MITOSE

Mitose é o processo de divisão celular pelo qual uma célula eucarionte origina,
em sequência ordenada de etapas, duas células-filhas cromossomicamente e
geneticamente idênticas. 
Costuma-se dividir esse processo em dois momentos: o primeiro relacionado à
formação de dois núcleos filhos e o segundo correspondendo à citocinese (divisão do
citoplasma). Contudo, didaticamente detalhada em quatro etapas: prófase, metáfase,
anáfase e telófase. 

Prófase →  é a etapa preparatória da célula para início da divisão,

ocorrendo eventos correlacionados ao período de interfase, essenciais para o ciclo
celular: 
- Princípio da condensação (espiralização/compactação) dos cromossomos duplicados
na interfase;
- Desaparecimento do nucléolo em consequência da paralisação do mecanismo de
síntese. 
- Duplicação do centríolo e migração desses para os polos opostos da célula,
formando microtúbulos, as fibras do fuso e do haster, ambas constituídas de tubulinas
alfa e beta. As do fuso unir-se-ão ao cinetócoro, região do centrômero (ponto de
intersecção entre os braços cromossômicos), e as do haster dando suporte (fixação)
juntamente à face interna da membrana plasmática.

Metáfase → Fase de máxima condensação dos cromossomos e

desfragmentação total da carioteca (membrana nuclear), havendo: 
- Deslocamento e disposição linear dos cromossomos na placa equatorial (metafásica)
da célula;
- Ligação dos centrômeros às fibras do fuso.

Anáfase → Fase da divisão onde ocorre a separação dos cromossomos

duplicados, migrando cada cromátide irmã em direção aos polos opostos, em razão
do encurtamento dos microtúbulos, consequente à retirada de tubulinas.

Telófase → Última etapa da divisão mitótica, caracterizada pelo agrupamento

e descompactação dos cromossomos (genoma) em extremidades opostas,
recomposição da carioteca e nucléolo, finalizando o processo com a citocinese
(individualização do citoplasma em duas células-filhas).
 MITOSE

Eventualmente as células necessitam se duplicar para dar origem a novas

células. Esta divisão celular ocorre de duas formas: através da mitose e da meiose. 
De forma prática, podemos entender que na mitose a célula se duplica para dar
origem a duas novas células. Estas são conhecidas como células filhas (formadas a
partir da divisão celular) e são idênticas uma da outra, uma vez que foram formadas a
partir de uma única célula.

As fases da Mitose 

Prófase
Nesta fase, as células começam a se preparar para a divisão. É neste momento que
ocorrerá a duplicação do DNA e centríolos. Com o DNA condensado e os centríolos
em movimento, inicia-se o processo da divisão mitótica.

Metáfase
Aqui começa o alinhamento entre os pares formados na fase anterior. Nesta etapa, o
DNA alinha-se no eixo central enquanto os centríolos iniciam sua conexão com ele.
Dois fios do cromossomo se ligam na parte central do centrômero.

Anáfase
A divisão começa com os cromossomos migrando para lados opostos da célula,
metade vai para um lado e a outra metade vai para o outro. 

Telófase
Esta é a última fase da mitose. Nesta etapa a membrana celular se divide em duas
partes, formando, assim, duas novas células. Cada uma delas ficará com metade
do DNA original.

Interfase
Este é o estado “normal” da célula, ou seja, aqui ela não se encontra em divisão.
Nesta fase, ela  mantém o equilíbrio de todas as suas funções através da absorção
dos nutrientes necessários à sua manutenção. Ela permanecerá neste estágio até
estar preparada para uma nova divisão, que ocorrerá a partir da duplicação dos ácidos
nucléicos. A partir de então, o ciclo se reinicia.
 
