EFEITOS ADVERSOS DA TERAPIA

ANTIRRETROVIRAL

Sílvia de Andrade Carneiro

Médica Pediatra CTR DIP Orestes Diniz /PBH e HC/Ebserh
Pós-Graduação em Ciências da Saúde: Saúde da Criança e do Adolescente (UFMG)
 EFEITOS ADVERSOS TARV

• Efeitos gastrointestinais

• Efeitos hematológicos Efeitos agudos:

• Alterações no SNC Náusea, vômito, diarreia, cefaleia,
sonolência e falta concentração,
• Resistência à insulina / Diabetes
rash cutâneo, disfunção hepática,
• Dislipidemia reações alérgicas, alterações
hematológicas etc
• Toxicidade renal

• Alterações no SN periférico
Efeitos a longo prazo:
• Rash e reação de hipersensibilidade
Alterações hematológicas e
• Toxicidade hepática metabólicas, dislipidemia,
alteração glicose, perda mineral
• Acidose lática
óssea, lipodistrofia, alteração renal
• Lipodistrofia e cardiovascular etc
• Diminuição da massa óssea
 ANTIRRETROVIRAIS (ARVS)

• HAART: Terapia Antirretroviral Altamente Ativa

• pelo menos 3 medicamentos ativos de duas classes diferentes
• objetivo principal: supressão máxima e sustentada da replicação viral
• preservar e/ou restaurar o sistema imune, retardar a progressão da
doença, manter crescimento e desenvolvimento

( Ministério..., 2014, AIDSInfo, 2016) )

 ANTIRRETROVIRAIS (ARVS)

• Não erradica o HIV: uso contínuo e prolongado

• Conversão de uma doença grave em uma infecção crônica e controlável

• Mudanças prognóstico e sobrevida

• ↓ morbidade, mortalidade e hospitalizações
• ↓ infecções oportunistas
• ↑ complicações não infecciosas: dislipidemia,
resistência à insulina, acidose lática, alteração da

redistribuição da gordura corporal, alteração do metabolismo ósseo

( Ministério..., 2014, Palchetti, 2013, Bitnun, 2003 )

ESQUEMAS ANTIRRETROVIRAIS (ARVS)

2017 – Classes de medicações ARV

• Inibidores da transcriptase reversa
análogos de nucelosídeos e
nucleotídeos (ITRN)
• Inibidores da transcriptase reversa não-
análogos de nucelosídeos (ITRNN)
• Inibidores da protease (IP)
• Inibidores da integrase (II)
• Inibidores de entrada
• Antagonista receptor CCR5
• Potencializadores farmacocinéticos

(Ministério..., 2014, AIDSInfo,2016; FDA, 2015)

 EPIDEMIOLOGIA DO HIV/AIDS

Estimativa de adultos e crianças vivendo com HIV/AIDS em 2016

Total: 34.9 milhões [32.4 milhões – 37.9 milhões]

(UNAIDS, 2016)
 EFEITOS ADVERSOS TARV

(UNAIDS, 2016)
 EPIDEMIOLOGIA DO HIV/AIDS

Estimativa 2016

Número de pacientes vivendo com HIV em 2016 34.9 milhões [32.4 – 37.9 milhões]

Número de pacientes em tratamento em 2016 18.2 milhões [16.1 – 19.0 milhões]

Número de novas infecções em 2016 2.1 milhões [1.8 – 2.4 milhões]

Número de mortes relacionadoas à AIDS 1.1 milhões [940000 – 1.3 milhões]

UNAIDS Strategy 2016-2021: 90% dos pacientes sabidamente

HIV-infectados estejam em terapia antirretroviral

(UNAIDS, 2016)
 EFEITOS ADVERSOS TARV - CONSIDERAÇÕES

• Praticamente todas as medicações ARVs tem efeitos colaterais, mas nem

todas as pessoas que as utilizam irão apresentar o mesmo efeito adverso ou na
mesma proporção

• Na maioria dos casos estes efeitos são leves e bem tolerados

• Os ARVs atuais são significativamente melhor tolerados e mais fáceis de
serem utilizados que os ARVs mais antigos. Pesquisas para diminuir a toxicidade
 EFEITOS ADVERSOS TARV – EFEITOS GASTROINTESTINAIS

• Náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, alteração do paladar,

epigastralgia, pancreatite

• Frequentes nas primeiras quatro semanas de uso do ARV

• Geralmente passageiros
• ARVs mais comumente associados: AZT, ddI, Inibidores da Protease (LPV/r),
inibidores da Integrase
 EFEITOS ADVERSOS TARV – EFEITOS HEMATOLÓGICOS

• Anemia, macrocitose, neutropenia

• ARV mais comumente relacionados: AZT, d4T

• muito raro: aplasia medular (geralmente associado ao uso concomitante de

outros medicamentos mielotóxicos) - AZT
 EFEITOS ADVERSOS TARV – ALTERAÇÕES SNC

EFAVIRENZ

• Sonhos anormais, tontura, insônia, sonolência,

diminuição concentração, diminuição limiar convulsivo, ideação suicida

• Podem diminuir em até 2- 4 sem de uso (as vezes mais de 12m)

• Usar com cautela em pacientes com doenças psiquiátricas, profissões
“perigosas”
 EFEITOS ADVERSOS TARV – ALTERAÇÕES SNC

• Aumento atividade psicomotora, cefaleia, insônia, depressão

 Raltegravir e Dolutegravir
• Hemorragia intracraniana
 Tipranavir + discrasia sanguinea
• Ataxia cerebelar
 Raltegravir
 EFEITOS ADVERSOS TARV – DISLIPIDEMIA / DOENÇA CARDIOVASCULAR

• Aumento de LDL-c, CT, TG

• ARVs mais comumente envolvidos: Inibidores da protease com booster
ritonavir ou cobicistat (principal: LPV/r), d4T, AZT, ABC, EFZ

• Risco de doença cardiovascular prematura => Abacavir e ddI, IPs

(associado a um risco aumentado de IAM em alguns estudos de coorte. Risco

absoluto maior em pacientes com fatores de risco tradicionais DCV)

• SQV/r, ATV/r, and LPV/r: prolongamento intervalo PR (risco maior em

pacientes com doença cardíaca pré-existente)
 EFEITOS ADVERSOS TARV

Adolescente de 13 anos, HIV-infectado, CD4 de 266 céls/mm3 e carga viral HIV-

1 de 132.000 cópias/ml inicia seu primeiro esquema ARV com abacavir,
lamivudina e dolutegravir.
Dez dias depois ele procura atendimento médico queixando-se de sintomas
suaves de “gripe”. Após discutir a situação com o paciente e a mãe, a
medicação é continuada, com orientação de retorno. Durante os dias seguintes
o paciente desenvolveu febre, mal-estar, náuseas e vômitos. Ele afirma que os
sintomas são mais proeminentes algumas horas após tomar a medicação na
parte da manhã e a cada dia os sintomas parecem estar ficando
progressivamente piores. Antes de iniciar o esquema ARV com abacavir, o
paciente não realizou o teste HLA-B * 5701.
 EFEITOS ADVERSOS TARV – REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE AO ABACAVIR

• A reação de hipersensibilidade ao abacavir envolve múltiplos órgãos

• Presença de pelo menos dois dos seguintes sinais ou sintomas:
1. febre
2. erupção cutânea
3. sintomas gastrointestinais
4. sintomas constitucionais
5. sintomas respiratórios
Agrupamentos de Sintomas em Pacientes que Desenvolverem a Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir

• Sintomas associados à hipersensibilidade ao abacavir são muitas vezes não

específicos, imitando os de doenças virais, como a gripe
• A presença de envolvimento de múltiplos órgãos aumenta a probabilidade
de hipersensibilidade ao ABC
 EFEITOS ADVERSOS TARV - ABACAVIR

• Pistas diagnósticas importantes:

 acentuação dos sintomas poucas horas após a administração de cada dose
de abacavir
 aumento progressivo dos sintomas com cada dose subsequente

• Incidência de hipersensibilidade ao abacavir relatada: 6 a 8% (de 2 a 9%)

.

