Antipsicóticos

1
NEUROLÉPTICOS OU ANTIPSICÓTICOS

Fármacos usados para tratar doenças psiquiátricas

(psicoses / esquizofrenia e estados de agitação);
Têm efeitos benéficos sobre o humor e o
pensamento;
Produzem efeitos neurotóxicos que imitam doenças
neurológicas.

2
 PSICOSES E ESQUIZOFRENIA

Psicose – inclui uma grande variedade de alterações mentais

Esquizofrenia – tipo particular de psicose caracterizada por

uma sensibilidade inalterada, mas uma acentuada
alteração do pensamento:
-Existirá uma hiperactividade dopaminérgica no SNC;
-Apresenta uma incidência familiar elevada;
-Alguns doentes apresentam atrofia de várias estruturas
cerebrais (associada a sintomas negativos –
embotamento das emoções, défice cognitivo e fraca
socialização – que respondem mal aos fármacos).

3
 FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS

Fenotiazinas (com 3 subfamílias)

a) d. Alifáticos – Clorpromazina
b) d. Piperidínicos – Tioridazina
c) d. Piperazínicos - Flufenazina
Tioxantenos
Tiotixeno, Flupentixol
Dibenzadiazepinas:
Clozapina, Loxapina, Clotiapina, Olanzapina
Butirofenonas:
Haloperidol, Droperidol
Difenilbutilpiperidinas:
Pimozide, Fluspirileno
Derivados do indol:
Molindona, Oxipertina
Outros compostos heterocíclicos
Risperidona, Remoxipride, Raclopride, Sulpiride
Outros
4
 FARMACOCINÉTICA DOS ANTIPSICÓTICOS

Absorção rápida mas incompleta para a maioria;

Muitos sofrem metabolismo de 1ª passagem;

Disponibilidade sistémica variável (valor médio de 65%);

São bastante lipossolúveis, com ligação proteica alta (92-99%);

Volume de distribuição elevado (>7 L/Kg);

São sequestrados nos compartimentos lipídicos e têm duração de acção

clínica muito maior do que a prevista pelo t ½ plasmático;

São quase completamente metabolizados e alguns metabolitos são activos;

Excretados geralmente por via renal ( t ½ de eliminação: 10-24 h)

Não ocorre recaída total em regra até 6 semanas, após suspensão.

5
ACÇÕES GERAIS DOS NEUROLÉPTICOS

Acção antipsicótica;
Acção de bloqueio dopaminérgico (nos sistemas
mesolímbico e mesofrontal);
Acção neurovegetativa (bloqueio dos receptores
α1, muscarínicos, histamínicos H1 e 5-HT2);
Efeitos neuro-psicofarmacológicos;
Efeitos neuro-endócrinos.

6
 SISTEMAS OU VIAS DOPAMINÉRGICAS

Via mesolímbica-mesocortical - projecta-se desde a substância

nigra para o sistema límbico e neocortex ( a mais ligada ao
comportamento);
Via nigrostriada – projecta-se desde a substância nigra para o caudato
e o putamen (envolvida na coordenação dos movimentos voluntários);

Via tubero-infundibular – liga o núcleo arqueado e neurónios peri-

ventriculares ao hipotálamo e hipófise posterior (secreção prolactina);

Via medular- periventricular – neurónios do núcleo motor do vago que

se projectam para local não definido ( ingestão de alimentos);

Via incerto-hipotalâmica – estabelece conexões entre o hipotálamo e o

núcleo septal lateral.
7
8
 RECEPTORES DA DOPAMINA E SEUS EFEITOS

TIPO LOCALIZAÇÃO CROMOSSOMA

Tipo D1 o AMPc por activ. Caudato Putamen 5

adenilciclase Nucleus accumbens
Tubérculo olfactivo
D5 AMPc Hipocampo 4
Hipotálamo

Tipo D2 AMPc Caudato Putamen 11

Bloq.canais Ca 2+ Nucleus accumbens
Abre canais K + Tubérculo olfactivo
D3 AMPc Córtex frontal, 11
Medula
Cérebro mediano
D4 AMPc

9
 ACTIVAÇÃO DOS RECEPTORES DA
DOPAMINA

Activação de D2
. aumento de actividade motora

. Comportamento estereotipado

Bloqueio de D2 com antipsicóticos, correlaciona-se com :

-actividade anti-psicótica;
-a potência de efeitos extra-piramidais [desde
redução da função (semelhante ao parkinsonismo)
até aumento da actividade, manifestada como
discinésias].

10
 DIFERENÇAS ENTRE OS FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS
Potências relativas na ligação aos receptores

Clorpromazina: α1 = 5-HT2 > D2 > D1

Haloperidol: D2 > D1 = D4 > α1> 5-HT2
Clozapina: D4 = α1 > 5-HT2 > D2 = D1

A ligação ao receptor D1 é a menos predictiva de eficácia

clínica significativa.

11
HIPÓTESE DA DOPAMINA PARA A ESQUIZOFRENIA ?

Acções adicionais ao bloqueio dos receptores D2 com:

Clozapina
Olanzapina
Sertindole
Quetiapina
- Não são antagonistas potentes no receptor D2, mas
são eficazes como antipsicóticos (bloqueiam os
receptores D3 e D4 e os receptores 5-HT2);
- Participação do glutamato, GABA, 5-HT e acetilcolina
na fisiopatologia da esquizofrenia?
12
13
 Putative Neuronal Mechanisms in Psychosis and Its Treatment

Freedman R. N Engl J Med 2003;349:1738-1749

 EFEITO ANTIPSICÓTICO DOS “CLÁSSICOS”
(típicos)
Melhoram ou suprimem:
Alterações da ideação e do pensamento
Alucinações
Confabulações
Ideação paranóica, sentido de grandeza
Agressividade, agitação
Retracção social, comunicação verbal
Respondem menos os sintomas negativos (pelo menos com os típicos
ou de primeira geração):
Pobreza de expressão linguística
Falta de impulsos intensos
Desinteresse afectivo
A resposta não é imediata, mas aparece ao longo das 6 primeiras
semanas.