 ANTINEOPLÁSICO
IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO - MABTHERA
Nome genérico
Rituximab
Forma farmacêutica e apresentações: - MABTHERA
Solução injetável: 
cx. c/ 2 frascos de 100 mg/10 ml
cx. c/ 1 frasco de 500 mg/ 50 ml
USO ADULTO
Composição: - MABTHERA
Ingrediente ativo: Rituximab
Excipientes: citrato de sódio, polissorbato 80, cloreto de sódio, água para injeção.
INFORMAÇÃO TÉCNICA: - MABTHERA
Características químicas e farmacológicas: - MABTHERA
Rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico camundongo/humano que se
liga especificamente ao antígeno transmembrana CD20. Este antígeno está localizado
nos linfócitos pré- B e linfócitos B maduros, mas não em células progenitoras, células
pró-B, células plasmáticas normais ou outros tecidos normais. O antígeno encontra-se
presente em mais de 95% de todas as células B dos linfomas não-Hodgkin (LNH).
Após a ligação do anticorpo, o antígeno CD20 não é introduzido na célula nem
liberado da membrana celular para o ambiente. O antígeno CD20 não circula
no plasma como antígeno livre e, portanto, não compete com a ligação de anticorpos.
Rituximab se liga ao antígeno CD20 dos linfócitos B e inicia reações
imunológicas que mediarão a lise da célulaB. Os mecanismos possíveis para a lise
celular inclui citoxicidade complemento- dependente (CDC) e citoxicidade
celular anticorpo-dependente (ADCC).
Finalmente, os estudos in vitro demonstraram que o rituximab sensibiliza linhagens
celulares do linfoma B humano, resistentes a drogas quimioterápicas para os efeitos
citotóxicos de alguns desses agentes quimioterapêuticos.
Nos pacientes tratados tanto com 125, 250 ou 375 mg/m2 de área corpórea
administrados através de infusão intravenosa, uma vez por semana, por quatro
semanas, as concentrações de anticorpo sérico aumentaram de acordo com o
aumento da dose. Nos pacientes que receberam a dose de 375 mg/m2, a meia vida
sérica média de rituximab foi de 68,1 h, com C máx de 238,7 mg/ml e clearance
plasmático médio de 0,0459 l/h após a primeira infusão; após a quarta infusão os
valores médios da meia vida sérica, Cmáx. e clearance plasmático foram de 189,9 h,
480,7 mg/ml e 0,0145 l/h, respectivamente.
Adicionalmente, as concentrações séricas de rituximab foram estatisticamente
mais significativas nos pacientes responsivos. Caracteristicamente, o rituximab era
detectável durante 3 a 6 meses.
A contagem média de células B periféricas diminuiu significantemente abaixo
do normal após a primeira dose começando sua recuperação após 6 meses,
retornando ao normal entre 9 e 12 meses após a conclusão da terapia.

Indicações: - MABTHERA

Mabthera é indicado para o tratamento dos linfomas não- Hodgkin indolentes

de células B que não tenham respondido ou quando a doença tenha progredido
durante ou após pelo menos um
tratamento padrão contendo agente alquilante.

Contra-indicações: - MABTHERA
Mabthera é contra- indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a
qualquer componente do produto ou a proteínas murinas.
 Precauções e Advertências: - MABTHERA
Hipotensão transitória e broncoespasmo ocorreram associados a administração
de Mabthera como componentes de um conjunto de sintomas relacionados a infusão.
Os pacientes com doença pulmonar preexistente poderão apresentar um risco maior
para o desenvolvimento de broncoespasmo. Normalmente estes sintomas são
reversíveis com a interrupção temporária da administração de Mabthera com a
administração de um analgésico, um anti- histamínico e, ocasionalmente uma solução
salina intravenosa ou um broncodilatador. A administração da infusão poderá ser
concluída quando diminuírem os sintomas.
Visto que a hipotensão transitória poderá ocorrer durante a infusão
de Mabthera, deverá ser considerada a suspensão da administração de medicação
anti- hipertensiva 12 horas antes e durante a infusão de Mabthera. Os pacientes com
história de doença cardíaca (p.ex. angina pectoris, arritmias cardíacas ouinsuficiência
cardíaca) deverão ser submetidos a monitoramento cuidadoso.
Reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade poderão ocorrer
nos pacientes após a administração de proteínas por via intravenosa. As medicações
para o tratamento de reações de hipersensibilidade, p.ex. epinefrina, anti- histamínicos
e corticosteróides deverão estar disponíveis para uso imediato na eventualidade de
uma reação alérgica  durante a administração de Mabthera.

Deverão ser adotadas as devidas precauções para aqueles pacientes com

contagem de neutrófilos < 1,5 x 103/mm3 e/ou contagens de plaquetas < 75 x 103
/mm3, considerando que a experiência clínica é limitada neste tipo de paciente.
Deverá ser considerada a necessidade de se realizar regularmente contagem
de células sangüíneas, incluindo plaquetas, durante a terapia com Mabthera.
A solução preparada para infusão não deverá ser administrada
como injeção intravenosa ou em infusão em bolo.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Não é conhecido se rituximab possui efeitos sobre a habilidade de dirigir
veículos e/ou operar máquinas, porém a atividade farmacológica e os eventos
adversos reportados até o momento não indicam que estes eventos devam ser
esperados.

