninos
têm um cromossoma X e um Y. Desse modo, as mulheres apresentam duas
cópias de cada gene do cromossoma X, e os meninos, apenas uma. Com a
finalidade de igualar a expressão dos genes nos dois sexos, o organismo
feminino passa por um processo de "desativação" de um dos cromossomas X.
A equipe de Livingston descobriu que uma alteração no gene BRCA1 pode
levar a um defeito nessa desativação de um dos cromossomas X das mulheres.
No trabalho, os pesquisadores constataram ainda que células cancerosas
extraídas de pacientes com o BRCA1 alterado também apresentaram
mudanças na estrutura do cromossoma X desativado.Além disso, os cientistas
demonstraram que a inibição de uma cópia normal do BRCA1 aumenta a
probabilidade um gene localizado no cromossoma X desativado tornar-se
ativo novamente.Ainda não se sabe qual a consequência de ter dois
cromossomas X atuantes - ou um ativo e outro semi-ativo, comentou
Weinberg. "É uma situação biológica muito incomum", disse o especialista.
As células contendo dois cromossomas X funcionais também apresentarão
probabilidade maior de ter um número de genes ativos superior ao normal,
situação que potencialmente favorece o desenvolvimento de células do câncer
de mama. Bruce Stillman, do Laboratório Cold Spring Harbor, em Nova York,
disse à Reuters Health que os resultados dessa pesquisa "abrem possibilidades
jamais imaginadas anteriormente".Ainda é cedo para dizer como essa nova
informação sobre o BRCA1 auxiliará os pesquisadores, mas Stillman acredita
que ela poderá ser usada para desenvolver novas formas de diagnosticar e
tratar tumores de mama. "É uma descoberta interessante que levanta muitas
questões." Reuters Health

Un pequeño porcentaje (5%-10%) de los cánceres de mama (CM),

especialmente aquellos ocurridos a edades tempranas, es atribuible a una
susceptibilidad heredada, transmitida de forma autosómica dominante y con
una alta penetrancia. Las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, situados
en los cromosomas 17q2 y 13q3 respectivamente, constituyen la principal
causa conocida de CM hereditario.

Las mutaciones en BRCA1 se asocian a un riesgo aproximado de padecer CM

y cáncer de ovario (CO) a los 70 años de 80% y 40% respectivamente. Las
mutaciones en BRCA2 presentan el mismo porcentaje para CM que BRCA1,
un menor riesgo para CO y se asocian a un aumento de riesgo de CM
masculino.

Diversas evidencias muestran que los tumores de mama de mujeres con una
mutación heredada en BRCA1 presentan un fenotipo histológico distinto del
de los tumores esporádicos, con predominio de receptores de estrenos
negativos, una mayor proliferación y una frecuencia más elevada de
mutaciones en el gen TP53. También se ha observado una mayor proporción
de carcinoma medular y una mejor afectación ganglionar, así como una
disminución de la angiogénesis y de la presencia de HER2-neu. Por el
contrario, en las portadoras de una mutación en BRCA2 se ha observado una
mayor frecuencia de receptores de estrógenos positivos y un menor índice de
 proliferación en comparación con los tumores de portadoras de BRCA1.

Las diferencias en la historia natural y el comportamiento clínico entre los

tumores esporádicos y el CM hereditario son poco conocidas. Hasta la fecha,
diversos estudios muestran resultados contradictorios al comparar la
agresividad tumoral y la supervivencia de pacientes con CM esporádico y
hereditario y de pacientes con mutaciones en BRCA1 y BRCA2.

La existencia de una mutación heredada presente en todas las células del tejido
mamario, supone una predisposición a padecer CM y se ha descrito un
aumento de segundas neoplasias en la mama contralateral, que puede llegar al
40% a los 4 años del primer diagnóstico.

El riesgo, a lo largo de la vida, de desarrollar un cáncer de mama o de ovario

está aumentando ante la presencia de una mutación germinal en los genes
BRCA1 o BRCA2.

La asociación entre las mutaciones en BRCA1 o BRACA2 y las lesiones

benignas proliferativas no ha sido todavía establecida, pero el hallazgo de una
lesión proliferativa a una edad inusualmente temprana quizás apoye esta
asociación.

El screenning del cáncer de mama en pacientes portadoras de una mutación

debe realizarse de forma minuciosa y continuada y conlleva un estrecho
control clínico y mamográfico de la paciente, incluyendo la realización de
técnicas de imagen no habituales como la ecografía de alta resolución como
técnica de rastreo y la RM.
Parece razonable recomendar:
Cáncer de mama
• Autoexploración mamaria desde los 20 años
• Examen clínico cada 6-12 meses desde los 25 - 35 años
• Mamografía anual iniciada 10 años por debajo del familiar más joven que
haya padecido la enfermedad.
• Considerar opciones de quimioprevención
• Puede ser considerada la mastectomía preventiva. Esta decisión deber ser
una constante evaluación
• Portadoras de mutación BRCA2 pueden beneficiarse de la ooforectomía
entre (45-50 años)
• Portadoras de mutación BRCA1 pueden beneficiarse de la ooforectomía
entre los 35-50 años
 Cáncer de ovario
Las opciones de screenning están reservadas para mujeres con historia familiar
de cáncer de ovario y/o portadoras BRCA, BRCA2 y/o en familias que no se
ha encontrado mutación pero que genealógicamente tienen características de
síndrome de mama-ovario hereditario. Pueden incluirse en el seguimiento:
ecografía transvaginal y el marcador y Ca 12.5.

BIBLIOGRAFÍA

• Mutaciones en el gen BRCA1 en mujeres españolas jóvenes con cáncer de mama. Díez O; Del Rio
E; Doménech M; Hernández E; Sanz J; Brunet J; et al. Med Clin (Barc), 199; 112:51-54.
• Identificación de una nueva mutación en el gen BRCA2 mediante análisis de la proteína truncada
en una familia española con cáncer de mama hereditario. Díez O; Del Río E; Doménech J; Sanz J;
Cortés J, Brunet J; et al. Med Clin (Barc), 1999; 112: 179-181.
• Hereditary breast cancer. Pathobiology, prognosis and BRCA1 and BRCA2 gene linkage. Marcus
JN; Watson P; Page DL; Nardo SA; Lenior GM; Tonin P; et al. Cancer, 1996;

Prevenção Precoce do Câncer de Mama CRM[SP] 66459

Natureza do teste: Detecção por PCR de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2.

Indicações - O exame é indicado para os seguintes grupos:

1) Pacientes com câncer de mama e com casos de câncer de mama ou de ovário na

família.

2) Pacientes jovens com caso isolado de câncer de mama (menos de 35 anos).

3) Mulheres sem diagnóstico de câncer de mama, com ascendência judia ashkenazim.

4) Mulheres sem diagnóstico de câncer de mama mas com 2 ou mais casos de câncer
de mama ou de ovário na família.

Aplicações

O exame é feito uma única vez na vida, em qualquer idade, inclusive em diagnóstico
pré-natal.

Histórico

Aproximadamente 150.000 novos casos de câncer de mama são diagnosticados

anualmente, 10% destes casos tem um histórico familiar de câncer de mama. Foram
identificadas mutações em dois genes que levam ao desenvolvimento do câncer de
mama. Estas mutações são dominantes, basta uma das duas cópias do gene estar
mutado para o paciente ter uma probabilidade alta de desenvolver um câncer de
mama. Mutações nestes genes, denominados de BRCA1 e BRCA2 (BReast Cancer
gene 1 e 2), são também responsáveis por uma fração dos tumores de ovário, câncer
de prostata e de intestino grosso.Acredita-se que 1 em cada 500 pessoas possuem
mutações nos genes BRCA1 ou BRCA2. Estas pessoas apresentam tumores de mama
durante a vida, sendo que, aproximadamente, 90% dos portadores de uma destas
mutações desenvolvem tumores antes dos 50 anos de idade.Estudos populacionais em
pessoas normais e em pacientes com tumores de mama mostraram que mais de 150
mutações distintas podem levar ao desenvolvimento de tumores. Este fato faz com que
seja impraticável testar toda a população para a presença de cada uma destas
mutações. Este exame é recomendado para dois grupos de pessoas: a população dos
judeus ashkenazim e mulheres diagnosticadas com câncer de mama e que possuem
uma histórico familiar de câncer de mama.

