Endocrinologia

SUPRARRENAL
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ÍNDICE

Doenças da Suprarrenal 5

Anatomia e Fisiologia 5

- Zona Glomerulosa → Mineralocorticoides 6

(Aldosterona)

- Zona fasciculada → Glicocorticoides (Cortisol) 8

- Zona reticular → androgênios adrenais 13

- Medula Adrenal 13

Esteroidogênese Adrenal 14

Síndrome de Cushing 18

- Manifestações Clínicas 19

- Classificação e Fisiopatologia 24

- Síndrome de Cushing ACTH-dependente 26

- Síndrome de Cushing ACTH-independente 29

- Síndrome de Cushing Iatrogênica 32

- Abordagem Diagnóstica da Síndrome de Cushing 35

- Tratamento da Síndrome de Cushing 45

Hiperaldosteronismo Primário 49

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- Importância 49

- Etiologia e Patogênese 49

- Diagnóstico 50

Feocromocitoma e Paraganglioma 55

- Quadro Clínico 57

- Diagnóstico 58

- Tratamento e Manejo Perioperatório 61

Insuficiência Adrenal 63

- Quadro Clínico 66

- Etiologia 70

- Diagnóstico 76

- Tratamento 85

- Crise Adrenal 86

Hiperplasia Adrenal Congênita 91

- Deficiência da 21-hidroxilase 92

- Diagnóstico 96

- Tratamento 96

Incidentaloma Adrenal 98

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- Avaliação de hipersecreção hormonal 98

- Avaliação de malignidade 99

Bibliografia 102

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Doenças da Suprarrenal

Seja bem-vindo a mais uma apostila de endocrinologia! Aqui vamos

estudar as doenças de um par de glândulas muito importantes (e
também bem complicadas) para o funcionamento de todo o organismo: 
as suprarrenais (ou adrenais). E como não pode deixar de ser, vamos
começar revisando conceitos fundamentais sobre anatomia e fisiologia
destas glândulas tão complexas.

Anatomia e Fisiologia

As glândulas suprarrenais (ou adrenais) são glândulas de formato

piramidal e estão localizadas repousadas sobre o polo superior de ambos
os rins.
 
Apesar de serem consideradas um único órgão, as suprarrenais têm duas
regiões com origem embriológica e funções distintas: (1) córtex externo
e (2) medula interna. O córtex secreta hormônios que são classificados
como mineralocorticoides (aldosterona), glicocorticoides (cortisol) e
androgênios (deidroepiandrosterona [DHEA], enquanto a medula secreta
catecolaminas.
 
 
 

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Figura 1. Esquema mostrando as diferentes camadas estruturais da adrenal dos

principais hormônios secretados por ela.

Fonte: adaptado de Artigo original: Fisher, N, MD. Adler, G, PhD. Adrenal Hypertension.

SAM. [The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL

PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual

Properties Inc. All Rights Reserved.]

Zona Glomerulosa → Mineralocorticoides

(Aldosterona)

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O principal hormônio secretado pela zona glomerulosa é a aldosterona. A

secreção de aldosterona é regulada pelo sistema renina-angiotensina e
promove a reabsorção de sódio e a excreção de potássio através dos
túbulos distais renais. O resultado é o aumento do volume extracelular
e da pressão arterial. A aldosterona também tem efeitos inflamatórios e
fibróticos diretos em outros órgãos, independentes dos efeitos sobre a
pressão arterial. Os principais estímulos à secreção de aldosterona são:
hipotensão, hipovolemia e hipercalemia.
 
 

Figura 2. Esquema demonstrando o sistema de regulação e efeitos da aldosterona.

Reduções da pressão arterial (PA), do volume circulante efetivo (VCE) e da ingestão de

sódio são detectados pelo aparelho justaglomerular, que secreta renina. A renina, por sua

vez, converte angiotensinogênio em angiotensina I. Esta é convertida em angiotensina II

pela enzima conversora da angiotensina (ECA). A angiotensina II age na zona glomerulosa

estimulando a secreção de aldosterona. A aldosterona age no túbulo contorcido distal

promovendo reabsorção de sódio e água e excreção de potássio. O resultado é o aumento

da PA e do VCE.

Fonte: adaptado de Artigo original: Fisher, N, MD. Adler, G, PhD. Adrenal Hypertension.

SAM. [The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL

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PROPERTIES INC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright © 2015 Decker Intellectual

Properties Inc. All Rights Reserved.]

 
 

Zona fasciculada → Glicocorticoides (Cortisol)

A produção de cortisol na zona fasciculada é regulada pela liberação do

hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) da hipófise, e este é estimulado
pela secreção de hormônio liberador da corticotropina (CRH) pelo
hipotálamo. A relação entre a zona fasciculada da adrenal, a hipófise e o
hipotálamo é chamada de eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA). 
 
 

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Figura 3. Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal.

Fonte: Shutterstock.

A secreção de ACTH e, consequentemente, de cortisol possui um ritmo

circadiano, caracterizado por um pico ao acordar que diminui para níveis
muito baixos na hora de dormir. Superpostas a esse ritmo diurno estão
pequenas oscilações da secreção de cortisol ao longo do dia (como na
figura abaixo). 
 
 

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Figura 4. Gráficos mostrando o ritmo circadiano de secreção de ACTH (primeiro gráfico) e

de cortisol (segundo gráfico). Observe um pico importante no início da manhã, com

queda ao longo do dia intercalando com pequenos incrementos neste período.

Fonte: Williams Textbook Of Endocrinology. 14th ed. Elsevier; 2019.

A maior parte do cortisol circula no sangue ligado à proteína de ligação

ao cortisol (CBG), com apenas uma pequena fração circulando como
hormônio livre e biologicamente ativo. O cortisol é crucial para a resposta
adaptativa do corpo ao estresse fisiológico, e os níveis aumentam em
resposta ao estresse psicológico, bem como a doenças físicas. 
 
O cortisol produzido age em receptores nucleares de glicocorticoides
(GR), apresentando efeitos diversos e difusos (uma vez que o GR está

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presente em quase todas os tecidos), como os resumidos na figura a

seguir:
 
 

Figura 5. Legenda: Efeitos do cortisol nos mais diversos sistemas.

Fonte: Williams Textbook Of Endocrinology. 14th ed. Elsevier; 2019.

 
 

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Figura 6. Esquema demonstrando o eixo de regulação hipotálamo-hipófise-adrenal e os

efeitos do cortisol no metabolismo e sistema cardiovascular; observe que o cortisol exerce

um feedback negativo na hipófise (reduzindo secreção de ACTH) e no hipotálamo

(reduzindo CRH), quando em níveis aumentados.

Fonte: Williams Textbook Of Endocrinology. 14th ed. Elsevier; 2019.

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Zona reticular → androgênios adrenais

Os principais hormônios produzidos na zona reticular são os androgênios

adrenais: a dehidroepiandrosterona (DHEA) e seu sulfato (DHEA-S).
Ambos são andrógenos fracos que exercem seus efeitos por meio da
conversão periférica em testosterona. Nas mulheres, a glândula adrenal
contribui significativamente para os níveis circulantes de andrógenos.
Nos homens, a contribuição adrenal para o efeito androgênico é
insignificante, porque a principal fonte de testosterona é a produção nos
testículos.
 
A origem do estímulo para a secreção desses androgênios é
desconhecida, mas acredita-se que o ACTH pode ter uma contribuição
discreta. É importante reconhecê-la especialmente nas condições
pediátricas / congênitas em que existe um defeito enzimático que
compromete a síntese hormonal e pode predispor ao acúmulo de
androgênios.

Medula Adrenal

A medula adrenal secreta as catecolaminas norepinefrina e epinefrina

em resposta a alguns estímulos: hipotensão, hipoglicemia, medo,
ansiedade, doença aguda e outras causas de estresse físico e
psicológico. As catecolaminas atuam nos receptores α e β-adrenérgicos,
resultando nos seguintes efeitos:

• Aumento da frequência cardíaca e pressão arterial

• Relaxamento da musculatura lisa

• Broncodilatação

• Aumento da taxa metabólica

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Uma pequena fração de norepinefrina e epinefrina é excretada na urina

como hormônio livre; o resto é degradado no fígado em metanefrina e
normetanefrina antes da excreção urinária.
 
 

Esteroidogênese Adrenal

Pode parecer chato e específico, mas é importante que você conheça os

principais aspectos da produção de hormônios pelo córtex adrenal,
também chamada de esteroidogênese adrenal. 
 
Acompanhe a explicação seguindo o “mapa” da esteroidogênese:
 
 

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Figura 7. Esteroidogênese. Referência: Manual de Medicina de Harrison - 19ª Ed. 2017.

Autor: Fauci, Anthony S. - Longo, Dan L. Editora; Artmed, McGraw Hill

Existem dois grupos de enzimas na esteroidogênese adrenal: o das

enzimas do citocromo P450 (dividido em tipo 1 e tipo 2) e o das
enzimas hidroxiesteroides desidrogenases (HSD). As enzimas do grupo
P450 catalisam reações irreversíveis, enquanto as enzimas do grupo HSD
catalisam reações reversíveis.
 
Depois que o colesterol passa da membrana externa para a membrana
interna das mitocôndrias via ação da enzima StAR, a próxima etapa da
esteroidogênese é a clivagem desta molécula de colesterol pela enzima
colesterol desmolase, formando um hormônio chamado pregnenolona.
 
Depois disso, a pregnenolona pode seguir dois caminhos. No primeiro
caminho, a pregnenolona é modificada pela enzima 3-beta-HSD 2 e é
transformada em progesterona. 
 

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Toda pregnenolona presente na camada glomerulosa das adrenais

segue este
 
caminho e se torna progesterona, seguindo uma sequência de
modificações até se tornar a molécula de aldosterona. Isso ocorre
porque a camada glomerulosa não tem a outra enzima capaz de
modificar a molécula de pregnenolona, conhecida como 17- hidroxilase.
Assim, toda pregnenolona da zona glomerulosa é convertida pela 3-beta-
HSD2 em progesterona e depois percorre a sequência demonstrada a
seguir até chegar à molécula de aldosterona.
 
 

 
 
O segundo caminho possível para a pregnenolona seria a sua
modificação pela enzima 17-hidroxilase. A zona glomerulosa da adrenal
não tem esta enzima, mas as camadas fasciculada e reticulada, sim.
Assim, nestas camadas, a pregnenolona pode seguir um caminho
alternativo e se tornar uma molécula chamada 17- hidroxipregnenolona
(ou 17-OH-pregnenolona).
 

 
 
O cortisol, por sua vez, pode ser perifericamente inativado para cortisona
pela enzima 11-beta-HSD tipo 2 (muito presente no néfron distal, no qual
protege os receptores de aldosterona da sua ativação pela ligação do
cortisol), e a cortisona, por sua vez, também pode ser ativada novamente

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para cortisol pela ação da enzima 11-beta-HSD tipo 1, presente

principalmente no fígado e no néfron proximal.
 
 

 
 
A DHEA também pode ser sulfatada na zona reticulada pela enzima
DHEA sulfotransferase, formando o sulfato de DHEA (s-DHEA).
 
E o que você de fato precisa saber? Que essas vias possuem
comunicações, e que o comprometimento enzimático pode promover a
formação de um composto em detrimento de outro e cursar com
quadros “patológicos”.
 
 

Figura 8. Esteroidogênese (vias de síntese dos hormônios esteroides). Os retângulos em

branco representam compostos intermediários cujos nomes foram omitidos para

simplificar.

Agora que revisamos os fundamentos sobre as suprarrenais, vamos falar

das doenças que acometem estas glândulas e o seu eixo de controle.
Basicamente, podemos ter doenças causadas por excesso dos

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hormônios adrenais (hipercortisolismo, hiperaldosteronismo, tumores

virilizantes etc.) ou por falta dos mesmos hormônios (insuficiência
adrenal).
 