Gravidez e Lactação - MABTHERA
Não foram realizados estudos toxicológicos na reprodução animal com
rituximab. Não é conhecido seMabthera pode provocar perigos ao feto quando
administrado a gestantes ou quanto aos seus efeitos sobre a capacidade de
reprodução. Entretanto, em função da capacidade das imunoglobulinas IgG em
atravessar a barreira placentária, Mabthera não deverá ser administrado para
gestantes, a não ser que os eventuais benefícios superem os riscos potenciais.
Mulheres em idade fértil deverão usar métodos contraceptivos eficazes durante
o tratamento e até 12 meses após o uso de Mabthera.

Uso durante a lactação - MABTHERA

Não é conhecido se o rituximab é excretado pelo leite materno. Porém,
considerando que as IgG maternas estão presentes no leite materno, Mabthera não
deverá ser administrado para mulheres durante o período de lactação.

Interações medicamentosas - MABTHERA

Atualmente não existem dados disponíveis sobre as interações
medicamentosas com Mabthera. Os pacientes titulados com anticorpos anti-
camundongo humano (HAMA) ou com anticorpo anti-quiméricos humanos (HACA)
poderão desenvolver reações alérgicas ou hipersensibilidades quando tratados com
outras terapias ou diagnósticos usando anticorpos monoclonais.
Reações adversas/colaterais e alterações de exames laboratoriais -
MABTHERA
 As seguintes reações adversas foram observadas em estudos clínicos. A
maioria dos pacientes foram submetidos previamente a terapias múltiplas e possuíam
um mau prognóstico. Os eventos adversos aqui mencionados poderão não estar
diretamente relacionados ao tratamento com Mabthera.
Eventos adversos relacionados a infusão
O conjunto de sintomas relacionados a infusão é composto principalmente
por febre e calafrios/tremores ocorrendo principalmente durante a primeira infusão
de Mabthera, normalmente dentro das primeiras 2 horas.
Outros sintomas freqüentemente relacionados a infusão
incluem náusea, urticária/rubor facial, fadiga, cefaléia,
prurido, broncoespasmo/dispnéia , sensação de inchaço na língua ou na garganta
(angioedema),rinite, vômitos, hipotensão transitória, eritema, arritmia e dor tumoral.
Com menor freqüência, os pacientes experimentaram uma exacerbação de condições
cardíacas preexistentes tais como, angina pectoris einsuficiência cardíaca congestiva.
A incidência de eventos relacionados a infusão diminui substancialmente nas infusões
posteriores.
Eventos adversos hematológicos.Anormalidades hematológicas ocorrem em
uma minoria de pacientes, sendo normalmente leves e reversíveis. 
Trombocitopenia e neutropenia severas ocorreram individualmente em 1,8 % dos
pacientes e anemia severa ocorreu em 1,4 % dos pacientes.
Outros eventos adversos
Eventos pulmonares, incluindo broncoconstrição, foram relatados com a terapia
de Mabthera, sendo que apenas 2% do total de pacientes
receberam broncodilatadores. Foi observado um único caso de bronquiolite
obliterante. Apesar de Mabthera induzir a depleção das células B e poder estar
associado a diminuição de imunoglobulinas séricas, a incidência de infecções não
parece ser maior que a esperada para este grupo de pacientes. Infecções mais sérias
foram observadas com freqüência consideravelmente menor, quando comparadas
a quimioterapia convencional. Durante o tratamento e até 1 ano após a terapia,
aproximadamente 17% e 12%, respectivamente, dos pacientes desenvolveram
infecções. Estas infecções eram usualmente leves, comuns e não oportunistas.
A monoterapia com Mabthera não está associada à toxicidade hepática
ou renal clinicamente significante, apesar de terem sido observados aumentos
transitórios e leves dos parâmetros da função hepática. 
Os eventos adversos ocasionais que ocorreram em ³ 1% dos pacientes estão
relacionados a seguir.
Abrangendo todo o organismo: Dor abdominal, dor em região dorsal, dor
torácica, dor cervical, mal- estar, alargamento abdominal, dor no local da infusão.
Sistema cardiovascular: Hipertensão, bradicardia, taquicardia, hipotensão ortostática,
vaso dilatação.
Trato gastrointestinal: Diarréia, dispepsia, anorexia.
Sangue e sistema linfático: Leucopenia, linfoadenopatia.
Distúrbios metabólicos e nutricionais: hiperglicemia, edema periférico, aumento
de HDL, edema, perda de peso, edema facial, hipocalcemia, hiperuricemia.
Sistema músculo- esquelético: Artralgia, mialgia, dores , dor óssea, hipertonia.
Sistema nervoso: Tontura, ansiedade, depressão, parestesia, hiperestesia, agitação,
insônia, nervosismo, sonolência, neurite.
Trato respiratório: Aumento da tosse, asma, laringismo.
Pele e extremidades: Sudorese noturna, transpiração, ressecamento da pele.
Sentidos especiais: Distúrbios lacrimais, dor de ouvido, perda do paladar.
Sistema urogenital: Disúria, hematúria.
Os eventos adversos adicionais que ocorreram em < 1% dos pacientes estão
relacionados a seguir.
Sistema sangüíneo e linfático: Distúrbio da coagulação.
Distúrbios metabólicos e nutricionais: Aumento da creatinina fosfoquinase,
hipercalcemia.
Sistema músculo- esquelético: Fraturas espontâneas dos ossos.
Pele e extremidades: Recorrência de tumores preexistentes da pele