15
 ACÇÃO NEUROLÉPTICA

No indivíduo não esquizofrénico induzem efeitos psicomotores em

função da dose:

Sindroma neuroléptico:
- redução da actividade motora
- manutenção das funções intelectuais
- quietude emocional, redução das manifestações de afecto
- indiferença afectiva, ausência de iniciativa
- aparência de sono (responde a um estímulo forte)
- bloqueio neurovegetativo
Em doses elevadas:
IMOBILIZAÇÃO CATALÉPTICA, não paralítica, com fixação das
extremidades nas posições mais estranhas.

16
 EFEITOS NEUROFISIOLÓGICOS DOS
NEUROLÉPTICOS
Produzem desvios nos padrões de frequência EEG;

A diminuição (hiper-sincronismo) é algumas vezes focal ou unilateral;

As alterações na frequência e na amplitude dos traçados EEG são

rapidamente aparentes e surgem nos eléctrodos sub-corticais, dando
suporte à localização sub-cortical da sua acção;

A hiper-sincronização tem um efeito de activação no EEG de doentes

epilépticos e desencadeia, ocasionalmente, convulsões em doentes
predispostos.

17
OUTRAS ACÇÕES NEUROPSICOFARMACOLÓGICAS

Deprimem as respostas condicionadas;

Provocam a perda de resposta a certos estímulos que
controlam o ambiente;
Deprimem a reacção de atenção e de vigília;
Aliviam, no homem, as reacções emocionais excessivas e
destruidoras;
Frenam a tendência do organismo para responder de forma
agressiva ;
No E.E.G:
- aumentam as ondas lentas
- reduzem a actividade β rápida e a α ;
- esporadicamente, surgem complexos ponta-onda,
paroxísticos.

18
EFEITOS NEUROVEGETATIVOS DOS NEUROLÉPTICOS

Bloqueio dos receptores periféricos:

- Dopaminérgicos
- colinérgicos
- α-adrenérgicos
- serotoninérgicos
- histaminérgicos;
A intensidade de bloqueio é variável com o neuroléptico
e o tipo de receptor envolvido.

19
 Efeitos Neurovegetativos dos NEUROLÉPTICOS

1) BLOQUEIO DOS RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS:

- efeito anti-vomitivo (centro do vómito)
- alterações endócrinas (eixo hipotálamo-hipofisário)
- alterações neurológicas (via nigro-estriada)
- efeitos terapêuticos (sistema límbico e córtex frontal)
(PREDOMINÂNCIA RELATIVA DESTE OU DAQUELE EFEITO)

2) BLOQUEIO DOR RECEPTORES ALFA-ADRENÉRGICOS:

-hipotensão ortostática
-perturbações da ejaculação (retardada e/ou a retro)
-efeito sedativo

3) BLOQUEIO DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS MUSCARÍNICOS

- efeitos atropínicos: boca seca, obstipação, etc;

4) BLOQUEIO DOS RECEPTORES HISTAMINÉRGICOS

- efeitos anti-histamínicos
- sedação

20
EFEITOS ENDÓCRINOS DOS ANTIPSICÓTICOS
(a maioria por bloqueio D2)

Amenorreia – galactorreia
Aumento da líbido na mulher
Redução da líbido e ginecomastia no homem:
- secundários ao bloqueio da inibição da dopamina
sobre a secreção de prolactina; ou, por
- aumento da conversão periférica de androgéneos
em estrogéneos.

21
 EFEITOS CARDIOVASCULARES

Em doses elevadas:
- hipotensão ortostática
- aumento da frequência do pulso em repouso

Em doses terapêuticas:
- pressão arterial média, resistência periférica e
volume sistólico diminuídos
-frequência cardíaca aumentada

Com a tioridazina:
- prolongamento de QT
- configuração anormal do segmento ST
- configuração anormal das ondas T (arredondada,
achatada ou invertida).
22
 EFEITOS NO TRONCO CEREBRAL

• Actividade anti-emética;

• Respiração mais lenta e profunda (em injecção

parentérica);
• Acção de bloqueio α- adrenérgico e anti-colinérgico.

23
Common Side Effects of First-
Generation and Second-Generation
Antipsychotic Drugs

Freedman R. N Engl J Med

2003;349:1738-1749
 EFEITOS ADVERSOS DOS
ANTIPSICÓTICOS

Tipo MANIFESTAÇÕES MECANISMOS

Sistema nervoso Perda da acomodação, boca Bloqueio receptores muscarínicos
autónomo seca, dificuldade de micção,
obstipação
Hipotensão ortostática,
impotência, incapacidade de Bloqueio adrenérgico alfa
ejaculação
Sistema nervoso Sind. Parkinson, acatasia, Bloqueio dos receptores da dopamina (DA)
central distonias

Discinesia tardia (20%) Supersensibilidade dos receptores da DA

Alterações cognitivas Bloqueio muscarínico

Reacções Dérmicas e pigmentares,
alérgicas icterícia colestática,
agranulocitose,
fotossensibilidade
Sistema Amenorreia-galactorreia, Bloq. receptor da dopamina, resultando em
endócrino ginecomastia, infertilidade, hiperprolactinemia, etc
impotência, redução da
líbido, aumento de peso
25
 EFEITOS ADVERSOS DOS NEUROLÉPTICOS

TIPO DE EFEITO PERÍODO DE RISCO MÁXIMO

PRECOCES
Anticolinérgicos 1ªs semanas; tolerância
Sedação 1ªs semanas; tolerância
Hipotensão ortostática 1ªs semanas; tolerância
Discrasias sanguíneas 4 – 12 semanas
Alergias (erupção, icterícia, 1 – 8 semanas
fotossensibilidade)
PERSISTENTES
Baixa do limiar convulsivante Em qualquer momento
Hipotalâmico Em qualquer momento
EXTRAPIRAMIDAIS
Pseudoparkinsonismo 5 – 10 dias
Discinésias tardias Após meses ou anos
Acatísias 5 – 60 dias
Reacções distónicas agudas 1 – 5 dias
26
 SINDROMA MALIGNO dos NEUROLÉPTICOS

