FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS

Profa. Mônica Tallarico Pupo

Química Farmacêutica I
R. G. Booth. Antipsychotic and anxiolytic agents. In: Foye’s principles of medicinal chemistry, D. A.
WILLIAMS, T. L. LEMKE, V. F. ROCHE, S. W. ZITO (Eds). 7th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2013, p.
448-484 (Cap. 14).

R. G. Booth, J. L. Neumeyer. Psychotherapeutic drugs: antipsychotic and anxiolytic agents. In: Foye’s
principles of medicinal chemistry, D. A. WILLIAMS, T. L. LEMKE (Eds). 5th ed., Lippincott Williams &
Wilkins, 2002, p. 408-433 (Cap. 17).

E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga. Química Medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. Artmed,
2001. (Cap. 2. A origem dos fármacos. p. 69-71).
 Ansiedade: sensação de
expectativa e apreensão.

Condições patológicas: fobias específicas, preocupações crônicas,

Doença obsessiva-compulsiva, pânico e estresse pós-traumático

Neurotransmissores envolvidos: GABA, norepinefrina, serotonina

Nas doenças que envolvem estados de ansiedade (neuroses), a

capacidade de compreender a realidade é mantida, mas ocorrem
mudanças de humor (ansiedade, pânico, disforia) e disfunções do
pensamento (obsessão, medo irracional) e comportamento
(rituais, compulsão).
 Benzodiazepínicos (BZD)

R
1,4 BZD: Átomos de N nas posições 1 e 4 O
9
N
1 2
Incluem a maioria dos BZDs 8
3
Ex. Clordiazepóxido, diazepam 7
X N
6 5 4

6' 2'
1,5 BZD: Átomos de N nas posições 1 e 5
Ex. Clobazam
4'

BZDs tricíclicos: 1,4 BZDs com um anel adicional

Ex. Triazolam
 Não--benzodiazepínicos
Não

Azaspironas:: Ex. Buspirona

Azaspironas
Antidepressivos: Ex. Imipramina
Imipramina,, fluoxetina
β-bloqueadores: Ex. Propranolol
Antagonistas 5-
5-HT2: Bloq
Bloq.. receptores serotonina tipo 2
Ex. Ritanserina
Antagonistas 5-
5-HT3: Bloq
Bloq.. receptores serotonina tipo 3
Ex. Ondansetron
Antag.. da glicina: Bloq
Antag Bloq.. sítio NMDA do glutamato
 Transmissão GABAérgica

H 2N COOH
GABA
 Benzodiazepínicos: Mecanismo de ação

• Receptor BZD ligado ao complexo

receptor GABA-A - canal- Cl.

– BDZ atuam facilitando a transmissão

inibitória GABAérgica no SNC
H 2N COOH
– GABA (ácido γ-amino butiríco):
neurotransmissor inibidor
GABA
– Abertura dos canais de Cl como resposta a
ativação GABA

– Efeitos: Sedativo, hipnótico,

anticonvulsiante, relaxante muscular

– Efeitos colaterais: sedação, ataxia,

potencialização do álcool, perda de
concentração, dependência.
Atividade intrínsica

Ligam-se ao receptor
Ligam-se ao receptor estabilizando o estado
estabilizando o estado “inativo” – canal de Cl
“ativo” – abertura do permanece fechado –
canal de Cl – efeito efeito convulsivante ou
anticonvulsivante ou ansiogênico
ansiolítico
Ligam-se em ambos os estados
(“neutro”) – não afetam a função
do receptor GABAa ou a condução
de Cl, mas bloqueiam o acesso de
Modelo do receptor agonistas
 Estrutura geral dos fármacos benzodiazepínicos

R
O
9 N
1 2
ANEL A: deve ser 8
aromático ou A B 3
heteroaromático 7
Interações π,π- X N
”stacking” 6 5 4

6' 2' ANEL C: não é

necessário para ligação
C
in vitro ao BZR, mas
contribui com
interações estéricas no
4' receptor
 Anel A
REA Posição 7

O
H
N - sempre substituída
8 9
1 2 por um grupo elétron
7
3
sacador
-quanto mais elétron
6 5 4
X
C
Cll N
sacador, maior a ativi-
ativi-
6'
1'
dade
2'

5' 3'

4'
Nordazepam
 Anel A
REA
H O
X N
X8 9 1 2 Posições 6, 8 e 9
3
7
6 5 4
Cl X N
-Não devem ser substituídas
1'
6'
2'