Posologia: - MABTHERA
A dosagem recomendada de Mabthera usado como monoterapia para
pacientes adultos é de 375 mg/m2 de área corpórea. Mabthera é administrado como
infusão intravenosa, uma vez por semana, por quatro semanas, sendo apropriado para
administração em pacientes ambulatoriais.
Uma pré- medicação composta de um analgésico (p.ex. paracetamol) e de uma droga
anti-histamínica poderá ser administrada 30-60 minutos antes de cada infusão
de Mabthera.

Primeira infusão
A solução preparada de Mabthera deverá ser administrada por infusão intravenosa
através de acesso exclusivo. A taxa inicial recomendada para infusão é de 50 mg/h;
posteriormente esta dose
poderá ser aumentada em 50 mg/h a cada 30 minutos até o máximo de 400 mg/h.
Caso seja desenvolvida hipersensibilidade ou eventos relacionados a infusão, esta
deverá ser
temporariamente diminuída ou interrompida. Após a melhora dos sintomas, a infusão
poderá ser
reiniciada com a metade da taxa anterior ao evento.

Infusões subseqüentes
As infusões subseqüentes de Mabthera poderão ser iniciadas a uma taxa de 100 mg/h
com incrementos de 100 mg/h a cada 30 minutos até o máximo de 400 mg/h.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia de Mabthera em crianças não foi estabelecida.
Instruções para manuseio e disponibilidade
Mabthera é um líquido claro e incolor, fornecido em frascos estéreis, isento de
conservantes, em dose única não pirogênica. 
Retirar a quantidade necessária de Mabthera sob condições ideais de assepsia e
diluir para uma concentração calculada de rituximab de 1- 4 mg/ml em um frasco
contendo solução salina a 0,9%, não-pirogênica ou solução de dextrose a 5 %. Para
misturar a solução, inverter o frasco vagarosamente, evitando a formação de espuma.
Visto que o produto não contém preservativos, antimicrobianos ou agentes
bacteriostáticos, deverão ser observadas técnicas de assepsia. As medicações
parenterais deverão ser inspecionadas visualmente quanto a existência de material
particulado ou descoloração antes da administração.

Superdosagem - MABTHERA
Não existe experiência disponível quanto a superdosagem obtida através de
estudos clínicos em humanos. Todavia, não foram testadas doses únicas maiores que
500 mg/m2 de superfície corpórea.
ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E, EMBORA AS PESQUISAS
REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO
CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS
IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE
SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER
NOTIFICADO.
 USO RESTRITO A HOSPITAIS.
Armazenamento e Prazo de validade - MABTHERA
Armazenar os frascos entre 2- 8oC . Proteger os frascos não diluídos
da incidência direta da luz do sol.
As soluções preparadas para infusão de Mabthera são estáveis durante 12 horas à
temperatura ambiente. Caso a solução preparada não seja usada imediatamente a
mesma poderá ser armazenada durante 24 horas em um refrigerador (entre 2 e 8o C)
sem afetar a estabilidade à temperatura ambiente. ComoMabthera não contém
preservativos antimicrobianos, é fundamental garantir que a solução preparada
permaneça estéril.

Incompatibilidades - MABTHERA
Não foram observadas incompatibilidades entre Mabthera e os frascos ou
equipos para infusão de cloreto de polivinil ou polietileno.