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Jornal Internacional de
Ciências Moleculares
Análise
Canabidiol como um tratamento potencial para ansiedade e humor
Distúrbios: alvos moleculares e percepções epigenéticas de
Pesquisa Pré-clínica
Philippe A. Melas 1,2, †
Citação: Melas, PA; Scherma, M .;
Fratta, W .; Cifani, C .; Fadda, P.
Canabidiol como um tratamento potencial
para transtornos de ansiedade e humor:
Alvos moleculares e epigenética
Insights da pesquisa pré-clínica.
Int. J. Mol. Sci. 2021 , 22, 1863.
https://doi.org/10.3390/ijms
22041863
Editores Acadêmicos:
Barbara Malinowska,
Eberhard Schlicker e Roger
G Pertwee
Recebido: 27 de janeiro de 2021
Aceito: 9 de fevereiro de 2021
Publicado: 13 de fevereiro de 2021
Nota do editor: MDPI permanece neutro
no que diz respeito a reivindicações jurisdicionais em
mapas publicados e afiliados institucionais
iações.
Copyright: © 2021 pelos autores.
Licenciado MDPI, Basel, Suíça.
Este artigo é um artigo de acesso aberto
distribuído sob os termos e
condições do Creative Commons
Licença de atribuição (CC BY) (https: //
creativecommons.org/licenses/by/
, Maria Scherma 3, * , † , Walter Fratta 3 , Carlo Cifani 4 e Paola Fadda 3,5
1
Centro de Pesquisa em Psiquiatria, Departamento de Neurociência Clínica, Karolinska Institutet e Estocolmo
Health Care Services, 11364 Estocolmo, Suécia; philippe.melas@ki.se
2
Center for Molecular Medicine, L8: 00, Karolinska University Hospital, 17176 Estocolmo, Suécia
3
Divisão de Neurociências e Farmacologia Clínica, Departamento de Ciências Biomédicas, Universidade de
Cagliari, 09042 Cagliari, Itália; wfratta@unica.it (WF); pfadda@unica.it (PF)
4
Unidade de Farmacologia, Escola de Farmácia, Universidade de Camerino, 62032 Camerino, Itália;
carlo.cifani@unicam.it
5
CNR Institute of Neuroscience-Cagliari, National Research Council, 09042 Cagliari, Itália
* Correspondência: mscherma@unica.it; Tel .: + 39-070-675-4071
† Esses autores contribuíram igualmente para o artigo.
Resumo: O canabidiol (CBD) é o componente não psicoativo mais abundante da cannabis; isto
exibe uma afinidade muito baixa para receptores canabinóides, facilita a sinalização de endocanabinóides por
inibindo a hidrólise da anandamida, e estimula o potencial do receptor transitório vaniloide
1 e 2 e receptores de serotonina tipo 1A. Uma vez que o CBD interage com uma ampla variedade de alvos moleculares
no cérebro, seu potencial terapêutico foi investigado em uma série de doenças neuropsiquiátricas,
incluindo ansiedade e transtornos do humor. Especificamente, o CBD tem recebido atenção crescente devido ao seu
propriedades ansiolíticas e antidepressivas. Como consequência, e dado seu perfil de segurança, o CBD é
considerado um novo agente promissor no tratamento de transtornos de ansiedade e humor. No entanto, o
O mecanismo molecular exato de ação do CBD ainda permanece desconhecido. Na presente revisão pré-clínica,
nós fornecemos um resumo de estudos baseados em animais que apoiam o uso de CBD como um ansiolítico- e
composto do tipo antidepressivo. A seguir, descrevemos as evidências neurofarmacológicas que ligam o
farmacologia molecular do CBD aos seus efeitos comportamentais. Finalmente, levando em consideração o
efeitos do CBD na metilação do DNA, modificações de histonas e microRNAs, elaboramos sobre o
papel putativo dos mecanismos epigenéticos na mediação dos resultados terapêuticos do CBD.
Palavras-chave: canabidiol; ansiedade; depressão; Receptores 5-HT1A; Receptores TRPV1; Receptores CB1;
Metilação do DNA; modificações de histonas; miRNA; epigenética
1. Introdução
Canabidiol (CBD) foi isolado pela primeira vez da planta Cannabis em 1930, e seu produto químico
estrutura foi caracterizada em 1940 [1] CBD é o segundo principal composto presente em
Cannabis sativa e, ao contrário do A9 -tetrahidrocanabinol (THC), o CBD não tem nenhum
atividade cotomimética. Em contraste com o THC, o CBD exibe afinidade muito baixa para o canabinoide
Receptores 1 e 2 (CB1, CB2) [2] Além disso, em comparação com o THC, o CBD apresenta uma
melhor perfil de segurança. Especificamente, estudos sobre a segurança e tolerabilidade do CBD demonstram
sem efeitos colaterais significativos com doses orais de até 1500 mg / dia ou com doses intravenosas de
30 mg [3] No entanto, o perfil farmacodinâmico do CBD parece ser complexo, e o
mecanismos de ação ainda não são completamente compreendidos. Especificamente, pensa-se que
O CBD exerce seus efeitos moleculares e comportamentais por meio de vários alvos moleculares. Para
exemplo, o CBD pode inibir a amida hidrolase de ácido graxo (FAAH), evitando o catabolismo de
o canabinoide anandamida endógeno (AEA) [4, 5] O CBD também pode atuar como um alostérico
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modulador do receptor de serotonina tipo 1A (5-HT1A), promovendo o estímulo relacionado ao agonista