• Mais de 90% das reações de hipersensibilidade ao abacavir ocorrem durante

as primeiras 6 semanas de terapêutica (Mediana de tempo: 9 dias)

• Na maioria dos pacientes, a suspensão do abacavir resultará na resolução

dos sintomas
 EFEITOS ADVERSOS TARV - ABACAVIR

• Reações graves e potencialmente fatais:

 quando o abacavir foi continuado apesar dos sintomas progressivos

 reinício do abacavir após quadro de hipersensibilidade
• Consenso Americano (2016) recomenda o rastreamento de HLA-B * 5701
antes de iniciar uso do Abacavir a todos os pacientes. Recomenda também que
qualquer paciente com um teste positivo para HLA-B * 5701 não deve receber
abacavir.
 EFEITOS ADVERSOS TARV - ABACAVIR

A ocorrência de reação de hipersensibilidade ao ABC requer

imediata e permanente descontinuação da medicação

Nunca reniciar abacavir a um paciente que tenha

apresentado reação de hipersensibilidade
 EFEITOS ADVERSOS TARV

Uma mulher infectada pelo HIV, 29 anos de idade é atendida na sala de

emergência com história de 3 dias de febre, mal-estar, diarreia, icterícia,
náuseas e vômitos. Ela foi diagnosticada com HIV há 4 anos na Etiópia e recebia
tratamento com zidovudina, lamivudina e nevirapina, com boa tolerância. Ela
se lembra de seu mais recente CD4, cerca de 9 meses antes: cerca de 500
células/mm3. Entretanto ela emigrou para os Estados Unidos aproximadamente
6 meses atrás e devido a uma transição caótica, ela parou de tomar os
antirretrovirais. Ela tinha consigo os seus medicamentos, recomeçou a tomá-los
novamente cerca de 3 semanas atrás, nas mesmas doses em que vinha fazendo
uso na Etiópia. Ela não está em uso de outros medicamentos.

Seu exame físico de admissão mostrava Tax: 38,4°C, icterícia visível e dor em
hipocôndrio direito. Laboratório: AST: 532 U/L; BT: 2,4 mg/dl e amilase normal.
 EFEITOS ADVERSOS TARV - NEVIRAPINA

• Fatores de risco identificados para desenvolver hepatotoxicidade com

nevirapina:

 maior contagem de células CD4 antes do início da nevirapina (> 250

células/mm3 em mulheres e > 400 células/mm3 em homens e > 15% em
crianças)

 sexo feminino
 gestante
 infecção crônica por hepatite B ou C
Relação da hepatotoxicidade associada à nevirapina sintomática e

 doença hepática alcoólica da contagem de células CD4

Fonte: U.S. FDA

 níveis anormais de transaminase hepática basal

 EFEITOS ADVERSOS TARV - NEVIRAPINA

• Utilização adequada de nevirapina: iniciar com metade da dose habitual uma

vez ao dia durante 14 dias seguido de um aumento para duas vezes ao dia
(dose plena)

• Se o paciente desenvolver erupção cutânea nas primeiras duas semanas e

continuar a tomar nevirapina, a dose não deve ser aumentada até que a reação
cutânea tenha resolvido. O paciente deve ter a função hepática monitorizada
de perto

• Se o paciente que já está em uso de nevirapina em dose plena interromper o

tratamento por mais de 7 dias, deve reiniciar a nevirapina com metade da dose
por 14 dias e aí sim, utilizar a dose plena
 EFEITOS ADVERSOS TARV - NEVIRAPINA

• Aumento nos níveis de transaminase hepática é frequentemente o primeiro

marcador identificável de hepatotoxicidade induzida por nevirapina

• Monitorização da função hepática frequente nas primeiras 18 semanas de

uso. Posteriormente, monitorizar a cada 3 meses

• Os níveis de transaminase hepática voltaram ao normal numa mediana de 45

dias após a descontinuação da nevirapina

• A lesão hepática pode progredir mesmo após a descontinuação da nevirapina

 EFEITOS ADVERSOS TAR V - NEVIRAPINA

Nevirapina nunca deve ser utilizada para profilaxia pós-exposição e

em doentes com insuficiência hepática (Child-Pugh B ou C)

Reação cutânea isolada não contra-indica o uso da Nevirapina. Não

aumentar a dose até resolução do quadro

A nevirapina deve ser interrompida permanentemente e não reiniciada em

crianças ou adultos que desenvolveram hepatite sintomática, elevações graves de
transaminases ou reações de hipersensibilidade
 EFEITOS ADVERSOS TARV

Homem com 40 anos de idade infectado pelo HIV, uma contagem de CD4 de
180 células/mm3 e carga viral HIV-1 de 91.630 cópias/ml inicia seu esquema
antirretroviral com tenofovir + emtricitabina (Truvada®), Atazanavir e
ritonavir. Ele também está tomando dapsona para profilaxia de
pneumocistose.