As glândulas suprarrenais podem ter:
 

• HIPOfunção
◦ Insuficiência Adrenal

• HIPERfunção
◦ Síndrome de Cushing (excesso de cortisol)
◦ Hiperplasia Adrenal Congênita (excesso de androgênio da
suprarrenal, quadro visto comumente na pediatria com o
fenótipo de uma menina virilizada)
◦ Hiperaldosteronismo primário (excesso de aldosterona)
◦ Feocromocitoma (excesso de catecolaminas)

Síndrome de Cushing

A síndrome de Cushing compreende os sintomas e sinais associados à

exposição prolongada a níveis inadequadamente elevados de
glicocorticoides (GC) livres no sangue. O excesso de GC pode ser de
fontes endógenas (cortisol) quanto exógenas (medicamentoso - por
qualquer via). A síndrome de Cushing iatrogênica é muito comum,
ocorrendo em algum grau na maioria dos pacientes em uso de
corticoterapia de longo prazo. 
 
É muito importante que você não confunda os conceitos de síndrome de
Cushing e de doença de Cushing. A síndrome engloba qualquer situação
de excesso de GC, enquanto a doença de Cushing é uma situação muito
específica: adenoma hipofisário produtor de ACTH, que estimula as
adrenais a secretar cortisol em excesso. 
 
 

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Manifestações Clínicas

As características clássicas da síndrome de Cushing são bem conhecidas

desde as descrições iniciais feitas pelo Dr. Harvey Cushing no início do
século passado: obesidade centrípeta, face da lua, hirsutismo e pletora
facial. Entretanto, este quadro clínico florido nem sempre está presente, e
em muitos casos é preciso um alto índice de suspeita para este
diagnóstico.
 
Agora que conhecemos os efeitos fisiológicos normais dos
glicocorticoides, fica mais fácil entendermos as características clínicas da
síndrome de Cushing. Veja os principais sinais e sintomas na tabela a
seguir, juntamente com o seu poder de especificidade para a síndrome
de Cushing.
 
 

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Tabela 1. Sinais e Sintomas da Síndrome de Cushing.

Mas obviamente como bons alunos visuais, todo este quadro clínico
também é ilustrado abaixo:
 
 

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Figura 9. Sinais e Sintomas da Síndrome de Cushing.

Fonte: shutterstock

A figura a seguir demonstra diversos pacientes com as principais

manifestações da síndrome de Cushing: obesidade centrípeta, face
em lua cheia, pletora facial, preenchimento da fossa supraclavicular,
estrias violáceas e equimoses.
 
 

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Figura 10. Fotos registrando sinais clínicos da Síndrome de Cushing.

Fonte: Williams Textbook Of Endocrinology. 14th ed. Elsevier; 2019

 
 

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Chama a atenção que alguns pacientes podem apresentar
hiperpigmentação cutânea, mas nem todos. Você sabe por quê? 
 
Antes de explicarmos, vamos entender a classificação e fisiopatologia por
trás da Síndrome. Por ora guarde a informação de que os pacientes com
Síndrome de Cushing ACTH dependente podem apresentar essa
hiperpigmentação (e esse vai ser um fator importante para diferenciar
as doenças clinicamente, na sua prova).

Classificação e Fisiopatologia

Para facilitar a compreensão e abordagem diagnóstica, dividimos as

causas de síndrome de Cushing (SC) com base em sua relação com o
ACTH, ou seja: SC ACTH-dependente ou ACTH-independente.
 
A síndrome de Cushing ACTH-dependente é resultado de uma
secreção aumentada de ACTH, que vai resultar em um maior estímulo
para as suprarrenais, que aumentam a secreção de cortisol. As principais
causas são:

• Doença de Cushing (adenoma hipofisário produtor de ACTH) -

segunda causa mais comum da síndrome.

• Secreção ectópica de ACTH (oat cell de pulmão; tumor carcinoide

do timo/pâncreas; carcinoma medular de tireoide)

• Secreção ectópica de CRH

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Por outro lado, a síndrome de Cushing ACTH-independente é resultado

de alguma secreção autônoma de cortisol, ou do uso exógeno. As
principais causas são:

• Iatrogênica: uso de glicocorticoides (prednisona, dexametasona,

entre outros) por qualquer via (oral, inalatória, nasal, tópica,
intravenosa, intramuscular) - esta é a principal causa da síndrome.

• Adenoma adrenal

• Carcinoma adrenal

• Hiperplasia adrenal macronodular primária

 
Outras causas de hipercortisolismo (pseudo-Cushing):

• Alcoolismo

• Depressão

• Obesidade

• Gravidez

 
 

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Síndrome de Cushing ACTH-dependente

Vamos estudar com um pouco mais de detalhes as principais doenças

causadoras da SC dependente de ACTH:
 
1. Doença de Cushing
 
A doença de Cushing (DC) é caracterizada pela presença de um
adenoma hipofisário produtor de ACTH, o que resulta em
hipercortisolismo. Ela é a principal causa de síndrome de Cushing,
excluindo o uso de GC exógeno, representando cerca de 70% dos casos
de síndrome de Cushing endógena
 
Em 85% a 90% dos casos, a doença é causada por um adenoma
hipofisário de origem monoclonal. A maioria dos tumores são
microadenomas (<1 cm), mas macroadenomas maiores podem ocorrer
em até 10% dos casos e geralmente significam um tumor mais invasivo.
 
Uma característica bioquímica fundamental da doença é uma
resistência relativa da secreção de ACTH à inibição normal do feedback
de glicocorticoides. Os adenomas hipofisários secretores de ACTH
funcionam em um “setpoint” superior ao normal para o feedback do
cortisol. O achado predominante na doença de Cushing é um aumento
na amplitude de pulso de ACTH com perda do ritmo circadiano
normal, mas a frequência de pulso de ACTH também está aumentada
em alguns casos.
 
2. Síndrome do ACTH Ectópico
 
Em 15% dos casos, a síndrome de Cushing está associada a tumores não
hipofisários que secretam ACTH - a síndrome do ACTH ectópico. Do

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ponto de vista clínico, estes tumores podem ser divididos em duas

entidades:

• Tumores altamente malignos: como carcinoma de pequenas

células do brônquio e carcinoma neuroendócrino altamente
proliferativo (por exemplo, de pâncreas)
• Tumores mais indolentes: ocorrendo em pacientes com tumores
neuroendócrinos subjacentes, como carcinoma neuroendócrino
brônquico (tumor carcinoide) com baixa taxa proliferativa.

 
No primeiro grupo (de tumores mais agressivos) a principal apresentação
é a síndrome consumptiva com fraqueza muscular e hiperpigmentação.
Os níveis de ACTH e cortisol podem ser extremamente altos.
Consequentemente, o tempo de instalação dos sintomas tende a ser
mais curto (< 3 meses). Além disso, as manifestações metabólicas do
hipercortisolismo são rápidas e progressivas (principalmente a perda de
peso, miopatia e hiperglicemia). 
 
Cerca de 20% dos casos de síndrome do ACTH ectópico são causados por
tumores indolentes, como os tumores neuroendócrinos brônquicos
benignos, produtores de ACTH. Nestes casos, as manifestações são mais
lentas. A apresentação clínica é típica da síndrome de Cushing e o perfil
laboratorial pode ser semelhante aos pacientes com doença de Cushing.
Portanto, uma vez que o diagnóstico da síndrome de Cushing é
estabelecido, o principal diagnóstico diferencial fica entre a doença de
Cushing hipofisária e a síndrome do ACTH ectópico por tumores
indolentes.
 
Uma característica marcante da síndrome do ACTH ectópico é que as
células tumorais produtoras de ACTH geralmente perdem o
mecanismo de feedback negativo do cortisol. Em contraste, na doença
de Cushing, apesar de termos uma produção autônoma de ACTH, o eixo
ainda é capaz de ser suprimido por altas doses de glicocorticoides.
Mas calma, por enquanto só guarde essa informação, quando
estudarmos o diagnóstico ficará mais claro porque isso é relevante.

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3. Síndrome do CRH Ectópico
 
A produção ectópica de CRH é uma causa muito rara de síndrome de
Cushing dependente de ACTH. Alguns casos foram descritos em que um
tumor (geralmente carcinoide brônquico, medular de tireoide ou
carcinoma de próstata) demonstrou secretar CRH sozinho ou em
combinação com ACTH. Quando disponível, o exame histológico da
hipófise revelou hiperplasia corticotrófica, mas não formação de
adenoma. Laboratorialmente, esses pacientes, como aqueles com
síndrome do ACTH ectópico, perdem o mecanismo normal de feedback
negativo dos glicocorticoides.
 
Feito… agora vamos voltar ao tópico levantado no início deste tópico:
Como vimos, os pacientes com Síndrome de Cushing ACTH-dependente
podem evoluir com hiperpigmentação, mas por quê?
 
A hiperpigmentação é secundária ao processo de secreção de ACTH. O
ACTH vem de uma molécula maior chamada POMC (pró-
opiomelanocortina), que é clivada para formar o ACTH. Durante esta
clivagem é liberado um peptídeo (o gama-MSH) e após a clivagem do
próprio ACTH, também há a liberação de alfa-MSH. O MSH é o hormônio

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 SUPRARRENAL CM

estimulante de melanócitos que, como o nome já diz, estimula a

produção de melanina nestas células. Por isso, nas situações em que
temos níveis de ACTH muito elevados (especialmente insuficiência
adrenal e síndrome do ACTH ectópico) podemos observar
hiperpigmentação cutânea.
 
 

Síndrome de Cushing ACTH-independente

Agora, vamos ver com mais detalhes as causas de síndrome de Cushing

independentes de ACTH.
 
Doenças Adrenais

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Os distúrbios primários das suprarrenais representam até 30% dos casos
da síndrome de Cushing. Em geral, são causados por um adenoma
(cerca de 80%) ou, menos comumente, um carcinoma produtor de
cortisol. 
 
Normalmente os adenomas medem menos de 3 cm, são unilaterais e
facilmente visualizados à tomografia computadorizada (TC) ou à
ressonância magnética.
 
Causas muito raras de síndrome de origem adrenal são:

• Hiperplasia nodular pigmentada primária bilateral

• Complexo de Carney

• Hiperplasia adrenal macronodular bilateral

• Síndrome de McCune-Albright

 
Em crianças abaixo dos 5 anos, os tumores adrenais, principalmente os
carcinomas, representam uma das principais causas, senão a mais
prevalente. Por isso, nessa faixa etária devemos sempre excluir este
diagnóstico.
 
 

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 SUPRARRENAL CM

 
1. Adenomas Adrenais produtores de Cortisol
 
Corresponde a 50 a 60% dos casos dos tumores adrenais produtores de
cortisol. Surge por volta dos 35 anos e é mais comum em mulheres.  
 
São nódulos geralmente pequenos, < 3 cm, unilaterais, gordurosos
[atenuação < 10 UH (unidades de Hounsfield) na TC de abdome sem
contraste], sem invasão de estruturas adjacentes, bem delimitados, que
produzem apenas cortisol na maioria dos casos e causam um quadro
clínico mais gradual e brando do que a SC causada pelos carcinomas
adrenais.
 
O cortisol produzido pelo tumor irá suprimir o ACTH plasmático, o que
resultará em atrofia do restante da glândula ipsilateral e também da
adrenal contralateral.
 
O diagnóstico é feito por:

• Confirmação do hipercortisolismo

• ACTH suprimido

• TC de adrenal com imagem compatível (imagem nodular < 3 cm,

atenuação < 10 UH, com washout > 50% e sem características
suspeitas para malignidade).