ulation of GTPgammaS binding [6] Além disso, descobriu-se que o CBD ativa e dessensibiliza
o potencial transitório do canal catiônico da subfamília V membros 1-2 (TRPV1-2) [7]
Outros estudos sugerem que o CBD também pode (i) atuar nos receptores de adenosina [8], (ii) inibir o
captação sinaptossomal de monoaminas e ácido γ-aminobutírico GABA [9], e (iii) ativar
a expressão do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) gama [10] Desde a
O CBD interage com uma ampla variedade de alvos moleculares com múltiplos mecanismos de ação,
O potencial terapêutico do CBD tem sido investigado em muitas doenças e patológicas
condições como inflamação, dor neuropática e epilepsia [11] Além disso, var-
Ious estudos independentes apóiam a visão de que o CBD pode representar uma nova abordagem
para tratar transtornos de ansiedade e humor [12, 13] A este respeito, o CBD foi testado em
vários modelos animais de ansiedade e depressão mostrando resultados promissores na diminuição
ansiedade e melhoria de comportamentos semelhantes aos depressivos [14] No entanto, o mecanismo molecular
Os ismos subjacentes a esses efeitos terapêuticos estão apenas começando a ser compreendidos. No
presente artigo de revisão, primeiro fornecemos uma visão geral dos estudos baseados em animais que avaliam
CBD tratado como um composto do tipo ansiolítico ou antidepressivo. A seguir, descrevemos o CBD's
perfil neurofarmacológico no contexto de seu próprio ansiolítico ou antidepressivo
laços. Finalmente, elaboramos o mecanismo de ação epigenético putativo do CBD relatando
estudos que examinaram como o CBD afeta a metilação do DNA, modificações de histonas e
Expressão de microRNA.

2. Métodos
Para encontrar literatura sobre os efeitos comportamentais e neurofarmacológicos do CBD, a
A pesquisa na base de dados PubMed foi realizada usando a combinação das seguintes palavras-chave:
canabidiol, transtornos psiquiátricos, transtornos de ansiedade, depressão, receptor de canabinoide,
Receptor 5-HT1A e receptor TRPV 1. Dos resultados da pesquisa, incluímos estudos em animais
só. Para a literatura disponível sobre os efeitos epigenéticos do CBD, as pesquisas no PubMed foram
conduzido usando a combinação do termo 'canabidiol' com as seguintes palavras-chave:
epigenética, histona, metilação, hidroximetilação, microRNA e RNA não codificador.
Os resultados da pesquisa foram novamente avaliados quanto à relevância no contexto da presente revisão.

3. Transtornos de ansiedade
3.1. Estudos Comportamentais das Propriedades Anxiolíticas do CBD
Os efeitos ansiolíticos do CBD foram destacados em vários modelos animais de
ansiedade (Tabela 1) O labirinto em cruz elevado (EPM) é um método experimental amplamente utilizado para
testar comportamentos relacionados à ansiedade em roedores, que se baseia no conflito entre o natural
comportamento exploratório espontâneo de roedores em novos ambientes e seus
aversão por espaços abertos [15] Usando este paradigma, é possível detectar ambos os
e propriedades ansiolíticas das drogas. No EPM, administração sistêmica aguda de CBD
foi encontrado para provocar, em ratos e camundongos, uma curva de dose-resposta em forma de U invertido,
com efeitos ansiolíticos em doses de 2,5, 5, 10 mg / kg, ip e 0,50, 1, 2,5, 5, 10, 50 mg / kg,
ip, respectivamente [16, 17] A menor dose aguda efetiva de 1 mg / kg (ip) de CBD também foi
encontrado para exibir propriedades ansiolíticas quando avaliado no teste de interação social (SI),
em que os ratos são colocados em pares em uma arena de teste para medir sua sociabilidade, por exemplo, cheirar
e aliciamento [18] Além disso, usando o teste de conflito de Vogel (VCT), ratos privados de água
tratado com CBD (10 mg / kg, ip) aceitou significativamente mais choques elétricos durante
o conflito entre beber ou ser punido, reforçando assim o pro- ansiolítico do CBD
Arquivo [19] Uma vez que o estresse é um contribuinte importante para os transtornos de ansiedade, o CBD também tem sido
avaliada em modelos de ansiedade induzida por estresse. Por exemplo, CBD (10 mg / kg, ip) atenuado
o aumento do comportamento de ansiedade causado pela exposição anterior ao estresse agudo de contenção em
ratos [20] Além disso, uma dose baixa de CBD (5 mg / kg, ip) reduziu a resposta ansiogênica em
ratos, produzidos por estresse de choque nas patas dado 24 horas antes do teste de emergência claro-escuro [21]
Os efeitos ansiolíticos do CBD foram destacados mesmo quando o CBD foi injetado diretamente no
regiões cerebrais específicas envolvidas na modulação de respostas semelhantes à ansiedade. Especificamente,
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administração local de CBD (15-60 nmol / µL) nas porções dorsais do periaque-
matéria cinzenta ductal (dPAG) de ratos, produziu efeitos semelhantes aos ansiolíticos no teste de EPM com
uma curva dose-resposta em "formato de sino" com efeitos ansiolíticos em doses de 30 nmol / µL [22]
Além disso, a administração intra-dPAG de CBD (30 e 60 nmol / µL) também prejudicou a inibição
aquisição de evasão e inibiu a resposta de escape em dois modelos animais propostos
do pânico: o labirinto em T elevado (ETM) e a estimulação elétrica do periaquedutal
matéria cinzenta [23] Resultados adicionais de estudos realizados usando os testes EPM e VCT
em ratos mostrou efeitos ansiolíticos quando o CBD foi microinjetado no núcleo central de
a amígdala (1 µg / µL) [24], bem como no núcleo do leito da estria terminal (BNST)
(30 nmol / µL) [25] Microinjeções de CBD (30 e 60 nmol / µL) no BNST de ratos também
atenuou a expressão do condicionamento do medo contextual (CFC) [26] Finalmente, intracisternal
a administração de CBD (30 nmol / µL) diminuiu as consequências ansiogênicas da contenção
estresse em ratos [27] Por outro lado, injeção de córtex pré-frontal intraprelímbico (PL) de
O CBD (30 nmol / µL) em ratos era ansiogênico ou ansiolítico, dependendo do animal
modelo usado (EPM ou CFC, respectivamente) [28]

Tabela 1. Efeitos do CBD em modelos animais de ansiedade.