Um mês depois de iniciar o esquema antirretroviral ele retorna e afirma que se

sente bem, mas percebeu que seus olhos estão amarelos. Nega dor abdominal
e refere fezes de cor acastanhada. O exame físico mostra icterícia.

Laboratório: hematócrito de 41%, LDH normal, e nenhuma outra alteração

significativa na função hepática, com exceção de um aumento na bilirrubina
total de 1,1mg/dL (basal) para 4,8 mg/dL.
 EFEITOS ADVERSOS TARV - HIPERBILIRRUBINEMIA

• A hiperbilirrubinemia não conjugada isolada é a anormalidade laboratorial

mais comum associada ao uso do inibidor da protease, principalmente
atazanavir e indinavir.

• Reverte com a descontinuação do uso

• Não está associada com lesão hepatocelular.

• Não considerado um efeito adverso grave: afetar a qualidade de vida do

paciente (icterícia), levar a investigação laboratorial desnecessária e
interrupção do tratamento
 EFEITOS ADVERSOS TARV - HIPERBILIRRUBINEMIA

• Hiperbilirrubinemia associada ao ATV /IDV:

 os níveis de bilirrubina geralmente atingem o pico dentro de 4 meses

(intervalo de 1 a 8 meses);

 curso não-progressivo, com os níveis bilirrubina permanecendo elevados

mas estáveis durante seguimento

• Hiperbilirrubinemia isolada não ocorre com fármacos de outras classes

antirretrovirais e não deve ser confundido com icterícia que pode resultar de
hepatotoxicidade grave (ex, nevirapina)

• Bilirrubina conjugada elevada, alterações na transaminase hepática ou

fosfatase alcalina justificam investigação adicional para outras causas de
hiperbilirrubinemia, tais como hepatotoxicidade por drogas, hepatite viral ou
colestase
 EFEITOS ADVERSOS TARV - HIPERBILIRRUBINEMIA

• Tanto o atazanavir como o indinavir causam hiperbilirrubinemia por inibição

competitiva da enzima UGT1A1 (UDP-glucuronosiltransferase)

• É mais pronunciada em indivíduos com síndrome de Gilbert (a enzima

UGT1A1 é quantitativamente reduzida em pessoas com síndrome de Gilbert).
Evitar uso nestes pacientes

• Pacientes co-infectados com hepatite B ou C crônica não parecem ter um

risco aumentado de desenvolver hiperbilirrubinemia com a administração
destes medicamentos
 EFEITOS ADVERSOS TARV - HIPERBILIRRUBINEMIA

O tratamento adicional é desnecessário se as enzimas hepáticas

forem consistentes com os valores basais.

Para os doentes que desenvolvem icterícia clinicamente evidente, a

decisão de interromper ou não o ATZ (IDV) normalmente depende
da gravidade e da perceptibilidade da icterícia, e se o doente está
disposto a tolerá-la
 EFEITOS ADVERSOS TARV

Uma paciente de 48 anos de idade, infectada pelo HIV, chega à consulta médica com
relato de ter iniciado há cerca de três semanas fadiga, náuseas, vômitos, mialgia e perda
de peso de 8 quilos. Ela começou a utilizar estavudina, lamivudina, etravirina,
darunavir e ritonavir como terapia de resgate há 9 meses. Exames laboratoriais recentes
mostraram CD4 de 324 células /mm3 e carga viral inferior a 50 cópias/ml. Ela nega uso
de outro medicamento e de drogas ilícitas.

Ela não usa tenofovir devido a insuficiência renal crônica moderada e é positiva para
HLA-B * 5701.

Exames laboratoriais iniciais mostram HCO3 de 23 mEq/L, anion gap: 12, AST de 66 U /L
e ALT de 110 U / L.
 EFEITOS ADVERSOS TARV – ACIDOSE LÁTICA / TOXICIDADE MITOCONDRIAL

• O mecanismo proposto para o desenvolvimento de hiperlactatemia

relacionada aos antirretrovirais: inibição induzida pelas medicações na DNA
polimerase gama mitocondrial, levando à depleção de DNA mitocondrial e
consequente diminuição da fosforilação oxidativa

• Ocorrerá diminuição da conversão de NADH em NAD + e uma mudança na

conversão citosólica de piruvato em lactato. O fígado serve como o órgão
primário que limpa o lactato da circulação pela conversão de lactato em
piruvato nos hepatócitos.
 EFEITOS ADVERSOS TARV – ACIDOSE LÁTICA / TOXICIDADE MITOCONDRIAL

• O desenvolvimento de hiperlactatemia crônica geralmente ocorre no

contexto de deterioração da função mitocondrial nos hepatócitos.

• Sintomas mais comuns: náuseas, vômitos, dor abdominal, perda de peso,

fadiga, mialgia e características de disfunção hepática, incluindo hepatomegalia
dolorosa, edema periférico, ascite e encefalopatia.

• Outros sintomas: dispneia e arritmias cardíacas, sinais ou sintomas de outras

toxicidades mitocondriais, como neuropatia periférica e lipoatrofia

• Tempo de início dos sintomas de acidemia láctica: meses ou anos após o

início TARV que inclui um ou mais ITRN
EFEITOS ADVERSOS TARV – ACIDOSE LÁTICA / TOXICIDADE MITOCONDRIAL

Fatores de risco para o desenvolvimento da Acidemia Láctica em

pessoas utilizando ITRN
* A maioria dos casos envolve estavudina
** Especialmente com o uso de estavudina + didanosina
 EFEITOS ADVERSOS TARV – ACIDOSE LÁTICA / TOXICIDADE MITOCONDRIAL

• A monitorização de rotina dos níveis séricos de lactato num doente

assintomático , em uso de ITRN não é recomendada

• O estabelecimento do diagnóstico de acidemia láctica requer a

documentação de um nível sérico de lactato superior a 2 mmol/L (18 mg/dL)

Classificação da Acidemia Láctica

 EFEITOS ADVERSOS TARV – ACIDOSE LÁTICA / TOXICIDADE MITOCONDRIAL

• Pacientes com lactato sérico entre 2 a 5 mmol/L: monitorização frequente; se

apresentarem sintomas compatíveis com a academia láctica ou sintomas
pronunciados - interrupção dos ARVs

• Causas de aumento de lactato sérico: coleta ou processamento inadequado

de amostras, desidratação, exercício vigoroso, intoxicação alcoólica, septicemia,
insuficiência renal, pancreatite, hipertireoidismo
 EFEITOS ADVERSOS TARV – ACIDOSE LÁTICA / TOXICIDADE MITOCONDRIAL

• Frequência:
 acidemia lática assintomática ou ligeiramente sintomática: 8 a 21% dos
doentes que receberam pelo menos 1 ITRN.

 acidemia láctica com sintomas significativos: 1,5 a 2,5% entre as pessoas

que usam ITRN

• Dados coletados durante uma era de terapia antirretroviral com maior uso de
estavudina e didanosina do que o atualmente utilizado. Taxas atuais podem ser
mais baixas
 EFEITOS ADVERSOS TARV – ACIDOSE LÁTICA / TOXICIDADE MITOCONDRIAL

• Resolução da acidemia láctica pode levar meses

• Reiniciar a terapia antirretroviral (usando um regime diferente) quando o

nível de lactato diminuir para < 2 mmol/L

• Os ITRN preferidos para pacientes que apresentaram acidemia láctica são

tenofovir, abacavir, lamivudina e emtricitabina

• Os pacientes que reiniciaram a terapia antirretroviral devem ter os níveis de

lactato monitorizados frequentemente
 EFEITOS ADVERSOS TARV MATERNA NO FETO, RN E LACTENTE

• Inquestionável o benefício do uso dos antirretrovirais na redução da

transmissão vertical do HIV

• Convulsões febris: aumento taxa de incidência (coorte francesa) de 0,4% na

população não exposta para 1,1% na população exposta aos ARVs intra-útero

• Redução da insulina neonatal, mas sem associação com hipoglicemia

 EFEITOS ADVERSOS TARV MATERNA NO FETO, RN E LACTENTE

• Risco de prematuridade, baixo peso ao nascimento:

relatos discordantes

• “Prevalência de baixo peso ao nascer e prematuridade em crianças expostas à

terapia antirretroviral materna, de pacientes HIV positivas em
acompanhamento no GAMI FM/UFMG”