Supressão dos movimentos espontâneos; rigidez muscular e

hipertermia maligna;
Redução da iniciativa, do interesse pelo ambiente, das
manifestações de emoção ou afecto, da
agressividade;
Lentidão da resposta a estímulos externos;
Mantêm as funções intelectuais intactas;
Ataxia, incoordenação, disartria;
Elevação da creatina- cinase

27
Adjusted Incidence-Rate Ratios for Sudden Cardiac Death among Current Users of
Antipsychotic Drugs, According to Type of Drug and Dose

Atypical Antipsychotic Drugs and the Risk of Sudden Cardiac Death

Ray et al., N Engl J Med 2009; 360(3):225-235
 APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS
NEUROLÉPTICOS

Esquizofrenia
Psicoses tóxicas
Demências com estados de agitação
Estados de mania
Algumas formas de depressão (resistente)
Afecções não psiquiátricas (náuseas, vómitos,
veretigens, neurolepto-anestesia, tosse, dores
crónicas) – 2ª ou 3ª linha.

29
 Exemplos de
antipsicóticos e doses

Freedman R. N Engl J Med

2003;349:1738-1749

Atípicos ou de segunda
geração  menor
afinidade para os D2
que os típicos
 FENOTIAZINAS

Nome comercial
a) DERIVADOS ALIFÁTICOS
Clorpromazina Largactil ®, Largatex ®
Levomepromazina Nozinam®
Ciamemazina Tercian®

b) DERIVADOS PIPERIDÍNICOS Melleril ®

Tioridazina Vogalène 30®
Metopimazina

c) DERIVADOS PIPERAZÍNICOS Anatensol Decanoato®

Flufenazina Mutabon ®
Perfenazina,
Proclorperazina, trifluoperazina

31
 FARMACOCINÉTICA DAS FENOTIAZINAS

Absorção oral reduzida ( T max = 2 – 4 h);

Biodisponibilidade de 30 – 35 % (efeito de 1ª passagem);
Grandes variações inter-individuais nas concentrações plasmáticas;
A distribuição intra-cerebral é variável de um composto para outro;
Grande fixação às proteínas plasmáticas e tecidulares;
Eliminação por metabolização hepática com numerosos
metabolitos, alguns deles com actividade;
T ½ longas
demoram 4 –7 dias a alcançar o nível estável.

32
 TIOXANTENOS

FLUPENTIXOL, TIOTIXENO ...

– Semelhante às fenotiazinas piperazínicas;

– O flupentixol é ficaz nas esquizofrenias com
componente depressivo;
– Sintomas extrapiramidais frequentes;
– Contra-indicado nos doentes agitados, nos estados
confusionais e na porfiria.

33
 BUTIROFENONAS

Haloperidol (Haldol® ; Serenelfi ®)

Droperidol

Usa-se no tratamento sintomático das psicoses

(psicose alcoólica), tics e sindroma de Gilles de la
Tourette
Tem incidência elevada de efeitos extra-piramidais;
Podem ser usadas por via parentérica (útil nas situações
agudas)

34
 DIFENILBUTILPIPERIDINAS

NOME GENÉRICO NOME COMERCIAL

Pimozida • Orap R
Penfluridol • SemapR

A pimozida está indicada na sindroma de Gilles de la

Tourette
É pró-arrítmica, por aumentar o intervalo QT;
Contra-indicada na insuficiência renal ou hepática.

35
 DIBENZODIAZEPINAS

CLOZAPINA

Bloqueia os receptores D2 mais a nível límbico e cortical

que no estriado; bloqueia mais os D4 que os D2
Escassa capacidade de bloqueio dos auto-receptores;
reacções extra-piramidais escassas;
Intensa actividade de bloqueio adrenérgico e colinérgico

sialorreia
Efeitos sedativos anticolinérgicos acentuados;
Grande capacidade de induzir agranulocitose
reserva
para o caso de fracasso de outros neurolépticos.
36
 DERIVADOS DO BENZISOXAZOL

Risperidona, paliperidona (metabolito da

risperidona)
Neurolépticos heterocíclicos com proeminente actividade
anti-serotoninérgica (5-HT2A) e anti-dopaminérgica;

São agentes antipsicóticos atípicos, porque os efeitos

neurológicos extra-piramidais são pouco prováveis com
doses baixas;
Atenuam os sintomas negativos da esquizofrenia
Boa eficácia.
37
 OUTROS NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS

SULPIRIDA, AMPEROZIDE

Provocam dissociação entre a eficácia e os efeitos

extrapiramidais
O sulpiride não exibe efeitos anticolinérgicos nem
efeitos extrapiramidais
Mostram selectividade relativa para os receptores da
dopamina no sistema límbico (Nucleus Accumbens)
e não para o estriado.

38
 Outros atípicos

Olanzapina, Quetiapina, Aripiprazole,

Sertindole, Ziprasidona

39
 ASPECTOS TERAPÊUTICOS

Todos os neurolépticos são, em princípio eficazes, mas a

resposta é individual;
Só se considera uma terapêutica fracassada após:
- utilização de 3 compostos diferentes;
- uso de doses suficientemente elevadas;
- manter a medicação durante tempo suficiente;
A melhoria instala-se lentamente nas primeiras 6 semanas com 2/3
a 3/4 do efeito máximo;
A melhoria continua durante 5-6 meses:
- continuar com doses de manutenção, após remissão de
sintomatologia aguda, durante pelo menos 6-12 semanas.

40
 VELOCIDADE DE RECUPERAÇÃO

Ordem de melhoria:

Hiperexcitabilidade ou retraímento;
Hostilidade, irritabilidade;
Suspicácia;
Participação em actividades comuns;
Aumento da sociabilidade;
Anomalias da ideação.