Modelo animal Animal Dose / via de administração Efeito Mecanismo Referência

EPM Ratos 2,5, 5, 10 mg / kg, agudo, ip Ansiolítico Não investigado [16]
EPM Camundongos 2,5, 5, 10, 50 mg / kg, agudo, ip Ansiolítico Não investigado [17]
SI Camundongos 1mg / kg, agudo, ip Ansiolítico Não investigado [18]
VCT Ratos 10 mg / kg, agudo, ip Ansiolítico Não investigado [19]
Contenha o estresse Ratos 10 mg / kg, agudo, ip Ansiolítico Receptores 5-HT1A [20]
Teste claro-escuro Ratos 5 mg / kg, agudo, ip Ansiolítico Não investigado [21]
EPM Ratos 30 nmol / µL; intra-dPAG Ansiolítico Receptores 5-HT1A [22]
ETM Ratos 30 e 60 nmol / µL; intra-dPAG Ansiolítico Receptores 5-HT1A [23]
EPM / VCT Ratos 1 µg / µL; intra-CeA Ansiolítico Não investigado [24]
EPM / VCT Ratos 30 nmol / µL; intra-BNST Ansiolítico Receptores 5-HT1A [25]
CFC Ratos 30 e 60 nmol / µL; intra-BNST Ansiolítico Receptores 5-HT1A [26]
Contenha o estresse Ratos 30 nmol / µL; intracisternal Ansiolítico Não investigado [27]
CFC Ratos 30 nmol / µL; intra-PL Ansiolítico Receptores 5-HT1A [28]
EPM Ratos 30 nmol / µL; intra-PL Ansiogênico Receptores 5-HT1A [28]
60 nmol / µL; intra-dPAG
EPM Ratos Ansiolítico Receptores TRPV1 [29]
+ Capsazepina
ETM Ratos 5 mg / kg / dia / 21 dias; ip Ansiolítico Receptores 5-HT1A [30]
Hipocampo
Estresse crônico Camundongos 30 mg / kg / dia / 14 dias; ip Ansiolítico Neurogênese; [31]
Receptores CB1
BDNF ↓
CER Ratos 10 mg / kg / dia / 14 dias; ip Ansiogênico [32]
Trk B ↓
Abreviatura: EPM: labirinto em cruz elevado; SI: interação social; VCT: teste de conflito de Vogel; ETM: labirinto em T elevado; CFC: medo contextual
condicionamento; CER: resposta emocional condicionada; dPAG: porções dorsais da substância cinzenta periaquedutal; CeA: núcleo central de
amígdala; BNST: núcleo leito da estria terminal; PL: córtex pré-frontal pré-límbico; ip: intraperitoneal; BDNF: neurotrófico derivado do cérebro
fator; TrkB: receptor de tirosina quinase B; ↑ : aumento; ↓ : diminuição.

3.2. Estudos Neurofarmacológicos das Propriedades Anxiolíticas do CBD

O perfil farmacodinâmico do CBD parece ser complexo, uma vez que atua em vários
alvos moleculares, incluindo canabinoides, TRPV1 e receptores 5-HT1A [6, 7] Além disso,
O CBD facilita a sinalização de endocanabinoides ao inibir a hidrólise de AEA [4, 5] Tudo
esses alvos moleculares têm sido estudados para avaliar seu envolvimento no ansiolítico
efeitos do CBD [33] Por exemplo, os efeitos ansiolíticos agudos do CBD injetado em qualquer um dos sistemas
(10 mg / kg, ip) ou em áreas específicas do cérebro (30 nmol / µL) foram abolidas
pelo antagonista do receptor 5-HT1A WAY-100635, sugerindo que a ativação desses sero-
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os receptores de tonina estão subjacentes aos efeitos ansiolíticos do CBD [20, 22, 23 , 25, 28] Os receptores 5-HT1A
são amplamente distribuídos em áreas do cérebro relacionadas ao estresse e ansiedade, como o pré-frontal
córtex, hipocampo e amígdala [34] Além disso, agonistas e agonistas parciais destes
receptores exercem atividade ansiolítica em vários modelos animais de ansiedade [35] Além disso, ablação
do gene que codifica o receptor 5-HT1A leva à geração de camundongos knockout (KO)
com um forte fenótipo comportamental semelhante à ansiedade [36, 37] O mecanismo molecular por
qual CBD ativa os receptores 5HT1A ainda precisa ser esclarecido, embora haja evidências
sugerindo que pode atuar como um modulador alostérico aumentando a ligação [35S] GTPγS [6]
Por outro lado, entretanto, administração intra-dPAG da dose de CBD (60 nmol / µL)
que por si só não evoca nenhum efeito junto com o antagonista de TRPV1 capsazepina foi encontrado
para aumentar a exploração de braço aberto no teste de EPM [29] Isso sugere que a ativação
de receptores TRPV1 podem ser responsáveis ​por nenhum efeito ou efeitos ansiogênicos em altas
doses. Os receptores TRPV1 são expressos em várias regiões do cérebro relacionadas à ansiedade, incluindo
a substância cinzenta periaquedutal, onde sua ativação pode aumentar a liberação de glutamato e
assim, facilita as respostas de ansiedade [29] De acordo com esta suposição, os camundongos TRPV1 KO exibem
comportamento menos relacionado à ansiedade no claro-escuro e nos testes de EPM em comparação com seus
companheiros de ninhada de tipo selvagem [38] No que diz respeito aos receptores canabinoides, a administração do
O antagonista seletivo de CB1 AM251 falhou em prevenir os efeitos ansiolíticos do CBD injetado
na substância cinzenta periaquedutal [22] Embora a maioria dos estudos mencionados até agora principalmente
em relação aos efeitos agudos do CBD, alguns estudos também investigaram o efeito ansiolítico
efeitos do CBD após o tratamento crônico. Um desses estudos descobriu que o tratamento repetido com CBD
(5 mg / kg / dia / 21 dias) em ratos inibiu a resposta de escape evocada no teste ETM, um
efeito anti-pânico que parecia depender da ativação direta dos receptores 5-HT1A localizados
no dPAG, uma vez que o efeito foi bloqueado por injeções intra-dPAG de WAY100635 [30]
Outro estudo descobriu que o tratamento repetido com CBD (5 mg / kg / dia / 7 dias) foi capaz de pré-
ventilar comportamentos semelhantes à ansiedade em ratos com dor neuropática, com receptores 5-HT1A
novamente mediando este efeito comportamental [39] e com o CBD sendo capaz de resgatar os deficientes
Neurotransmissão 5-HT nestes animais [39] Administração crônica de CBD (30 mg / kg, ip,
2 h após cada estressor diário / 14 dias) também reduziu a ansiedade em camundongos expostos
ao estresse crônico, facilitando a neurogênese do hipocampo. Neste caso, no entanto, os efeitos
de CBD foram revertidos por AM251, sugerindo um envolvimento de aumento de endocanabi-
tom noid nos efeitos ansiolíticos do CBD [31] Finalmente, deve ser mencionado que embora
a maioria dos estudos pré-clínicos apóia um papel ansiolítico para CBD, administração crônica de CBD
(10 mg / kg / dia / 14 dias) também foi relatado para produzir comportamentos semelhantes aos ansiogênicos,
por exemplo, em ratos submetidos a uma resposta emocional condicionada (CER) [32] Este efeito foi
associado a uma redução na expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no
hipocampo e córtex frontal, bem como com uma redução na tirosina quinase B (Trk B)
expressão do receptor no hipocampo apenas [32]

3.3. Mecanismos epigenéticos putativos subjacentes às propriedades semelhantes às ansiolíticas do CBD

Embora os mecanismos exatos responsáveis ​pelos efeitos ansiolíticos do CBD permaneçam pouco
entendido, foi levantada a hipótese de que as modificações epigenéticas podem mediar o CBD's
efeitos sobre fenótipos psiquiátricos [40] Epigenética se refere a mecanismos que podem al-
expressão do gene ter sem alterar a sequência de DNA subjacente. O mais estudado
mecanismos epigenéticos incluem metilação de DNA e modificações de histonas - e seus
interação [41] - bem como silenciamento de genes associados a RNA não codificantes por meio de microR-
NAs [42] Descobriu-se que mudanças epigenéticas contribuem para transtornos psiquiátricos,
incluindo ansiedade e transtornos do humor [43 , 44] Além disso, comumente usado farmacológico
agentes para depressão, transtorno bipolar e ansiedade mostraram induzir epigenética
mudanças que estão associadas à remissão [45- 47] Mecanismos epigenéticos também representam
uma maneira pela qual o ambiente pode afetar a atividade do gene, independentemente da
Sequência de DNA. Isso é ilustrado pelo estresse no início da vida, um fator de risco comum para ansiedade
e transtornos do humor, que têm sido associados a mudanças epigenéticas aberrantes em genes-chave
envolvido na regulação da resposta do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal [48]

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3.3.1. CBD e metilação de DNA

A maior parte da metilação do DNA ocorre através da ligação covalente de um metil
grupo para a posição C5 da citosina em resíduos de dinucleotídeo citosina-guanina (CpG),
que é catalisada pela manutenção ou de novo DNA metiltransferases (DNMTs) [49]
A metilação do DNA no promotor e nas regiões do gene do primeiro exon é mais frequentemente acoplada a
níveis aumentados de expressão gênica [50], enquanto os níveis globais de metilação do DNA são tão
associado à integridade genômica geral [51] O primeiro estudo epigenético conhecido de CBD
examinou seu efeito na metilação do DNA em queratinócitos humanos (células HaCaT), dado o
papel do sistema endocanabinoide no controle da fisiologia e diferenciação da pele [52] No
no último estudo, CBD (0,5 µM) teve dois efeitos sobre a metilação do DNA: primeiro,
aumento da metilação do DNA específico do gene de genes relacionados à diferenciação epidérmica, como
como o gene da queratina 10, que foi acompanhado por reduções concomitantes na expressão do gene
sion [52]; segundo, o CBD causou um aumento nos níveis de metilação global do DNA, que
foi acompanhado pelo aumento da expressão da DNA metiltransferase de manutenção
Dnmt1 [52] No entanto, estudos subsequentes examinando como o CBD afeta a metilação do DNA
no cérebro descobriram uma imagem mais complexa, que ilustra a importância de
o tecido sob investigação em análises epigenéticas. Por exemplo, usando um modelo de roedor de
carga de ferro cerebral, o CBD normalizou os níveis de metilação do DNA mitocondrial no
hipocampo [53] Especificamente, a administração de ferro durante o período neonatal induziu
diminuições significativas na metilação do DNA mitocondrial no hipocampo de ratos adultos,
um resultado que foi revertido na idade adulta pelo tratamento com CBD (10 mg / kg, ip) por 14 con
dias secutivos [54] Além disso, e altamente relevantes para a presente revisão, estudos recentes têm
examinou os efeitos do CBD na metilação do DNA nuclear no hipocampo de roedores [54]
Especificamente, hipocampos de camundongos adultos do tipo selvagem que receberam CBD por via oral (20 mg / kg)
por duas semanas foram encontrados para ter uma inclinação em direção à hipometilação global de DNA, incluindo
hipometilação da metiltransferase de novo Dnmt3a e> 3000 diferenças adicionais
loci parcialmente metilado enriquecido para genes envolvidos na função neuronal e sináptica
organização [55] O efeito do CBD no estado de metilação de Dnmt3a é de particular interesse,
uma vez que a expressão desta metiltransferase de novo no córtex pré-frontal foi
ligada a comportamentos de ansiedade em camundongos adultos [55] Especificamente, aumento do tipo ansiedade
comportamentos foram encontrados para estar associados a uma redução nos níveis de mRNA Dnmt3a
e hipometilação global de DNA no córtex pré-frontal de camundongo adulto [55] Mais importante,
a superexpressão de Dnmt3a no último modelo pré-clínico produziu efeitos ansiolíticos [55]
Estas descobertas preliminares levantam a possibilidade de que os efeitos ansiolíticos observados de
O CBD pode contar com a ação de DNMTs que restauram os níveis de metilação do DNA de forma aberrante
genes regulados que contribuem para transtornos de ansiedade.