A possibilidade de prevenção na população de judeus ashkenazim.

Entre as mais de 150 mutações que ocorrem na população, duas mutações ocorrem
com uma frequência muito alta em judeus ashkenazim. Cada uma destas mutações
está presente em 1% de todos os judeus ashkenazim testados, fazendo que 1 em cada
50 pessoas estudadas possuam uma destas mutações (Tabela I). Estas mulheres
apresentam um risco de 56% de desenvolverem um tumor de mama antes dos 70 anos
de idade e 16% de chance de desenvolverem tumores de ovário. Estima-se que entre a
população de judeus ashkenazim, estas duas mutações são responsáveis por 9% de
todos os casos de tumores de mama e por 40% de todos os casos de tumores de
ovário.

O teste para a detecção destas duas mutações (185delAG no gene BRCA1) e 6174delT no gene
BRCA2) que a Genomic está agora disponibilizando, permite a detecção de pessoas portadoras
destes genes mutados.O valor preditivo deste exame é extremamente alto no caso de se encontrar
a mutação na pessoa estudada, a presença da mutação implica em uma probabilidade muito alta
(>90%) desta mulher vir a desenvolver um câncer de mama. No caso do exame não detectar a
presença de uma destas mutações, o valor preditivo do exame é baixo, pois não garante que a
paciente não venha a desenvolver câncer de mama devido a outras causas.O principal benefício
deste exame para as pessoas detectadas como portadoras de uma destas mutações é a
possibilidade de se intensificar as medidas de detecção precoce do tumor, o que eleva
substancialmente a possibilidade de cura.

Mulheres diagnosticadas com câncer de mama e com histórico familiar de câncer de mama.

Aproximadamente 10% de todos os novos casos de câncer de mama ocorrem em

pacientes provenientes de famílias onde existem casos anteriores de câncer de mama
ou de ovário. Este grupo especial de pacientes tem uma probabilidade relativamente
alta de apresentarem mutações nos genes BRCA1 e BRCA2. Estima-se que entre 50 e
60% das famílias que apresentam casos de câncer de mama e câncer de ovário,
possuem mutações nestes genes. No caso da família ter mais de um caso de câncer
de mama, a chance de existirem mutações nestes genes é de aproximadamente 30%.
Para este grupo de pacientes o exame é indicado. Para os parentes identificados como
portadores da mutação se recomenda medidas preventivas e de diagnóstico precoce
mais intensas, o que aumenta significativamente a probabilidade de cura.

Metodologia

Isolamento do DNA genômico de leucócitos, amplificação por PCR de regiões

específicas dos genes BRCA1 e BRCA2 seguida de análise da sequência em
sequenciador automático de DNA.

Coleta e processamento da Amostra

Coletar 4,5ml de sangue periférico em 1 tubo de coleta a vácuo com anticoagulante

"EDTA" (Vacutainer® de 4,5ml de tampa roxa) e enviar à Genomic num prazo de até 5
dias, em temperatura ambiente.

Prazo para entrega dos resultados

Os resultados serão enviados em um prazo de 20 dias úteis, a contar da data do

recebimento do material. Os exames são executados nos laboratórios da Genomic, em
São Paulo.

Assessoria Técnica

Este teste foi desenvolvido pela Genomic e conta com a supervisão técnica do
Professor Fernando Reinach, PhD.