41
 REGRAS DE POSOLOGIA

Ver se os doentes respondem aos neurolépticos e se o

efeito é benéfico;
A dose deve ser o equilíbrio entre “o benefício da
prevenção das recaídas e o da discinésia tardia” ;
Dever-se-á usar a menor dose eficaz;
Tentar-se-á, após equilíbrio, uma terapêutica
descontínua ( as férias terapêuticas
predispõem ou protegem contra a
discinésia tardia ?)

42
 NEUROLÉPTICOS DE ACÇÃO PROLONGADA

Formam-se por esterificação do grupo hidroxilo com um ácido

gordo de cadeia longa;
Os ésteres são depois dissolvidos em diferentes óleos vegetais;
A velocidade de absorção é mais lenta que a de eliminação:
a - O tempo necessário para alcançar a concentração
plasmática estável depende da constante de absorção;
b - A concentração plasmática estável é função da
velocidade de eliminação;
c - A longa semi-vida permite a manutenção dos efeitos, após
suspensão da medicação;
d - Servem só como terapêutica de manutenção.

43
 FORMULAÇÃO E DOSAGEM RECOMENDADA DE ANTIPSICÓTICOS
DE LONGA DURAÇÃO INJECTÁVEIS

Fármaco Nome comercial Equivalente de Dose Dose máxima

dosagem (mg) recomendada mg mg

Flufenazina Anatensol 25 cada 2 s 12,5–100 cada 100 / 2 s

decanoato Decanoato® 2-5 s
Haloperidol Haldol 100 cada 4 s 50,0-300 cada 300 / 4 s
decanoato Decanoato® 4s
Flupentixol Fluanxol 40 cada 2 s 20 – 300 cada 400 / s
Retard® 2. 4 s

Zuclopentiol Cisordinol 200 cada 2 s 200-400 cada 600 / s

Acutard® 2-4 s
Pipotiazina _ 50 cada 4 s 50-100 cada 4 s 200 / 4 s

Fluspirileno _ 25 cada 2 s 2-8 / s 20 / s

Risperidona Risperdal 20-50 cada 2 s 50 cada 2 s

Consta®
Kaplan-Meier
Analysis of Time to
Relapse in
Patients Assigned
to Risperidone or
Haloperidol

A Comparison of Risperidone and Haloperidol for the Prevention of Relapse in Patients with
Schizophrenia
John G. Csernansky, Ramy Mahmoud, Ronald Brenner and the Risperidone-USA-79 Study Group
N Engl J Med 2002; 346;1:16-22
Mean ({+/-}SE) Changes from Base Line to the End of the Study in Total and Factor Scores on
the Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia in Patients Assigned to
Risperidone or Haloperidol

Csernansky, J. et al. N Engl J Med 2002;346:16-22

Scores on the Extrapyramidal Symptom Rating
Scale at Base Line and Least-Squares Mean
Changes from Base Line to the Last Recorded
Value

Csernansky, J. et al. N Engl J Med

2002;346:16-22
Outcome Measures
of Effectiveness

Lieberman, J. et al. N Engl J Med

2005;353:1209-1223
 Conclusões deste trabalho

“The majority of patients in each group discontinued their

assigned treatment owing to inefficacy or intolerable side
effects or for other reasons
Olanzapine was the most effective in terms of the rates of
discontinuation, and the efficacy of the conventional
antipsychotic agent perphenazine appeared similar to that of
quetiapine, risperidone, and ziprasidone
Olanzapine was associated with greater weight gain and
increases in measures of glucose and lipid metabolism”

Lieberman, J. et al. N Engl J Med

2005;353:1209-1223
 INTERACÇÕES DOS NEUROLÉPTICOS

DE CARÁCTER FARMACODINÂMICO
POTENCIAM:
Todos os depressores centrais ANTAGONIZAM
Os antagonistas dos receptores • Os agonistas dos receptores
adrenérgicos e colinérgicos
adrenérgicos e colinérgicos

DE CARÁCTER FARMACOCINÉTICO
Atrasam o esvaziamento gástrico e a absorção de outros fármacos
A sua absorção é alterada pelos antiácidos

50
Antidepressivos

51
 A DEPRESSÃO É UM DISTÚRBIO AFECTIVO
(primariamente é um distúrbio do humor)

1 .DEPRESSÂO UNIPOLAR
- está frequentemente associada a ansiedade
- não há episódios de mania
- não há evidência de uma causa genética

2 .DEPRESSÃO BIPOLAR
- o humor e o comportamento oscilam entre a depressão e a mania
- há forte evidência de uma associação hereditária

52
 Depressão
Tipos de depressão - endógena ou
major; exógena, secundária ou reactiva;
atípica ou neurótica.
Igual tratamento destes tipos de
depressão?
– Não. Têm etio e fisiopatogenias diferentes!
– Depressão major = depressão bioquímica

53
 DEPRESSÃO REACTIVA

Consecutiva a:
- Doença física (enfarte do miócárdio, cancro)
- Fármacos (antihipertensores, álcool, hormonas)
- Outras afecções psiquiátricas (senilidade)
- Circunstâncias adversas (privação ou pobreza)

Corresponde a mais de 60% de todas as depressões;

Núcleo de sintomas: diminuição do humor, ansiedade, queixas
corporais, tensão, sentimento de culpa;
Cura espontaneamente ou responde a vários fármacos…

54
 SINTOMAS DE DEPRESSÃO

Sensação geral de angústia, apatia e desespero

Preocupação com culpa, inadequação
Inanição
Perda de apetite
Lentidão dos movimentos
Indecisão, apatia
INSÓNIAS

55
56
57
 DEPRESSÃO MAJOR OU ENDÓGENA

É precipitada por um acontecimento não adequado ao grau de

depressão; corresponde a 25% de todas as depressões
É autónoma (não responde a mudanças de estilo de vida)
Pode ocorrer em qualquer idade
É determinada biologicamente (história familiar)
Núcleo de sintomas: ritmos anormais de sono, de actividade
motora, da líbido e do apetite
Responde aos antidepressivos e terapêutica electroconvulsiva
Tende a recorrer durante a vida