3.3.2. Modificações de CBD e histona

Há evidências acumuladas sugerindo que a metilação do DNA funciona em conjunto
com modificações de histonas para regular a expressão gênica [41] Modificações de histona referem-se
a modificações pós-tradução covalentes de proteínas histonas. Mais de cem destes
modificações foram descritas na literatura, incluindo acetilação, metilação,
fosforilação, ubiquitilação e sumoilação [56] Modificações de histonas são cat-
alisado por uma série de enzimas modificadoras de histona, como histona acetiltransferases e
histona desacetilases, que podem afetar a expressão gênica, alterando a estrutura da cromatina.
O efeito das modificações das histonas na expressão gênica não é uniforme, mas depende do pa-
parâmetros como o tipo de modificação e o resíduo de aminoácido da proteína histona
que está sendo modificado [57] Por exemplo, tri-metilação do resíduo de histona 3 lisina 4
(H3K4me3) em regiões promotoras está associado à ativação transcricional, enquanto tri
metilação na histona 3 lisina 27 (H3K27me3) está associada à repressão transcricional.
Estudos em modelos de ratos de esclerose múltipla descobriram que o CBD (10 mg / kg, ip) pode
afetam os níveis de H3K4me3 e H3K27me3 em genes específicos, como IL-4, IL-5 e
IL-13, em células T CD4 + esplênicas [58] Mais relevantes para a presente revisão, no entanto, são os estudos
no tecido cerebral que forneceram evidências de que o CBD pode agir sinergicamente com outros

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 compostos para induzir hiperacetilação de histona no sistema mesolímbico [59] Especificamente,
coadministração repetida de CBD e THC por 15 dias (em uma proporção de 5: 1 CBD / THC, ou seja,
50 mg / kg / 10 mg / kg, ip), mas não a administração de qualquer um dos compostos por conta própria,
resultou em níveis significativamente aumentados das marcas de acetilação de histona de ativação de gene
H3K9ac e H3K14ac na área tegmental ventral de camundongos machos adultos [59] No entanto, simi-
lar para a metilação do DNA, os efeitos dos compostos administrados exogenamente na histona
as modificações podem variar de tecido para tecido e até mesmo entre diferentes regiões do cérebro. Esse
foi evidenciado por um estudo recente que examinou os níveis de cinco histonas diferentes modificando
(H3K4me3, H3K9ac, H3K9me2, H3K27me3 e H3K36me2) no córtex cerebral,
hipotálamo e ponte após a administração sistêmica de CBD (20 mg / kg, ip) para
ratos adultos [60] No córtex cerebral, H3K4me3, H3K9ac e H3K27me3 intensificados por CBD
níveis, sem produzir quaisquer diferenças significativas nos níveis de H3K9me2 ou H3K36me2 [60]
No hipotálamo, o CBD reduziu os níveis de H3K9ac, sem produzir qualquer
efeitos nos níveis de H3K4me3, H3K9me2, H3K27me3 e H3K36me2 [60] Finalmente, na ponte,
O CBD reduziu os níveis de H3K4me3, sem quaisquer efeitos significativos nos níveis de H3K9ac,
H3K9me2, H3K27me3 ou H3K36me2 [60] As modificações das histonas afetadas pelo CBD têm
foi associado a características relacionadas à ansiedade e ao estresse em estudos pré-clínicos separados.
Por exemplo, um estudo abrangente sobre os efeitos do estresse que examinou o hipocampo
Os níveis de metilação de H3K4, H3K9 e H3K27 encontraram evidências de que a duração do estresse afeta
modificações de histonas de uma forma complexa [61] Especificamente, o estresse agudo aumentou H3K9me3
mas reduziu os níveis de H3K27me3 e H3K9me1 no hipocampo [61] Em contraste, uma semana
de estresse de restrição aumentou H3K9me3, mas reduziu os níveis de H3K27me3 e H3K4me3 em
a mesma região [61] Assim, é tentador especular que a observação induzida por estresse
reduções nos níveis hipocampais de H3K27me3 e H3K4me3 após uma semana de
estresse de contenção [61] pode ser revertido pelos efeitos de aumento do CBD sobre essas mesmas modificações
ções, conforme relatado no córtex cerebral [60] Também é conhecida a existência de um relacionamento próximo
entre H3K27me e metilação de DNA de novo [41], fornecendo assim um possível link
entre os efeitos do CBD nas modificações das histonas e os efeitos discutidos anteriormente de
CBD na metilação do DNA [54] Outro candidato epigenético relacionado à ansiedade interessante é
H3K9ac, cujos níveis foram elevados no córtex cerebral pela administração de CBD [60] Baixo
níveis de H3K9ac na amígdala central foram encontrados para contribuir para a manutenção
de ansiedade e dor crônicas [62] Níveis reduzidos de H3K9ac também foram encontrados em
o gene do receptor de glicocorticóide (Nr3c1) em ratos que apresentam aumento da reatividade ao estresse e
comportamento relacionado à ansiedade na idade adulta como resultado de receber baixos níveis de cuidados maternos
durante sua primeira semana de vida [63] Assim, estudos futuros mais sistemáticos são necessários para examinar
o efeito do CBD nas modificações das histonas em genes-chave e nas regiões do cérebro envolvidas na
a fisiopatologia da ansiedade.