 
2. Carcinomas Adrenocorticais
 
Os carcinomas adrenocorticais (CAC) representam cerca de 20% do total
de casos de síndrome de Cushing ACTH-independente. Geralmente são

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grandes (> 6 cm), quando diagnosticados, e até 10% são bilaterais.

Devemos suspeitar de carcinoma de córtex adrenal diante de:

• Tumor adrenal > 6 cm

• Hipercortisolismo associado a marcante hiperandrogenismo

• Achados sugestivos de malignidade na TC (atenuação > 10 UH na

TC sem contraste, com washout < 50%, heterogêneos, podem ter
calcificações e invasão local)

 
O carcinoma adrenocortical é mais comum em mulheres e tem pico de
incidência em duas faixas etárias: (1) infância e adolescência e (2) idosos.
Cerca de 60% deles apresenta clínica de hiperprodução hormonal, sendo
as mais comuns:

• Síndrome de Cushing isolada (mais comum)

• Síndrome de Cushing + Virilização (secundária a produção de

andrógenos)

• Virilização isolada (menos comum)

 
Os sintomas de hipercortisolismo se desenvolvem de forma rápida, em
poucos meses, outro fato que deve levantar a suspeita para CAC. Além da
clínica e hiperprodução hormonal, pode haver sintomas relacionados ao
tamanho do tumor, como dor abdominal ou em flanco.

Síndrome de Cushing Iatrogênica

Esta é, sem dúvida, a principal causa de síndrome de Cushing em

geral! Isso porque os glicocorticoides são utilizados como tratamento de
uma gama muito ampla de doenças, incluindo algumas muito comuns
na prática (asma, doenças reumatológicas, dermatites). Muitas vezes o

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 SUPRARRENAL CM

paciente pode esquecer que está fazendo uso de um glicocorticoide,

especialmente se não for medicação via oral. Por isso é importantíssimo
questionar ativamente sobre uso de glicocorticoides nasais, inalatórios,
tópicos ou injetáveis, mesmo que eventual.
 
O desenvolvimento das características da síndrome de Cushing depende
da dose, duração e potência dos glicocorticoides usados na prática
clínica. A tabela abaixo resume a potência e equivalência dos corticoides
mais utilizados. 
 
Algumas características, como glaucoma, catarata, hipertensão
intracraniana benigna, necrose asséptica da cabeça do fêmur,
osteoporose e pancreatite, são mais comuns na síndrome de Cushing
iatrogênica do que endógena. Por outro lado, outras características,
notadamente hipertensão, hirsutismo, e oligomenorreia / amenorreia,
são menos prevalentes.
 
 

Tabela 2. Equivalência e potência dos corticoides.

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 SUPRARRENAL CM

 
Os glicocorticoides, a depender da dose, também podem exercer um
efeito mineralocorticoide (semelhante à aldosterona, de retenção de
água, sódio e excreção de potássio). Este efeito estimado é:

• Em doses habituais, triancinolona, dexametasona e betametasona

não apresentam atividade mineralocorticoide importante.

• 20 mg de hidrocortisona e 25 mg de acetato de cortisona tem um

efeito mineralocorticoide equivalente a 0,1 mg de fludrocortisona.

• Prednisona ou prednisolona administradas em doses anti-

inflamatórias ≥50 mg por dia tem um efeito mineralocorticoide
equivalente a 0,1 mg de fludrocortisona.

 
 

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 SUPRARRENAL CM

Abordagem Diagnóstica da Síndrome de Cushing

Diante da suspeita clínica de síndrome de Cushing, o primeiro passo é

descartar o uso de glicocorticoides (por qualquer via de administração),
frequentemente omitido pelos pacientes. 
 
Uma vez excluído o uso de GC exógeno, estamos diante de uma
síndrome de Cushing endógena. A desta situação inclui duas etapas: (1)
confirmação do hipercortisolismo e (2) definição de sua etiologia.
 
1. Confirmação do Hipercortisolismo
 

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Os três principais exames para a confirmação do hipercortisolismo são:

• Teste de supressão noturna com 1mg de dexametasona

• Dosagem do cortisol salivar ao final da noite

• Dosagem do cortisol livre urinário (em amostra de 24 h).

 
 
É recomendado que o hipercortisolismo seja confirmado com pelo
menos dois testes. Em caso de discordância entre os testes, podemos
utilizar testes alternativos, como o teste de supressão com 2 mg de
dexametasona durante 48h e a dosagem do cortisol sérico no final da
noite. Por fim, existem os chamados testes de segunda linha, usados na
diferenciação entre a doença de Cushing e os estados de pseudo-
Cushing. Mas não se preocupe, porque a prova de acesso direto cobra

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 SUPRARRENAL CM

geralmente apenas o conhecimento dos testes de primeira linha, os

quais vamos estudar com mais detalhes agora.
 
a. Teste de supressão noturna com 1mg de dexametasona
 
Uma das características marcantes da síndrome de Cushing é a perda
do feedback normal negativo do cortisol sobre o eixo HHA. Desta
forma, o teste tenta demonstrar a ausência deste feedback, ao
administrar uma dose de glicocorticoide à noite (quando os níveis de
cortisol estariam baixos) e dosar o cortisol sérico na manhã seguinte. O
esperado numa pessoa normal seria que esta dose inapropriadamente
alta de corticoide à noite suprimisse a secreção de ACTH e, na manhã
seguinte, teríamos baixos níveis de cortisol secretado. Na SC este
feedback não ocorre, e o cortisol na manhã seguinte permanece alto.
 
O paciente deve tomar 1 mg de dexametasona às 23 h por via oral (VO),
com dosagem do cortisol sérico na manhã seguinte às 8 h.
Classicamente, um valor de cortisol ≤ 1,8 μg/dL descarta o
hipercortisolismo, enquanto um valor > 5 μg/dL é altamente sugestivo.
 
 

Tabela 3. Teste de supressão noturna com 1mg de dexametasona

 
 

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 SUPRARRENAL CM

 
 
 
b. Dosagem do cortisol salivar à meia noite
 

Outra característica da SC é a perda do ritmo circadiano de secreção de

cortisol, como podemos observar na figura abaixo
 
 

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 SUPRARRENAL CM

Figura 12. Dosagem de cortisol na Doença de Cushing.

O racional deste teste, portanto, é comprovar a perda do ritmo

circadiano ao dosar o cortisol salivar no final da noite. Num indivíduo
normal, observamos uma redução importante da secreção de cortisol
neste horário da noite. Porém na síndrome de Cushing este valor está
elevado. O motivo de dosarmos o cortisol na saliva é pela facilidade da
coleta e excelente correlação com os níveis plasmáticos
 
Um valor do cortisol salivar à meia noite maior do que 2x o limite
superior de normalidade (LSN) é altamente sugestivo de síndrome de
Cushing

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 SUPRARRENAL CM

 
 

Tabela 4. Dosagem do cortisol salivar à meia-noite.

 
c. Dosagem do cortisol livre urinário em 24h
 
Um paciente com síndrome de Cushing está, por definição, exposto a
uma maior carga de cortisol ao longo de todo o dia. O cortisol urinário
livre (UFC) de 24 horas fornece um índice integrado do cortisol livre (não
ligado) que circulou no sangue durante esse período. Diferentemente
dos níveis do cortisol sérico, que refletem o cortisol total, ligado e não
ligado à CBG, o UFC não é afetado por fatores que influenciam a
concentração dessa proteína.
 
Valores acima do LSN são considerados como um teste positivo, com
uma boa sensibilidade, mas com uma especificidade não tão boa. Por
outro lado, se utilizarmos um limite de 4x o LSN, teremos apenas os
pacientes com síndrome de Cushing, porém com risco de falso negativo.
 
Uma vez confirmada a síndrome de Cushing, partimos para a
identificação de sua etiologia. Para isso, podemos realizar testes basais
e testes dinâmicos, além dos exames de imagem. Conforme
mencionado, a maior dificuldade diagnóstica é na diferenciação entre a
doença de Cushing e a síndrome do ACTH ectópico (SAE). É
importante lembrar que 90% das causas de síndrome de Cushing ACTH-
dependente são pela doença de Cushing. É contra essa probabilidade
pré-teste que o desempenho diagnóstico dos testes deve ser julgado. 
 
Dosagem do ACTH sérico

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 SUPRARRENAL CM

 
É o primeiro passo após a confirmação de síndrome de Cushing, que
deve ser repetido pelo menos uma segunda vez. A interpretação dos
resultados é a seguinte:

• ACTH alto / normal = causas dependentes de ACTH (Doença de

Cushing; ACTH ectópico)

• ACTH suprimido ( < 10 ) = causas independentes de ACTH

(Adenoma / Hiperplasia; Carcinoma Adrenal)

 
 

 
 
 
Potássio sérico

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 SUPRARRENAL CM

 
A hipocalemia é bem mais frequente na síndrome do ACTH ectópico -
SAE (presente em, pelo menos, 70% dos casos) do que na Doença de
Cushing (encontrada em cerca de 10%). Isso ocorre porque na SAE,
habitualmente, os níveis de cortisol circulante são mais altos do que na
doença de Cushing. Esses níveis altos saturam a enzima 11β-HSD2,
tornando possível que o cortisol aja como um mineralocorticoide no rim.
 
 

 
 
Exames de Imagem
 
Se confirmarmos uma síndrome de Cushing ACTH-dependente , o
primeiro exame a ser solicitado é uma RM de hipófise, para verificar se
existe um adenoma hipofisário, que falaria a favor da doença de Cushing.
 
No entanto, 10% dos microadenomas não aparecem no exame de
imagem, por isso, outra forma de diferenciar entre a Doença de Cushing
e a presença de um tumor secretor de ACTH é fazer um novo teste de
supressão com cortisol, com doses mais elevadas de corticoide. 
 
O teste de supressão com elevadas doses de dexametasona ou teste
de Liddle 2, consiste na administração de 2 mg de corticoide de 6/6h por
48h consecutivas.
 
Lembra do que falamos? 
 

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 SUPRARRENAL CM

“Na síndrome do ACTH ectópico as células tumorais produtoras de

ACTH geralmente perdem o mecanismo de feedback negativo do
cortisol. Em contraste, na doença de Cushing, apesar de termos uma
produção autônoma de ACTH, o eixo ainda é capaz de ser suprimido
por altas doses de glicocorticoides”
 
 
 
Dessa forma, o corticoide em dose altíssima pode inibir a hipófise. Na
Doença de Cushing teremos supressão (queda de cortisol). No entanto,
mesmo corticoide em doses muito elevadas não fazem feedback em
células produtoras de ACTH ectópico (não há supressão), por isso, nas
doenças ectópicas o cortisol continuará elevado.

Tabela 5. Teste de Liddle 2.

 
 

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 SUPRARRENAL CM

 
 
 
Na suspeita de síndrome do ACTH ectópico, ou ausência de achados
na RM de hipófise, vamos procurar o tumor secretor de ACTH, através
de uma imagem de pescoço, tórax e abdome. Podemos pedir tanto
uma ressonância quanto uma tomografia ou um PET-Scan.
 
Por outro lado, se lidamos com uma síndrome de Cushing ACTH-
independente, o primeiro exame solicitado é uma TC de abdome para
visualização das adrenais. Como veremos na parte de incidentaloma,
existem algumas características mais sugestivas de malignidade, que
devem ser observadas. Uma dica prática é em relação ao tamanho. Em
geral, os adenomas medem < 3 cm, e a maioria dos carcinomas mede > 6
cm no momento do diagnóstico.
 