 621 gestantes infectadas pelo HIV, de 1998 a 2014

 98,5% utilizaram TARV durante a gestação
 Prevalência de prematuridade (< 37 sem): 16,6% (taxa de prematuridade
no Brasil: 11,5% – Ministério da Saúde – 2016)

 Prevalência de baixo peso ao nascer (< 2500g): 20,3%

 EFEITOS ADVERSOS TARV MATERNA NO FETO, RN E LACTENTE

• Toxicidade mitocondrial (depleção do DNA mitocondrial): incidência de

0,26% até 18m; aumento do lactato sérico em crianças expostas aos ITRN;
acidose lática grave em RN; manifestações neurológicas, convulsões,
miocardiopatia; hepatomegalia; hipoglicemia; aumento de transaminases;
óbito

• Miocardiopatia assintomática até ICC; avaliação da coorte do Grupo de

Estudo P2C2HIV - verificou-se que crianças nascidas de mães HIV,
independentemente de terem sido ou não infectadas, apresentam
anormalidades cardiovasculares persistentes, com pior função ventricular
esquerda e cardíaca em relação às crianças do grupo controle

• Acompanhamento em longo prazo das crianças não infectadas

 EFEITOS ADVERSOS TARV MATERNA NO FETO, RN E LACTENTE

• Teratogenicidade: “o uso de ARV durante a gestação

geralmente não aumenta o risco de defeitos congênitos”

• A revisão dos dados disponíveis tem sido tranquilizadora de que os riscos de

defeitos no tubo neural após a exposição ao Efavirenz no primeiro trimestre de
gestação não são superiores aos da população em geral.

)
 EFEITOS ADVERSOS TARV

Jovem de 19 anos de idade infectada pelo HIV, em uso de Tenofovir,

Lamivudina e Efavirenz há 3 anos, vem para consulta de controle trazendo os
seguintes exames laboratoriais de rotina: carga viral para HIV indetectável,
creatinina 1,33 mg/dL (anterior realizada 6 meses antes era 0,9 mg/dL) e urina
rotina mostrando proteinúria. Ela fuma cigarros, tem um índice de massa
corporal (IMC) de 19 e tem co-infecção com hepatite C
 EFEITOS ADVERSOS TARV - NEFROTOXICIDADE

• Tenofovir (TDF) (ITRNt) utilizado na maioria dos regimes antirretrovirais de

primeira linha e de resgate.

• Toxicidade renal pelo TDF: distúrbio no túbulo proximal que pode progredir
para a síndrome de Fanconi (disfunção tubular proximal generalizada). Pode
causar lesão renal aguda ou, raramente diabetes insípidus nefrogênico
decorrente de lesão tubular distal
 EFEITOS ADVERSOS TARV - NEFROTOXICIDADE

• A destruição das células epiteliais dos túbulos proximais e mitocôndrias

prejudica a capacidade do rim para reabsorver certas moléculas, levando a
perda urinária de glicose, bicarbonato, proteína e fosfato, etc

• Achados laboratoriais mais frequentes: acidose metabólica com anion GAP

normal, proteinúria, glicosúria e fósforo sérico baixo

• A taxa estimada de filtração glomerular é afetada a um grau variável e pode

permanecer normal

• O clearence creatinina sozinho não é um marcador sensível da tubulopatia

proximal relacionada ao tenofovir
 EFEITOS ADVERSOS TARV - NEFROTOXICIDADE

• Se a nefrotoxicidade induzida pelo tenofovir for diagnosticada e tratada

prontamente, é frequentemente reversível

• Estudo publicado em 2012 mostra que cada ano de uso de tenofovir

aumentou o risco de desenvolver proteinúria em 34%, de rápido declinio na
função renal em 11% e de desenvolvimento de doença renal crônica em 33%.