3.3.3. CBD e miRNAs

Ações coordenadas de mecanismos epigenéticos, como metilação de DNA e histonas
modificações, também foram relatadas em relação a microRNAs (miRNAs). MiRNAs
são pequenos RNAs não codificantes que podem suprimir a expressão gênica ligando-se ao seu alvo
moléculas de mRNA [64] O efeito do CBD na expressão de miRNA foi investigado em
diferentes modelos experimentais. Por exemplo, em células T CD4 + esplênicas de modelos de camundongos de
esclerose múltipla, tratamento com CBD (10 mg / kg, ip) afetou miRNAs em ambas as direções, ou seja,
aumentou a expressão de alguns e diminuiu a expressão de outros [58] Quão-
sempre, de particular relevância para a presente revisão é o efeito relatado do CBD no miRNA
expressão em ambos os microgliais em repouso e ativados por lipopolissacarídeo (LPS) (BV-2 murino)
células [65] Microglia são as células imunes residentes do cérebro e foram implicadas em um
número de transtornos psiquiátricos, incluindo ansiedade e transtornos do humor, com
papéis na poda sináptica e neurogênese [66] Em células BV-2 microgliais, pré-tratamento com
CBD (10 µM) inibiu a expressão estimulada por LPS de um miRNA sensível a redox, miR-
155, que regula a expressão do gene conduzido por Nrf2 [65] Curiosamente, miR-155 knockout
camundongos foram encontrados para exibir comportamentos de ansiedade reduzidos [67], e Nrf2 foi

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encontrado para estar envolvido no desenvolvimento de comportamentos semelhantes à ansiedade [68] Além disso, no
Estudo microglial BV-2, CBD aumentou os níveis de expressão de miR-34a e miR-449a [65],
 ambos foram implicados em traços relacionados à ansiedade. Especificamente, uma função crítica
para miR-34 na regulação da resposta ao estresse foi demonstrado usando nocaute
modelos de camundongos, com miR-34a diminuindo a sinalização Notch na amígdala basolateral para
facilitar a consolidação da memória do medo [69, 70] Além disso, o estresse de contenção em ratos elevou o
expressão de miR-449a na hipófise anterior, e a superexpressão de miR-449a diminuiu
Expressão do receptor do fator liberador de corticotropina tipo 1 (CRF-R1) [71] Coletivamente, por
afetando a expressão de miRNA, além de outros mecanismos epigenéticos, como DNA
metilação e modificações de histonas, o CBD pode modular a resposta ao estresse e exercer
efeitos ansiolíticos. No entanto, estudos futuros são necessários para examinar o papel causal desses
Modificações epigenéticas induzidas por CBD na melhoria de características relacionadas à ansiedade.

4. Transtornos do humor
4.1. Estudos comportamentais das propriedades semelhantes a antidepressivos do CBD

O potencial do CBD para reduzir o comportamento do tipo depressivo foi destacado em

vários modelos animais de depressão (Tabela 2) Resultados do teste de natação forçada
(FST), um modelo de roedor em que os animais são submetidos a um estresse inevitável e normalmente
responder com ataques alternados de comportamento orientado para a fuga e imobilidade, mostrou que
uma única injeção de CBD (30 mg / kg, ip) induziu efeitos semelhantes aos antidepressivos em camundongos,
comparáveis ​aos da imipramina, um antidepressivo tricíclico, e da fluoxetina, um
inibidor da recaptação da serotonina [72, 73] Além disso, uma dose sub-efetiva de CBD (7 mg / kg, ip),
quando coadministrado com uma dose sub-efetiva de fluoxetina (5 mg / kg, ip), resultou em
efeitos significativos, implicando assim mecanismos sinérgicos e / ou aditivos [73] o
Os efeitos do CBD do tipo antidepressivo no FST foram confirmados em outros estudos,
após o tratamento agudo e crônico em diferentes doses (30 mg / kg, ip e 200 mg / kg,
ip) [74, 75] Além disso, a eficácia do CBD após aguda (50 mg / kg, ip) e crônica
administração (50 mg / kg / dia / 3 dias + 10 mg / kg / dia / 11 dias), também foi destacado
no modelo de depressão do camundongo da bulectomia olfatória (OBX), que é caracterizado por
fenótipos comportamentais, bem como alterações anatômicas, celulares e bioquímicas semelhantes a
aqueles observados em pacientes deprimidos [76] CBD (30 mg / kg, por via oral) também mostrou positivo
respostas em dois modelos genéticos de rato de depressão, o Wistar Kyoto (WKY) e o Flinders
Ratos da Linha Sensível (FSL), que apresentam uma série de fatores comportamentais e fisiológicos
endofenótipos que costumam estar presentes no transtorno depressivo maior [77, 78]

Tabela 2. Efeitos do CBD em modelos animais de depressão.

Modelo animal Animal Dose / via de administração Efeito Mecanismo Referência

Receptores 5-HT1A;
FST Camundongos 30 mg / kg, agudo, ip Antidepressivo [72]
BDNF inalterado
FST Camundongos 7-30 mg / kg, agudo, ip Antidepressivo ↑ BDNF [79]
30 mg / kg, agudo, ip ≈
FST Camundongos Antidepressivo Níveis de 5-HT [73]
7 mg / kg + 5 mg / kg de fluoxetina, aguda, ip
FST Ratos 30 mg / kg ip por dia por 14 dias Antidepressivo ↑ BDNF [75]
OBX Ratos 50 mg / kg, agudo, ip Antidepressivo ↑ 5-HT; ↑ Glu [76]
50 mg / kg por dia por 3 dias + 10 mg / kg
OBX Ratos Antidepressivo Receptores 5-HT1A [76]
por dia por 11 dias
WKY Ratos 30 mg / kg, aguda, oral Antidepressivo Não investigado [77]
FSL Ratos 30 mg / kg, aguda, oral Antidepressivo Não investigado [78]
Receptores 5-HT1A;
FST Ratos 45 e 60 nmol / µL intra-mPFC Antidepressivo [80]
Receptores CB1
Abreviatura: FST: teste de natação forçada; OBX: modelo de depressão em camundongo com bulbectomia olfativa; WKY: Ratos Wistar Kyoto; FSL: Flinders
Ratos da linha sensível; mPFC: córtex pré-frontal medial; 5-HT: serotonina; Glu: glutamato; ip: intraperitoneal; BDNF: neurotrófico derivado do cérebro
fator ↑ : aumento.

