Farmacogenética de inibidor de tirosina quinase em células de câncer de mama triplo

negativo MDA-MB-231

A arquitetura da suscetibilidade genética herdada ao câncer é definida por um

espectro de alelos de predisposição que tem frequências e impactos diferentes. A
variabilidade da resposta aos medicamentos se deve em grande parte a fatores genéticos, e
essa variabilidade afeta os efeitos terapêuticos e as reações adversas, de forma que a mesma
dose de um medicamento pode ser benéfica para um paciente e ineficaz para outro​1​.

Estudos recentes de GWAS que buscaram descobrir genes candidatos a

suscetibilidade para câncer de mama, indicam que mutação no SNP rs2498796 que está
localizado no intron do oncogene Akt1 (serina/ treonina quinase 1) pode aumentar o risco de
câncer, sendo o Akt um componente chave de via de sinalização fosfatidilinositol-3-quinase
(PI3K)/ Akt e alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR)​2,3​. Outra pesquisa exploratória de
natureza computacional identificou o gene Akt1 como um gene líder, através de uma análise
do número ponderado de interações dentro da rede de câncer de mama (WNL), interagindo
com outros 64 genes que estão envolvidos em diversos mecanismos biológicos como controle
da integridade do DNA, apoptose e angiogênese​4​.

Atualmente quimioterapia incluindo inibidores de tirosina quinase (TKIs) e inibidores

de CDK4/6 em combinação com inibidores de checkpoint imunológico são vistos como
terapias promissoras para câncer de mama triplo-negativo (TNBC)​5​. Entretanto existem
relatos que o tratamento de células TNBC com lapatinibe, um inibidor de HER2 e receptor do
fator de crescimento epidérmico duplo (EGF) (EGFR) superativou Akt e induziu resistência a
TKI em comparação a células não tratadas, o que torna a seleção de tratamentos para TNBC
mais desafiadora com opiniões conflitantes​6​.

Portanto, o trabalho tem como objetivo investigar os mecanismos moleculares que

contribuem para o papel da Akt como regulador da quimiorresistência e imunoterapia, bem
como examinar os mecanismos de resistência à terapia do fármaco lapatinibe em células de
câncer de mama triplo negativo MDA-MB-231 em terapias combinatórias, visando a
necessidade de determinar a real utilidade desse conhecimento na prática clínica.
REFERÊNCIAS

1. SILVA, Diana Klanovicz; ANDRADE, Fabiana Michelsen de. Farmacogenética de

inibidores seletivos de recaptação de serotonina: uma revisão. Revista de Psiquiatria do Rio
Grande do Sul, v. 30, n. 1, p. 0-0, 2008.

2. LIANG, Baiqiang et al. GWAS in cancer: progress and challenges. Molecular Genetics
and Genomics, p. 1-25, 2020.

3. ALZAHRANI, Ali S. PI3K/Akt/mTOR inhibitors in cancer: at the bench and bedside. In:
Seminars in Cancer Biology. Academic Press, p. 125-132, 2019.

4. MAGALHÃES, Daniela Oliveira Lima et al. Interações realizadas por genes líderes do
câncer de mama: uma abordagem computacional. Revista Eletrônica Acervo Saúde, v. 11, n.
9, p. e301-e301, 2019.

5. COSTA, Ricardo et al. Targeting epidermal growth factor receptor in triple negative breast
cancer: new discoveries and practical insights for drug development. Cancer treatment
reviews, v. 53, p. 111-119, 2017.

6. KABOLI, Parham Jabbarzadeh et al. Antitumor effects of berberine against EGFR,

ERK1/2, P38 and AKT in MDA-MB231 and MCF-7 breast cancer cells using molecular
modelling and in vitro study. Pharmacological Reports, v. 71, n. 1, p. 13-23, 2019.