Scherzer R, Estrella M, Li Y, et al. Association of tenofovir exposure with kidney disease risk in HIV infection. AIDS. 2012;26:867-75.
 EFEITOS ADVERSOS TARV - NEFROTOXICIDADE

• Dolutegravir, Cobicistat, Rilpivirina

 Causam elevação da creatinina por diminuirem a secreção tubular de

creatinina, aumentando a creatinina sérica sem alterar a taxa de filtração
glomerular

 Caráter benigno
 Distinguir de disfunção renal
 EFEITOS ADVERSOS TARV – SÍNDROME LIPODISTRÓFICA

• Síndrome lipodistrófica

• alteração da redistribuição da gordura corporal: acúmulo de gordura

central e/ou perda de gordura periférica

• alteração no metabolismo dos lipídeos (↑ TG, ↑ CT, ↑ LDL, ↓ HDL)

• alteração metabolismo glicose (resistência à insulina, intolerância à
glicose, diabetes mellitus)

• acidose lática
• aumento do risco de doença cardiovascular

• Alteração da gordura corporal tem caráter progressivo e variada apresentação

clínica
 EFEITOS ADVERSOS TARV – SÍNDROME LIPODISTRÓFICA

• Prevalência da Síndrome lipodistrófica entre HIV+

 30 – 80% adultos
 25 – 30% crianças e adolescentes
• Tipo de alteração morfológica predominante

 Adultos: lipoatrofia periférica

 Crianças e adolescentes: lipoatrofia periférica
lipohipertrofia central

• O diagnóstico das alterações corporais é subjetivo e depende da percepção de

profissionais e pacientes

• A lipoatrofia facial: dá um aspecto de envelhecimento precoce; alteração

mais estereotipada e estigmatizante. A “cara da AIDS”
 EFEITOS ADVERSOS TARV – SÍNDROME LIPODISTRÓFICA

• Características físicas
• Lipoatrofia periférica: diminuição
da gordura na face, da gordura

temporal, glúteos, membros

superiores e inferiores surgimento

de sulcos cutâneos com

enrugamento da face, áreas de

depressão e evidenciação do

arcabouço ósseo

• Lipohipertrofia central: acúmulo de gordura em abdome

(perivisceral), região cervical (gibas), dorso e mamas
( Brasil, 2009; Brasil, 2011) )
 EFEITOS ADVERSOS TARV – LIPODISTROFIA

• Fatores de risco relatados

• Terapia antirretroviral:
 tipo de ARV (d4T, AZT, 3TC, ddI, EFZ, IPs, LPV/r)
 tempo de uso do ARV
• Idade
• Sexo
• IMC
• HIV
 EFEITOS ADVERSOS TARV – LIPODISTROFIA

• Frequência de lipodistrofia: 18,9% (IC95%: 9,9-31,4%)

• Paciente em risco de desenvolver lipodistrofia

• Baixo IMC
• Uso de d4T
• Diagnóstico precoce da infecção pelo HIV
• Maior Fat mass ratio ao DXA (mediana 0,97 x 0,73)
• Percentil circunferência cintura > p90
• Percentil circunferência braço < p5
Carneiro SA, et al. Mestrado: “Frequência de lipodistrofia e de alteração na DMO
de crianças e adolescentes infectados verticalmente pelo HIV. 2016.”
CTR DIP Orestes Diniz / GAMI. Dados não publicados
 EFEITOS ADVERSOS TARV - BAIXA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA

• Prevalência de baixa DMO

 7% coorte americana

 24 – 32% estudos brasileiros e tailandeses

(AIDSInfo, 2016; Dimeglio, 2013; Puthanakit, 2012; Lima, 2013))

• Osteopenia: não é utilizado em crianças e adolescentes

• Osteoporose: história de fratura significativa associado a Z-score DMO < - 2

(Crabtree, 2014)
 EFEITOS ADVERSOS TARV - BAIXA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA

LTCD4+ ↑
HIV Sexo feminino Raça branca Idade maior
CV↑
Doença Doença hepática História familiar
avançada Citocinas
(ex: TNF-α, IL-6)
Tabagismo Alcoolismo
Diminuição
atividade física Hipogonadismo

Lamivudina Diminuição aquisição óssea

Tenofovir Amenorreia/
Indinavir Menopausa precoce
LPV/r Análogos nucleosídeos/
disfunção mitocondrial Deposição gordura na
Desnutrição
medula
Inibidores da protease
Diminuição massa Diminuição massa
Outras medicações: muscular gordura
ex: corticosteroides,
anticonvulsivantes

(Adaptado de Glesby, 2003. Fatores que podem contribuir para diminuição da densidade mineral óssea em pacientes HIV-infectados. )
 EFEITOS ADVERSOS TARV – BAIXA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA

• Frequência de baixa DMO de corpo total e/ou coluna lombar: 26,2% (IC95%:
18,0-35,8%)