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4.2. Estudos neurofarmacológicos das propriedades semelhantes a antidepressivos do CBD

Os efeitos semelhantes aos antidepressivos do CBD, tanto no teste FST (30 mg / kg, ip) quanto no
O modelo OBX (50 mg / kg, ip) foi considerado inibido pelo pré-tratamento com WAY100635,
sugerindo que os efeitos do CBD podem depender da ativação dos receptores 5-HT1A [72, 76]
De acordo com esta suposição, estudos de microdiálise in vivo mostraram que o
 tratamento de CBD (50 mg / kg, ip) aumentou significativamente 5-HT extracelular e glutamato
níveis no córtex pré-frontal ventromedial (vmPFC) de ratos OBX e estes neuroquímicos
os efeitos foram evitados pelo bloqueio do receptor 5-HT1A [76] Além disso, mudanças adaptativas
na funcionalidade do receptor 5-HT1A pré e pós-sináptica também foram encontradas após crônicas
Administração de CBD (50 mg / kg / dia / 3 dias + 10 mg / kg / dia / 11 dias) [76] Crônica
tratamento com CBD (30 mg / kg / dia / 14 dias, ip) aumentou os níveis de BDNF da amígdala
em ratos submetidos ao FST [75] Além disso, os efeitos antidepressivos agudos do CBD
(7-30 mg / kg, ip) em camundongos submetidos ao FST foram acompanhados por aumento do BDNF
níveis no hipocampo e córtex pré-frontal medial (mPFC), bem como pelo aumento
densidade da coluna no mPFC [79] Foi constatado repetidamente que os níveis séricos de BDNF são
menor em pacientes deprimidos e que as drogas antidepressivas aumentam a expressão do BDNF e
níveis de proteína em animais e humanos [81, 82] No entanto, Zanelati e colaboradores
falhou em detectar qualquer efeito do CBD (30 mg / kg, ip) nos níveis de BDNF do hipocampo em camundongos
submetido ao FST [72] Os efeitos antidepressivos em ratos submetidos ao FST também foram
evidente quando CBD (45 e 60 nmol / µL) foi injetado no vmPFC, uma região do cérebro
que desempenha um papel significativo nas respostas ao estresse [80] Esses efeitos foram bloqueados por
WAY100635, bem como pelo antagonista do receptor CB1 AM251, apoiando a hipótese
que os efeitos do CBD também podem envolver a ativação indireta dos receptores CB1, aumentando
Os níveis de AEA, que por sua vez podem modular a atividade dos receptores 5HT1A. De acordo
com esta suposição, os efeitos do tipo antidepressivo induzidos por AEA foram bloqueados por
administração de um antagonista 5HT1A [80] Além disso, a deleção genética do gene FAAH,
que codifica a proteína que decompõe AEA, também produziu um antidepressivo
efeitos paralelos pela transmissão alterada de 5-HT e ativação pós-sináptica de 5-HT1A [83]

4.3. Mecanismos epigenéticos putativos subjacentes às propriedades semelhantes a antidepressivos do CBD

Quanto aos efeitos ansiolíticos do CBD, os mecanismos moleculares subjacentes ao CBD
propriedades semelhantes a antidepressivos podem envolver mecanismos epigenéticos que incluem DNA
metilação, modificações de histonas e a regulação da expressão de miRNA.

4.3.1. CBD e metilação de DNA

Relatórios indicando que o CBD pode ter como alvo a regulação de metiltransferases de DNA,
como Dnmt1 e Dnmt3a [52, 54], são de particular relevância para os transtornos do humor. Especif-
icamente, a metilação do DNA é considerada um papel importante no desenvolvimento de
depressão [84] Além disso, a expressão de DNMTs tem sido associada ao antidepressivo
como os efeitos do escitalopram, imipramina e amitriptilina [85- 87] Da mesma forma, bipolar
os pacientes também apresentam alterações nas metiltransferases de DNA,
particularmente DNMT1, e estabilizadores de humor foram encontrados para afetar DNA metila-
níveis de ção [88] Achados que sugerem a presença de efeitos epigenéticos semelhantes a jusante
efeitos do CBD e antidepressivos fornecem suporte adicional para a hipótese de que o CBD
propriedades semelhantes a antidepressivos são mediadas pelo aumento da atividade serotonérgica por meio de
Receptores 5-HT1A [72, 73 , 76, 80] Em consonância com esta suposição, um estudo recente com ratos descobriu
que o pré-tratamento com CBD (10 mg / kg, ip) ou inibidores de metilação de DNA produziram
efeitos semelhantes aos antidepressivos no FST [89] O último achado é paralelo ao antidepressivo
efeito semelhante dos agonistas 5-HT1A encontrados no mesmo teste [90] Curiosamente, no entanto, o CBD
estudo relatou efeitos opostos do estresse na metilação do DNA no hipocampo versus
o córtex pré-frontal [89] Especificamente, o estresse induzido por FST aumentou os níveis de ambos
metilação global do DNA e atividade DNMT no hipocampo, enquanto o oposto
padrão - ou seja, diminuição da metilação do DNA e atividade DNMT - foi observada no período pré-
córtex frontal. É importante ressaltar que o pré-tratamento com CBD evitou o último induzido por estresse

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mudanças epigenéticas acontecem tanto no hipocampo quanto no PFC [89] Esses

dados levantam a possibilidade de que as propriedades semelhantes a antidepressivos do CBD possam envolver
modulação induzida por serotoninérgicos de DNMTs que, por sua vez, levam à metilação do DNA
mudanças que neutralizam a fisiopatologia afetiva.