 

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 SUPRARRENAL CM

Tratamento da Síndrome de Cushing

O tratamento da síndrome de Cushing depende da causa subjacente:

 
Doença de Cushing
 
O tratamento de escolha para a doença de Cushing é a remoção do
tumor hipofisário por via transesfenoidal (vide ilustração). O
neurocirurgião acessa a cavidade selar onde está localizada a hipófise
através da cavidade nasal. A taxa de sucesso da cirurgia é maior para os
microadenomas (< 1cm) do que para os macroadenomas (> 1 cm)
 
 

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 SUPRARRENAL CM

Figura 13. A cirurgia transesfenoidal é o tratamento de escolha para a doença de Cushing.

Fonte. Vilar, Lucio. Endocrinologia Clínica (p. 514). Guanabara Koogan. Edição do Kindle.

 
 
Na maioria dos casos, a cirurgia leva à remissão clínica e laboratorial do
hipercortisolismo, como podemos observar na figura abaixo.
 
 

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 SUPRARRENAL CM

Figura 14. Paciente com doença de Cushing, antes (A) e 10 meses depois (B) da cirurgia

transesfenoidal. Fonte: Vilar, Lucio. Endocrinologia Clínica (p. 514). Guanabara Koogan.

Edição do Kindle.

 
 
Nos casos de falha da cirurgia, ainda existem algumas alternativas:
 

• Repetição da cirurgia transesfenoidal

• Radioterapia hipofisária

• Adrenalectomia bilateral

• Tratamento medicamentoso

A adrenalectomia bilateral vai resolver o hipercortisolismo, pois vai retirar

a glândula responsável pela produção do cortisol, porém às custas de
deixar o paciente em insuficiência adrenal primária e, por isso, deve ser
indicada com muita cautela.
 
 

 
 

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 SUPRARRENAL CM

Em relação ao tratamento medicamentoso, ele pode ser com

medicações que inibem a esteroidogênese adrenal (mais usadas são o
cetoconazol e mitotano) ou moduladores da secreção do ACTH
(cabergolina e pasireotide).
 
Síndrome do ACTH ectópico
 
A escolha do tratamento para a síndrome do ACTH ectópico depende da
identificação, da localização e da classificação do tumor.  A opção mais
eficaz é a remoção cirúrgica do tumor. Infelizmente, ela nem sempre é
possível, seja por doença metastática ou tumor oculto.
 
Nos casos em que a remoção do tumor não é possível, podemos usar os
inibidores da esteroidogênese adrenal (síntese de corticoide) ou indicar a
adrenalectomia bilateral.
 
Adenomas adrenais produtores de cortisol
 
Nestes casos, é indicada a adrenalectomia unilateral por
videolaparoscopia. É muito importante não esquecer da reposição de
glicocorticoides no intra e pós-operatório! Isso porque, devido à
supressão do ACTH, o restante da adrenal que não era autônomo e a
adrenal contralateral ficam atrofiados. Após a retirada do tumor produtor
de cortisol, o paciente pode apresentar insuficiência adrenal no pós-
operatório até o ACTH aumentar e liberar novamente o eixo hipotálamo-
hipófise- adrenal (HHA). A liberação do eixo pode levar semanas a anos,
dependendo da intensidade e do tempo em que o paciente permaneceu
em hipercortisolismo, suprimindo seu eixo HHA.
 
Carcinoma Adrenocortical
 
A ressecção cirúrgica completa é o tratamento de escolha para os
pacientes com suspeita de carcinoma adrenocortical. Entretanto, o risco
de recorrência é alto (60 a 80%) mesmo em pacientes com ressecção
cirúrgica considerada completa. Portanto, também vamos indicar um

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 SUPRARRENAL CM

tratamento adjuvante, mesmo na doença localizada. Esta adjuvância

pode ser feita com mitotano (uma medicação que induz a lise das células
adrenocorticais) e/ou radioterapia no leito tumoral.

Hiperaldosteronismo Primário

Agora que já falamos sobre o excesso de hormônio da camada

fasciculada (hipercortisolismo), vamos estudar a produção excessiva do
principal hormônio da camada glomerulosa, a aldosterona.

Importância

O aldosteronismo primário (HAP) é uma causa comum de hipertensão

arterial secundária. Tradicionalmente, a hipocalemia era considerada
um pré-requisito bioquímico para o diagnóstico de HAP, mas agora sabe-
se que 60% dos pacientes apresentam níveis normais de potássio.
 
Como na maioria dos casos, a hipertensão costuma ser o único sinal de
hiperaldosteronismo primário, a doença é muito subdiagnosticada.
Identificar e tratar estes pacientes é muito importante, porque a
aldosterona tem efeitos deletérios no sistema cardiovascular e o
tratamento previne a progressão e às vezes pode reverter as alterações. 
 
Os pacientes com HAP apresentam maior morbidade e mortalidade
cardiovascular em comparação com aqueles com hipertensão primária
com controle similar da pressão arterial. Eles têm maior risco de
fibrilação atrial, doença coronariana, insuficiência cardíaca e AVCs. Desta
forma, é fundamental sabermos quando e como rastrear o HAP nos
pacientes com hipertensão.

Etiologia e Patogênese

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 SUPRARRENAL CM

O hiperaldosteronismo primário é causado por hiperplasia de ambas as

glândulas adrenais (hiperaldosteronismo idiopático) em dois terços dos
casos e um adenoma produtor de aldosterona (APA) unilateral em um
terço dos casos.
 
O quadro clássico do hiperaldosteronismo é a hipertensão, hipocalemia
e alcalose metabólica. Isto ocorre pela ativação dos receptores de
mineralocorticoides nos rins que resultam, em última instância, à maior
reabsorção de sódio, com excreção de potássio e hidrogênio. 

Diagnóstico

O fluxograma diagnóstico do hiperaldosteronismo primário envolve:

 

• Testes de rastreio

• Testes confirmatórios

• Exames localizatórios

 
Antes de estudarmos como fazer o rastreio, é fundamental sabermos
quem são os pacientes que devem ser rastreados para HAP. Repare
que é uma lista ampla de situações e que, muito provavelmente, você já
se deparou com algum destes pacientes e não pensou em rastrear
hiperaldosteronismo primário.
 
Indicações de rastreio de hiperaldosteronismo primário (HAP)
 

• HAS mantida > 150/100 mmHg em três ocasiões diferentes

• HAS resistente (PA > 140/90), a despeito do uso de três anti-

hipertensivos de primeira linha (incluindo um diurético)

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 SUPRARRENAL CM

• HAS controlada (PA < 140/90) com quatro ou mais anti-hipertensivos

• HAS associada à hipocalemia espontânea ou induzida por diurético

• Pacientes com HAS e história familiar de HAS ou AVC em idade < 40

anos

• HAS e apneia obstrutiva do sono

• Pacientes com HAS com parentes de 1o grau com HAP

• Pacientes com incidentaloma adrenal associado a HAS e/ou

hipocalemia

 
O rastreio está indicado em todas as situações supracitadas. O exame
mais confiável para o rastreio é o cálculo da relação aldosterona-renina
plasmática (APR). Devemos solicitar uma amostra de sangue pela
manhã, após o paciente estar sentado por pelo menos 30 minutos, e
vamos dosar a concentração de aldosterona plasmática e a atividade de
renina plasmática (ou concentração direta de renina).
 
É importante que o paciente não apresente hipocalemia no momento
da realização do teste. Isto porque o potássio é um dos elementos que
estimulam a produção de aldosterona pelas adrenais. Então, na sua
deficiência, a aldosterona pode estar com níveis séricos falsamente
reduzidos.
 
É considerado um rastreio positivo para HAP: 
 

• Aldosterona ≥10 ng/dL e 

• Relação A/R ≥2,0, 
• Na ausência de hipocalemia

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 SUPRARRENAL CM

 
É importante saber que diversos agentes anti-hipertensivos podem
alterar o resultado da dosagem de aldosterona e renina, falseando o teste
(seja falso positivo ou falso negativo). A título de curiosidade, observe as
principais medicações na tabela a seguir.
 
 

Tabela 6. Alteração nos testes de renina, aldosterona e sua relação.

 
 

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 SUPRARRENAL CM

Após o teste de rastreio positivo, está indicada a realização de testes

confirmatórios. A situação que dispensa a realização destes outros testes
é num resultado inicial inequívoco para HAP: Renina suprimida,
aldosterona >20 e hipocalemia espontânea.
 

Nos outros casos, vamos indicar algum teste confirmatório, que pode ser
um teste da infusão salina ou teste da furosemida. O racional destes
testes é o seguinte: na infusão salina fazemos uma sobrecarga volêmica
e esperaríamos que a aldosterona fosse suprimida, o que não ocorre no
HAP. Por outro lado, no teste da furosemida, esperaríamos que a
hipovolemia induzisse uma secreção muito alta de renina, porém ela
estará bloqueada pelo hiperaldosteronismo crônico.
 

Não se preocupe, pois os resultados destes testes não são cobrados na

prova de acesso direto, esta informação está aqui para o uso na prática.
 

Por fim, com o teste confirmatório positivo, vamos partir para os

exames localizatórios. O primeiro é uma TC de abdome com cortes
finos e contraste, com foco no estudo das adrenais. Ela permite
identificar a presença de nódulos que possam sugerir o adenoma
produtor de aldosterona ou a hiperplasia bilateral presente no HAP
idiopático.
 

Em alguns casos, o achado de um nódulo adrenal pode ser apenas um

achado incidental (incidentaloma) e não representar o adenoma
produtor de aldosterona. Nestes casos, podemos lançar mão do
cateterismo seletivo de veias adrenais, no qual iremos dosar a
aldosterona em cada lado para ver se há lateralidade e permitir a
localização da fonte do excesso de aldosterona. No mundo ideal, este
teste seria indicado na maioria dos casos, mas é um exame de baixíssima
disponibilidade, estando presente apenas em centros de referência.
 
 

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 SUPRARRENAL CM

Figura 15. Fluxograma de rastreio e investigação do hiperaldosteronismo primário em um

centro de referência brasileiro. HP: Hiperaldosteronismo Primário; Relação A/R: Relação

aldosterona/renina; R: Renina; EV: endovenoso; TC: tomografia computadorizada; Aldo:

Aldosterona; HipoK+: Hipocalemia. Fonte: Vilar, Lucio. Arquivo de Endocrinologia

Metabólica. 

 
 
Tratamento
 

O tratamento do hiperaldosteronismo pode ser clínico ou cirúrgico, a

depender da causa. O tratamento clínico (com um antagonista do
receptor de aldosterona - espironolactona ou eplerenona) é indicado
para o HAP idiopático ou quando o paciente não é candidato
(hiperplasia bilateral) ou não deseja cirurgia. 
 

A espironolactona é frequentemente preferida à eplerenona porque é

mais barata e mais potente. No entanto, ela está mais associada a efeitos
colaterais dose-dependentes: ginecomastia e disfunção erétil em
homens e irregularidades menstruais em mulheres. A hipocalemia quase
sempre se resolve com o tratamento, mas geralmente precisamos
adicionar outros agentes anti-hipertensivos para o controle da
hipertensão.
 

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 SUPRARRENAL CM

O tratamento cirúrgico (adrenalectomia) consiste na remoção da

adrenal com hiperplasia ou com o adenoma. Nenhum estudo até agora
demonstrou claramente a superioridade da adrenalectomia em
comparação com a terapia medicamentosa, mas a cirurgia pode ser mais
vantajosa a longo prazo (sem necessidade de tomar medicação diária e
cura cirúrgica da doença).
 
 

Feocromocitoma e Paraganglioma

Descendo mais um pouco no nosso estudo da adrenal, agora vamos falar

sobre a produção excessiva pela medula adrenal, associada com o
feocromocitoma e os paragangliomas.
 

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 SUPRARRENAL CM

Feocromocitomas e paragangliomas (PPGL) são tumores secretores

de catecolaminas que surgem de células cromafins da medula adrenal
(feocromocitomas - 80% dos casos) ou dos gânglios simpáticos extra-
adrenais, principalmente abdominais (paragangliomas). Os tumores
também podem surgir de gânglios parassimpáticos na cabeça e no
pescoço, mas estes geralmente são não funcionantes (não secretam
catecolaminas) 
 
 

 
 
Pelo menos um terço dos PPGLs estão associados a alguma mutação
genética. Os feocromocitomas podem ocorrer em síndromes familiares,
incluindo neoplasia endócrina múltipla tipo 1, síndrome de von Hippel-
Lindau e neurofibromatose tipo 1. Portanto, é indicado que todos os
pacientes com tumores secretores de catecolaminas sejam
encaminhados para análise genética.
 
 

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 SUPRARRENAL CM

Quadro Clínico

A principal manifestação dos PPGL é a hipertensão. Quando pensamos

em HAS causada por PPGL pensamos imediatamente nos paroxismos.
Entretanto, ela pode apresentar um padrão sustentado, com ou sem
paroxismos, ou ocorrer apenas como paroxismos. Uma minoria dos
pacientes permanece normotensa.
 
A tríade clássica de palpitações, cefaleia e sudorese é observada em
menos de 50% dos pacientes com feocromocitoma. Vários sintomas
relacionados ao excesso de catecolaminas podem ocorrer, incluindo dor
abdominal, palidez cutânea, turvação visual ou poliúria. Raramente, os
pacientes podem apresentar-se com complicações cardiovasculares
agudas graves, como infarto agudo do miocárdio, cardiomiopatia ou
acidente vascular cerebral.
 

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 SUPRARRENAL CM

Diagnóstico

Da mesma forma que o visto no HAP, existem algumas situações em que

a investigação de PPGL é obrigatória.
 
Indicações de investigação de feocromocitoma e paraganglioma
 

• Sintomas adrenérgicos episódicos (dor de cabeça, sudorese e

taquicardia) com ou sem hipertensão

• Massa adrenal descoberta acidentalmente com ou sem

hipertensão

• Hipertensão (> 140/90 mm Hg) em tratamento com três ou mais

medicamentos

• Hipertensão com início <20 anos

• Cardiomiopatia idiopática

• Episódio hipertensivo induzido por anestesia, cirurgia ou

angiografia

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 SUPRARRENAL CM

• Paraganglioma

• Síndromes familiares que predispõem ao feocromocitoma: VHL,

NF-1 e MEN 2

• História familiar de feocromocitoma ou paraganglioma

 
Como sabemos que a presença de feocromocitoma condiz com a
secreção de catecolaminas podemos dosar as catecolaminas ou os seus
metabólitos para chegar ao diagnóstico. Além disso, as catecolaminas
são excretadas na urina na forma intacta ou como metabólitos
(metanefrinas e ácido vanilmandélico).
 
A metanefrina e a normetanefrina são metabólitos da epinefrina e
norepinefrina respectivamente, por isso, são equivalentes à dosagem das
catecolaminas, sendo algumas vezes até superiores por permanecerem
mais tempo circulando sem serem degradados ou excretados.
 
Dessa forma, os testes iniciais para feocromocitoma incluem dosagem
de metanefrinas plasmáticas coletadas em posição supina ou níveis de
metanefrinas e catecolaminas em urina de 24 horas. É importante
ressaltar que situações causadoras de estresse psicológico ou físico
podem causar elevação das catecolaminas (mas até um determinado
nível).
 
Diversas medicações podem causar uma falsa elevação de metanefrinas
e catecolaminas, causando um resultado falso positivo no rastreio de
feocromocitoma. Os principais medicamentos estão na tabela e, se
possível, devem ser suspensos 2 semanas antes do teste.
 
 

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 SUPRARRENAL CM

Tabela 7. Medicações que interferem com a secreção de catecolaminas

 
 
Atenção: a interpretação dos resultados dos testes deve considerar o
nível de elevação das metanefrinas e não apenas se está dentro ou fora
da normalidade. No caso de aumentos discretos, o ideal é repetir as
dosagens. Níveis maiores que quatro vezes o limite superior da
normalidade na ausência de estresse agudo ou doença, são
consistentes com um tumor secretor de catecolaminas.
 

A dosagem das metanefrinas livres plasmáticas tem uma alta

sensibilidade (96-100%) com uma especificidade um pouco menor
(85-95%). A dosagem urinária de metanefrinas e catecolaminas têm
maior especificidade (98%) e alta sensibilidade (até 97%). Quando
temos um alto grau de suspeição, preferimos dosar as metanefrinas

60
 SUPRARRENAL CM

plasmáticas (mais fácil), e quando a suspeita é baixa, preferimos a

dosagem urinária (mais específica, porém, mais trabalhosa).
 

Após confirmação bioquímica, devemos realizar exames de imagem em

busca do tumor produtor das catecolaminas. A primeira escolha de
imagem é a TC de abdome e pelve com contraste, uma vez que até
85% dos tumores são intra-adrenais e até 95% estão no abdome e pelve.
No caso de tomografia negativa e manutenção de suspeita alta,
podemos realizar exames de imagem funcionais, sendo o principal a
cintilografia com MIBG marcada (Metaiodobenzilguanidina é uma
substância que é captada por tumores produtores de catecolaminas)

Tratamento e Manejo Perioperatório

Uma vez feita a confirmação bioquímica e localização da lesão, já vamos

indicar o tratamento de escolha: a ressecção cirúrgica (adrenalectomia),
independente da natureza maligna ou benigna (este nódulo não deve
ser biopsiado). Como os PPGLs tem potencial de liberar grande
quantidade de catecolaminas durante a manipulação, com risco de
causar uma crise hipertensiva grave, é indicado fazer o bloqueio dos
receptores alfa pelo menos 10 a 14 dias antes da cirurgia. 
 
Os medicamentos usados para o alfa bloqueio são a doxazosina ou a
fenoxibenzamina. A dose é aumentada progressivamente para atingir
uma pressão arterial menor que 130x80 mmHg e frequência cardíaca de
60 a 70 / min sentado, e pressão sistólica maior que 90 mmHg e FC de 70
a 80 /min em pé (garantindo que não há hipotensão postural)
 
Os efeitos colaterais incluem tontura, congestão nasal e fadiga. Para
facilitar o aumento da dose e mitigar os efeitos da contração do volume
do bloqueio do receptor α, os pacientes devem ser orientados a
aumentar a ingestão de sal e líquidos.

Por fim, vamos adicionar um β-bloqueador quando alcançamos o α-

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 SUPRARRENAL CM

bloqueio,, para controlar a taquicardia reflexa, mas nunca deve ser

iniciado antes do α-bloqueio adequado, pois neste cenário, caso haja
liberação de catecolaminas pelo tumor, elas se ligarão principalmente os
receptores alfa, causando uma vasoconstrição α-adrenérgica e crise
hipertensiva grave.
 
 

 
 

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 SUPRARRENAL CM

Figura 16. Devemos primeiro induzir um alfa-bloqueio, porque em caso de beta-bloqueio

os receptores alfa estarão livres para atuação das catecolaminas e o resultado principal

será uma vasoconstrição exuberante e uma hipertensão grave e refratária. Em

contrapartida, após bloqueio dos receptores alfa adrenérgicos, os receptores beta podem

estar livres e podemos identificar uma taquicardia reflexa (é o momento de também

iniciar o beta-bloqueador). A introdução do betabloqueador não é obrigatória.

 
 
No pós-operatório, os pacientes podem apresentar hipotensão grave e a
maioria requer suporte de fluidos e vasopressores pelo menos
brevemente no período pós-operatório. Pacientes com feocromocitoma
podem apresentar disglicemias relacionadas à resistência insulínica
induzida pelo excesso de catecolaminas. Isso geralmente melhora ou
reverte após a adrenalectomia.
 
 

Insuficiência Adrenal

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 SUPRARRENAL CM

Nosso próximo tópico é o extremo oposto do que vínhamos discutindo

até agora (excesso de hormônios adrenais). Trata-se de uma condição
potencialmente grave se não tratada e, muitas vezes, de difícil
diagnóstico e suspeita: a insuficiência adrenal (IA).
 
A insuficiência adrenal pode ser:
 

• Primária (quando o problema está na adrenal), que cursa com

redução da secreção de todos os hormônios adrenais, também
conhecida como doença de Addison.

• Secundária (quando o problema está na hipófise ou hipotálamo) e

geralmente cursa com deficiência isolada de cortisol, por
supressão do eixo HHA.

 
A figura a seguir resume a fisiopatologia das insuficiências adrenal
primária ou secundária.
 
 

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 SUPRARRENAL CM

Figura 17. Fisiopatologia da insuficiência adrenal primária e secundária. Fonte: Sales,

Patrícia. O essencial em endocrinologia / Patrícia Sales, Alfredo Halpern, Cintia Cercato. - 1.

ed. - Rio de Janeiro

 
 

Figura 18. Fisiopatologia das insuficiências adrenais primária e secundária. Na

insuficiência adrenal primária, como ocorre destruição do córtex adrenal, observa-se

deficiência de glicocorticoides, mineralocorticoides e andrógenos adrenais. Na

insuficiência adrenal secundária, ocorre apenas déficit de glicocorticoides e andrógenos,

uma vez que as zonas fasciculada e reticulada (esta última questionável) estão sob

controle do ACTH, e não se observa déficit de mineralocorticoides, pois a zona

glomerulosa está sob comando principal do sistema renina-angiotensina-aldosterona

(SRAA), que está preservado nesta situação. Fonte: Sales, Patrícia. O essencial em

endocrinologia / Patrícia Sales, Alfredo Halpern, Cintia Cercato. - 1. ed. - Rio de Janeiro

 
 

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 SUPRARRENAL CM

Quadro Clínico

A insuficiência adrenal se apresenta, na maioria dos casos, com quadro

progressivo e insidioso de sinais e sintomas inespecíficos, que podem ser
causados pela deficiência de glicocorticoides, mineralocorticoides ou
andrógenos adrenais:
 
Deficiência de glicocorticoides (GC)
 
Cursa com uma gama ampla de sintomas:
 

• Astenia;

• Mal-estar;

66
 SUPRARRENAL CM

• anorexia;

• perda de peso;

• náuseas; vômitos;

• alterações do trato gastrointestinal, como diarreia ou constipação;

• dor abdominal;

• hipoglicemias (principalmente em crianças),

• mialgia e artralgia

• sintomas psiquiátricos.

 
Além disso, também pode ocorrer hipotensão, porque os glicocorticoides
têm importante papel na manutenção do tônus adrenérgico dos vasos
sanguíneos, além de deslocarem líquidos do espaço extravascular para o
intravascular. Na deficiência de glicocorticoide, o líquido intravascular
extravasa para o interstício e ocorre um status de vasoplegia, resultando
em hipotensão.
 
Além disso, a falta de cortisol ainda interfere com outros eixos hormonais,
podendo causar:
 

• Secreção inapropriada de hormônio antidiurético (ADH), causando

hiponatremia dilucional. Sabemos que o cortisol possui efeito de
inibição tônica do ADH e, na sua deficiência, há uma secreção
aumentada e inapropriada do ADH.

• Aumento de TSH, podendo simular um quadro de hipotireoidismo

subclínico (TSH elevado e T4L normal)

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 SUPRARRENAL CM

Deficiência de mineralocorticoides (MC)

 
A deficiência de mineralocorticoides é característica exclusiva na
insuficiência adrenal primária, porque a secreção de aldosterona é
regulada pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona, que está
preservado na IA secundária.
 
Os sintomas são predominantemente secundários à hipovolemia e se
manifestam como taquicardia postural (geralmente é o sinal mais
precoce), hipotensão postural (segundo sinal mais precoce), hipotensão
arterial mantida, sinais clínicos de desidratação e avidez por sal.
 
Deficiência de andrógenos
 
Manifesta-se com queda de libido e redução da pilificação axilar e
pubiana em mulheres. Não causa sintomas em homens, pois neste caso
a produção de androgênios principal ocorre nos testículos, e tem papel
muito mais importante que os andrógenos adrenais.
 
Hiperpigmentação
 
Outro achado clássico da insuficiência adrenal primária é a
hiperpigmentação. Como o problema está nas adrenais que não
produzem cortisol adequadamente, estes não fazem o feedback
negativo sobre o eixo HHA e o resultado é o aumento da secreção de
ACTH. Como vimos, durante o processo de clivagem da POMC para
liberação do ACTH, há liberação de MSH, que estimula os melanócitos e
causa aumento da pigmentação
 
A hiperpigmentação na IA ocorre principalmente nas áreas expostas ao
sol, dobras e áreas de trauma. Também pode ocorrer em mucosas
(língua, gengiva, palato, boca) e genitália. Observe a figura a seguir.
 
 

68
 SUPRARRENAL CM

 
 

Figura 19. Pacientes com insuficiência adrenal primária e hiperpigmentação evidente em

cotovelos, dobras das mãos, mucosa gengival. A última figura mostra paciente com

vitiligo associado a hiperpigmentação. Fonte: Manual MSD https://

www.msdmanuals.com/en-nz/professional/multimedia/image/v27370790

 
 

69
 SUPRARRENAL CM

Etiologia

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 SUPRARRENAL CM

 
 
a.
Insuficiência Adrenal Primária

 
As principais causas de IA primária em nosso país são:
 

• Autoimune

• Doenças infecciosas: tuberculose, paracoccidioidomicose

• Doenças infiltrativas

• Adrenoleucodistrofia

71
 SUPRARRENAL CM

Entretanto, sabemos que a lista de possíveis causas é extensa, e

deixamos a tabela abaixo para ilustrar a ampla gama de doenças que
podem cursar com IA primária.
 
 

Tabela 8. Causas de insuficiência adrenal primária.

 
 
Adrenalite Autoimune
 

Como vimos, é a principal causa de insuficiência adrenal primária em

nosso país, e mais ainda em países desenvolvidos (onde a taxa de IA de
causa infecciosa é menor ainda).
 

A destruição autoimune pode acometer de maneira isolada a adrenal, ou

fazer parte de uma síndrome com destruição autoimune de outras
glândulas (chamada de síndrome poliglandular autoimune). 

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 SUPRARRENAL CM

A maioria dos pacientes tem anticorpos positivos contra a enzima 21-

hidroxilase (anti-21-OH) e um fator que chama atenção é que 50% dos
pacientes com IA autoimune vai apresentar outra doença autoimune em
algum momento da vida, sendo as mais comuns: hipotireoidismo
primário, insuficiência ovariana precoce, doença celíaca,
hipoparatireoidismo e diabetes mellitus tipo 1.
 

Em relação à síndrome poliglandular autoimune (SPA), ela pode ser de 4

tipos, mas apenas 3 cursam com IA primária (expostos na tabela abaixo).
Não é necessário decorar o que consiste cada um dos tipos de SPA.
 
 

Tabela 9. Tipos de Síndrome poliglandular autoimune (SPA)

73
 SUPRARRENAL CM

 
Como dito, não se preocupe em memorizar os critérios diagnósticos para
cada uma das SPA. A tabela anterior está aí para ampliar seu
conhecimento em Clínica Médica e Endocrinologia, mas raramente este
tema será cobrado em prova de acesso direto. O que você precisa saber?
A banca pode explorar um paciente com características autoimunes
múltiplas e esperar que você infira a presença de insuficiência adrenal,
por isso é importante conhecer a existência das SPA.
 

Insuficiência Adrenal Infecciosa

 

A tuberculose é a segunda principal causa de IA primária, em geral. Em

alguns países em desenvolvimento ela acaba sendo a principal causa,
mas no nosso país ainda é a segunda causa.
 

Além disso, infecções fúngicas sistêmicas também podem causar IA

primária, sendo as principais a paracoccidioidomicose (mais comuns no
Sul, Sudeste e Centro-Oeste, em homens, ao redor dos 30 anos,
moradores de áreas rurais) e a histoplasmose (principal causa de IA por
infecção fúngica nos EUA).
 

Hemorragia Adrenal
 

Uma causa clássica de insuficiência adrenal primária é a hemorragia

adrenal bilateral. A descrição original foi feita como parte de uma
síndrome, por Waterhouse e Friderichsen, no contexto de sepse por
meningococo. Entretanto, sepse por outros microorganismos
(Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli,
pneumococo) também pode cursar com 
 

A síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (SAF) associada a tromboses

arteriais e venosas recorrentes, tem se tornado uma causa cada vez mais
comum de hemorragia e insuficiência adrenal. Nesta doença, a
hemorragia ocorre de forma secundária a trombose das veias adrenais.
 

74
 SUPRARRENAL CM

Hiperplasia Adrenal Congênita

 

Nesta doença, ocorre falha na síntese de cortisol por deficiência em

alguma enzima da esteroidogênese adrenal, sendo a mais comum a
deficiência da 21-hidroxilase. Mais detalhes sobre esta doença serão
dados mais para frente neste capítulo.
 

Adrenoleucodistrofia
 

A adrenoleucodistrofia (ALD) é uma doença recessiva ligada ao X,

causada por mutação no gene ABCD1. É a terceira causa mais comum de
insuficiência adrenal em pessoas do sexo masculino. 
 

A doença ocorre devido a produção de uma proteína transportadora

anormal dentro dos peroxissomos que impede a oxidação dos ácidos
graxos de cadeia muito longa (AGCML), provocando seu acúmulo no
cérebro, no córtex adrenal (preferencialmente, as zonas fasciculada e
reticular), nos testículos, no fígado e no plasma. Como consequência,
surgem desmielinização do sistema nervoso central e IA primária.
 

A maioria dos pacientes (80%) vai apresentar IA ao longo da vida,

geralmente ainda na primeira década. 
 

a. Insuficiência Adrenal Secundária

 

A principal causa de IA secundária (IAS) é o uso crônico de

glicocorticoides, que acabam suprimindo o eixo HHA e, quando
suspensos abruptamente, vão resultar em sintomas de insuficiência
adrenal por falta de estímulo do ACTH.
 

Além disso, outras condições que acometem a hipófise ou o hipotálamo

também são causas de IAS, como:

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 SUPRARRENAL CM

• Traumatismo craniano

• Necrose hipofisária pós-parto (síndrome de Sheehan)

• Apoplexia hipofisária

• Cirurgia hipofisária ou em região selar

• Radioterapia em região selar

• Anorexia nervosa

• Neoplasias do terceiro ventrículo

Diagnóstico

Antes de discutirmos os testes e fluxogramas diagnósticos para avaliação

da IA, é importante saber quem é o paciente que deve ser investigado.
Indicaremos investigação para todo paciente que se apresente com
sintomas sugestivos (hipovolemia, hipotensão, hiponatremia,
hipercalemia, dor abdominal inexplicada, hiperpigmentação,
hipoglicemia). Vamos investigar IA também em pacientes com outras
doenças autoimunes (tireoidite de Hashimoto, diabetes mellitus tipo 1) e
doenças infecciosas que possam causar IA (tuberculose, AIDS,
citomegalovirose, paracoccidioidomicose e histoplasmose).
 
Diferente dos critérios diagnósticos da Síndrome de Cushing, o
diagnóstico do hipocortisolismo é menos explorado na prova e têm
menos nuances, mas também é importante de ser conhecido!
 
Cortisol sérico matinal
 

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 SUPRARRENAL CM

O primeiro passo na investigação é a dosagem de cortisol sérico basal

(entre 8 e 9h da manhã). O valor normal na maioria dos laboratórios é
entre 5 e 25 μg/dL. Nas pessoas saudáveis, o valor geralmente está entre
10 e 15 μg/dL. Valores < 5 μg/dL são sugestivos de IA e valores > 18 μg/
dL praticamente excluem o diagnóstico. Em um paciente com
sintomas sugestivos e IA, valores < 3 μg/dL praticamente confirmam o
diagnóstico.
 
Em pacientes críticos, com doença aguda grave, valores de cortisol ao
acaso < 10 μg/dL sugerem, enquanto valores  > 34 μg/dL excluem o
diagnóstico de hipocortisolismo. Aqui os pontos de corte são mais altos
porque nestas situações esperamos uma resposta maior de secreção de
cortisol.
 
 

 
 
Dosagem do ACTH sérico
 
O próximo passo na investigação da insuficiência adrenal é diferenciar
entre primária e secundária. Isso é feito primeiramente com a dosagem
do ACTH. O valor de normalidade do ACTH é < 46 pg/mL. Na presença de
um cortisol sérico matinal < 5 µg/dL, um ACTH > 2x o limite superior da
normalidade, é muito sugestivo de insuficiência adrenal primária.
 

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 SUPRARRENAL CM

Na IA primária os níveis de ACTH geralmente estão bem elevados, quase

sempre > 100, mas podendo chegar a > 4000. Um ACTH na casa dos 300
pg/mL representa o máximo estímulo possível para a secreção de
cortisol. Vale à pena destacar que, na fase inicial da IA primária, podemos
encontrar um cortisol dentro da faixa da normalidade, mas com um
ACTH bastante elevado.
 
Por outro lado, na IA secundária os níveis de ACTH estarão geralmente
abaixo de  10 pg/mL ou no limite inferior da normalidade - entre 10 e
20 pg/mL.
 
 

 
 
Testes dinâmicos
 
Se as dosagens de cortisol basal e ACTH deixarem dúvida na
interpretação, podemos indicar a realização de testes dinâmicos, que
serão explicados brevemente aqui.
 
> Teste de estimulação com ACTH (teste da cortrosina)
 
Neste teste, é dosado o cortisol basal, é administrado por via IV um
análogo do ACTH, com intuito de estimular a secreção de cortisol e

78
 SUPRARRENAL CM

dosamos novamente o cortisol sérico após 30 e 60 minutos. A

interpretação é a seguinte:
 

• Pico de cortisol > 18 μg/dL → exclui IA primária e IA secundária

com atrofia adrenal

• Pico de cortisol <  18 μg/dL → confirma IA, mas não diferencia

primária vs secundária (dosar o ACTH)

 
Ressalvas do teste: pacientes com IA secundária parcial ou recente
podem ter resposta normal ao teste, porque a dose de ACTH sintético
administrado é bem alta. Na fase inicial da IA secundária ainda não
houve atrofia das adrenais, de forma que se dermos esta superdose de
ACTH, vai haver resposta. Entretanto, após 4-6 semanas de insuficiência
crônica de ACTH, as adrenais vão atrofiar, e aí o paciente não vai
responder ao teste
 
> Teste de Tolerância à Insulina (ITT)
 
Este teste está indicado para pacientes com suspeita de IA secundária
franca ou parcial (baixa reserva hipofisária) quando o teste da Cortrosina
não fechar o diagnóstico
 
O teste consiste em administrar uma dose de insulina IV para induzir
hipoglicemia e dosar o cortisol sérico após 30 a 60 minutos. Isso porque,
como vimos no capítulo de diabetes, o cortisol é um hormônio
contrarregulador da insulina e protetor contra hipoglicemia. Desta forma,
uma glicemia < 40 mg/dL representa um forte estímulo para a secreção
de cortisol.
 
A interpretação é semelhante 

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 SUPRARRENAL CM

• Pico de cortisol <  18 μg/dL → confirma IA

• Pico de cortisol > 18 μg/dL → descarta IA secundária total ou parcial

 
> Teste do glucagon
 
Este teste consiste na administração de glucagon por via subcutânea,
devido à propriedade do glucagon induzir hiperglicemia e uma secreção
abundante de insulina, que vai levar à redução abrupta da glicemia
(porém não tão importante quanto o ITT). Os critérios de interpretação
são os mesmos do ITT.
 
Dosagem de Renina e Aldosterona
 
A dosagem da renina e da aldosterona está indicada para detectar a
deficiência de mineralocorticoide, que, nas fases iniciais de IA primária,
vem antes da deficiência de glicocorticoide. A renina está aumentada
em quase todos os pacientes não tratados com IA primária, associada a
níveis de aldosterona baixos ou normais. Na IA secundária, o sistema
renina-angiotensina-aldosterona está normal e estas dosagens não estão
alteradas.
 
Alterações laboratoriais
 
As alterações eletrolíticas mais comuns na IA são:
 

• Hiponatremia

• Hipercalemia (por deficiência de mineralocorticoides)

• Aumento de ureia (por hipovolemia e desidratação)

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 SUPRARRENAL CM

• Hipoglicemia

• Hipercalcemia leve a moderada

 
Importante lembrar que na IA secundária não ocorre hipercalemia,
porque o sistema RAA está preservado.
 
As alterações hematológicas da IA mais comuns são:
 

• Anemia

• Eosinofilia

• Neutropenia

• Linfocitose

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 SUPRARRENAL CM

QUESTÃO

Mulher, 54a, refere episódios de náuseas, dor epigástrica, tontura com escurecimento visual
há 5 meses. Desmaiou 2 vezes, sendo levada ao hospital e medicada com glicose na veia,
porque sua glicemia estava muito baixa. Conta ainda perda de apetite, fraqueza,
emagrecimento de 5 kg no mesmo período. Nega febre. Antecedente pessoal: diabete
melito e hipertensão arterial há 8 anos em uso regular de metformina, glibenclamida e
atenolol sem controle adequado. Antecedente familiar: tuberculose (irmão tratado há 3
anos). Exame físico: bom estado geral, PA= 108x78 mmHg; FC= 68 bpm; FR= 16 irpm; peso=
62 kg; estatura= 1,61 m; Temp.= 36,4°C, desidratação +/+4; Coração: Bulhas rítmicas,
hipofonéticas sem sopros. Exames laboratoriais: Glicemia jejum= 113 mg/dL; HbA1c = 6,6%;
ureia= 45 mg/dL; creatinina= 0,72 mg/dL; Na= 128mEq/l; K= 5,3mEq/l; Ca= 10,3 mg/dL; Hb=
10,6 mg/dL; Ht= 30%; VCM= 87; HCM= 27; leucócitos= 7450mm³ (50% segmentados, 40%
linfócitos, 10% eosinófilos). O EXAME A SER SOLICITADO PARA Qual é o diagnóstico?

A. Dosagem de TSH.
B. Quantificação de eletroforese de proteínas séricas.
C. Dosagem de cortisol.
D. Dosagem de PTH.

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 SUPRARRENAL CM

GABARITO

Gabarito liberado pela banca: alternativa C

Comentário Medway

Aqui, temos uma mulher com uma lista de sintomas meio inespecífica: náuseas, dor
abdominal, hipotensão postural, hipoglicemia, inapetência, astenia. No meio de tantos
dados, temos uma história familiar de tuberculose. No exame físico chama atenção a
presença de desidratação, e nos laboratoriais uma hiponatremia e hipocalemia, além de
anemia e eosinofilia.
 
Juntando tudo isso, nossa principal hipótese diagnóstica deve ser de insuficiência
adrenal! 
 
O que mais chama atenção na história é a presença de náusea, dor abdominal
recorrente, hipoglicemias (que são características da deficiência de glicocorticoides),
além de hipotensão postural e desidratação (característicos da deficiência de
mineralocorticoides). Juntando isso com o laboratório mostrando hiponatremia (que na
IA primária ocorre por secreção inapropriada de ADH), hipercalemia (por deficiência de
mineralocorticoides - lembre que a aldosterona retém sódio e excreta potássio) e
eosinofilia (que acontece por deficiência de glicocorticoides). 
 
E esta história de tuberculose na família? Não está ali à toa! Lembre-se que a segunda
principal causa de insuficiência adrenal primária é a adrenalite infecciosa e, no nosso
país, temos a tuberculose como grande causa!
 
Com base nisso, que exame vamos pedir?
 
A - Incorreta. Até poderíamos pensar em hipotireoidismo pela história de fraqueza, astenia
e hiponatremia, mas não justificaria a dor abdominal, náuseas, hipoglicemia e
hipercalemia.
 
B - Incorreta. A EFP sérica seria um bom exame na suspeita de mieloma múltiplo, mas
aqui faltam alguns dados. No mieloma podemos ter anemia, mas as questões geralmente
trazem outros componentes das lesões do mieloma (acrônimo CARO- hiperCalcemia,
Anemia, disfunção Renal, e lesões Ósseas).
 
C - Correta. O diagnóstico de insuficiência adrenal é confirmado com a dosagem de um
cortisol basal. Valores < 3 (ou < 5 a depender da referência), confirmam o diagnóstico de IA.
 

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 SUPRARRENAL CM

D - Incorreta. A dosagem de PTH é importante na suspeita de hiperparatireoidismo (que

cursa com hipercalemia, que pode causar vômitos, mas faltam outras coisas) ou de
hipoparatireoidismo (que cursa com hipocalcemia, que justificaria fraqueza), mas
convenhamos que a insuficiência adrenal justifica toda essa constelação de achados
melhor.
 
 
 
Visão do aprovado: frente a um quadro clínico de náuseas, dor abdominal, hipotensão
postural, hipoglicemia, inapetência, astenia + achados laboratoriais de eosinofilia,
hiponatremia, hipocalemia + história clínica de TB na família, não podemos esquecer de
INSUFICIÊNCIA ADRENAL. 

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 SUPRARRENAL CM

Tratamento

O tratamento da IA crônica consiste na reposição de glicocorticoides,

mineralocorticoides (na IA primária) e DHEA (em casos selecionados).
 
Reposição de glicocorticoides
 
Os GC mais disponíveis na prática são a prednisona e prednisolona. As
doses geralmente são 5 mg de manhã e 2,5 mg à tarde (ou apenas a
dose da manhã). A dose mais adequada para o paciente vai ser titulada
com base na presença dos sintomas de IA.
 
Em outros países, preferimos a hidrocortisona, por ser natural e ter
atividade mineralocorticoide inerente. No Brasil, ela é apenas produzida
em farmácias de manipulação. A dose recomendada é de 15 a 25 mg/dia,
em duas a três tomadas diárias, sendo a maior dose ao acordar e a última
e menor dose 4 a 6 horas antes de dormir, a fim de mimetizar o ritmo
circadiano e evitar altos níveis noturnos de glicocorticoides.
 
Devemos evitar usar GC de ação prolongada (como a dexametasona)
devido ao maior risco de induzir uma síndrome de Cushing iatrogênica.
 
Reposição de mineralocorticoides
 
A medicação disponível é a fludrocortisona, que é indicada apenas nos
pacientes com IA primária. A dose necessária varia de acordo com o
paciente, mas varia de 0,05 a 0,2 mg sempre pela manhã. 
 
A monitorização da dose vai ser feita com base nos sintomas e dados
laboratoriais. Hipotensão, hipotensão ortostática, hiponatremia,
hipercalemia persistente e aumento da renina indicam necessidade de
aumento da dose. Por outro lado, a hipertensão, hipocalemia, edema e
supressão da renina implicam a redução da dose.

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 SUPRARRENAL CM

 
Reposição de DHEA (deidroepiandrosterona)
 
A reposição de DHEA pode ser considerada em mulheres pré-
menopausa com IA que apresentam com sintomas de libido reduzida,
sintomas psiquiátricos (depressão, ansiedade e níveis reduzidos de
energia), apesar da reposição de glicocorticoides e mineralocorticoide
adequada. Caso não haja melhora dos sintomas após 6 meses, devemos
suspender o tratamento.
 
Educação do paciente
 
É muito importante educar o paciente sobre os sintomas de insuficiência
adrenal e, especialmente, sobre as situações que podem aumentar suas
necessidades de glicocorticoides e induzir crise adrenal. Estas situações
são: trauma, cirurgias, infecções e outras situações de doença aguda.
 
Nestes casos, o paciente deve dobrar a dose de glicocorticoide em uso
por alguns dias, até a melhora. É importante que o paciente ande
sempre com um cartão de identificação como portador de
insuficiência adrenal, que deve ser apresentado em todo atendimento
médico de emergência, para que o médico que atenda este paciente
possa fazer reposição de GC IV (mais detalhes a seguir).

Crise Adrenal

A crise adrenal é uma emergência médica, grave e potencialmente fatal.

O quadro clínico é variado, incluindo as manifestações de insuficiência
adrenal que já citamos. O início do tratamento rápido é fundamental e
deve ser iniciado na suspeita de crise adrenal, sem aguardar testes
diagnósticos. Os princípios do tratamento incluem:
 

• Reposição volêmica agressiva (20 a 30 mL/kg), porque estes

pacientes estão frequentemente desidratados e com redução do

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 SUPRARRENAL CM

volume intravascular

• Hidrocortisona 100 mg IV, seguida de 25 a 50 mg IV 6/6 h (150

mg/dia)

• Correção de distúrbios hidroeletrolíticos (especialmente

hipercalemia)

• Correção da hipoglicemia (menos comum nos adultos)

• Tratamento da causa precipitante

• Redução da dose da hidrocortisona progressivamente após 2 a 3

dias até atingir a dose fisiológica de reposição (após reversão do
quadro agudo)

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 SUPRARRENAL CM

QUESTÃO

Homem, 42 anos, procura atendimento médico com queixa de perda do apetite e

emagrecimento progressivos. Acompanhando o quadro, relata cansaço aos esforços,
adinamia, prostração e fraqueza muscular nos últimos cinco meses. Relata que,
frequentemente, tem náuseas, chegando a apresentar vários episódios de vômitos e
diarreia líquida no período. Há duas semanas, apresentou hipoglicemia relacionada ao
atraso de uma refeição. Familiar teve que levá-lo ao pronto atendimento com quadro de
sudorese profusa e torpor, quando foi constatada hipoglicemia e administrada glicose
hipertônica. Refere que notou recentemente queda de pelos axilares e pubianos,
diminuição da libido e da acuidade visual. Exame físico: peso = 44 kg; altura = 1,68 m; PA =
90 x 60 mmHg (deitado); PA = 70 x 40 mmHg (em pé); FC = 102 bpm; hemianopsia
bitemporal no exame neurológico. Assinale a alternativa que contém o tratamento correto,
no momento da avaliação inicial.

A. Administração de hidrocortisona.
B. Ressecção cirúrgica.
C. Octreotide e inibidor da bomba de prótons.
D. Radioterapia.

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 SUPRARRENAL CM

GABARITO

Gabarito liberado pela banca: alternativa A

Comentário Medway

 Complementando a questão anterior, aqui temos um paciente com diagnóstico de

adenoma hipofisário que, pelo efeito expansivo, desenvolveu compressão no quiasma
óptico, assim como hipopituitarismo (redução da síntese ou liberação de hormônios da
hipófise).
 
Daremos a hidrocortisona para reversão de alguns sintomas clínicos antes de indicarmos a
cirurgia (através de um exame de imagem com documentação concreta do diagnóstico).
 
Então olhando as alternativas...
 