58
 ANTIDEPRESSORES
1. Antidepressores tricíclicos (1ª geração):
Imipramina e Amitriptilina
2. Antidepressores heterocíclicos ( fármacos de 2ª e 3ª geração )
- 2ª Geração – Amoxapina, Maprotilina, Trazodona, Bupropion
- 3ª Geração – Venlafaxina, Mirtazapina, Nefazodona
3. Inibidores selectivos da recaptação da 5-HT (SSRIs ou ISRSs) (3ª
geração):
Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina, Fluvoxamina, Citalopram,
Escitalopram
4. Inibidores da Monoamina oxidase (MAO)
Não selectivos :
- Hidrazidas: Fenelzina, Isocarboxazida (irreversíveis)
- Não hidrazidas : Tranilcipromina (reversível)
Selectivos: -MAO A: Moclobemida 59
 ANTIDEPRESSORES

5. Adjuvantes
- L-Triptofano,
- L-5-Hidroxitriptofano
- Estabilizadores do humor que não o Lítio
(sem interesse terapêutico)

- Lítio
- Antipsicóticos
- Anticonvulsivantes
- Hormonas da tiróide
60
 PATOGENIA DA DEPRESSÃO MAJOR

A depressão deve estar associada com a redução da

transmissão sináptica dependente das aminas funcionais
(hipótese das aminas)

Todavia, embora a acção dos antidepressivos e inibidores da

MAO seja imediata, os efeitos clínicos requerem várias
semanas para se manifestarem

Todos os antidepressivos (excepto o bupropion) interferem

com o metabolismo e a recaptação, ou são antagonistas dos
receptores selectivos da 5-HT, noradrenalina ou ambos.

61
Boyer E and Shannon M.
N Engl J Med 2005;352:1112-1120
Targets of Antidepressant Action on Noradrenergic and Serotonergic Neurons

Mann J. N Engl J Med 2005;353:1819-1834

64
The Monoamine-
Deficiency
Hypothesis Extended

Belmaker R,
Agam G.
N Engl J Med
2008;358:55-68
Monoamine-Related
Gene Knockouts
That Affect
Depression-Related
Behavior in Mice

Belmaker R, Agam G.
N Engl J Med 2008;358:55-68
 Additional
Biologic
Theories of the
Pathophysiology
of Depression

Belmaker R,Agam G.
N Engl J Med
2008;358:55-68
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS, HETEROCÍCLICOS
E OUTROS
1ª GERAÇÃO 2ª GERAÇÃO 3º GERAÇÃO E OUTROS
Imipramina Amoxapina Fluvoxamina
Clomipramina Maprotilina Fluoxetina
Trimipramina Trazodona Citalopram
Desipramina Viloxazina Zimelidina
Opipramol Iprindol Norzimelidina
Amitriptilina Bupropion Paroxetina
Nortriptilina Mianserina Escitalopram
Protriptilina Mirtazapina Sertralina
Butriptilina Venlafaxina
Doxepina

Dibenzepina

Distribuição discutível pelas gerações….

68
Classification, Doses, Safety,
and Side Effects of
Antidepressants

Mann J.
N Engl J Med
2005;353:1819-
1834
 COMPARAÇÃO DE AMINAS TERCIÁRIAS E
SECUNDÁRIAS( compostos triciclícos )

FÁRMACO EFEITO EFEITOS COLATERAIS

NA 5-HT SEDATIVOS ANTICOLINÉRGICOS

AMINAS TERCIÁRIAS
Amitriptilina 0 ++++ +++ +++++
Imipramina ++ +++ ++ +++
Doxepina 0 +++ +++ +++

AMINAS SECUNDÁRIAS
Nortriptilina ++ ++ + +++
Desipramina ++++ 0 0 ++
Protriptilina ++ 0 0 ++
Amoxepina ++ 0 0 +++

0 – ausência de efeito; + a ++++ efeito progressivamente maior

70
 CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DOS
ANTIDEPRESSIVOS
Absorção incompleta; elevada ligação às proteínas plasmáticas

VD elevados

Metabolismo de 1ª passagem significativo

Vias metabólicas: transformação do núcleo tricíclico e alteração

da cadeia alifática lateral

Numerosos metabolitos biologicamente activos com papel relevante nos

efeitos terapêuticos (ex: desiprimina e nortriptilina) e tóxicos

Grande variabilidade interindividual determinada geneticamente

Especificidade dos perfis metabólicos para a maior parte dos compostos

As previsões farmacocinéticas entre os antidepressivos têm uma

precisão limitada
71
 FACTORES QUE INFLUENCIAM A
FARMACOCINÉTICA

Características genéticas
Idade
Função renal
Sexo
Raça
Consumo de tabaco
Álcool
Interacções medicamentosas

72
 IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO DE 1ª
PASSAGEM (exemplo)
ANTIDEPRESSIVO QUANTIFICAÇÃO %

Nortriptilina 30 a 50
Amitriptilina 30 a 69
Imipramina 23 a 71
Doxepina 55 a 87

73
 INDICAÇÕES CLÍNICAS DOS
ANTIDEPRESSIVOS

Depressão
Pânico (neurose de pânico)
Neurose obsessiva – compulsiva
Ansiedade generalizada
Dor crónica; dor neuropática
Enurese
Outras indicações (bulimia, défice de atenção
(antidepressores estimulantes), fobia social)

74
 Publication Status and FDA Regulatory Decision by Study and by Drug

EFICÁCIA?

Turner E et al.
N Engl J Med
2008;358:252-260
 REACÇÕES ADVERSAS DOS
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

EFEITOS NEUROVEGETATIVOS
Bloqueio muscarínico:
Taquicardia. Perturbações da acomodação. Hipossiália.
Obstipação. Alterações disúricas .
Suores nocturnos abundantes.
EFEITOS CARDIOVASCULARES
Hipotensão ostostática ------------ Tendências lipotímicas
Modificações do ritmo -------------- Anomalias da condução
e repolarização
76
REACÇÕES ADVERSAS DOS ANTIDEPRESSORES
TRICÍCLICOS

Maioria  Sedação (sonolência, efeitos aditivos com

outros fármacos sedativos)
Cardiovasculares (hipotensão ortostática, defeitos de
condução, arritmias)
Efeitos antimuscarínicos (visão turva, obstipação,
dificuldade urinária, confusão)
Psiquiátricos (agravamento de psicose, sindroma de
supressão)
Neurológicas (convulsões)
Metabólico-endócrinos (aumento de peso, distúrbios
sexuais)

77
 CONTRAINDICAÇÕES DOS
ANTIDEPRESSORES TRICÍCLICOS

Disúria
Hipertrofia prostática
Glaucoma do ângulo fechado
Actividade teratogénica
Perturbações da condução cardíaca
Enfarte do miocárdio
Acidente vascular cerebral
Insuf. cardíaca, hepática e renal

78
 INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS COM OS
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

SÃO POTENCIADOS POR REDUZEM OS EFEITOS

IMAO
IMAO IMIPRAMÍNICOS= 15 d BENZODIAZEPINAS
IMIPRAMÍNICOS MAO= 3-4 d BARBITÚRICOS
ANTIDEPRESSIVOS NÃO IMAO
NEUROLÉPTICOS (efeitos 2ºs)
ANTICOLINÉRGICOS
AMINAS VASOPRESSORAS
ÁLCOOL E TABACO

79
 ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (1ª
GERAÇÃO) E AGENTES DE 2ª E 3ª GERAÇÃO

Diferem praticamente:
no grau de sedação (antidepressores muito sedantes: amitriptilina
e doxepina (1ª geração), trazodona e mirtazapina (2ª geração))
nos efeitos antimuscarínicos (geralmente maior com os
antidepressivos de 1ª geração; 3ª geração: quase não o são)
os ISRSs (SSRI) não têm, em regra, efeitos sedativos, são seguros
em hiperdosagem e necessitam apenas de uma toma diária

80
 HIPERDOSAGEM DE ANTIDEPRESSIVOS

Tricíclicos:
Extremamente perigosos em doses elevadas
Os doentes deprimidos tentam suicídio com
frequência: limitar a prescrição em tempo
Se o suicídio for uma possibilidade dever-se-á
encarregar um membro da família de guardar os
comprimidos
Manter os fármacos fora do alcance das crianças

Fármacos de 2ª e 3ª geração
Neurotoxicidade e convulsões difíceis de controlar
Maprotilina – neurotoxicidade e cardiotoxicidade

81
 FARMACOCINÉTICA DOS INIBIDORES
SELECTIVOS DA RECAPTAÇÃO DA
SEROTONINA

Biodisponibilidade variável (de 32-93%)

A fluoxetina tem um metabolito, a norfluoxetina, de semi-vida

longa (7-9 dias para alcançar a fase estacionária) que permitirá
uma única toma por semana (?); este metabolito interfere no
sistema adrenérgico

A fluoxetina é um inibidor enzimático e origem de múltiplas

interacções

82
83
 INIBIDORES DA MAO

1- INIBIDORES NÃO SELECTIVOS 2. INIBIDORES SELECTIVOS

Derivados hidrazínicos MAO A
Iproniazida Moclobemida
Isocarboxazida
Fenelzina
Nialamida
Derivados não hidrazínicos
Pargilina
Tranilcipromina

84
 INIBIDORES DA MAO

Revalorizados nas situações que respondem mal aos

tricíclicos
Inibem a desaminação das aminas endógenas:
- aumentam os níveis cerebrais de NORADRENALINA,
SEROTONINA E DOPAMINA;
Duração de acção longa
- após 1-3 semanas de tratamento a aminas voltam aos
valores normais por autorregulação
- produzem hipossensibilização dos receptores β, α2 e
5-HT2
São mais eficazes os inibidores inespecíficos

85
 REACÇÕES ADVERSAS DOS IMAO

Reacção tiramínica com queijos, vinho tinto, cerveja,

licores, figos, fígado, salsichas, enchidos;

Sistema autónomo:
-Hipotensão ortostática (octopamina), visão turva,
arrepios...

Sistema nervoso central

-Insónia (Fase REM ), episódios de hipomania;

Outros
-Aumento de peso, edemas, cefaleias, parestesias...

86
 INTERACÇÕES DOS IMAO

DESCONGESTIONANTES NASAIS
Efedrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina
SIMPATICOMIMÉTICOS INDIRECTOS
TRICÍCLICOS
REGRAS: introduzi-los simultaneamente em
doses baixas
ou
começar primeiro com o tricíclico e depois o IMAO

87
INIBIDORES REVERSÍVEIS DA MAO-A (RIMA)

MOCLOBEMIDA

Usos clínicos Efeitos adversos

Depressão resistente ou atípica Insónia
Pânico Náusea
Fobia social Cefaleia

Não são tóxicos em dose elevada

Não apresentam ricos de interacção
medicamentosa ou alimentar
Melhor qualidade de vida

NÃO ASSOCIAR COM INIBIDORES SELECTIVOS DA

RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA

88
 ESCOLHA DO ANTIDEPRESSIVO

Todos são, de uma forma geral equivalentes

Alguns doentes, por razões desconhecidas, melhoram
mais com alguns dos compostos
Os doentes mais afectados, que necessitam
internamento, respondem melhor aos tricíclicos
clássicos do que à monoterapia com ISRSs;
A melhor tolerabilidade dos ISRSs leva-os à preferência dos
doentes
Nenhum dos antidepressivos mais recentes mostrou maior
eficácia do que os tricíclicos (AMITRIPTILINA  GOLD
STANDART)

89
Algorithm for the
Acute Treatment
Phase of a Major
Depressive
Episode in Major
Depressive
Disorder

Mann J.
N Engl J Med
2005;353:1819-1834
 Selection of a
First-Line
Antidepressant
Medication

Mann J.
N Engl J Med
2005;353:1819-1834
 ESQUEMA TERAPÊUTICO

Iniciar com doses baixas;

Aumentar até uma dose que produza alívio da depressão
ou até um máximo tolerado
Administrar logo pela manhã porque são estimulantes e
podem causar insónia:
Inibidores da MAO, bupropion, fluoxetina, sertralina,
paroxetina, citalopram, venlafaxina (…)
Virtualmente todos os outros antidepressivos têm
efeitos sedativos e são dados à noite.

92
 DOENTES QUE NÃO RESPONDEM AOS
ANTIDEPRESSIVOS
1/3 ou mais não respondem ao tratamento;
Mais de metade não mantêm uma remissão completa a qualquer
tratamento;
Na resistência ao tratamento considerar os 5 Ds: diagnóstico,
droga, dose, duração do tratamento, e diferente
tratamento;
Estratégia geral:
- iniciar com um ISRS (…);
- depois tentar a associação com um fármaco de grupo
diferente (outras estratégias são possíveis)
- avisar o doente que a melhoria é lenta e pode demorar
3 semanas ou mais a estabelecer-se.
93
NOS DOENTES SEM RESPOSTA ADEQUADA A
UM AGENTE ISOLADO

Associação de : ISRS (SSRI) + ADT

ISRS + outro (mirtazapina …)

Depressões atípicas (ansiedade acentuada +

componente fóbico–hipocondria):
- Inibidores da MAO
- Lítio + antidepressivo

Depressões resistentes  + antiepilépticos (…) ou

+ lítio ou + antipsicóticos; electrochoque

94
 Fármacos
potenciadores
ou adjuvantes

Mann J. N Engl J
Med 2005;353:1819-
1834
 SÍNDROMA SEROTONINÉRGICA

Boyer E and Shannon M. N Engl J Med 2005;352:1112-1120

 Findings in a Patient with Moderately Severe Serotonin Syndrome

Boyer E and Shannon M. N Engl J Med 2005;352:1112-1120

Drugs and Drug Interactions
Associated with the Serotonin
Syndrome

Boyer E and Shannon M.

N Engl J Med
2005;352:1112-1120
ESTIMULANTES DO SNC

“Analépticos cardio-respiratórios” (pentetrazole,

niquetamina, bemegride)
 margem terapêutica estreita
Almitrina  utilidade marginal
Anfetaminas e similares (Benflurex (Mediator*)),
xantinas
Modafinil (para a narcolepsia)
Sibutramina (Reductil*)  inibe a recaptação de 5-
HT e estimula os receptores adrenérgicos beta-3
(efeito simpaticomimético) – não aumenta o risco
cardiovascular? (é usado para a obesidade)

99
 Xantinas
Cafeina - no café e no chá
Teofilina - no chá
Teobromina - no chocolate

– Estimulação cortical:
cafeína > teofilina > teobromina
– Efeito diurético e relaxamento do mº liso:
teofilina > cafeína > teobromina
– Dependência?
100
FÁRMACOS ANTIMANÍACOS

101
 Doença bipolar

Belmaker R.
N Engl J Med 2004;351:476-486
 DESORDEM BIPOLAR ou
DOENÇA MANÍACO-DEPRESSIVA

Caracteriza-se por depressão associada a episódios

cíclicos
de mania;

Representam 10-15% de todas as depressões;

O carbonato de lítio estabiliza o humor; mas a mania pode

necessitar antipsicóticos também; a depressão controla-se
com antidepressores.

103
 SINTOMAS DE MANIA

Exuberância excessiva
Entusiasmo
Auto-confiança

Inapropriadas para as circunstâncias

104
105
Neurochemical and Imaging Findings in Bipolar Disorder

Belmaker R. N Engl J Med 2004;351:476-486

Trata/ da
mania e
dª
bipolar

Belmaker R.
N Engl J Med
2004;351:476-
486
 LÍTIO E OUTROS ESTABILIZADORES DO HUMOR
(ou Antimaníacos)

A acção principal é prevenir as mudanças de humor em

indivíduos com doença bipolar da afectividade (maníaco-
depressiva)

Os acessos cíclicos de mania têm sintomas de esquizofrenia

paranoide (grandiosidade, belicismo, ideias de perseguição e
hiperactividade)

A alteração biológica não foi definida, mas admite-se estar

relacionada com uma preponderância das catecolaminas (os
fármacos que reduzem a actividade da dopamina ou 5-HT aliviam
a mania)

A doença bipolar tem um forte componente familiar.

108
 FARMACOCINÉTICA DO LÍTIO

ABSORÇÃO Virtualmente completa em 6-8 h; pico

plasmático entre 30 min e 2 h;

DISTRIBUIÇÃO Na água total do organismo; entra para

o compartimento intracelular. VD
inicial: 0,5 L/kg; aumenta para 0,7-0,9
L/Kg.
METABOLISMO Não há ligação proteica;
EXCREÇÃO Não sofre;
CONCENTRAÇÃO β = 20
Inteiramente pela urina; t1/2β
PLASMÁTICA ÚTIL h;
0,6 – 1,4 mEq/L.

109
 1. MECANISMO DE ACÇÃO DO LÍTIO

1. Desconhecido

2. Efeitos nos electrólitos e transporte iónico?

3. Efeitos nos neurotransmissores e sua libertação?

4. Efeitos nos 2os mensageiros e enzimas intracelulares que

medeiam a acção do neurotransmissor?

110
2. EFEITOS DO LÍTIO NOS ELECTRÓLITOS E TRANSPORTE IÓNICO
3. EFEITOS DO LÍTIO NOS NEUROTRANSMISSORES

O Li+ com propriedades semelhantes às do Na+, pode

substituir o Na+ na geração de potenciais de acção e na troca
Na+ / Ca2+ através da membrana;

Inibe a troca de Li+ - Na+;

Em concentrações terapêuticas (cerca de 1 mmol/L) não afecta

significativamente a troca Na+/Ca2+ ou a ATPase Na+ / K+

O Li+ parece potenciar algumas acções da 5-HT;

Reduz o “turnover” da noradrenalina e da dopamina;

Pode elevar a síntese de acetilcolina ,por aumentar a

recaptação da colina para as terminações nervosas.

111
4. EFEITOS DO LÍTIO SOBRE OS SEGUNDOS MENSAGEIROS

O Li+ inibe a reciclagem dos substractos do inositol;

Causa deplecção do 2º mensageiro, fosfatidilinositol-4-5,

bifosfato (P1P2), um precursor de IP3 e DAG;

Reduz a libertação de trifosfato de inositol-1,4,5 (IP3) e de

diacilglicerol (DAG), deprimindo de modo selectivo estes
circuitos hiperactivos;

Altera a sinalização mediada pela PKC que medeia a expressão

génica e a produção de proteínas implicadas nas alterações
neuroplásticas subjacentes à estabilização do humor.

112
CARBONATO DE LÍTIO- Acções Farmacológicas

Substância com maior eficácia e especificidade para o

tratamento da mania e prevenção das recorrências das crises
maníaco-depressivas (doença bipolar) e na profilaxia da
depressão recorrente (doença unipolar)

Não produz sedação nem lentidão das funções cerebrais;

Rompe a conduta que se caracteriza por acontecimentos

cíclicos ou periódicos (crise maníaco-depressiva) amortiza
os parâmetros de amplitude e frequência de uma função
periódica.

É inadequado para uso em crianças

113
 USO DO LÍTIO

A decisão de dar Lítio como profiláctico requer o recurso ao

especialista. Muitas vezes é necessário saber a litiémia.

Como o início é lento associa-se um fármaco antipsicótico nos

doentes gravemente afectados e em fase maníaca; após controle
da mania suspende-se o antipsicótico

O sucesso na desordem bipolar é 60 a 80%, mas menor nos

doentes gravemente afectados;

Se a mania é ligeira o Lítio isolado pode ser eficaz

Em caso de fracasso (ou intolerância ao lítio) poder-se-á recorrer

à Carbamazepina ou ao Valproato de sódio

114
REACÇÕES ADVERSAS DO CARBONATO DE LÍTIO

NEUROLÓGICAS E Tremor, coreoatetose, hiperactividade motora,

PSIQUIÁTRICAS sintomas pseudo-parkinsónicos, ataxia,
nistagmo, disartria, afasia; confusão mental…

TIROIDEOS Por vezes, aumento de volume e sintomas de

hipotiroidismo (medir os níveis de TSH cada 6-
12 meses)

RENAIS Polidipsia e poliúria (diabetes insípida

nefrogénica); nefrite intersticial crónica e
glomerulopatia mínima com sinal nefrótico;
edema.
DIGESTIVOS
Epigastralgias, vómitos, diarreia
CARDÍACOS
Sindroma de bradicardia-taquicardia (“nódulo
sinusal doente”); anomalias da repolarização
no ECG
GRAVIDEZ E
LACTAÇÃO Risco de dismorfogenese e aumento de anomalias
cardíacas (D. de Ebstein). Atinge no leite 1/3 a
1/2 da concentração no soro – letargia, cianose,
115
redução dos reflexos de Moro e de sucção.
OUTROS FÁRMACOS COM EFEITOS ANTIMANÍACOS (prevenção)

Valproato de sódio

Carbamazepina

Lamotrigina

Fenitoína

116
Questões para estudo

Como se pode tratar a ansiedade aguda generalizada?

Como se pode tratar a ansiedade crónica generalizada?
Os medicamentos da ansiedade generalizada são os mesmos das neuroses de pânico e
obsessiva-compulsiva? Justifique.
Refira as reacções adversas mais frequentes das benzodiazepinas.
Quais são os mecanismos de acção dos fármacos ansiolíticos?
Que ansiolíticos não benzodiazepínicos conhece?
Os hipnóticos melhoram o hipnograma duma pessoa saudável, sem insónias? E de uma
pessoa com insónias persistentes? Como alteram o hipnograma?
Refira quatro reacções adversas dos hipnóticos de curta e longa duração de acção.
Como pode evitar a tolerância e a dependência a um hipnótico?

Os neurolépticos atípicos têm o mesmo mecanismo de acção dos neurolépticos típicos

ou de primeira geração?
As indicações clínicas dos neurolépticos de primeira geração são as mesmas dos de
segunda geração? Quais são?
Refira o mecanismo de acção para haver uma síndroma parkinsónica, acatísia, discinésia
tardia, galactorreia, hipotensão arterial, sedação e taquicardia com os neurolépticos.
Os neurolépticos de segunda geração apresentam novas reacções adversas em relação
aos neurolépticos típicos? Quais?
Cite os neurolépticos de primeira e segunda geração?
117
Questões para estudo

Os antidepressores inibidores selectivos da recaptação de 5-HT (SSRI) são mais potentes

que a amitriptilina? São mais seguros? Justifique.
Qual é a importância da síndroma anticolinérgica nas diversas gerações de antidepressores?
O efeito antidepressor é sinónimo de efeito excitante do SNC?
Quais são as possíveis indicações clínicas dos antidepressores?
O “cheese effect” surge com o moclobemide? Justifique.
Cite antidepressores de cada geração.
Refira adjuvantes dos antidepressores no tratamento da depressão.
Como se trata uma depressão resistente à monoterapia com um antidepressor?
Refira as reacções adversas mais comuns com os antidepressores de 3ª geração?

Quais são as xantinas que conhece?

Ordene as xantinas por ordem de potência quanto ao relaxamento do músculo liso e à
capacidade de excitação cerebral.
Os chamados analépticos cardio-respiratórios são clinicamente úteis e seguros?

Como se trata a doença bipolar?

A doença bipolar previne-se com o uso de um antidepressor? E de um neuroléptico?
Cite quatro das reacções adversas mais frequentes e graves com o carbonato de lítio?
118