• Paciente em risco de desenvolver baixa DMO

 Baixo IMC
 Baixa estatura
 Uso de Inibidores da Protease
 Uso de lopinavir/ritonavir
 Uso de Tenofovir (corpo total)
 Menor massa muscular
 Menor percentual de gordura corporal
Carneiro SA, et al. Mestrado: “Frequência de lipodistrofia e de alteração na DMO
de crianças e adolescentes infectados verticalmente pelo HIV. 2016.”
CTR DIP Orestes Diniz / GAMI. Dados não publicados
 EFEITOS ADVERSOS TARV – CONSIDERAÇÕES FINAIS

• Os benefícios globais da supressão viral e da reconstituição da função imune

como resultado da terapia antirretroviral eficaz ultrapassam em muito os riscos
associados aos efeitos adversos

• Em meados da década de 1990, quando a combinação de ART foi introduzida,

os eventos adversos estavam entre os motivos mais comuns para mudar ou
interromper a terapia e para a não adesão da medicação

• Felizmente, os regimes de ARV atualmente recomendados estão associados a

AE menos graves e intoleráveis do que os regimes usados no passado
 EFEITOS ADVERSOS TARV – CONSIDERAÇÕES FINAIS

• Em crianças com toxicidade grave ou com risco de vida (por exemplo, uma
reação de hipersensibilidade), todos os medicamentos antirretrovirais devem
ser interrompidos imediatamente (AIII). Uma vez resolvidos os sintomas de
toxicidade, a terapia antirretroviral deve ser retomada com a substituição do
ARV causador do evento (AII )

• Ao modificar a terapia por toxicidade ou intolerância em crianças com

supressão virológica, é permitido alterar uma droga em um regime
multidrogas; se possível, um agente com um perfil de toxicidade e efeito
colateral diferentes deve ser escolhido (AI )
 EFEITOS ADVERSOS TARV – CONSIDERAÇÕES FINAIS

• A toxicidade e a medicação presumivelmente responsável devem ser

documentadas no registro médico e o paciente e seu cuidador informados
sobre a toxicidade relacionada à droga (AIII).

• Em geral, a redução da dose não é uma opção recomendada para o

tratamento da toxicidade ARV (AII )
 EFEITOS ADVERSOS TARV - ALGUMAS REFERÊNCIAS

• https://aidsinfo.nih.gov/guidelines
• Pediatric HIV Infection
• Adults and Adolescents
• Perinatal
• https://www.hivwebstudy.org/modules/antiretrovirals-adverse-effects
•http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/70920/1/9789241503792_eng.pdf?
ua=1

•http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2017/Relatorio_PCDT_HIV
_CriancasAdolescentes_CP24_2017.pdf
 EFEITOS ADVERSOS TARV

OBRIGADA
 EFEITOS ADVERSOS TARV – MAIS REFERÊNCIAS

• Ford N et al. Safety of efavirenz in first-trimester of pregnancy: a systematic

review and meta-analysis of outcomes from observational cohorts. AIDS, 2010,
24(10):1461–1470.

• Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral

Pregnancy Registry international interim report for 1 January 1989 through 31
January 2011. Wilmington, NC, Registry Coordinating Center, 2011. Available at:
http://www. apregistry.com/forms/interim_report.pdf (accessed on 01 June
2012).

• March of Dimes Birth Defects Foundation. Global report on birth defects: the
hidden toll of dying and disabled children. New York, White Plains, 2006.
Availableat: http://www.marchofdimes.com/downloads/Birth_Defects_Report-
PF.pdf (accessed on 01 June 2012)
 EFEITOS ADVERSOS TARV – MAIS REFERÊNCIAS

•https://www.fda.gov/ForPatients/Illness/HIVAIDS/Treatment/
ucm118915.htm

•ARV aprovados
•https://www.fda.gov/ForPatients/Illness/HIVAIDS/Treatment/
ucm118951.htm

•ARV aprovados em pediatria

 EFEITOS ADVERSOS TARV – MAIS REFERÊNCIAS

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3567891/
•Adverse Drug Reactions to Antiretroviral Therapy:
Prospective Study in Children in Sikasso (Mali)

•https://www.omicsonline.org/adverse-effects-of-highly-
active-anti-retroviral-therapy-haart-1948-
5964.1000037.php?aid=3613

•Adverse Effects of Highly Active Anti-Retroviral Therapy

(HAART)