Estudo reavalia se risco de mutação genética pode causar tumor

de mama
Quarta, 21 de agosto de 2002, 12h39

O risco de as mulheres portadoras de mutações genéticas ligadas ao

câncer de mama realmente desenvolverem a doença pode ser menor
que o imaginado anteriormente, sugeriu um novo estudo. Embora essa
informação possa parecer uma boa notícia para mulheres com
mutações nos genes BRCA1 ou BRCA2 - associadas a um risco que
varia de 71 a 85% de desenvolver câncer de mama durante a vida -,
determinar a probabilidade individual de ter a doença continua difícil,
explicou Colin B. Begg, do Centro de Câncer Memorial Sloan-Kettering,
em Nova York. As mutações no BRCA1 e no BRCA2 afetam cerca de uma
em cada 40 mulheres descendentes de judeus asquenazes e foram
associadas ao aumento do risco de câncer de mama e ovário. O que se
questiona não é o vínculo entre essas mutações e o risco de câncer. De
acordo com Begg, o problema é que, em geral, as pesquisas que tentam
predizer a probabilidade de as mulheres desenvolverem câncer ao longo
da vida não levam em consideração os efeitos de outros fatores de risco
além das mutações no BRCA1 e no BRCA2. "A idéia de que a existência
de uma mutação no BRCA1 ou no BRCA2 define de maneira completa o
risco de uma mulher ter câncer de mama, provavelmente, está longe de
ser real. Na verdade, devem existir várias interferências desconhecidas
no risco genético," observou Begg em artigo publicado na edição de 21
de agosto do Journal of the National Câncer Institute. Begg lembrou que
os primeiros estudos que estimaram o risco de câncer de mama entre
portadoras de alterações nesses dois genes deram prioridade a famílias
em que havia vários casos da doença. Essas pesquisas determinaram
um risco muito alto. Em trabalhos posteriores, em vez de começar com
famílias muito afetadas pela doença, os pesquisadores identificaram
mulheres com tumor de mama e depois determinaram a frequência
desse tipo de câncer entre os familiares. Essa abordagem mostrou
existir um risco menor, mas ainda elevado para a doença.Na opinião de
Begg, uma falha dessas abordagens é não levar em consideração a
influência de outros fatores de risco. Entre as mulheres com mutações
nos genes BRCA, aquelas que desenvolvem a doença são mais
propensas a ter outros fatores de risco não-identificados que as que não
apresentam o câncer, comentou o pesquisador. Pesquisas que
compararam pacientes com mutações nesses genes com um grupo de
controle da população geral podem estimar com mais precisão o risco de
câncer de mama. Begg lembrou também que outras abordagens "são
estratégias pragmáticas" e que são necessários avanços para corrigir
alguns problemas estatísticos. Em comentário à Reuters Health, Wylie
Burke, da Universidade de Washington, em Seattle, disse que Begg
levanta uma questão importante sobre a necessidade de se avaliar
também outros fatores de risco. "Mesmo quando uma determinada
mudança genética exerce grande influência sobre um problema de
saúde, raramente ela é a história completa," explicou Burke, autor do
editorial sobre o estudo. Os pesquisadores estão identificando outros
fatores que influenciam a ocorrência da doença, disse o editorialista.
"Dessa maneira, provavelmente desenvolveremos novas formas de
evitar a enfermidade." "Para as portadoras de alterações nos genes
BRCA1 e BRCA2, o artigo de Begg indica que o risco médio associado a
essas mutações provavelmente é menor que o imaginado," explicou
Burke. "Em outras palavras, o câncer não é inevitável,"
acrescentou.Embora o risco de câncer para essas mulheres seja menor
do que se acreditava, Burke afirmou que ele ainda é muito mais elevado
que o enfrentado pelas não-portadoras de mutações. "Ainda é prudente
considerar cuidadosamente as opções de prevenção disponíveis," disse o
especialista. A mastectomia profilática, procedimento em que as duas
mamas são removidas antes que o câncer se desenvolva, é uma
estratégia que tem demonstrado reduzir o risco de tumor entre as
portadoras das mutações BRCA1 ou BRCA2. A droga tamoxifeno é uma
opção menos invasiva, embora possa causar efeitos colaterais, como o
aumento do risco de formação de coágulos sanguíneos fatais, de
derrame e de determinados tipos de câncer de útero.

Reuters Health

Teste genético para câncer de mama Quem deve ser testada e o que
fazer com os resultados