4.3.2. Modificações de CBD e histona

O papel da acetilação e metilação das histonas foi extensivamente estudado na pré-clínica
modelos cal de depressão [91] É importante ressaltar que há evidências que associam comportamentos semelhantes aos da depressão
 aH3K14ac,
modificações de histonas
H3K4me3, que foram
H3K9me2 afetadas por
e H3K27me3 [59,CBD (20exemplo,
60] Por mg / kg, ip), incluindodoH3K9ac,
diminuição hipocam-
níveis de H3K9ac foram associados a comportamentos semelhantes à depressão que são induzidos
por estresse crônico não previsto, estresse pré-natal ou exposição a drogas e, mais importante, estes
as mudanças foram revertidas pelo tratamento antidepressivo com venlafaxina [92- 94] o
os níveis de H3K14ac também foram associados a comportamentos semelhantes à depressão em uma região do cérebro
forma dependente. Especificamente, o H3K14ac foi encontrado para ser persistentemente aumentado no
camundongo nucleus accumbens após estresse de derrota social crônica e no cérebro de
pacientes pressionados após exame post-mortem [95] No entanto, ao contrário dos efeitos
de derrota social crônica no nucleus accumbens, uma diminuição persistente nos níveis de H3K14ac
foi encontrado no hipocampo, que foi revertido por um tratamento antidepressivo crônico
com fluoxetina [96] Alterações significativas nos níveis de H3K9me2, revertidas por an-
tratamento tidepressivo, também foram encontrados no núcleo accumbens de camundongos expostos
à derrota social crônica ou ao isolamento social crônico [97] Além disso, ratos com histórico de
o estresse no início da vida mostrou maior suscetibilidade ao estresse de derrota social na idade adulta e
teve alterações em todo o genoma nos níveis de H3K4me3 no córtex pré-frontal [98] Alterar
em níveis de H3K4me3 em genes de sinapsina também foram encontrados em amostras cerebrais pós-morte
de indivíduos com depressão grave e transtorno bipolar [99] Finalmente roedor
estudos também ligaram os níveis de H3K9me2 e H3K27me3 a comportamentos semelhantes à depressão
que são induzidos por estresse no início da vida, estresse de derrota social ou separação materna [100- 102]
Esses achados fornecem pistas iniciais para as modificações das histonas subjacentes que podem mediar
comeu a ação antidepressiva do CBD e justifica um exame mais aprofundado em modelos de roedores
de depressão.

4.3.3. CBD e miRNAs

Alterações nos níveis de miRNAs foram descritas tanto no cérebro quanto na periferia
(sangue) tecidos de pacientes com depressão e transtorno bipolar [103- 105] Os efeitos
de CBD na expressão de certos miRNAs também pode fornecer uma hipótese de trabalho
aos seus mecanismos moleculares semelhantes aos antidepressivos. Por exemplo, no BV-2
estudo microglial, o tratamento com CBD (10 µM) afetou a expressão de miR-146a e miR-
155 [65] Estudos sobre depressão maior encontraram a regulação negativa de miR-146a no
sangue de pacientes que respondem ao tratamento antidepressivo [106] No entanto, o inverso
padrão de expressão de miR-146a foi recentemente observado em um estudo usando monócitos de
pacientes deprimidos em uso de antidepressivos [107] Com relação ao miR-155, camundongos knockout
exibiu comportamentos semelhantes aos da depressão reduzidos [67] No entanto, os níveis periféricos de miR-155
foram encontrados para ser mais baixos em pacientes deprimidos e aumentaram após o antidepressivo
tratamento [107] No estudo microglial BV-2, CBD (10 µM) regulou positivamente miR-34a [ 65],
que também tem sido implicada na depressão unipolar e bipolar. Especificamente,
Foi descoberto que miR-34a está aumentado no líquido cefalorraquidiano e no soro de indivíduos
com transtorno depressivo maior [108] Além disso, descobriu-se que miR-34a tem como alvo o
genes de risco bipolar anquirina-3 e subunidade beta-3 do canal de cálcio tipo L dependente de voltagem
e estava ligado à diferenciação neuronal e morfologia prejudicada [109] Coletivamente,
embora alguns dos efeitos do CBD na expressão de miRNA pareçam se sobrepor àqueles em
miRNAs que são desregulados em transtornos de humor, deve-se notar que os achados são
agora originam-se apenas de culturas de células microgliais. Assim, estudos in vivo são garantidos para

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para fornecer uma melhor compreensão dos efeitos do CBD na expressão de miRNA, particularmente em
regiões cerebrais envolvidas na psicopatologia afetiva.

5. Conclusões
O potencial terapêutico do CBD foi investigado em uma série de estudos neuropsiquiátricos
doenças e condições patológicas. Na presente revisão pré-clínica, fornecemos
uma visão geral dos estudos comportamentais e neurofarmacológicos que avaliaram o CBD como um
composto de tipo ansiolítico e antidepressivo. Além disso, delineamos evidências sugerindo
que as propriedades terapêuticas do CBD podem envolver mecanismos epigenéticos que incluem
Metilação do DNA, modificações de histonas e a regulação da expressão de miRNA. Collec-
eficazmente, e dado o perfil de segurança do CBD, esses estudos apóiam a avaliação contínua de
O CBD como um novo agente promissor no tratamento de transtornos de ansiedade e humor. Contudo,
 estudos futuros ainda são necessários para elucidar o perfil farmacodinâmico preciso do CBD e
mecanismos epigenéticos de ação.

Contribuições dos autores: Conceituação, MS e PF; metodologia, PAM e MS; cura de dados-
ção, PAM e MS; redação - preparação do rascunho original, PAM e MS; escrever — revisar e
edição, PAM, MS, CC, WF e PF Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do
o manuscrito.

Financiamento: Este trabalho foi financiado em parte por fundos do Departamento de Ciências Biomédicas
Projeto (RICDIP_2012_Fratta_01), Universidade de Cagliari.

Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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