A - Correta. De fato, um panhipoptuitarismo não precisa de corticoide. Porém o gabarito da
banca foi letra A - administrar hidrocortisona. 
Por isso, precisamos entender suas justificativas..
A resposta liberada pela banca foi a alternativa A e o raciocínio é: administramos o
corticoide como maneira de reduzir edema local e sintomas compressivos, partindo para
cirurgia após estudo com exame de imagem adequado (preferencialmente uma RNM de
hipófise). A hidrocortisona também pode ter benefício no manejo de hipoglicemias pelo
hipocortisolismo acentuado.
 
B - Incorreta. Como vimos, a cirurgia só será feita em critério de exceção, se o paciente
permanecer sintomático ou após melhor compensação clínica. Nesses casos, visto o grau
de acometimento do tumor,  a ressecção cirúrgica pode ser feita por meio de acesso nasal
como forma de acesso à região da sela túrcica, onde localiza-se a hipófise, sem necessidade
de grandes incisões!
 
C - Incorreta. Análogos de somatostatina (octreotide) ficam reservados aos pacientes que
não têm condições cirúrgicas, porém não é descrito o uso de inibidor de bomba de próton
para o tratamento dessa condição.
 

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 SUPRARRENAL CM

D - Incorreta. Radioterapia é uma opção de tratamento, porém a taxa de pan-

hipopituitarismo é elevada após o procedimento e sua resposta é lenta. 
 
 Visão do aprovado: questão complexa. Frente a um tumor que já tem esse impacto
hormonal e anatômico, geralmente seremos mais agressivos e realizaremos a ressecção
tumoral, acontece que a banca nos questiona qual a conduta inicial, e nesse momento,
pelo efeito de massa estaria indicado o uso da hidrocortisona (bastante controversa neste
tipo de tumor, mas era a conduta simplesmente pelas manifestações neurológicas)

90
 SUPRARRENAL CM

Hiperplasia Adrenal Congênita

A hiperplasia adrenal congênita (HAC) corresponde a um grupo de sete

erros inatos do metabolismo, com padrão autossômico recessivo. Ela
é resultante em alguma mutação nos genes que codificam enzimas
envolvidas no processo de síntese do cortisol.
 
A primeira consequência deste defeito enzimático é a redução da
produção de cortisol. A segunda é o aumento da secreção de ACTH,
devido ao hipocortisolismo, que resulta em hiperplasia do córtex
adrenal e hiperfunção das vias de esteroidogênese que não foram
comprometidas pela deficiência enzimática, com acúmulo de seus
precursores.
 
A depender da enzima e da via afetada o perfil hormonal e o quadro
clínico resulta em uma combinação de:
 

• Deficiência de glicocorticoides

• Deficiência ou excesso de mineralocorticoides

• Deficiência ou excesso de androgênios. 

O defeito mais comum é a deficiência de 21-hidroxilase (CYP21A2),

resultante de mutações no gene CYP21A2. As deficiências enzimáticas
associadas à HAC são as seguintes (dá mais comum para a menos
comum):

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 SUPRARRENAL CM

• Deficiência de 21-hidroxilase (CYP21A2)

◦ Forma clássica perdedora de sal

◦ Forma clássica virilizante simples

◦ Forma não clássica

• Deficiência de 17α-hidroxilase (CYP17A1)

• Deficiência de 11β-hidroxilase (CYP11B1)

• Deficiência de 3β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 (3β-HSD2)

• Deficiência de “StAR” (proteína de regulação aguda da

esteroidogênese)

• Deficiência de oxidorredutase (POR) (não se trata de uma

deficiência enzimática, mas de um cofator para várias enzimas)

• Deficiência de colesterol desmolase (CYP11A1)

 
Evidentemente, você não precisa saber todas as variações, esta lista tem
o intuito de mostrar como é amplo o espectro desta doença. Vamos
estudar apenas a deficiência de 21-hidroxilase, que é a mais comum e
importante para a prova.

Deficiência da 21-hidroxilase

A deficiência da 21-hidroxilase é a principal causa de HAC,

correspondendo a 90 a 95% dos casos. A doença tem padrão de herança

92
 SUPRARRENAL CM

autossômica recessiva, ou seja, dessa maneira, para a criança desenvolver

a doença o pai e mãe precisam fornecer um gene mutado. 
 
O quadro clínico depende do genótipo herdado. Sempre vai predominar
a ação do gene menos afetado. Por exemplo, se a criança tiver dois genes
gravemente afetados, ela terá a forma grave da doença (forma clássica
perdedora de sal), com diagnóstico neonatal, resultante de menos de 5%
de atividade enzimática da 21-hidroxilase. Se tiver um gene com mutação
leve e outro com mutação grave, ela terá uma forma leve da doença
(forma não clássica), na qual até 25% da atividade da 21-hidroxilase está
preservada. 
 
Para entender as consequências desta doença, precisamos revisar
aquela figura da esteroidogênese adrenal.
 
 

Figura 20. Esteroidogênese normal.

93
 SUPRARRENAL CM

 
Os efeitos da deficiência desta enzima são:
 

• Na camada glomerulosa: redução de desoxicorticosterona (DOCA),

corticosterona, aldosterona → aumento de renina e acúmulo da
progesterona (precursor)

• Na camada fasciculada: redução do (11-desoxicortisol) e cortisol →

aumento de ACTH e acúmulo do precursor 17-hidroxiprogesterona
(17-OHP)

• Na camada reticulada: aumento de progesterona, 17-OHP,

androstenediona, testosterona, de-hidroepiandrosterona (DHEA),
sulfato de DHEA (s-DHEA), todos com efeito androgênico.

A figura abaixo resume os efeitos da deficiência da 21-hidroxilase:

 
 

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 SUPRARRENAL CM

Figura 21. Esteroidogênese com deficiência de 21-hidroxilase.

 
 
O excesso de ACTH causa hiperplasia adrenal bilateral (efeito trófico) e
acúmulo ainda maior dos precursores, principalmente de 17-OHP, que é
o principal marcador da doença. Esses precursores são todos
desviados para a síntese de androgênios, resultando nos sinais de
virilização característicos da doença. 
 

A tabela abaixo resume as formas da doença;

 
 

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 SUPRARRENAL CM

Tabela 10. Formas da Deficiência de 21-hidroxilase.

Diagnóstico

O diagnóstico da HAC por deficiência de 21-hidroxilase é feito com a

dosagem do precursor que se acumula nesta doença: a 17-OH-
progesterona. Esta dosagem faz parte da rotina do teste do pezinho
no Brasil.

Tratamento

Consiste na administração de doses fisiológicas de glicocorticoides e

mineralocorticoides (se necessário) para suprir as necessidades do

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organismo, reduzir a produção do ACTH, o hiperestímulo da adrenal e o

acúmulo de androgênios.
 
Com o tratamento adequado vamos evitar
 

• Ambiguidade genital

• Morte do recém-nascido

• Puberdade precoce

• Baixa estatura

• Virilização e a síndrome androgênico

• Aparecimento de nódulos adrenais e de tecido adrenal ectópico.

 
No recém-nascido, vamos realizar a reposição volêmica, haja vista o
quadro de desidratação grave, além de reposição de glicocorticoides
(preferencialmente com as medicações de duração curta) e
mineralocorticoides.
 
Na infância, mantemos a reposição de glico e mineralocorticoides, da
mesma forma. Deve-se evitar o uso de dexametasona e de corticoides de
longa ação na criança, para evitar déficit de crescimento. Há alguns
casos clínicos de crianças em que, mesmo com o tratamento adequado
com glicocorticoides, ocorre avanço de idade óssea, virilização e sinais de
ação androgênica. Nestes casos, pode-se tentar a associação do
tratamento glicocorticoide com uma progesterona antiandrogênica ou
mesmo associar um análogo do GnRH para bloquear a puberdade
precoce
 

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Na vida adulta, podemos utilizar os corticoides de meia vida mais longa

(prednisona e dexametasona), devido ao maior potencial de controle do
ACTH e comodidade posológica.

Incidentaloma Adrenal

Um incidentaloma adrenal é definido como uma massa adrenal maior

que 1 cm de diâmetro, detectada em um exame de imagem solicitado
para outra causa, que não estudo das adrenais.
 
A prevalência de incidentaloma adrenal aumenta com a idade,
chegando a até 10% nas pessoas acima de 70 anos A maioria das lesões
são adenomas benignos não funcionantes e aproximadamente 10% a
15% apresentam secreção hormonal. Outras causas incluem metástases
(a probabilidade aumenta se um câncer conhecido), mielolipoma, cistos
e carcinoma adrenocortical.
 
O achado de um incidentaloma adrenal deve levantar duas questões
principais: 
 

1. Existe hipersecreção hormonal (aldosterona, cortisol ou

catecolaminas)?

2. É benigno ou maligno?

Avaliação de hipersecreção hormonal

A investigação de hiperaldosteronismo está indicada nos pacientes com

HAS ou hipocalemia. Por outro lado, devemos investigar feocromocitoma
em todos os casos, mesmo na ausência de sintomas típicos ou
hipertensão.
 

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Além disso, todos os pacientes também devem ser avaliados quanto ao

Cushing subclínico. Esta condição caracterizada pela secreção de cortisol
independente de ACTH e pode resultar nos efeitos metabólicos
(hiperglicemia e hipertensão) e ósseos (osteoporose) do
hipercortisolismo, mas não nas características clínicas mais específicas
da síndrome de Cushing (estrias violáceas largas, pletora facial e fraqueza
muscular proximal). 
 
Os testes de triagem tanto para hiperaldosteronismo, feocromocitoma e
síndrome de Cushing são os mesmos que já discutimos anteriormente
no capítulo
 
 

Avaliação de malignidade

Os achados de imagem podem ajudar a diferenciar entre uma lesão

adrenal benigna de uma maligna. A maioria dos carcinomas
adrenocorticais mede mais de 4 cm no momento da descoberta. Porém,
cerca de 75% das lesões adrenais benignas também estão nessa faixa de
tamanho. 
 
Aproximadamente 66% dos adenomas benignos são ricos em lipídios e
apresentam baixa atenuação (<10 UH) nas imagens de TC. Os adenomas
adrenais benignos também possuem uma rápida eliminação (washout >

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50%) do material de contraste em comparação com as lesões não

benignas.
 
 

 
 
Diferente do que podemos imaginar, a biópsia adrenal não é muito útil
na avaliação de incidentalomas. Vamos indicar biópsia apenas para
lesões suspeitas de metástases ou um processo infiltrativo, como
linfoma ou infecções crônicas. Devemos sempre descartar um
feocromocitoma antes da biópsia para evitar a possibilidade de uma
crise hipertensiva. 
 
A biópsia não deve ser realizada quando temos suspeita de carcinoma
adrenocortical primário porque, sem a revisão de toda a amostra, a
patologia não pode distinguir com segurança de um adenoma cortical
benigno, e a disseminação do tumor é possível. Se tivermos suspeita de
carcinoma adrenocortical, o correto é indicar a cirurgia e o
diagnóstico é feito
 
A tabela abaixo resume os principais achados das diferentes lesões que
podem ser descobertas como um incidentaloma
 
 

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Tabela 11. Principais achados das lesões adrenais.

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Bibliografia

Vilar, Lucio. Endocrinologia Clínica. 7ª edição. Rio de Janeiro:

Guanabara Koogan; 2020.
 
Patricia E. Molina. Fisiologia Endócrina. 5ª edição. Artmed: Porto
Alegre; 2021.
 
Sales, Patrícia. O essencial em endocrinologia / Patrícia Sales,
Alfredo Halpern, Cintia Cercato. - 1. ed. - Rio de Janeiro. Roca, 2016.
 
Melmed S, Koenig R, Rosen C, Auchus R, Goldfine A, Williams R.
Williams Textbook Of Endocrinology. 14th ed. Philadelphia: Elsevier;
2020.

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