Centro Universitário do Vale do Araguaia – UNIVAR

Química Farmacêutica e Medicinal II

ANTI-INFLAMATÓRIOS
NÃO-ESTEROIDAIS

Profº Me. Pablo Henrique Delmondes

INFLAMAÇÃO
• É uma resposta normal e essencial a qualquer estímulo nocivo e pode
variar de uma resposta localizada a uma mais generalizada.

- Doenças reumáticas são desordens inflamatórias que afetam mais

indivíduos que qualquer outra doença crônica: artrite reumatóide, artrite
juvenil, lúpus eritematosos e outras.
 SEQUÊNCIA DA INFLAMAÇÃO
1 – Injúria inicial causando liberação dos mediadores da
inflamação (histamina, serotonina, leucocininas, enzimas
lisossômicas, linfocininas e prostaglandinas);
2 – Vasodilatação;
3 – Aumento da permeabilidade vascular e exudação;
4 – Migração leucocitária, quimiotaxia e fagocitose;
5 – Proliferação de células de tecido conectivo. - O dano ao
tecido acontece com a inflamação contínua, destruição do
tecido, despolimerização do colágeno e perda das propriedades
físicas do tecido conectivo e juntas.
 AINES – ANTI-INFLAMATÓRIOS
NÃO ESTEROIDAIS
• Conceito: São fármacos que aliviam dores leves a moderadas, tais como dor de
cabeça, mialgia, artralgia, e diminuem a temperatura corporal em estados febris.
Algumas são efetivas na dismenorréia e diversas são usadas como anti-
inflamatórias.

• Analgésicos: Fármacos que, mediante ação no SNC, aliviam a dor sem causar
entorpecimento ou perda de consciência. Analgésicos suaves (AINES): eliminam
dores moderadas como cefaléias, mialgias, artralgias e outras.

• Antipiréticos: Fármacos que eliminam ou aliviam os estados febris; não baixam a

temperatura normal, mas apenas quando ela está elevada e não eliminam a causa
da pirese. Causas da febre: inflamações, neoplasias, lesões no SNC, desidratação,
processos infecciosos, certas drogas.
• Antiinflamatórios: Fármacos que aliviam os sintomas das doenças
reumáticas: dor e inflamação. Mediadores da inflamação: histamina,
serotonina, cininas, despolimerizadores do ácido hialurônico,
acetilcolina, epinefrina, prostaglandinas, complexos
antígenoanticorpo, enzimas lisossômicas. Efeitos fisiológicos:
aumento da permeabilidade vascular (edema, dor)

• Uricosúricos: Fármacos usados no tratamento da gota (acúmulo

de ácido úrico nas articulações). Usos: Artrite reumatóide, doença
da gota (uricosúricos), febre reumática, lupus eritematoso,
enxaquecas etc. Efeitos adversos: Irritação gastrointestinal e
ulceração, diminuição da função renal, inibição da agregação
plaquetária, com conseqüente aumento do tempo de coagulação e
síndromes alérgicas. Uso crônico: nefropatias.
 Prostaglandinas, tromboxanos,
prostaciclinas e leucotrienos
• São derivados de ácidos graxos de 20 carbonos e
apresentando um anel ciclopentano, produzidos nos tecidos
de mamíferos a partir de ácidos graxos poli-insaturados. - Têm
sido encontradas em todo o corpo.

• - Estrutura geral:

OH

O
Funções:

Prostaciclinas (PGI2):
• inibição da agregação plaquetária e da trombogênese
• vasodilatador potente
• potencializador dos quadros de dor
• agente citoprotetor da mucosa gástrica

Tromboxanos (TXA2, TXBB2):

• agentes vasoconstritores
• trombogênico

Leucotrienos (HETE, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, LTF4):

• agentes quimiotáticos (leucócitos polimorfonucleares)
• hipotensivos e broncoconstritores
• Os tromboxanos provocam a agregação das
plaquetas em casos de lesão, assim, impedem
processos hemorrágicos. Já as prostaciclinas
vão promover a desagregação das plaquetas,
após, reconstituição da lesão.
Prostaglandinas (PGD2, PGE2, PGF2α):

• crescimento celular
• vasodilatação
• relaxamento traqueal, bronquial e da musculatura lisa
gastrointestinal
• estimula o aumento de AMPc
• COX 1 – Constitutiva

• COX 2 – Induzida (estudos recentes tem

mostrado que a COX 2 também pode ser
constitutiva.