5' 3'

4'
 Anel B
REA Posição 2

N
O
- Carbonila é importante
8 9
1 2 mas não essencial para
7
3
a atividade
6 5 4
Cl N

1'
6' 2'

5' 3'

4'
Medazepam
 Anel B
REA Posição 1

R
O - R substituinte deve
N
1 2
ser pequeno
8 9
3
7
6 5 4
Cl N

1'
6' 2'

5' 3'

4'

Diazepam R= Me
Atividade intrínsica: 1,0
 Anel B
REA Posição 3

H O - Hidroxilação aumenta
N a hidrossolubilidade
1
8 9 2
da molécula
3
7 OH
6 5 4
N
-Um centro assimétrico
Cl
é gerado, onde o isô-
isô-
1' mero S é o mais ativo
6'
2'
-Compostos hidroxila-
hidroxila-
5' 3' dos são metabolizados
mais rapidamente
4'

Oxazepam
 Estereoquímica

CH3
O
N
Mais ativo:
CH3 SeR
isômero S-3- Cl N
metil-diazepan
 Anel C
REA Posição 5
O
H
N - Grupo fenil promove
8 9
1 2 maior atividade
3
7
6 5 4
Cl N

Cl 1' Cl
- No grupo 5-
5-fenil
fenil:: grupos
6'
2' eletron sacadores nas
posições orto ou di
di--orto
aumentam a atividade
5' 3'

4'

Clonazepam
 Estruturas de
alguns BZD
disponíveis
comercialmente

Em geral apresentam
altos valores de logP
 Outras modificações

O
N
S

-Substituição do anel benzênico

N pelo bioisóstero tiofeno

Cl

Clotiazepam
 Outras modificações

O
N
1 -Mudança do N do anel para
a posição 5
5
Cl N →1,5 – benzodiazepínicos
O

Clobazam
 AMIDAS COMO PRÓ-
PRÓ-FÁRMACOS
Ar O Ar O
CH3 O CH3

N NH2 N
N NH2
H
aminopeptidase

Cl
Cl

NH2

H3C
O
N

N
Cl
Ar
 DERIVADOS TRIAZOLOBENZODIAZEPÍNICOS

H3C N Anelação da ligação 1,2 do anel B

N
N - Principa
Principaisis representante
representantes:
s:
triazolam
triazola m e alprazolam

Cl N Alprazolam:
Alprazolam:
- Efeitos com propriedades
R
basicamente ansiolíticas
(seletivo);

Triazolam:
Triazolam:
- Hipnótico
- Retirado do mercado por levar ao
suicídio
Alprazolam R= H
Triazolam R= Cl
 DERIVADOS
IMIDAZOLOBENZODIAZEPÍNICOS

H3C N

N
Anelação da ligação 1,2 do anel B

Cl N

-Ainda é usado, mas apresenta

efeitos hipnóticos

Midazolam
Pró-farmaco do sistema Triazolobenzodiazepínico

H3C N
Anelação da ligação
H3C N 1,2 do anel B N
N
N
N
CH3 N
N 1. N-desalquilação
Cl
O CH3
Cl X
X 2. Fechamento do anel

X = H Alprazolam

X = Cl Triazolam
Metabolismo dos benzodiazepínicos
 Metabolismo O
NHCH3 H
H N
N

1- Demetilação

N 2- Desaminação Oxidativa N
Cl Cl
O- O-

Clordiazepóxido Demoxepam

O
H
N

N
Cl

DMD
 Diazepam, Prazepam,
Halazepam e Clorazepato

O Lento
H O
H
N N

OH

N N
Cl Cl

DMD Oxazepam

H O
N

O
N
Cl
O OH

CO2H OH
OH
Oxazepam glucuronide
excretado na urina
 CH3 O
H
O N
N

N
N N-desmetilação Cl
Cl

DMD
Diazepam

O
H
CH2 N
O
N

N
N-desalquilação Cl
N
Cl

DMD
Prazepam
 Alprazolam

OH
CH3 NH H2C NH
N
N N
N

Cl N
Cl N
 ANTAGONISTA
N O

N OC2H5

F N
CH3
O

Flumanezil

-Não apresenta grupo fenil na posição 5;

-Utilizado como antídoto para intoxicação por

BZDs, bem como por agonistas parciais.

Atividade intrínsica: 0