• COX 3 - SNC
• A maioria dos AINEs, tais como Salicilatos,
Oxicans e outros, possuem em comum:

• 1 ácido central;
• 1 anel aromático ou hetero-aromático;
• 1 centro lipofílico adicional (de cadeia alifática
ou outro anel aromático).
 PRECURSORES DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

cascas do tronco

Salix sp. Salicilina

(salgueiro, chorão) (um glicosídeo do álcool
OH
salicílico)
OH
O
HO O
HO
OH

hidrólise

HO
HO
oxidação
HO
HO
O ácido salicílico
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA)
Farmacologia/UFAL
 AINEs DO TIPO SALICILATOSANTI-INFLAMATÓRIOS
Relações estrutura-atividade
- ânion salicilato: porção ativa
- ácido carboxílico: efeitos colaterais
- substituição ácido por amida: mantém analgesia, elimina ação anti-inflamatória
- substituição da carboxila ou OH: afeta potência e toxicidade
-OH para posição –p ou –m: derivados inativos
-substituição por halogênios no anel aromático: aumenta potência e toxicidade
-substituição na posição 5 por anel aromático: aumenta atividade antiinflamatória
-sais de ácido salicílico: diminuem distúrbios TGI

F
O O O O

OH OH NH2 OH
F
OH O OH OH

O
ácido salicílico ácido acetilsalicílico salicilamida diflunisal
Por que o ácido acetilsalicílico inibe a cox 1 de
forma irreversível e a cox 2 de forma reversível?

O ácido acetilsalicílico promove uma ligação covalente

(forte) com o sítio ativo da cicloxigenase 1, através do
grupo acetil. Enquanto na cicloxigenase 2, o AAS
promove apenas interações intermoleculares (fracas).
SALICILATOS
 Ácidos aril- e heteroaril-aromáticos
O
O F
O
OH
OH
O
N
N
H
O O
HO
S
Cl
O
indometacina sulindaco etodolaco

Cl
H
N O
N
OH O
Cl O HO

diclofenaco tolmetina
 Ácidos aril- e heteroaril-propiônicos

O
O O O
O
HO OH OH

ibuprofeno fenoprofeno cetoprofeno

O
O N
O
O
OH
O F HO OH
naproxeno flurbiprofeno cetorolaco
FAINEs DO TIPO ÁCIDO ARIL- OU HETEROARIL-ALCANÓICO

RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE

-centro de acidez (relacionado ao ácido carboxílico

do ácido araquidônico)

-distância entre centro de acidez e anel aromático

ou heteroaromático   distância  atividade

indometacina -sistema aromático  relação com duplas em 5 e 8

no ácido araquidônico

-metila separando centro ácido do anel tende

a  atividade anti-inflamatória: profenos

ibuprofeno
 COMPARAÇÃO DE PADRÃO ESTRUTURAL
ENTRE ÁCIDOS ARIL-ALCANÓICOS E HETEROARIL-ALCANÓICOS
FAINEs DO TIPO N-ARIL-ANTRANÍLICO
METABOLISMO DA
INDOMETACINA glicuronidação

desalquilação

hidrólise
hidrólise

glicuronidação
METABOLISMO DO
DICLOFENACO
(oxidações)
 METABOLISMO DO IBUPROFENO OXIDAÇÕES

O
HO
 CLASSE DOS OXICANS
BIOISOSTERISMO

OH O OH O S

N N N N
H H
N N
S S
O O O O

piroxicam meloxicam

ACIDEZ: ESTABILIZAÇÃO DE BASE CONJUGADA

POR RESSONÂNCIA
METABOLISMO DO PARACETAMOL A AGENTE HEPATOTÓXICO

Qual o papel
do antídoto
N-acetilcisteína?
COXIBES - INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2
 COXIBES - INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2

COX-2 possui sitio de ligação maior do que o da COX-1, então o aumento do

volume molecular, fez com que alguns fármacos apresentassem seletividade
para COX-2.

Além disso, modificações da função COOH para sulfonamidas resultaram em

inibidores seletivos COX-2.
SULFONANILIDAS
 INIBIDORES DIRETOS DA
FOSFOLIPASE A2

Estudos tem mostrado que

compostos fenólicos
naturais são potentes
inibidores da fosfolipase A2.

Ex: