ADAM Et Al.,2017

Manuscrito aceito
Título: Declives Diurnos de Cortisol e Resultados de Saúde Mental

e Física: Uma Revisão Sistemática e Meta-análise
Autores: Emma K. Adam, Meghan E. Quinn, Royette

Tavernier, Mollie T. McQuillan, Katie A. Dahlke, Kirsten E.
Gilbert
PII: S0306-4530 (17) 30265-2

DOI: http://dx.doi.org/doi:10.1016/j.psyneuen.2017.05.018
Referência: PNEC 3633
Aparecer em:
Data de recebimento: 17-3-2017

Data de revisão: 16-5-2017
Data de aceitação: 19-5-2017
Por favor cite isto artigo como: Adão, Emma K., Quinn, Meghan E.,
Tavernier, Royette, McQuillan, Mollie T., Dahlke, Katie A., Gilbert,
Kirsten E., Diurnal Cortisol Slopes and Mental and Physical Health Outcomes: A
Systematic Review and Meta-analysis.Psychoneuroendocrinology http://dx.doi.org/
10.1016/j.psyneuen.2017.05.018
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Adam et al., Diurnal Cortisol Slopes and Health 1
Declives Diurnos de Cortisol e Resultados de Saúde Mental e Física: Uma Revisão Sistemática e
Meta-análise
Running Head: Adam et al., Diurnal Cortisol Slopes and Health
Emma K. Adamuma*, Meghan E. Quinnb, Royette Tavernierc, Mollie T. McQuilland, Katie A. Dahlkee,
Kirsten E. Gilbertf
umaAutor correspondente: School of Education and Social Policy e Institute for Policy Research,
Northwestern University, 2120 Campus Drive, Evanston, IL, 60208, EUA, ek-
adam@northwestern.edu , 847-467-2010
bDepartamento de Psicologia, Northwestern University, 2029 Sheridan Rd., Evanston, IL 60208, EUA e
Departamento de Psiquiatria, University of Illinois at Chicago, 912 S. Wood St., Chicago, IL,
60612, EUA, meghanequinn@gmail.com
cDepartamento de Psicologia, Wesleyan University, 207 High Street, Middletown, CT, 06459, EUA,
royette.tavernier@gmail.com
dEscola de Educação e Política Social e Instituto de Pesquisa de Política, Northwestern
University, 2120 Campus Drive, Evanston, IL, 60208, EUA, MollieM@u.northwestern.edu
eAmerican Institutes for Research, 1120 E. Diehl Road, Suite 200, Naperville, IL, EUA, 60563,
kdahlke@air.org
fDepartamento de Psiquiatria, Escola de Medicina da Universidade de Washington, 4444 Forest Park
Parkway, Suite 2100, St. Louis, MO, EUA, gilbertk@wustl.edu
Destaques
Meta-análise mostra que declives de cortisol diurno mais planos estão associados a piora da saúde
Os resultados são significativos para 10 de 12 resultados de saúde e em vários grupos de idade
Os efeitos mais fortes são encontrados para a inflamação e os resultados do sistema imunológico
Os efeitos são encontrados na maioria dos tipos de medição diurna da inclinação do cortisol
O uso de monitores de conformidade objetiva está associado a tamanhos de efeito maiores

Resumo
Mudanças nos níveis do hormônio sensível ao estresse cortisol de manhã à noite são
referido como encostas diurnas de cortisol. Inclinações mais planas de cortisol diurno foram propostas como um
mediador entre estresse psicossocial crônico e resultados ruins de saúde física e mental
na teoria e pesquisa do passado. Surpreendentemente, nem uma revisão sistemática nem meta-analítica de
associações entre declives de cortisol diurno e saúde foram conduzidas até o momento, apesar
extensa literatura sobre o assunto. A atual revisão sistemática e meta-análise examinada
associações entre declives de cortisol diurno e resultados de saúde física e mental.
As análises foram baseadas em 179 associações de 80 estudos para o período de tempo até 31 de janeiro,
2015. Os resultados indicaram uma associação significativa entre inclinações mais planas do cortisol diurno e
saúde mais precária em todos os estudos (tamanho médio do efeito, r =.147). Além disso, cortisol diurno mais plano
encostas foram associadas a problemas de saúde em 10 dos 12 subtipos de aspectos emocionais e físicos
resultados de saúde examinados. Entre esses subtipos, o tamanho do efeito foi maior para
resultados de imunidade / inflamação (r =.288). Potenciais moderadores das associações entre
inclinações de cortisol diurnas e resultados de saúde foram examinados, incluindo o tipo de medida de inclinação
e estudar índices de qualidade. As possíveis funções de encostas mais planas como um marcador ou um mecanismo
para etiologia da doença são discutidos. Argumentamos que inclinações mais planas do cortisol diurno podem refletir
e contribuem para a desregulação relacionada ao estresse dos mecanismos circadianos centrais e periféricos,
com os efeitos correspondentes a jusante em vários aspectos da biologia, comportamento e saúde.
Palavras-chave: Eixo hipotalâmico pituitário adrenal (HPA); Inclinações diurnas de cortisol; Saúde mental;
Saúde física; Ritmos circadianos.

1. Introdução
1.1 Visão Geral
O hormônio glicocorticóide cortisol é um produto primário da hipotalâmica-hipófise
eixo adrenal (HPA), um sistema chave de resposta ao estresse biológico. O cortisol é um dos mais
freqüentemente empregam biomarcadores em pesquisas psicobiológicas por várias razões. Primeiro cortisol
os níveis respondem ao estresse social e psicológico (Dickerson e Kemeny, 2004; Gunnar et
al., 2009a). Os níveis de cortisol respondem ao estresse agudo (por exemplo, solidão aguda ou social negativo
avaliação) e estresse crônico (por exemplo, o estresse da pobreza ou conflito familiar contínuo) (Adam,
2012). Em segundo lugar, o desenvolvimento e o funcionamento adulto do eixo HPA são profundamente influenciados
por experiência anterior de desenvolvimento (Lupien et al., 2009). Terceiro, o cortisol tem efeitos invasivos
por todo o corpo e cérebro, e acredita-se que desempenhe papéis importantes nas atividades cognitivas e
funcionamento comportamental (Lupien et al., 2009). Quarto, o cortisol também foi implicado na
etiologia de uma ampla gama de resultados de saúde mental e física (Chrousos e Gold, 1992). Como
como resultado, os pesquisadores sugeriram que as alterações relacionadas ao estresse na regulação do cortisol podem
desempenham um papel na mediação de associações entre a exposição ao estresse e desenvolvimento posterior e
resultados de saúde (Lupien et al., 2009; Davis e Sandman, 2010), incluindo o início e
progressão de distúrbios de saúde mental e física (Heim et al., 2008).
Pesquisas anteriores sobre cortisol e saúde concentraram-se na reatividade do cortisol ao estresse agudo
(Granger et al., 1996; Heim et al., 2008), bem como variações nos níveis médios de cortisol basal
(Chrousos e Gold, 1992). Mais recentemente, os pesquisadores reconheceram a importância de
variabilidade circadiana nos níveis de cortisol, examinando as influências e consequências de,
diferenças individuais no ritmo de cortisol diurno (diurno). A meta-análise atual

examinou associações entre um aspecto do ritmo de cortisol diurno - o cortisol diurno
declive (DCS) - e resultados de saúde física e mental.
1.2 Ritmos Diurnos de Cortisol: Descrição e Pesquisa de Base
Os níveis de cortisol normalmente seguem um forte ritmo diurno: os níveis são elevados ao acordar, aumento repentino
uma média de 50-60% nos 30-40 minutos após acordar, cai rapidamente nas horas subsequentes
após a onda de despertar e, em seguida, caia mais lentamente até atingir um nadir na hora de dormir
(Pruessner et al., 1997; Adam e Kumari, 2009). Variação nos níveis de cortisol em função de
hora do dia é substancial. Em um estudo, a hora do dia foi responsável por 72% da variação em
níveis de cortisol salivar (Adam, 2006). As primeiras pesquisas frequentemente consideravam essa variação da hora do dia
ser uma variação “incômoda”. Nos últimos 15 anos, no entanto, as diferenças individuais no
o ritmo diurno do cortisol surgiu como um construto de interesse (Adam et al., 2008).
Os pesquisadores examinaram os determinantes genéticos, de desenvolvimento e psicossociais de
diferenças individuais no ritmo de cortisol diurno (Adam, 2012), bem como o potencial
consequências para a saúde da variação no ritmo diurno do cortisol (Sephton et al., 2000).
O ritmo diurno do cortisol foi dividido em vários componentes principais que
fornecer informações complementares. Na maioria das vezes examinados são: o nível médio de cortisol
ao longo do dia (cortisol médio diário ou DAC); o tamanho da onda pós-despertar, chamada de
resposta ao despertar do cortisol (CAR); e a inclinação diurna do cortisol (DCS), o grau de mudança na
cortisol de manhã à noite ao longo do dia (Adam e Kumari, 2009).
As primeiras pesquisas sobre ritmos de cortisol geralmente focavam em DAC (Yehuda et al., 1990;
Gunnar et al., 2001; Nicolson, 2004). Desde sua descoberta no final dos anos 90 (Pruessner et al., 1997),
o CAR também recebeu ampla atenção de pesquisa, com revisões e meta-análises D
Steptoe, 2009; Fries et al., 2009; Clow et al., 2010).
Um conjunto crescente de pesquisas com foco no DCS sugere que ele é sensível a
estresse emocional e psicossocial (Adam e Gunnar, 2001; Adam et al., 2006; Doane e
Adam, 2010) e relacionados a resultados de saúde (Sephton et al., 2000; Matthews et al., 2006;
Kumari et al., 2009; Doane et al., 2013), com experiência adversa e pior saúde sendo
associado a um DD mais lisonjeiro ao longo do dia. Portanto, foi proposto que um
DCS achatado pode ser um mecanismo pelo qual o estresse influencia os resultados negativos para a saúde
(Sephton e Spiegel, 2003; Adam e Kumari, 2009).
O cortisol tem importantes efeitos regulatórios em todo o corpo e cérebro, impactando
despertar, energia e processos metabólicos, funcionamento do sistema imunológico e inflamatório, e
humor e comportamento sexual (Sapolsky et al., 2000). A variação diurna do cortisol pode ser um
elemento importante de suas ações regulatórias; na verdade, o cortisol é uma via pela qual
ritmos circadianos são sinalizados para múltiplos sistemas biológicos periféricos (Bass e Lazar, 2016;
Man et al., 2016). Argumentamos aqui que a interrupção do padrão circadiano do cortisol e da sinalização
pode afetar o funcionamento de um conjunto diversificado de sistemas centrais e periféricos, com esses efeitos
em cascata ao longo do tempo para contribuir para uma ampla variedade de resultados negativos para a saúde.
Por exemplo, estudos anteriores encontraram associações entre ritmos mais planos de cortisol e
depressão (Doane et al., 2013), fadiga (Bower et al., 2005b; Kumari et al., 2009),
doença cardiovascular (Matthews et al., 2006) e mortalidade entre câncer de mama
pacientes e em amostras da comunidade (Sephton et al., 2000; Kumari et al., 2011). As descobertas têm,
no entanto, tem sido inconsistente, e os pesquisadores não resumiram sistematicamente o existente

pesquisa, ou explicado totalmente o significado do DCS ou os mecanismos potenciais pelos quais
pode estar relacionado a resultados de saúde física e mental. Desde o início dos anos 2000 (Gunnar e
Vazquez, 2001), nenhuma revisão sistemática sobre o DCS foi realizada. Além disso, nenhum meta-
análises foram realizadas sobre os efeitos da experiência psicossocial em DD ou em sua
associações com resultados de saúde. O manuscrito atual aborda a última questão, com
um olho para melhor compreender: a) qual é a associação entre DCS e saúde (em
particular, a magnitude média e direção das associações, bem como sua consistência
entre os estudos) b) se o DCS se relaciona mais fortemente com certos tipos de resultados de saúde
do que a outros, c) o significado do DCS e os mecanismos pelos quais ele pode se relacionar com a saúde
resultados e d) como as variações metodológicas no desenho do estudo e medição DCS podem
contribuir para variações nos tamanhos do efeito do estudo.
1.3 Inclinações Diurnas de Cortisol: Medição, Modelagem e Moderadores
Os pesquisadores se referiram ao DCS de uma ampla variedade de maneiras, incluindo o cortisol diurno
inclinações (Adam e Kumari, 2009), declínios de cortisol diurno (Cohen et al., 2006), cortisol diurno
variabilidade (Sannes et al., 2013), ritmos de cortisol diurno (Bower et al., 2005b), e o
amplitude do ritmo circadiano do cortisol (Goel et al., 2009). Da mesma forma, os pesquisadores têm
quantificou o DCS de diferentes maneiras, que variam no número e no tempo do cortisol
amostras ao longo do dia de vigília, e em abordagens para calcular as medidas de inclinação a partir desses
amostras. Para os fins desta revisão, qualquer medida que forneça uma indicação do
magnitude da diferença entre os valores de cortisol matinal e noturno é considerada um
medida do DCS.
Os tipos comuns de declives incluem: 1) pistas de acordar para dormir, que examinam o absoluto
mudança ou taxa de mudança no cortisol desde imediatamente ao acordar até tarde da noite ou hora de dormir
(por exemplo, Adam et al., 2010; Turner-Cobb et al., 2011); 2)encostas do pico ao leito, que examinam o
mudança absoluta ou taxa de mudança no cortisol do pico do CAR até o final da noite ou
hora de dormir (por exemplo, Hsiao et al., 2010; Vammen et al., 2014); 3)encostas curtas durante o dia, qual medida
encostas ao longo de uma porção mais curta do dia em que acordamos, normalmente de várias horas após acordar até
noite ou hora de dormir (declínio tardio as medidas são um exemplo disso; ver Hajat et al., 2013); 4)
declives de ponto de tempo fixo (por exemplo, Bosch et al., 2007; Den Hartog et al., 2003), em que as amostras são
reunidos em horários fixos ao longo do dia (por exemplo, 0800h e 2000h), em vez de em relação a
hora de acordar; e 5)medidas de amplitude, que estimam a diferença de pico a vale de
o ritmo diurno de cortisol de medidas repetidas intensivas de valores de cortisol ao longo do dia
(por exemplo, Bao et al., 2004; Fidan et al., 2013a, Fidan et al., 2013b).
Para os três primeiros tipos de declive de cortisol (ou seja, vigília para dormir, pico para dormir e curta
encostas diurnas), as amostras são cronometradas em relação à programação de sono-vigília de cada indivíduo, ou mais
especificamente, em relação à hora específica da pessoa e do dia de despertar. Essas encostas normalmente são
quantificado de uma das três maneiras: a) tomando uma diferença simples entre a medida da manhã
e a medida da noite; b) tomando uma diferença simples dividida pelo tempo total entre as
duas amostras; ou c) usando regressão ou modelagem de curva de crescimento multinível para prever o cortisol
níveis ao longo do dia a partir da hora do dia de medição para cada indivíduo, com a inclinação
obtido a partir do tamanho do coeficiente beta específico da pessoa para o efeito da hora do dia em
cortisol (por exemplo, Adam et al., 2006; Doane et al., 2013). Inclinações de ponto de tempo fixo são normalmente
calculado usando uma pontuação de diferença simples entre os níveis de cortisol matinal e noturno ou com
ANOVA de medidas repetidas examinando mudanças intrapessoais no cortisol de uma amostra
aponte para o próximo. As amplitudes são medidas usando o método cossinor, que se ajusta a uma curva cosseno
aos dados de cortisol de medidas repetidas e, em seguida, calcula as características da curva,
incluindo sua amplitude.
Embora esses diferentes tipos de medidas de inclinação permitam aos pesquisadores medir DCS
em uma variedade de projetos de estudo, essa heterogeneidade tem o potencial de obscurecer associações
entre o DCS e os resultados de saúde. Um debate importante é se o DCS deve ser calculado
do pico do valor CAR para valores noturnos ou de valores acordados para valores noturnos,
excluindo o CAR. Os pesquisadores argumentaram pela exclusão do CAR das medidas DCS porque
o CAR é influenciado por diferentes mecanismos biológicos do que o resto do cortisol diurno
ritmo (Clow et al., 2010; Adam et al., 2015). Embora as recomendações atuais sugiram que
as medidas devem ser reunidas em relação aos tempos de vigília individuais (por exemplo, Adam e Kumari, 2009),
em vez de em pontos de tempo fixos, os estudos não examinaram as implicações dessa escolha.
A atual meta-análise, por meio do exame do tipo de medida de inclinação como moderador do
associações entre DCS e resultados de saúde, fornece informações importantes sobre estes e
outros debates de medição.
Além do tipo de inclinação, outros fatores de desenho do estudo que podem ter implicações para o tamanho
da associação encontrada entre DCS e saúde incluem o número de amostras ao longo do dia
usado para definir a inclinação (Hoyt et al., 2016), o número de dias de dados de cortisol salivar
coleção (Adam e Kumari, 2009), se os principais fatores de confusão do comportamento de saúde são covariáveis
(Adam e Kumari, 2009), e a presença de medição objetiva de conformidade com
tempos de amostragem (Kudielka et al., 2003). Além disso, dadas as mudanças de desenvolvimento no HPA
eixo (Gunnar et al., 2009b), a idade ou estágio de desenvolvimento dos participantes é outro fator que
deve ser considerado um moderador das associações entre DD e saúde.
1.4 O Estudo Atual
1.4.1 Objetivos do estudo. O objetivo principal do estudo atual foi fornecer uma meta-análise
da literatura (até 31 de janeiro de 2015) avaliando as associações entre o cortisol diurno
encostas e resultados de saúde. Especificamente, examinamos as associações entre DCS e 12
subtipos de resultados de saúde mental e física, a saber: 1) sintomas ou transtornos de ansiedade; 2)
sintomas ou distúrbios de depressão (excluindo depressão bipolar); 3) transtornos internalizantes
(escalas de sintomas refletindo uma mistura de sintomas de ansiedade e depressão); 4) externalização
sintomas ou distúrbios (um espectro de comportamentos envolvendo expressão de raiva, agressão e
delinquência); 5) sintomas ou distúrbios de fadiga; 6) distúrbios imunes ou inflamatórios; 7)
obesidade (incluindo medidas de índice de massa corporal ou IMC, obesidade e adiposidade); 8)
sintomas e diagnósticos de doenças cardiovasculares; 9) status ou progressão da doença oncológica; 10)
outros resultados de saúde mental (sintomas ou transtornos de saúde mental não classificados como um dos
os subtipos de doenças acima); 11) outros resultados de saúde física (sintomas de saúde física ou
distúrbios não classificados como um dos subtipos acima); e 12) mortalidade (morte por qualquer
causa). Embora seja um desafio captar a literatura existente sobre DD e esses diversos aspectos de saúde
resultados em uma única meta-análise, esta abordagem abrangente permite comparações de
tamanhos de efeito relativos em diferentes tipos de resultados de saúde. Ao lançar luz sobre o
tipos de sintomas e distúrbios de saúde mais fortemente associados a encostas mais planas de cortisol,
esta análise pode fornecer insights sobre as principais vias biológicas que ligam o cortisol achatado
declina para vários índices de problemas de saúde.

Um objetivo secundário era testar se o tamanho das associações entre o DCD e
os resultados de saúde seriam moderados pelos seguintes fatores: idade dos participantes, tipo de
medida de inclinação, número de amostras de cortisol medidas por dia, número de dias de dados
coleção, e um índice de qualidade do estudo com base no número de fatores de confusão relevantes medidos e
contabilizados no projeto e / ou análise.
1.4.2 Hipóteses de estudo. Nossa hipótese é que um DCS mais plano seria associado com
piores resultados de saúde, em uma gama de resultados de saúde. Não tínhamos forte
hipóteses sobre quais tipos específicos de resultados de saúde seriam mais fortemente
associado com inclinações mais planas do cortisol, embora esperássemos
resultados para mostrar associações robustas, dado o papel fundamental desempenhado pelos glicocorticóides em
regulando a inflamação (Silverman e Sternberg, 2012). Esperávamos que o cortisol acordado
inclinações mostrariam associações mais fortes com a saúde do que outros tipos de medidas de inclinação, que
estudos com mais amostras por dia e mais dias de medição seriam mais fortes
associações, e que estudos utilizando monitoramento objetivo de conformidade de amostragem seriam
revelam associações mais fortes do que estudos que não utilizam monitoramento objetivo. Esperávamos ver
Associações DCS-saúde em vários grupos de idade, com efeitos potencialmente maiores em idosos
grupos de idade devido a histórias mais longas de exposição ao estresse ou processos de doença mais avançados.
2. Métodos
2.1 Fontes de dados e pesquisas
Sob a direção e orientação do primeiro autor, alunos de doutorado e pós-doutorado
bolsistas realizaram pesquisas eletrônicas entre abril de 2013 e janeiro de 2015. Eletrônico
as pesquisas foram feitas no Medline e Web of Science (ambos via programa Endnote X4 (2010)
ferramenta de pesquisa), PubMed, Psych Info e Social Science Abstracts (via website ou EbscoHost).
Os termos de pesquisa para cada banco de dados foram: “ritmo do cortisol”, “ritmos do cortisol”, “declive do cortisol”,
"Declives de cortisol", "declive diurno de cortisol", "declives diurnos de cortisol" e "cortisol diurno" com
qualquer artigo publicado antes de 1º de fevereiro de 2015 incluído na pesquisa.
2.2 Seleção do Estudo
Os critérios de inclusão foram publicações em inglês em um jornal revisado por pares que
investigou inclinações de cortisol diurno humano em associação com uma quantificação mental ou física
evolução da saúde ou doença, incluindo estudos de mortalidade. Para serem incluídos, os estudos precisavam
medir a variação em um resultado de saúde em relação a um DD (seja comparando uma doença
grupo e um grupo controle saudável ou medindo a variação dos sintomas em relação ao cortisol
declives em um grupo comunitário ou grupo de doenças, ou ambos). Além disso, estudos necessários para examinar
associações entre cortisol e resultados de saúde mental / física simultâneos ou posteriores,
incluindo mortalidade. Vários resultados de saúde dentro do mesmo estudo foram utilizados, se disponíveis,
mas os efeitos foram calculados em média, em vez de tratados como efeitos independentes quando os resultados do
mesmo estudo foram incluídos juntos na mesma meta-análise.
Os critérios de exclusão foram: 1) estudos com tamanho de amostra inferior a 10; 2) estudos de
distúrbios endócrinos; 3) estudos de doenças genéticas; 4) artigos não empíricos (ou seja, revisão ou
artigos de métodos); 5) estudos que examinaram os índices de saúde como um preditor de cortisol subsequente
encostas; 6) estudos com foco em amostras de cortisol pela manhã ou à noite apenas (ou seja, não
avaliação do grau de alteração do cortisol ao longo do dia); 7) estudos com foco na média diária
cortisol (DAC), área sob a curva (AUC), medidas de cortisol salivar ou outras medidas integradas
medidas de cortisol, tais como cortisol urinário durante a noite ou cortisol de cabelo e; 8) a inclinação mede que
coberto apenas as primeiras horas após acordar, uma vez que normalmente medem a reatividade do CAR
ou recuperação (por exemplo, medidas de declínio iniciais foram excluídas, mas medidas de declínio tardias examinando
mudança de cortisol do meio da manhã para a noite foram incluídos, por exemplo, Hajat et al., 2013).
2.3 Extração de dados e avaliação da qualidade do estudo
Um esquema de codificação foi desenvolvido para facilitar a extração de dados. Os estudos foram classificados como
um dos 12 subtipos de resultados de saúde mental e física descritos acima: 1) ansiedade
sintomas ou distúrbios; 2) sintomas ou distúrbios de depressão; 3) transtornos internalizantes; 4)
distúrbios externalizantes; 5) sintomas ou distúrbios de fadiga; 6) imune ou inflamatório
desordens; 7) obesidade / adiposidade; 8) sintomas e diagnósticos de doenças cardiovasculares; 9) câncer
estado ou progressão da doença; 10) outros resultados de saúde mental; 11) outra saúde física
desfechos; e 12) mortalidade.
O tipo de medida de inclinação foi codificado nas categorias descritas na introdução: 1)
acordar tarde da noite ou antes de dormir (acordar); 2) encostas de pico até tarde da noite ou antes de dormir
(pico); 3) encostas curtas em que a encosta cobre apenas uma parte do dia acordado (incluindo tarde
declínios de análises de spline) (resumido); 4) medições de ponto de tempo fixo (FTP); e 5)
medidas de amplitude da análise do cosinor (amp).
A extração de dados para cada estudo também incluiu informações sobre o ano de publicação, amostra
tamanho, idade da amostra do estudo, descrição da população, desenho transversal ou prospectivo do estudo,
protocolos de medição de cortisol (incluindo tempos de medição, número de medições
por dia, número de dias) resultados estatísticos e tamanho do efeito (relatado diretamente ou calculado a partir de
estatísticas fornecidas). Se dados insuficientes estivessem presentes para quantificar o tamanho do efeito, os primeiros autores
foram contatados para obter mais informações. A extração de dados foi inicialmente conduzida por segundo
através dos últimos autores e posteriormente verificada pelo primeiro autor. Quando as discrepâncias eram
encontrados, os estudos foram apresentados e conferidos em reuniões de consenso.
O esquema de codificação para a qualidade do estudo foi baseado principalmente no número de confundimento
variáveis avaliadas e consideradas no desenho do estudo ou na análise. Abordagens semelhantes
foram tomadas em meta-análises anteriores de dados de cortisol (por exemplo, Chida & Steptoe, 2009). Estude
pontuações de qualidade podem variar de 0 (baixa qualidade) a 9 (alta qualidade) e foram baseadas em se
cada um dos itens a seguir foram contabilizados em cada estudo: 1) idade; 2) gênero; 3) fumar; 4)
uso de medicamentos à base de esteróides; 5) hora de despertar; 6) dia de amostragem (dia da semana ou final de semana); 7) self-
aderência relatada com tempos de amostragem; 8) aderência objetiva baseada na eletrônica
monitoramento; e 9) instruções claras de amostragem fornecidas aos participantes (por exemplo, para se abster de
escovar os dentes, beber ou comer 15 minutos antes da amostragem).
2.4 Síntese e Análise de Dados
Os cálculos do tamanho do efeito foram baseados nas diferenças DCS entre o controle saudável
grupo e o grupo de transtorno de saúde mental ou física ou, alternativamente, o grupo contínuo
associação entre o DD e um sintoma de saúde mental / física ou medida de mortalidade.
Os tamanhos de efeito foram expressos como correlações de Pearson (r valores) para todos os estudos, exceto mortalidade
estudos, que foram expressos como Hazard Ratios (HRs). Quandor os valores estavam disponíveis, eles eram
usado diretamente na meta-análise; caso contrário, eles foram convertidos a partir das estatísticas disponíveis.
Quando técnicas de regressão foram usadas para determinar inclinações, coeficientes beta padronizados
foram transformados em r valores (Peterson e Brown, 2005). Todos os estudos de mortalidade empregados
taxas de risco; por esse motivo, usamos HRs como o índice de tamanho do efeito em uma meta-análise separada
para esse resultado. Se nenhuma outra estatística apropriada foi fornecida, nós convertemos de volta o
tamanho do efeito de uma cauda p-valor e informações sobre o tamanho da amostra (Hunter et al., 1982;
Rosenthal e Rubin, 2003). Quando de duas caudasp-valores foram relatados, eles foram convertidos para
unilateral p-valores para esses cálculos. Quando um jornal relatoup <.05, p <.01, ou ns, nós
calculou o tamanho do efeito de tamanhos de amostra e p-valores de 0,025, 0,005 ou 0,50, respectivamente,
que produzem uma estimativa conservadora do tamanho do efeito, dado que o limite superior do
valor de significância foi utilizado.
Quando vários modelos prevendo o mesmo resultado de saúde na mesma população
estavam disponíveis em um artigo, selecionamos as estatísticas do modelo que mais
conjunto completo de covariáveis. Isso nos permitiu examinar, sempre que possível, o tamanho da associação
entre os declives do cortisol e os resultados de saúde líquidos do efeito das principais influências de confusão sobre
cortisol, como comportamentos de saúde. Exceções a esta regra foram feitas quando os modelos anteriores
forneceu dados de tamanho de efeito mais precisos, como quando um modelo anterior forneceu um r valor e
modelos posteriores forneceram apenas níveis de significância aproximados (por exemplo, p <.05 ou ns). Quando os resultados
predizer o mesmo resultado de saúde foram relatados separadamente para subpopulações (por exemplo, homens
e mulheres), ambos os resultados da subpopulação foram incluídos se o tamanho do efeito médio em
a população total não estava disponível.
Em primeiro lugar, conduzimos uma meta-análise geral em todos os tipos de doenças mentais e físicas
resultados de saúde (resultado geral de saúde) e, em seguida, conduziu análises de subgrupo examinando
associações entre medidas DCS e cada um dos doze subtipos diferentes de saúde
desfechos. Para a análise geral do resultado de saúde, se houver mais de um tipo de resultado de saúde
foi avaliado em um único estudo, os resultados não foram tratados como independentes; em vez disso, a média
dos efeitos para os vários resultados de saúde em cada estudo. Quando subgrupo
análises foram realizadas para os resultados de saúde específicos, e várias descobertas para o mesmo
resultados de saúde foram relatados no mesmo estudo, a média dos efeitos dentro de cada estudo
foi usado.
Empregamos o teste Q para homogeneidade entre os estudos. Onde a variabilidade significativa em
tamanho do efeito entre os estudos foi encontrado, modelos de efeitos aleatórios foram usados para determinar o efeito
tamanhos. Além disso, os testes para os efeitos moderadores de várias características do estudo foram
empregado. O viés de publicação foi avaliado por inspeção visual de um gráfico de funil de tamanho de efeito vs.
erro padrão e usando o teste de assimetria de regressão não ponderada de Egger (Egger et al., 1997).
Os procedimentos de corte e preenchimento de Duval e Tweedie (Duval e Tweedie, 2000b) também foram usados para
calcular um tamanho de efeito ajustado após substituir os estudos ausentes. Meta-análises e viés
as análises foram realizadas usando Comprehensive Meta-Analysis (CMA) Software 3.3 (Borenstein
et al., 2014).
3. Resultados
3.1 Características e qualidade do estudo
A Figura 1 mostra os detalhes do diagrama de fluxo PRISMA para esta revisão sistemática e
meta-análise (Moher et al., 2009). A Tabela 1 detalha os estudos e resultados de cada estudo
incluídos nesta análise. Também inclui as características codificadas, tamanho da amostra e tamanho do efeito de
cada um incluiu achados.
Um total de 36.823 participantes (26.167 indivíduos únicos, quando se sobrepõem nas amostras
entre os estudos é considerado) de 80 estudos foram incluídos nesta meta-análise. Dos anos 80
estudos, 179 associações diferentes entre DCS e resultados de saúde foram testados e
relatado, o que reflete uma média de 2,24 associações por estudo (intervalo de 1 a 10 associações
por estudo). A depressão foi o resultado geral de saúde mais comum e mais comum
resultado de saúde mental avaliado em relação ao DCS, com 52 dos 179 achados (29,1%) focalizando
sobre sintomas depressivos ou diagnósticos. Resultados adicionais de saúde mental incluíram 8,4% (n =
15) de descobertas com foco em resultados de ansiedade e 5,0% (n = 9) focado na internalização de problemas
de forma mais geral (uma mistura de sintomas de depressão e ansiedade normalmente avaliados em crianças
e adolescentes). Os sintomas de externalização foram avaliados em 3,4% (n = 6) de descobertas e outras
problemas de saúde mental (por exemplo, transtorno bipolar I, saúde mental autorrelatada) foram avaliados em
5,6% (n = 10) dos achados. Ao todo, pouco mais da metade das descobertas enfocou os resultados de saúde mental.
O subtipo de resultado de saúde física mais comum foi obesidade / IMC / adiposidade (9,5% de
descobertas, n = 17), seguido por resultados inflamatórios ou imunológicos (7,8%, n = 14), e
doença cardiovascular (5,0%, n = 9). Fadiga (n = 8), câncer (n = 8), e mortalidade (n = 5)
resultados cada um foi responsável por menos de 5% (4,5%, 4,5% e 2,8%, respectivamente) do
associações. Os resultados restantes incluíram outros resultados de saúde física (14,5%,n = 26)
não se enquadra em nenhum dos subtipos acima (por exemplo, diabetes, dor abdominal, física autorreferida
saúde).
Em termos de tipo de inclinação avaliada, a maioria dos achados (64,2%, n = 115) foram baseados em wake-
declives até a hora de dormir (excluindo quaisquer pontos de dados do CAR), com apenas 12,8% (n = 23) de estudos incluindo
Pontos de dados do CAR em sua medida de inclinação. Notavelmente, 15,1% (n = 27) das descobertas usaram tempo fixo
pontos, em vez de basear a amostragem de cortisol em torno do sono e vigília individual dos participantes
horários. Cinco por cento (n = 9) de descobertas estimadas encostas ao longo de uma parte mais curta do dia
do que o intervalo total de acordar para dormir (por exemplo, 2 horas após acordar para dormir), e 2,8% (n = 5)
usou uma análise de cosinor circadiana formal, extraindo uma medida de amplitude refletindo o
distância do pico e vale imputados da curva cosseno ajustada.
A esmagadora maioria dos resultados relatados (91,1%, n = 163) eram transversais
na natureza, com apenas 8,9% (n = 16) dos achados baseados em estudos prospectivos, com o cortisol
medição anterior ao resultado de saúde (menos ainda controlados para sintomas de linha de base ou
diagnósticos nessas análises prospectivas).
Informações sobre medidas e pontuações de qualidade metodológica, número de dias avaliados,
e o número de amostras por dia também é registrado na Tabela 1. As pontuações de qualidade do estudo variaram de 0
a 8 (de 9 possíveis), com uma média de 4,73 (SD = 1,99). A maioria dos resultados (mais de 60%) controlados para
idade e sexo, e utilizou conformidade auto-relatada com tempos de amostragem para identificar erros de cronometragem
amostras. O aspecto menos comum da qualidade do estudo foi o uso de objetiva / eletrônica
dispositivos de monitoramento para conformidade com o tempo de amostragem, com apenas 16,3% (n = 13) de estudos
empregando monitores de aderência objetivos. Os estudos mais comumente empregaram um (38,8%,n =
31), dois (26,3%, n = 21) ou três (23,8%, n = 19) dias de amostragem de cortisol. Solicitando quatro
amostras por dia foi o protocolo de amostragem mais comum (25%, n = 20), embora um substancial
número de estudos solicitados três (21,3%, n = 17), cinco (15,0%, n = 12), ou seis amostras por dia
(18,8%, n = 15). Poucos estudos utilizaram protocolos com duas amostras por dia (10%,n = 8) ou sete
ou mais amostras por dia (10% cada, n = 8). A maioria dos estudos focou em populações adultas (57,5%,
n = 46), seguido por adulto mais velho (21,3%, n = 17), adolescente (11,3%, n = 9), criança (7,5%, n = 6)
e infantil (2,5%, n = 2) populações.
3.2 Meta-análise de DCS e Associações Gerais com a Saúde

A associação geral entre DCS e saúde (em todos os resultados de saúde) mostrou
variabilidade significativa nos tamanhos de efeito por estudo (Q = 494,77, p <.001, eu2 = 83,23), justificando o uso
de análise de efeitos aleatórios em nossos modelos. Em todas as descobertas relatadas no meta-
análise, uma associação significativa foi encontrada entre um DCS mais plano e saúde negativa
desfechos (r =.147; Intervalo de confiança de 95% (0,112 - 0,183),p <.001). Este tamanho de efeito geral foi
não é fortemente afetado pela inclusão de tamanhos de efeito que foram calculados a partir de p-valores e amostra
tamanhos, que eram menos precisos do que outras estimativas de tamanho de efeito, dado que p-valores eram
nem sempre disponível. Excluindo as descobertas (n = 60) que exigia o uso de p-valores e amostra
tamanhos para calcular os tamanhos de efeito resultaram em efeitos gerais ligeiramente mais fortes (r =.180 (0,128 - 0,230), p
<0,001). Em contraste, os 60 resultados calculados a partir dep-valores e tamanhos de amostra fornecidos mais fracos
(mas ainda significativo) tamanhos de efeito geral (r =.110 (0,056 - 0,164), p <.001), de modo que sua inclusão
leva a resultados mais conservadores.
3.3 Meta-análise de DCS e subtipos de resultados de saúde
Diferentes tamanhos de efeito para os diferentes subtipos de resultados de saúde foram examinados usando
uma análise de efeito misto (Borenstein et al., 2009). O tipo de resultado de saúde foi tratado como um
moderador e diferenças nos tamanhos de efeito médios para resultados de saúde foram comparados. Por 8
em 12 dos resultados de saúde individuais (ansiedade, DCV, depressão, inflamação,
sobrepeso / obesidade, outra saúde mental, outra saúde física e resultados de mortalidade), nós
encontraram uma variabilidade significativa nos tamanhos dos efeitos entre os estudos dentro dos resultados de saúde (todos os Q's
significativo em p <.05; tudoeu2 estatísticas> 50%). Os quatro resultados restantes (internalização
distúrbios, distúrbios externalizantes, fadiga e câncer) também se mostraram substanciais (todos eu2> 35%), mas
não variabilidade significativa nos tamanhos do efeito entre os estudos dentro dos resultados de saúde. Para facilidade de
comparação e teste de significância entre os resultados, usamos modelos de efeitos aleatórios para todos
os resultados de saúde individuais; tamanhos de efeito para transtornos internalizantes, transtornos externalizantes,
fadiga e câncer foram semelhantes (e ainda significativos) quando modelos de efeitos fixos foram usados.
O teste geral para determinar se os tamanhos de efeito variaram significativamente por subgrupo de resultados de saúde
foi significativo (resultados entre saúde Q = 35,135, p <.000), sugerindo que certo
resultados de saúde negativos mostraram tamanhos de efeito maiores em suas associações meta-analíticas com
DCS mais plano do que outros resultados (consulte a Figura 2). O maior tamanho de efeito foi encontrado para o sistema imunológico
e resultados inflamatórios (r =.288 (0,091 - 0,464), p =.005), seguido pela presença de
externalizando sintomas ou diagnósticos (r =.254 (0,126 - 0,373), p <.001), e diagnósticos de câncer e
progressão da doença (r =.231 (0,143 - 0,315), p <.001). Os resultados relacionados à fadiga também mostraram
associações significativas com DCS mais plana (r =.167 (0,048 - 0,281), p =.006), assim como a internalização
sintomas e distúrbios (r =.129 (0,037 - 0,219) p =.006), e a presença de depressão
sintomas ou diagnósticos (r =.106 (0,047 - 0,165); p <.001). Obesidade / IMC / adiposidade também foi
significativamente relacionado a encostas mais planas (r =.093 (0,035 - 0,150), p =.002), assim como o pega-tudo
categorias de outra saúde mental (r =.176 (0,012 - 0,330), p =.036) e outra saúde física
desordens (r =.125 (0,042 - 0,206), p =.003).
Sintomas cardiovasculares e diagnósticos não foram significativamente associados com mais plana
o cortisol diurno inclina em um modelo de efeitos aleatórios (r =.098 (-.034 - .226), p =.144), embora o
coeficiente estava na direção esperada, e o modelo de efeitos fixos correspondente para CVD
foi significativo (r =.043 (0,004 - 0,081), p <.05). Finalmente, maiores sintomas de ansiedade e diagnósticos
não foram significativamente associados a encostas mais planas de cortisol diurno, embora tenham se aproximado
significado (r = -.084 (-.173 - .006), p =.066). A ansiedade era o único resultado de saúde para o qual
o coeficiente foi negativo na direção.
Estudos que examinam a mortalidade como um resultado usaram taxas de risco (HRs) como seu principal
indicador do tamanho do efeito. HRs não podem ser convertidos em correlações e, portanto, esses resultados foram
examinados em uma meta-análise separada. Pistas mais planas de cortisol diurno previram uma significativa
aumento do risco de mortalidade durante os períodos de acompanhamento do estudo (que variaram de vários anos
até 10 anos de acompanhamento). Usando um modelo de efeitos aleatórios, a razão de risco média de mais plana
declives de cortisol prevendo mortalidade posterior foi de 2,40 (1,00 - 5,74), p =.049. Dois da mortalidade
estudos tinham tamanhos de amostra pequenos e taxas de risco excessivamente grandes (RHs> 400). O
HR combinado para DCS mais plano, prevendo aumento da mortalidade ao longo do acompanhamento, ainda era significativo
com estes dois estudos periféricos excluídos (HR = 1,630 (1,254 - 2,12), p =.000).
3.4 Moderação do tamanho do efeito pelas características do estudo
Dada a variabilidade significativa nos tamanhos de efeito entre os estudos ao examinar o geral
efeito na saúde (Q = 494,77, p <.001, eu2 = 83,23), testamos se o tamanho do efeito para o
associação entre DCS e saúde geral (calculada em todos os resultados de saúde) foi
moderado pelas principais características do estudo.
Examinando a moderação por idade do participante envolvido no estudo, descobrimos que
declives de cortisol foram associados a pior saúde para todas as faixas etárias, exceto bebês / crianças pequenas
grupo de idade. Houve, no entanto, uma variabilidade significativa nos tamanhos de efeito nas diferentes idades
grupos (Q = 11.030, p =.026). Os maiores tamanhos de efeito foram encontrados para estudos de adultos (r =.189
(0,121 - 0,255), p <.001), seguido por estudos de crianças em idade escolar (r =.145 (0,020 - 0,265), p =
. 023). Os tamanhos médios de efeito foram menores, mas ainda significativos para adultos mais velhos (r =.076 (0,039 -
. 114),p <.001), e adolescentes (r =.059 (0,001 - 0,116), p =.045). O tamanho médio do efeito para o
a faixa etária de bebês / crianças pequenas era de magnitude semelhante ao tamanho do efeito para crianças, mas não era
estatisticamente significativo (r =.169 (-,017 - 0,343), p =.075). Este último achado deve ser interpretado
com cautela, pois havia apenas dois estudos que incluíram participantes nessa categoria de idade.
Comparando os tamanhos de efeito para vários tipos de inclinações, os tamanhos de efeito foram maiores para o
cinco estudos usando medidas de amplitude (r =.500, (0,147 - 0,740), p =.007). Estudos usando wake to
inclinações da hora de dormir ou tarde da noite (a medida de inclinação de cortisol diurna mais comum) e estudos
examinar as encostas do pico ao final da noite ou da hora de dormir mostrou um pouco menor, mas significativo
associações com resultados negativos para a saúde (r =.118 (0,082 - 0,153), p <.001 e r =.105 (0,005. -
. 203),p =.039, respectivamente). Estudos usando medidas de ponto de tempo fixo também mostraram
associações (r =.156 (0,062 - 0,247), p =.001). Estudos usando encostas curtas durante o dia não mostraram
associações significativas com saúde (r =.029 (-.168 - .224), p =.773). Embora o geral
a variação no tamanho do efeito em todos os tipos de inclinação não foi significativa (Q = 5,85, p =.211), estudos usando
medidas de amplitude mostraram associações significativamente mais fortes com resultados de saúde quando
em comparação com todos os outros tipos de medidas de inclinação combinadas (Q = 4,31, p =.038).
Examinando a moderação por número de amostras por dia, estudos nos quais os participantes
coletou 3-4 amostras por dia ou 5-6 amostras por dia mostraram associações significativas entre
DCS e saúde (r =.168 (0,112 - 0,223), p <.001 e r =.165 (0,107 - 0,221), p <.001, respectivamente).
Por outro lado, estudos baseados em 2 amostras ou> 7 amostras por dia não revelaram
associações entre DCS e resultados de saúde (r =.065 (-.100 - .226), p =.440 e r =.060 (-
. 038 - 0,157),p =.233, respectivamente), embora apenas 8 estudos caíssem em cada uma dessas duas categorias.
A variabilidade nos tamanhos de efeito entre os subgrupos de amostras por dia não foi significativa (Q =
4,986, p =.173).
Surpreendentemente, estudos que empregam apenas um dia de coleta de dados não se mostraram mais fracos
associações entre resultados de saúde e declives de cortisol diurnos do que aqueles que empregam 2 ou
mais dias de dados de cortisol (r =.168 (0,115 - 0,220), p <.001 versus r =.130 (0,081 - 0,179), p <.001,
respectivamente; Q = 1.054, p =.305). Além disso, os tamanhos de efeito não variaram de acordo com a qualidade do estudo, com
estudos com 0 a 4 indicadores de qualidade mostrando tamanhos de efeito semelhantes aos que empregam 5 ou mais
índices de qualidade (r =.146 (0,087 -,204), p <.001 versus r =.148 (0,103 - 0,193), p <.001, respectivamente;
Q =.003, p =.954).
Um aspecto da qualidade do estudo que fez uma diferença significativa no tamanho do efeito foi o
uso de monitoramento de conformidade objetivo versus subjetivo (Q = 5,825, p =.016). Estudos não
usando uma medida objetiva de aderência com o tempo de amostra mostrou um tamanho de efeito médio de r
= 0,114 (0,082 - 0,145), p <.000, enquanto aqueles que empregam monitoramento objetivo ou eletrônico de
conformidade com o tempo da amostra mostrou um tamanho de efeito médio de r =.285 (0,150 - 0,410), p <.001.
3.5 Transversal versus Prospectivo
Finalmente, comparamos os resultados transversais com os resultados prospectivos. Transversal
estudos são mais ambíguos no que diz respeito à direção causal do que estudos prospectivos, nos quais
as medidas de cortisol são avaliadas antes da medição dos resultados de saúde e são usadas para
prever prospectivamente um resultado de saúde posterior. Os resultados mostraram um tamanho de efeito médio semelhante para
estudos prospectivos (r =.138, 0,005 - 0,267, p =.042) em comparação com estudos transversais (r =
. 141 (0,106 - 0,176),p <.001), sem diferença significativa entre os tamanhos de efeito médios para
estudos transversais vs. estudos prospectivos (Q =.001, p =.970).

3.6 Análise de viés de publicação
3.6.1 Saúde geral. Para a associação geral entre DCS e resultados de saúde,
A interceptação da regressão de Egger foi significativa, indicando a presença de viés (b = 1,22;
t (82) = 3,05, p (Bicaudal) = 0,002. No entanto, usando o procedimento de corte e preenchimento de Duval e Tweedie
(Duval e Tweedie, 2000b, a), procurando estudos ausentes à esquerda da média de forma aleatória
modelo de efeitos, 0 estudos ausentes foram identificados, e o coeficiente de efeitos aleatórios para o
associação geral entre cortisol e saúde permaneceu a mesma (r =.147 (0,111 - 0,183); Q =
494,77, p <.001).
3.6.2 Estudos de mortalidade. Para os estudos de mortalidade, a interceptação de regressão de Egger também foi
significativo, indicando a presença de viés (b = 2,82; t (2) = 13,88,p (Bicaudal) = 0,005). Duval e
A estatística de corte e preenchimento de Tweedie sugeriu que faltavam 2 estudos na análise, e o
a razão de risco foi ajustada para baixo de 2,4 (1 para 5,7) para um ainda significativo 1,69 (0,55 - 5,2). Para
saúde geral e para mortalidade, parece que há uma pequena quantidade de viés de publicação que
causa um pequeno viés para cima em nossa estimativa geral do tamanho do efeito (Sterne et al., 2001).
4. Discussão
4.1. Visão geral dos resultados primários.
Os resultados desta revisão sistemática e meta-análise fornecem evidências para apoiar
afirmações de que ritmos de cortisol diurno mais planos ao longo do dia estão associados a problemas mentais
e resultados de saúde física (Adam e Kumari, 2009). Notavelmente, os efeitos foram significativos
e na direção prevista (inclinações mais planas associadas a piores resultados de saúde) por 10 fora
dos 12 resultados de saúde física e mental avaliados. Os resultados significativos incluídos
depressão, distúrbios internalizantes, distúrbios externalizantes, fadiga, imunológico / inflamatório

resultados, IMC / obesidade, câncer, outros resultados de saúde mental, outra saúde física
resultados e mortalidade.
O tamanho médio do efeito em todos os desfechos de saúde foi de 0,147 e variou de 0,09 a 0,29
para os resultados de saúde individuais significativos, com o maior tamanho de efeito encontrado para
resultados imunológicos / inflamatórios. Esses tamanhos de efeito eram maiores do que os tamanhos de efeito médios
relatado anteriormente em uma meta-análise de variáveis psicossociais predizendo o cortisol
resposta de despertar (CAR) (Chida e Steptoe, 2009), mas ainda relativamente pequena em média.
Os efeitos podem ter sido pequenos em tamanho por uma série de razões. Houve uma variabilidade significativa em
direções e tamanhos de efeito, em geral e dentro da maioria dos resultados de saúde separados. De fato,
um propósito da meta-análise foi resumir essas direções e tamanhos de efeito variáveis
sistematicamente com o objetivo de revelar a direção e o tamanho do efeito combinado entre os estudos.
Contribuições potenciais para tamanhos de efeito variados e pequenos incluem: ampla variação no tipo de estudo
população (como idade do participante ou comunidade vs. populações de pacientes); variação e
imprecisão nas estratégias de medição e modelagem de DCS; e imprecisão na medição de
resultados de saúde. A maioria dos estudos relacionou declives de cortisol diurno avaliados durante um período de tempo
(geralmente com a avaliação de cortisol envolvendo várias amostras ao longo de vários dias,
resumido em uma única medida DCS) para resultados de saúde medidos em um ponto no tempo
(geralmente simultaneamente). Tanto as medidas DCS quanto as medidas de saúde a qualquer momento fornecem
“Instantâneos” de processos biológicos e de doenças complexos e dinâmicos. Cortisol e
sintomas ou diagnósticos de doenças estão sujeitos a variações de estado que podem contribuir para
erro de medição, particularmente se não for devidamente contabilizado no desenho do estudo ou nas estatísticas
métodos. Dadas essas questões metodológicas, é possível que os tamanhos de efeito relatados aqui
subestimou o tamanho real das associações DCS-saúde. Por outro lado, a tendência para
resultados nulos a serem sub-relatados na literatura publicada podem ter contribuído para um aumento
viés para nosso tamanho de efeito médio. Notamos, no entanto, que nossa análise de viés de publicação sugeriu
esse viés de publicação teve apenas um pequeno efeito em nossos resultados.
4.2. Implicações dos resultados primários.
Quais são as implicações de nossa descoberta de que encostas mais planas de cortisol diurno estavam relacionadas
a uma variedade tão ampla de resultados negativos para a saúde? A ampla gama de resultados de saúde com
que DCS mais lisonjeiros foram associados, argumenta contra processos de doença muito específicos, e no sentido de
alguma forma de mecanismo compartilhado mais geral, comum a vários estados de doença. O
generalidade das associações DCS-saúde, juntamente com o fato de que a maioria dos estudos em
a meta-análise foi transversal por natureza, nos levou a considerar quatro explicações possíveis
para as associações observadas entre DCS mais plana e resultados de saúde negativos: i) direta
explicação causal, ii) explicação causal reversa, iii) explicação causal compartilhada e iv)
explicação dos efeitos em cascata. Abaixo, descrevemos cada uma dessas possibilidades e, com base em nosso
resultados, sugerem a probabilidade de que cada um desses mecanismos pode estar em funcionamento. Nós também propomos
um novo conceito, desregulação circadiana relacionada ao estresse ou SCiD. Nós reconhecemos estes
as interpretações e extrapolações são um tanto especulativas; nosso objetivo em apresentá-los é
estimular mais pesquisas destinadas a compreender mais plenamente os mecanismos subjacentes ao
desenvolvimento de associações DCS-saúde.
4.2.1. Explicação direta da causa (desregulação do eixo HPA como primária).
Neste cenário frequentemente proposto, ritmos achatados de cortisol diurno precedem e
contribuem para desregulações em vários sistemas biológicos e comportamentais a jusante,

incluindo inflamação, metabolismo, energia, apetite, etc. Essas desregulações, por sua vez
contribuir para o desenvolvimento de resultados de doenças específicas. Apoiando esta explicação,
evidências consideráveis indicam que os glicocorticóides regulam vários outros aspectos da biologia
relevantes para a saúde mental e física.
Para compreender as associações entre DD e resultados de saúde mental, é importante
notar que os receptores para glicocorticóides estão presentes em quase todas as células e órgãos do
corpo. Os glicocorticóides também cruzam a barreira hematoencefálica para alcançar os glicocorticóides e
receptores de mineralocorticóides (GRs e MRs, respectivamente) no cérebro, inclusive nas regiões límbicas
envolvido centralmente no funcionamento emocional e comportamental (de Kloet et al., 2005; McEwen,
2007). Os glicocorticóides impactam os sistemas neurais associados à excitação, recompensa, medo / ameaça e
perda (McEwen, 2007), todos os componentes principais dos Critérios de Domínio de Pesquisa (RDoC) dimensionais
abordagem ao estudo da psicopatologia (Cuthbert e Insel, 2013). Essas descobertas fornecem um
base para a associação entre o funcionamento do cortisol diurno alterado e os sintomas de múltiplas
transtornos de saúde mental. O cortisol basal mais alto, especialmente nas horas da noite, tem sido
implicado na depressão (Dahl et al., 1991), enquanto o cortisol basal inferior foi conectado a
transtornos externalizantes (Adam et al., 2007). Ritmos de cortisol diurno mais planos contêm elementos de
hipocortisolismo e hipercortisolismo (incluindo níveis baixos de cortisol matinal e / ou altos à noite),
o que pode explicar por que eles estavam associados a transtornos internalizantes e externalizantes
na análise atual. O fato de que a associação entre DD e transtornos de ansiedade
mostrou uma tendência na direção oposta dos outros resultados de saúde (DCS mais íngreme com
maior ansiedade) requer uma investigação mais aprofundada. Geralmente, a ansiedade foi diferenciada de
muitos dos outros distúrbios de saúde discutidos aqui, por terem sido associados a hiper
excitação, particularmente na forma de elevada excitação fisiológica (Clark e Watson, 1991),
ao invés de hipodespertar. Cortisol matinal elevado, resultando em um DCS mais íngreme, poderia
contribuem para o aumento da ansiedade. Mais pesquisas devem investigar isso
possibilidade, e também deve distinguir entre subtipos de transtornos de ansiedade, que são
heterogêneo na sintomatologia e, portanto, pode se relacionar de maneiras diferentes ao cortisol.
No entendimento das associações entre DD e distúrbios de saúde física, é notável
que o cortisol desempenha um papel na regulação do apetite, metabolismo, deposição de gordura e visceral
adiposidade em particular (Epel et al., 2001; Rosmond, 2005), fornecendo um possível mecanismo para
associações entre inclinação mais plana do cortisol e o grupo de IMC, obesidade e adiposidade de
resultados examinados aqui. Talvez algo surpreendente em nossos resultados tenha sido a falta de significantes
associação geral entre declives de cortisol diurno e desfechos cardiovasculares. No entanto, apenas
quatro estudos estavam disponíveis na categoria de desfecho cardiovascular. Curiosamente, diurno
os declives do cortisol previram de forma prospectiva o aumento da mortalidade relacionada à DCV em um dos
os estudos de mortalidade, com uma razão de risco notável de 1,87. Mais estudos sobre o relacionamento
entre DCS e CVD são necessários.
O tamanho do efeito mais forte foi encontrado para associações entre cortisol e imunidade e
resultados inflamatórios. Esta descoberta talvez não tenha sido surpreendente, uma vez que os glicocorticóides são
reguladores e modificadores-chave da biologia do sistema imunológico e inflamatório (McEwen, 1998;
Webster et al., 2002; Silverman e Sternberg, 2012). Entre seus efeitos imunorreguladores,
os glicocorticóides impactam as células assassinas naturais, que desempenham um papel fundamental na supressão de tumor e câncer
progressão da doença e mortalidade (Sephton e Spiegel, 2003). Este relacionamento fornece um
mecanismo plausível para a associação meta-analítica entre DCS e progressão do câncer.

Os achados de associações entre DCS mais plana e fadiga também não são surpreendentes, dado
papel importante do cortisol na regulação da energia e estudos anteriores mostrando acordar com menor
os níveis de cortisol estão associados ao aumento da fadiga (Adam et al., 2006). A presença de inferior
os níveis de cortisol matinal em muitos casos de DCS mais planos ajudam a explicar por que os DCS mais planos são
associado a distúrbios anteriormente caracterizados como devidos a hipocortisolemia (fadiga e
doenças imunes e inflamatórias) (Chrousos e Gold, 1992).
Outro mecanismo potencial pelo qual o DCS mais plano pode ter efeitos negativos sobre
sistemas biológicos periféricos e resultados de saúde relacionados, é através do impacto de
glicocorticóides na expressão do gene do relógio periférico. Pensa-se que a ritmicidade diurna no cortisol
desempenham um importante papel de mediação na sincronização de relógios biológicos periféricos com os centrais
mecanismo de relógio circadiano do núcleo supraquiasmático (SCN) (Nader et al., 2010; Cermakian et
al., 2014; Bass e Lazar, 2016; Man et al., 2016). Uma perda de sinalização do eixo HPA está associada com
interrupções da biologia circadiana periférica (Scheiermann et al., 2013).
No geral, existem caminhos biológicos plausíveis que apoiam a possibilidade de que
desregulação do DCS pode desempenhar um papel etiológico no desenvolvimento de várias formas de
doença por meio de efeitos em outros aspectos da biologia central e periférica. Nossa meta-analítica
descobrindo que estudos prospectivos (aqueles que usam medidas DCS de linha de base para prever a saúde futura
resultados) foram significativos, com tamanhos de efeito semelhantes aos estudos transversais, também empresta alguns
suporte para a explicação causal direta.
4.2.2. Causalidade reversa: desregulação HPA como secundária.
Na explicação da causalidade reversa, as mudanças biológicas, sintomas e
estresse psicológico associado ao início ou persistência de um distúrbio específico pode levar a

uma alteração (achatamento) do DCS. Dado que a maior parte da pesquisa examinada foi cruzada
de natureza seccional, é possível que um DCS achatado seja um sintoma, ou uma consequência, de um anterior
estado de doença. Muitas doenças resultam em dor física e estresse psicológico. Consequentemente, um
DCS achatado pode ser causado por alterações fisiopatológicas ou relacionadas ao estresse resultantes de
a experiência da própria doença. Em um exemplo, a experiência anterior de depressão foi
demonstrou ter um efeito contínuo ou “cicatrizante” (Doane et al., 2013) no DCS. Neste estudo, os indivíduos
ter experimentado depressão passada mostrou um DD mais plano. Na mesma amostra, tendo um achatamento
A DCS não previu o início tardio dos sintomas depressivos (Adam et al., 2010). Junto,
essas descobertas sugerem que uma explicação causal reversa merece mais atenção em pesquisas futuras.
4.2.3. Causalidade compartilhada: papel principal para inflamação, biologia do gene do relógio ou sono?
Em uma explicação de causalidade compartilhada, um terceiro fator, como alterações em
biologia imune / inflamatória ou desregulação da expressão do gene do relógio e / ou sono, pode
causar um achatamento do DCS e as mudanças fisiopatológicas que levam ao
desenvolvimento de distúrbios múltiplos.
4.2.3.1. Papel principal da inflamação? Dado que encontramos os maiores tamanhos de efeito para
as associações entre DCS e resultados imunológicos e inflamatórios no estudo atual,
damos atenção especial a um possível papel primário da inflamação. Pró-inflamatório
citocinas são sensíveis ao estresse (Steptoe et al., 2007) e impactam a atividade de muitos outros
sistemas biológicos centrais e periféricos, incluindo o eixo HPA e a atividade do gene do relógio
(Cavadini et al., 2007; Cermakian et al., 2013; Cermakian et al., 2014; Verburg-van Kemenade et
al., 2017). Citocinas pró-inflamatórias, como IL-1 e TNF- alterar a atividade dos genes do relógio
(Ohdo et al., 2001; Cavadini et al., 2007) e genes do relógio, tanto centrais quanto periféricos,
contribuir para a regulamentação do DCS. A inflamação também desempenha um papel fundamental no desenvolvimento de
doença cardiovascular (Juonala et al., 2006). A inflamação tem sido fortemente implicada em
fadiga e na retração comportamental; inflamação elevada é, portanto, hipotetizada como
uma via no desenvolvimento do transtorno depressivo maior (Dantzer et al., 2008; Miller e
Raison, 2016). É importante ressaltar que não é apenas inflamação elevada, mas perda de
variabilidade circadiana em fatores imunológicos / inflamatórios que podem desempenhar um papel negativo na saúde
resultados (Arjona et al., 2012; Scheiermann et al., 2013; McEwen e Karatsoreos, 2015; Man
et al., 2016).
423.2. Papel principal da expressão do gene do relógio?Outro potencial causal compartilhado
explicação é que uma desregulação primária da biologia circadiana central (originada de
alterações na expressão do gene do relógio no SCN) causa efeitos a jusante em vários sistemas
incluindo o eixo HPA e inflamação, com consequências para uma ampla gama de doenças
processos. Estimativas sugerem que até 10% do genoma humano está sob controle circadiano
(Scheiermann et al., 2013). O fato de que a abordagem de medição emergindo do circadiano
estudos de biologia (medidas de amplitude obtidas a partir de análises de cosinor) mostraram os mais fortes
tamanhos de efeito sugerem que uma maior atenção à literatura e métodos de biologia circadiana ou
cronobiologia (Otsuka et al., 2016) é garantida na compreensão das associações DCS-saúde.
4.2.3.3 Papel principal do sono? Sono encurtado e / ou jetlag social foi encontrado para
afetam tanto o DCS quanto os resultados metabólicos, inflamatórios e comportamentais (Spiegel et al.,
1999; Sadeh et al., 2003; Doane et al., 2010; Niu et al., 2011; Zeiders et al., 2011; Rutters et al.,
2014; Turek, 2016). Notavelmente, uma série de estudos revisados na atual meta-análise
controlado por horas de sono ou tempo de sono-vigília, e ainda encontrou associações DCS-saúde (por exemplo,
Doane et al., 2011; Jarcho et al., 2013; Sephton et al., 2013). No entanto, sono adicional
características (por exemplo, despertares noturnos, latência do sono, eficiência do sono e arquitetura do sono)
merecem atenção como potenciais contribuintes para desregulações nos ritmos de cortisol diurno e
outros sistemas biológicos relevantes para a saúde.
4.2.4 Explicação dos efeitos em cascata
No que estamos chamando de explicação dos efeitos em cascata, transacional e em cascata
mudanças em vários sistemas biológicos sensíveis ao estresse reforçam-se mutuamente. Em
esta explicação, pode haver várias fontes iniciais de desregulação. Independentemente do
fonte inicial ou sistema de desregulação, mudanças em interação e em cascata, em última análise, levam a
desregulação biológica multissistêmica, da qual um DCS mais plano é tanto um indicador quanto um
fator precipitante e de reforço. Dada a natureza transacional da regulamentação de
sistemas biológicos inter-relacionados, e nossas descobertas de associações entre DCS mais plana e
múltiplos resultados de saúde, parece plausível que as interações recíprocas e em cascata entre
mecanismos do gene do relógio, sono, cortisol, inflamação, fadiga, apetite, comportamento e social
e experiências psicológicas contribuem conjuntamente para as associações observadas entre os mais lisonjeiros
DCS e vários tipos de resultados negativos para a saúde.
4.2.5 Desregulação circadiana relacionada ao estresse (SCiD).
É importante ressaltar que, dadas as evidências de que desregulações nos processos circadianos podem ser iniciadas
e mantida por estresse psicossocial (Van Reeth et al., 2000; Hall et al., 2004; Sadeh et al.,
2004), propomos que DCS mais plana e alterações em outros aspectos da biologia circadiana são
sinais do que estamos chamando de "desregulação circadiana relacionada ao estresse (SCiD)". Nós sugerimos que
SCiD, examinado em vários sistemas biológicos, deve ser o foco principal de pesquisas futuras sobre
estresse e saúde. Pesquisas futuras são necessárias para rastrear as origens psicossociais da vida circadiana
desregulações e as vias pelas quais as desregulações circadianas sutis induzidas por estresse inicial
com o passar do tempo, eles se transformam em grandes transtornos mentais e físicos. Múltiplos co-reguladores
sistemas estão provavelmente envolvidos no desenvolvimento de SCiD, sugerindo que as intervenções em qualquer um
vários níveis (por exemplo, psicológico, comportamental ou biológico) podem ajudar a corrigir a SCiD.
Por exemplo, comportamentos de saúde alterados, redução do estresse, melhora do humor, melhor controle de
inflamação e um sono melhor podem desempenhar um papel na melhoria da regulação circadiana.
As intervenções dirigidas simultaneamente a vários desses níveis podem ser mais eficazes.
É importante ressaltar que a teoria SCiD implica que, em qualquer intervenção, é a correção de ritmos isso é
importante, mais do que corrigir níveis. Quaisquer terapias, incluindo farmacológicas,
deve ter como objetivo principal a restauração dos ritmos circadianos esperados.
4.3 Efeitos do moderador.
Além de examinar os tamanhos de efeito do DCS em vários resultados de saúde e
considerando o papel do DCS no desenvolvimento de distúrbios de saúde, outro objetivo fundamental deste
estudo foi examinar potenciais moderadores metodológicos dos tamanhos de efeito DCS-saúde. Embora
os resultados foram relativamente robustos à moderação por características do estudo, as análises de moderação
fornecer considerações importantes para o projeto e análise de pesquisas futuras DCS.
4.3.1 Idade.
Apesar da variabilidade significativa nos tamanhos de efeito por categoria de idade, todas as categorias de idade
exceto um foram significativos. Além disso, todos os tamanhos de efeito da categoria de idade estavam dentro do esperado
direção de um DD mais plano sendo associada a piores resultados de saúde. A única categoria de idade
o que não foi significativo foi bebês / crianças pequenas, que incluiu apenas dois estudos. No entanto, mesmo o
a faixa etária de bebês / crianças pequenas apresentou tendência na direção esperada. Tamanhos de efeito eram
maiores para adultos do que para crianças de todas as idades, mas não eram maiores para adultos mais velhos, de modo que nosso
hipótese de aumento do tamanho do efeito entre grupos de idade mais velhos não foi consistentemente apoiada.
4.3.2 Tipo de inclinação.
Ao examinar o tipo de medida de inclinação de cortisol, os cinco estudos usando circadiana formal
medidas para capturar o grau de variação circadiana (medidas de amplitude derivadas de cosinor
análise) mostrou o tamanho de efeito médio mais forte. A natureza circadiana do fenômeno
sendo estudado sugere que um maior uso desta abordagem estatística é garantido para aqueles
estudos salivares que têm medições repetidas relativamente intensas dos níveis de cortisol ao longo
o dia ou vários dias. Inclinações de cortisol na hora de acordar e dormir e inclinações de ponto fixo no tempo também
mostrou tamanhos de efeito razoáveis. As encostas do pico à hora de dormir mostraram-se ligeiramente menores (mas ainda
tamanhos de efeito significativos). Encostas curtas durante o dia foram o único tipo de medida de inclinação que não
revelam associações significativas com resultados de saúde. Os tamanhos de efeito mais fracos para pico a
encostas para dormir e encostas curtas durante o dia podem ser devido ao fato de que essas encostas
as medições são influenciadas pelos níveis do CAR, que é um índice separado de cortisol
regulamentação (Clow et al., 2010).
4.3.3 Número de amostras por dia.
Curiosamente, estudos usando apenas duas amostras ou mais de sete amostras por dia
não, em média, revelam associações significativas com resultados de saúde. Estudos usando entre
três e seis amostras revelaram tamanhos de efeito significativos e comparáveis entre si. Esses
os resultados sugerem que 3 a 6 amostras podem ser o número ideal de amostras a serem coletadas por dia. este
conclusão é reforçada por um estudo recente que mostra que o uso de 5 ou 6 amostras por dia para estimar
o DCS se aproxima muito das inclinações derivadas de um protocolo mais intensivo (Hoyt et al., 2016).
4.3.4 Número de dias.
É particularmente notável que mais dias de dados não parecem aumentar o tamanho
de associação entre declives de cortisol diurno e resultados de saúde (Adam et al., 2006). Isso é
interessante porque o DCS está sujeito a uma variação considerável relacionada ao estado. Na verdade, tem
foi observado que as medidas de DCS não são altamente estáveis ao longo dos dias, meses ou anos, tornando-o
mais surpreendente que as medidas de DCS em um único (ou mesmo em múltiplos) dias foram associadas a
resultados de saúde (Ross et al., 2014). O fato de que associações foram encontradas com saúde
resultados, apesar do alto nível estabelecido de variação DCS relacionada ao estado, sugere que o
O “sinal” associado a inclinações desreguladas deve ser forte. Medição repetida de DCSs
ao longo do tempo pode ser combinado com abordagens de modelagem que tentam isolar e examinar o
poder preditivo de estado vs. componentes de traço da variância DCS.
4.3.5 Qualidade do estudo e conformidade objetiva.
Nosso índice de qualidade do estudo, que incluiu fatores como inclusão de comportamento de saúde
covariáveis e uso de indicadores de conformidade objetivos, não previu significativamente o tamanho de
associação entre DD e resultados de saúde. No entanto, quando separado como seu próprio
indicador, estudos usando monitores de conformidade objetivos revelaram de forma significativa e notável
tamanhos de efeito médios mais fortes para associações entre DCS e resultados de saúde do que aqueles não
empregando tais monitores. Este achado meta-analítico foi particularmente notável porque muito
poucos estudos (apenas 16,3% dos estudos e 9,5% dos achados analisados) utilizaram objetiva / eletrônica
monitores de conformidade, apesar de tais métodos serem fortemente recomendados por especialistas no
campo (Kudielka et al., 2003; Stalder et al., 2016). Nossas descobertas meta-analíticas apóiam ainda mais o
importância dessas recomendações.
4.3.6 Transversal vs. Prospectivo.
De relevância para a interpretação de nossos resultados, estudos prospectivos mostraram
tamanhos de efeito comparáveis a estudos transversais, e fortes efeitos foram encontrados para alguns
estudos prospectivos de mortalidade usando razões de risco como o índice de tamanho do efeito. A presença de
resultados significativos para estudos prospectivos dão suporte à possibilidade de que interrupções do
DCS pode desempenhar um papel etiológico no desenvolvimento ou progressão de pelo menos alguns dos
resultados de saúde avaliados aqui. Esta descoberta está mais de acordo com os efeitos diretos ou
as explicações dos efeitos em cascata descritas acima.
4.4 Sugestões para Pesquisas Futuras
Com base em nossa revisão da literatura, bem como nos resultados das análises do moderador, temos
várias sugestões para a concepção e relato de pesquisas futuras DCS. Primeiro, porque isso é
a primeira meta-análise das associações entre as inclinações do cortisol diurno e os resultados de saúde,
adotamos uma abordagem de "floresta" de examinar associações entre vários resultados de saúde, em vez
do que escolher apenas um resultado de saúde para examinar em detalhes. Construindo a partir da análise atual,
futuras meta-análises podem se concentrar em resultados / domínios de saúde individuais, atualizando as descobertas para
resultados de saúde específicos à medida que os estudos mais recentes nesse domínio se tornam disponíveis, e explorando
mecanismos específicos para domínios de saúde particulares em mais detalhes. Em segundo lugar, meta adicional
análises também são necessárias para identificar quais tipos de variáveis psicossociais ou relacionadas ao estresse são
mais preditivo de um DCS mais plano e em que prazos. Terceiro, os pesquisadores precisam ser
cientes de qual tipo de DCS estão medindo, desde a fase de projeto até a análise
e relatar as fases de sua pesquisa. Isso inclui pesquisadores estar cientes e justificar
suas escolhas quanto a se a variância do CAR é incluída ou excluída da medida DCS.
Quarto, pode ser útil desagregar as contribuições de cortisol matinal baixo e alto
níveis noturnos de cortisol para um DCS mais plano para a compreensão dos mecanismos associados a diferentes
resultados de doenças. São associações com resultados de saúde específicos devido à manhã mais baixa
níveis, níveis noturnos mais altos ou uma combinação de ambos? Quinto, os estudos devem usar mais de dois
amostras de cortisol por dia para estimar inclinações. Esta pesquisa de meta-análise sugere 3 a 6 amostras
por dia são suficientes para demonstrar ligações entre o DCS e os resultados de saúde. Outro
trabalho recente sugere que incluir 5-6 amostras por dia é um bom equilíbrio entre a precisão do DCS
mensuração e demanda dos participantes (Hoyt et al., 2016). Quando as abordagens cronométricas são
empregados, será necessária uma amostragem mais intensiva. Sexto, este estudo destaca a necessidade de
relatório aprimorado de detalhes dos resultados do estudo. Exemplos de relatórios aprimorados incluem
fornecimento de correlações brutas entre construtos de interesse, coeficientes padronizados no
caso de regressão e modelos HLM, e as médias acompanhadas por medidas SD ou SE no caso
de comparações de grupos. Sétimo, há uma escassez de estudos usando abordagens prospectivas (menos
mais de 10% dos resultados revisados), limitando a interpretação da direção causal dos efeitos.
Pesquisas futuras devem empregar projetos longitudinais, com medidas repetidas de DCS e
resultados de saúde para avaliar efeitos causais e potencialmente em cascata. Oitavo, estudos futuros
deve medir potenciais vias biológicas a jusante pelas quais um DCS mais plano se relaciona com
resultados de saúde - incluindo não apenas fixos, mas diurno / circadiano medidas de fatores como
excitação, atividade, cognição, comportamentos de saúde, sono, metabolismo e inflamação. Finalmente,
será importante para determinar se as reduções naturalísticas ou experimentais no estresse, ou

comportamental cronobiologicamente informado (por exemplo, sono, fototerapia) e farmacológico
intervenções, pode causar a reversão do achatamento DCS, com melhoria resultante na saúde
desfechos.
4.5 Limitações
Existem várias limitações para o estudo atual. Primeiro, procuramos por combinados
termos, como 'cortisol diurno', em vez de empregar uma abordagem mais flexível de uso
combinações de palavras separadas, como 'cortisol' e 'diurno', que podem ter resultado em alguns
estudos perdidos. Além disso, outros termos de pesquisa potenciais, como 'declínio', 'variabilidade' e
'queda' tornou-se aparente mais tarde em nossa análise; novamente, a omissão desses termos de pesquisa pode ter
resultou em alguns estudos perdidos.
Em segundo lugar, tivemos que contar com o cálculo retroativo de alguns tamanhos de efeito a partir de p-valores e amostra
informações de tamanho, em alguns casos usando não exatas p-valores (por exemplo, p <.05). No entanto, decidimos
utilizar esses tamanhos de efeito estimados foi superior a excluir um grande número de estudos. Sobre
exclusão de estudos para os quais usamos p-valores e tamanhos de amostra para derivar tamanhos de efeito, uma
(ligeiramente maior) o tamanho do efeito geral foi encontrado. Advertimos que os tamanhos médios de efeito não devem
ser considerado exato. Em vez disso, eles devem ser vistos como indicadores de padrões gerais de resultados
e da força relativa das associações em vários resultados de saúde.
Terceiro, utilizamos modelos ajustados por covariável em alguns casos (quando for relevante covariável-
tamanhos de efeito ajustados estavam disponíveis), mas não em outros. Acreditamos que modelos ajustados por covariável
forneceu o melhor teste da associação única entre o cortisol e o resultado de saúde,
de fatores de confusão. Utilizar covariáveis ou não não fez diferença nos tamanhos de efeito, então estamos
menos preocupado com a falta de comparabilidade entre os estudos sobre esta variável. No entanto, deveria
notar que não examinamos a inclusão de fatores demográficos, como socioeconômicos
status ou raça / etnia como moderadores do tamanho do efeito potencial; se essas variáveis ou não
questão de associações entre DD e saúde deve ser abordada em pesquisas futuras.
4.6 Conclusões.
Esta revisão sistemática e meta-análise fornecem evidências de que a redução diurna
variação no cortisol (ou seja, perda de amplitude circadiana ou um achatamento do DCS) está relacionada a um
ampla gama de resultados negativos para a saúde. Inclinações mais planas de cortisol diurno foram associadas com
pior saúde para a saúde geral e para 10 dos 12 subtipos de saúde física e mental
resultados examinados. A doença cardiovascular e os resultados de ansiedade não foram significativamente
associado a um DCS mais plano em análises meta-analíticas, enquanto imunológico e inflamatório
desregulação do sistema, fadiga, câncer, obesidade / IMC / adiposidade, sintomas de externalização,
sintomas de internalização, sintomas e transtornos de depressão, outros tipos de saúde mental, outros
a saúde física e os resultados de mortalidade foram todos associados a um DD mais plano. Se
mudanças no DCS são um mecanismo pelo qual os estados de doença emergem, um efeito do surgimento
sintomas da doença, ou um marcador de outras formas de desregulação circadiana continuam a ser
determinado em pesquisas futuras e pode variar para diferentes estados de doença. Independentemente disso, nosso meta-
a análise deixa claro que as inclinações do cortisol diurno estão significativamente relacionadas à saúde, e que um
flatter DCS é um forte candidato a mecanismo para explicar associações entre psicossociais
estresse e uma ampla gama de resultados de saúde mental e física.

Conflitos de interesse
Os autores não têm conflitos de interesse para reportar. O tempo dos autores neste projeto foi financiado,
em parte, por Docentes e Bolsas de Pós-Graduação do Institute for Policy Research da Northwestern
University. O financiador não desempenhou nenhum papel na condução desta pesquisa, nas análises,
interpretações ou conclusões.
Pistas Diurnas de Cortisol e Saúde 40
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Figura 1. Diagrama de fluxo da pesquisa de revisão sistemática.
Figura 2. Gráfico da floresta de associações entre resultados de saúde individuais e declives de

cortisol diurno (Pearson r)
Figura 1.
Potencialmente relevante
publicações identificadas
(n =1346)
Artigos excluídos com base no título e
no resumo (incluindo cortisol sem
foco, não humano, revisão, nenhum
resultado para a saúde, duplicatas)
(n =1120)
Artigos recuperados para mais
avaliação detalhada
(n =226)
Artigos excluídos (n =146) Sem medição de
inclinação (n =30) Média diária ou cortisol
AUC (n =20) Nenhum resultado de saúde (n =
46) Sem grupo de controle (n =30) Outro (n =
20)
Artigos usados em meta-

revisão analítica
(n =80)
Estudos / tamanhos de efeito dentro

papéis incluídos
(n =179)
Figura 2
Tabela 1.
Resumo dos artigos e resultados incluídos na meta-análise das associações entre as inclinações do cortisol diurno e a saúde
Resultado Declive Dias, Cruzar/
Não. Autores (ano) Categoriauma Resultado Específicob Qualidade do estudo (0 - 9)c Modelod Amostrase Idadef Prosp.g Nh r ou (RH)eu
1,1 Abercrombie et Câncer Diagnóstico de câncer de mama 3: g, sm, st acordar 3,4 adulto cruzar 48 0,308
al., (2004) metastático
1,2 Abercrombie et Câncer Gravidade da disseminação metastática 3: g, sm, st acordar 3,4 adulto cruzar 17 0,450
al., (2004)
1,3 Abercrombie et Obesidade Circunferência da cintura nos controles 3: g, sm, st acordar 3,4 adulto cruzar 31 0,510
al., (2004)
1,4 Abercrombie et Obesidade Circunferência da cintura em 3: g, sm, st acordar 3,4 adulto cruzar 17 - 0,300
al., (2004) pacientes com câncer de mama metastático
2,1 Adam (2006) Ansiedade Sintomas de ansiedade 8: ag, g, s, sm, st, i, wt, d acordar 2,7 adol. cruzar 52 - 0,062
2,2 Adam (2006) Depr. Sintomas depressivos 8: ag, g, s, sm, st, i, wt, d acordar 2,7 adol. cruzar 52 0,003
3 Adam et al., Depr. MDD 8: ag, g, s, sm, st, i, wt, d acordar 3,6 adol. prosp. 230 - 0,126
(2010)
4 Baird et al., Externo Transtorno de déficit de atenção e 3: ag, g, s amp. 1,6 adulto cruzar 32 0,517
(2012) hiperatividade
5 Bao et al., Depr. MDD 5: ag, g, s, i, wt amp. 4,12 adulto cruzar 27 - 0,001
(2004)
6,1 Bhattacharyya CVD Doença arterial coronária 5: ag, g, sm, st, i FTP 1,4 Mais velho cruzar 84 - 0,018
et al., (2008) adulto
6,2 Bhattacharyya Depr. Sintomas depressivos em 5: ag, g, sm, st, i FTP 1,4 Mais velho cruzar 52 0,500
et al., (2008) pacientes com doença arterial coronariana adulto
6,3 Bhattacharyya Depr. Sintomas depressivos em pacientes 5: ag, g, sm, st, i FTP 1,4 Mais velho cruzar 32 0,018
et al., (2008) sem doença arterial coronariana adulto
7,1 Bosch et al., Imune Tempo de cicatrização da ferida mucosa 2: g, s FTP 5,7 adulto cruzar 183 0,000
(2007)
7,2 Bosch et al., Depr. Sintomas Depressivos 2: g, s FTP 5,7 adulto cruzar 183 0,187
(2007)
8 Bower et al., Fadiga Fadiga em sobreviventes de 3: g, sm, i acordar 2,4 adulto cruzar 29 0,315
(2005b) câncer de mama
9,1 Buss et al., Obesidade Grhelin em indivíduos obesos 3: g, st, i acordar 3,3 adulto cruzar 23 - 0,270
(2014)

9,2 Buss et al., Obesidade Grhelin com sobrepeso 3: g, st, i acordar 3,3 adulto cruzar 19 0,480
(2014) indivíduos
10,1 Carnegie et al., Depr. MDD 6: g, s, sm, st, i, d acordar 3,4 adol. cruzar 897 - 0,010
(2014)
10,2 Carnegie et al., Depr. MDD 6: ag, g, s, sm, st, i, d acordar 3,4 adol. prosp. 460 0,013
(2014)
11 Cicchetti et al., Intern. Sintomas depressivos ou 4: ag, g, om, i baixo 5,2 filho cruzar 553 0,108
(2010) internalizantes
12 Cima et al., Outros traços psicopáticos de MH 6: ag, g, om, sm, st, i FTP 1,4 adulto cruzar 74 0,207
(2008)
13,1 Cohen et al., Morte Morte após o diagnóstico de carcinoma 0 pico 3,5 Mais velho prosp. 217 (1,96)
(2012) de células renais metastático. Sintomas adulto
13,2 Cohen et al., Depr. depressivos em 0 pico 3,5 Mais velho cruzar 202 0,000
(2012) pacientes com carcinoma de células renais adulto
metastático
14,1 Daniel et al., Obesidade IMC em mulheres com diploma de ensino 3: ag, g, i baixo 1,2 adulto cruzar 78 0,450
(2006) médio como o nível de educação mais alto
14,2 Daniel et al., Obesidade IMC em mulheres com menos de um 3: ag, g, i baixo 1,2 adulto cruzar 16 0,890
(2006) diploma do ensino médio
14,3 Daniel et al., Obesidade IMC em mulheres com educação 3: ag, g, i baixo 1,2 adulto cruzar 35 0,170
(2006) além do diploma do ensino médio
15,1 Dekker et al., CVD Placas ateroscleróticas 8: ag, g, s, sm, st, i, wt, d acordar 1,3 Mais velho cruzar 1866 - 0,003
(2008) adulto
15,2 Dekker et al., Obesidade IMC 8: ag, g, s, sm, st, i, wt, d acordar 1,3 Mais velho cruzar 1866 0,050
(2008) adulto
15,3 Dekker et al., Outro PH Diabetes 8: ag, g, s, sm, st, i, wt, d acordar 1,3 Mais velho cruzar 1866 - 0,014
(2008) adulto
15,4 Dekker et al., CVD Pressão sanguínea diastólica 8: ag, g, s, sm, st, i, wt, d acordar 1,3 Mais velho cruzar 1866 - 0,012
(2008) adulto
15,5 Dekker et al., CVD colesterol HDL 8: ag, g, s, sm, st, i, wt, d acordar 1,3 Mais velho cruzar 1866 0,003
(2008) adulto
15,6 Dekker et al., CVD Pressão arterial sistólica 8: ag, g, s, sm, st, i, wt, d acordar 1,3 Mais velho cruzar 1866 - 0,014
(2008) adulto

15,7 Dekker et al., CVD Colesterol total 8: ag, g, s, sm, st, i, wt, d acordar 1,3 Mais velho cruzar 1866 0,012
(2008) adulto
16,1 Den Hartog et Imune Rinite alérgica 5: ag, g, sm, st, i FTP 2,3 adulto cruzar 56 0,177
al., (2003)
16,2 Den Hartog et Depr. MDD 5: ag, g, sm, st, i FTP 2,3 adulto cruzar 63 0,417
al., (2003)
17 Dienes et al., Depr. MDD em mulheres 8: g, s, om, sm, st, i, wt, d pico 5,4 adol. cruzar 57 0,005
(2013)
18 Dmitrieva et Outro PH Saúde global autoavaliada 6: ag, s, om, sm, st, i pico 4,4 adulto cruzar 1101 0,339
al., (2013)
19 Doane e Adam Depr. MDD 8: ag, g, s, sm, st, i, wt, d acordar 3,6 adol. cruzar 108 0,177
(2010)
20,1 Doane et al., Depr. Sintomas de depressão anedônica 8: ag, g, s, sm, st, i, wt, d acordar 3,6 adol. cruzar 300 0,016
(2013)
20,2 Doane et al., Depr. Sintomas de excitação ansiosa 8: ag, g, s, sm, st, i, wt, d acordar 3,6 adol. cruzar 300 0,177
(2013)
20,3 Doane et al., Intern. Sofrimento geral auto-relatado 8: ag, g, s, sm, st, i, wt, d acordar 3,6 adol. cruzar 300 0,134
(2013)
20,4 Doane et al., Ansiedade Transtorno de ansiedade recente 8: ag, g, s, sm, st, i, wt, d acordar 3,6 adol. cruzar 300 - 0,039
(2013)
20,5 Doane et al., Intern. TDM comórbido recente e 8: ag, g, s, sm, st, i, wt, d acordar 3,6 adol. cruzar 300 0,093
(2013) transtorno de ansiedade
20,6 Doane et al., Depr. MDD recente 8: ag, g, s, sm, st, i, wt, d acordar 3,6 adol. cruzar 300 0,051
(2013)
21 Doane et al., Depr. Sintomas depressivos 7: ag, g, sm, st, i, wt, d pico 2,5 adulto cruzar 735 0,104
(2011)
22 Du et al., Depr. Sintomas depressivos em pacientes 3: om, st, i FTP 1,5 adulto cruzar 126 0,270
(2013) com câncer de pulmão
23 Eckart et al., Ansiedade PTSD em homens 7: ag, g, s, om, st, i, wt FTP 1,10 adulto cruzar 43 - 0,156
(2009)
24 Edwards et al., Outro PH Sintomas de infecção respiratória 3: sm, st, i baixo 2,8 adulto cruzar 29 - 0,288
(2003) superior
25 Ferguson Ansiedade Ansiedade autorrelatada à saúde 4: sm, i, wt, d baixo 8,2 adulto cruzar 42 - 0,391
(2008)

26 Fidan et al., Imune Rinite alérgica 6: ag, g, s, om, st, i amp. 1,6 adulto cruzar 58 0,661
(2013a)
27 Fidan et al., Imune Polipose nasal extensa 6: ag, g, s, om, st, i amp. 1,6 adulto cruzar 58 0,813
(2013b)
28 Fiocco et al., Depr. Sintomas depressivos 5: ag, g, sm, st, i acordar 2,4 Mais velho cruzar 34 0,343
(2006) adulto
29 Gallagher- Depr. Sintomas depressivos em 2: g, i FTP 3,3 adulto cruzar 83 0,395
Thompson et cuidadores de demência
al., (2006)
30 Goel et al., Outra síndrome alimentar noturna de MH em mulheres 5: ag, g, s, om, wt amp. 24,20 adulto cruzar 29 0,130
(2009)
31,1 Gold et al., Depr. Sintomas depressivos em pacientes 2: st, i acordar 2,3 adulto cruzar 29 0,359
(2009) com esclerose múltipla
31,2 Gold et al., Outro PH Esclerose múltipla recorrente- 2: st, i acordar 2,3 adulto cruzar 45 0,257
(2009) remitente
31,3 Gold et al., Outro PH Volume hipocampal em pacientes 2: st, i acordar 2,3 adulto cruzar 29 0,460
(2009) com esclerose múltipla
32 Hackett et al., Outro PH Diabetes tipo 2 8: ag, g, s, sm, st, i, wt, d acordar 1,6 Mais velho cruzar 3508 0,044
(2014) adulto
33,1 Hagger- Outro MH auto-relatado saúde mental 7: ag, g, s, st, i, wt, d acordar 2,4 adulto cruzar 68 0,442
Johnson et al.,
(2010)
33,2 Hagger- Outro PH Saúde física autorrelatada 7: ag, g, s, st, i, wt, d acordar 2,4 adulto cruzar 68 0,027
Johnson et al.,
(2010)
34,1 Hajat et al., CVD Índice tornozelo-braquial 7: ag, s, om, st, i, wt, d acordar 3,6 Mais velho cruzar 610 0,220
(2013) adulto
34,2 Hajat et al., CVD Calcificação coronária 8: ag, g, s, om, st, i, wt, d acordar 3,6 Mais velho cruzar 464 0,120
(2013) adulto
35,1 Ho et al., Ansiedade Sintomas de ansiedade em pacientes 5: ag, g, sm, i, wt acordar 2,4 adulto cruzar 181 - 0,069
(2013) com câncer de mama
35,2 Ho et al., Depr. Sintomas depressivos em pacientes com 5: ag, g, sm, i, wt acordar 2,4 adulto cruzar 181 - 0,039
(2013) câncer de mama
35,3 Ho et al., Outro PH Percepção de saúde em pacientes com câncer 5: ag, g, sm, i, wt acordar 2,4 adulto cruzar 181 0,190
(2013) de mama

36,1 Hsiao et al., Ansiedade Sintomas de ansiedade em pacientes 7: ag, g, s, sm, st, i, wt pico 1,5 adulto cruzar 126 - 0,339
(2010) com TDM
36,2 Hsiao et al., Depr. Sintomas depressivos em pacientes 7: ag, g, s, sm, st, i, wt pico 1,5 adulto cruzar 126 0,324
(2010) com TDM
36,3 Hsiao et al., Outro PH Saúde física autopercebida em 7: ag, g, s, sm, st, i, wt pico 1,5 adulto cruzar 126 0,000
(2010) pacientes com TDM
36,4 Hsiao et al., Outro sofrimento autopercebido de MH no TDM 7: ag, g, s, sm, st, i, wt pico 1,5 adulto cruzar 126 0,181
(2010) pacientes
37,1 Jabben et al., Outro transtorno MH Bipolar I 6: ag, g, sm, i, wt, d acordar 1,6 adulto cruzar 437 - 0,136
(2011)
37,2 Jabben et al., Depr. MDD 6: ag, g, sm, i, wt, d acordar 1,6 adulto cruzar 1438 - 0,064
(2011)
38,1 Jarcho et al., Outro PH Supressão de glicocorticoide 5: g, sm, st, i, wt acordar 4,3 adulto cruzar 49 0,650
(2013) (dexametasona) em mulheres com
TDM e controles saudáveis TDM em
38,2 Jarcho et al., Depr. mulheres 5: g, sm, st, i, wt acordar 4,3 adulto cruzar 49 0,803
(2013)
39,1 Johar et al., Outro PH Status de fragilidade 2: ag, g pico 1,3 Mais velho cruzar 722 0,100
(2014) adulto
39,2 Johar et al., Outro PH Status de fragilidade 2: ag, g acordar 1,3 Mais velho cruzar 722 0,075
(2014) adulto
40,1 Kiefte-de Jong Outro PH Dor abdominal 6: ag, g, s, sm, i, d acordar 1,5 cruz infantil 483 0,092
et al., (2011)
40,2 Kiefte-de Jong Outro PH Constipação funcional 6: ag, g, s, sm, i, acordar 1,5 cruz infantil 483 0,038
et al., (2011)
41,1 Kim et al., Câncer Câncer de pulmão 5: ag, g, s, om, i acordar 2,4 Mais velho cruzar 108 0,172
(2012) adulto
41,2 Kim et al., Câncer Estágio de doença do câncer de pulmão 5: ag, g, s, om, i acordar 2,4 Mais velho cruzar 108 0,360
(2012) adulto
41,3 Kim et al., Câncer Pontuação do status de desempenho do câncer de 5: ag, g, s, om, i acordar 2,4 Mais velho cruzar 108 0,430
(2012) pulmão adulto
42 Knight et al., Depr. Sintomas depressivos 6: g, s, sm, st, i, wt acordar 1,3 adulto cruzar 408 0,113
(2010)
43,1 Kumari et al., Fadiga Fadiga 5: ag, sm, i, wt, d acordar 1,6 Mais velho cruzar 4299 0,047
(2009) adulto

43,2 Kumari et al., Fadiga Fadiga persistente 5: ag, sm, i, wt, d acordar 1,6 Mais velho prosp. 4299 0,080
(2009) adulto
44,1 Kumari et al., Obesidade IMC 6: ag, g, sm, i, wt, d acordar 1,6 Mais velho cruzar 3956 0,044
(2010) adulto
44,2 Kumari et al., Obesidade Circunferência da cintura 6: ag, g, sm, i, wt, d acordar 1,6 Mais velho cruzar 3956 0,058
(2010) adulto
45,1 Kumari et al., Morte Morte cardiovascular 7: ag, g, s, sm, i, wt, d acordar 1,6 Mais velho prosp. 4047 (1,87)
(2011) adulto
45,2 Kumari et al., Morte Morte não cardiovascular 7: ag, g, s, sm, i, wt, d acordar 1,6 Mais velho prosp. 4047 (1,17)
(2011) adulto
46,1 Kurina et al., Ansiedade Sintomas de ansiedade em homens 4: g, sm, i, d acordar 2,6 adulto cruzar 34 - 0,222
(2004)
46,2 Kurina et al., Ansiedade Sintomas de ansiedade em mulheres 4: g, sm, i, d acordar 2,6 adulto cruzar 57 0,045
(2004)
46,3 Kurina et al., Depr. Sintomas depressivos em homens 4: g, sm, i, d acordar 2,6 adulto cruzar 34 0,072
(2004)
46,4 Kurina et al., Depr. Sintomas depressivos em mulheres 4: g, sm, i, d acordar 2,6 adulto cruzar 57 0,175
(2004)
47,1 Lamers et al., Depr. MDD atípico 5: ag, g, s, sm, d acordar 1,5 adulto cruzar 665 0,097
(2013)
47,2 Lamers et al., Depr. MDD melancólico 5: ag, g, s, sm, d acordar 1,5 adulto cruzar 654 - 0,120
(2013)
48 Lederbogen et Outro PH Diabetes tipo 2 6: ag, sm, st, i, wt, d acordar 1,4 Mais velho cruzar 748 0,065
al., (2011) adulto
49 Ludescher et Obesidade Tecido adiposo visceral 1: st baixo 1,2 adulto cruzar 27 0,451
al., (2007)
50 Matthews et al., CVD Calcificação coronária 6: ag, g, s, sm, i, d acordar 1,6 adulto cruzar 718 0,253
(2006)
51,1 Nater et al., Fadiga Sintomas de fadiga crônica em 5: ag, g, om, st, wt acordar 1,6 adulto cruzar 17 0,559
(2008) pacientes com síndrome de fadiga
crônica
51,2 Nater et al., Fadiga Síndrome da fadiga crônica 5: ag, g, om, st, wt acordar 1,6 adulto cruzar 67 0,294
(2008)
52,1 O'Conner et al., Ansiedade Transtornos de ansiedade 7: ag, g, s, sm, i, wt, d acordar 1,5 adulto cruzar 101 0,000
(2014)

52,2 O'Connor et al., Depr. MDD 7: ag, g, s, sm, i, wt acordar 1,5 adulto cruzar 101 0,192
(2014)
53,1 Patterson et al., Imune Ativação de células T CD4 + em pacientes 3: ag, sm, i acordar 3,3 adulto cruzar 128 0,240
(2013) com HIV
53,2 Patterson et al., Imune Ativação de células T CD8 + em pacientes 3: ag, sm, i acordar 3,3 adulto cruzar 128 0,240
(2013) com HIV
54 Possel et al., Depr. Sintomas depressivos 7: ag, g, sm, st, i, wt, d acordar 3,2 adulto cruzar 257 0,206
(2014)
55 Ranjit et al., Obesidade Obesidade 5: ag, g, s, sm, st baixo 1,3 adulto cruzar 188 0,026
(2005)
56 Rhebergen et Depr. MDD 7: ag, g, s, sm, st, i, wt acordar 2,5 Mais velho cruzar 420 - 0,092
al., (2015) adulto
57,1 Ruttle et al., Externo Sintomas de externalização 6: ag, g, sm, st, i, wt acordar 2,8,43 filho cruzar 96 0,218
(2011)
57,2 Ruttle et al., Intern. Sintomas de internalização 6: ag, g, sm, st, i, wt acordar 2,8,43 filho cruzar 96 0,000
(2011)
57,3 Ruttle et al., Externo Sintomas de externalização 6: ag, g, sm, st, i, wt acordar 2,8,43 filho prosp. 96 0,258
(2011)
57,4 Ruttle et al., Intern. Sintomas de internalização 6: ag, g, sm, st, i, wt acordar 2,8,43 filho prosp. 96 0,129
(2011)
58,1 Ruttle et al., Obesidade IMC 5: ag, g, sm, st, wt acordar 3,3 adol. cruzar 297 0,210
(2013)
(2013)
(2013)
59 Ruttle et al., Imune Distúrbios atópicos 6: ag, g, sm, st, i, wt acordar 2,8,43 filho cruzar 96 0,197
(2014)
60,1 Sannes et al., Ansiedade Sintomas de ansiedade em mulheres 5: g, s, FTP 3,4 Mais velho cruzar 82 - 0,089
(2013) com câncer de endométrio Sintomas adulto
60,2 Sannes et al., Depr. depressivos em mulheres com câncer 5: g, s, FTP 3,4 Mais velho cruzar 82 - 0,143
(2013) de endométrio adulto
61,1 Saridjan et al., Externo Sintomas de externalização 6: ag, g, s, sm, i, wt acordar 1,5 cruz infantil 282 - 0,029
(2014)

61,2 Saridjan et al., Externo Sintomas de externalização 6: ag, g, s, sm, i, wt acordar 1,5 infant prosp. 322 0,460
(2014)
61,3 Saridjan et al., Intern. Sintomas de internalização 6: ag, g, s, sm, i, wt acordar 1,5 cruz infantil 280 - 0,147
(2014)
61,4 Saridjan et al., Intern. Sintomas de internalização 6: ag, g, s, sm, i, wt acordar 1,5 infant prosp. 322 0,610
(2014)
62,1 Schrepf et al., Outro PH Cistite intersticial 2: sm, wt acordar 3,3 adulto cruzar 72 0,273
(2014)
62,2 Schrepf et al., Imune Pontuação de inflamação TLR-4 2: sm, wt acordar 3,3 adulto cruzar 58 0,340
(2014)
63 Segebladh et Depr. Transtorno disfórico pré-menstrual 2: g, i FTP 1,4 adulto cruzar 56 0,179
al., (2013)
64,1 Sephton et al., Depr. Sintomas depressivos 3: ag, g, st FTP 3,4 adulto cruzar 72 - 0,230
(2009)
64,2 Sephton et al., Imune Tamanho de endurecimento 3: ag, g, st FTP 3,4 adulto cruzar 72 - 0,127
(2009)
64,3 Sephton et al., Imune Resposta de antígeno positiva 3: ag, g, st FTP 3,4 adulto cruzar 72 0,041
(2009)
65 Sephton e Morte Morte em pacientes com câncer de pulmão 3: g, s, i acordar 2,4 Mais velho prosp. 62 (68052,82)
Spiegel, (2003) adulto
66,1 Sephton et al., Imune Células NK circulantes absolutas 1: eu FTP 3,4 adulto cruzar 104 0,250
(2000)
66,2 Sephton et al., Morte Morte em mulheres com câncer de 1: eu FTP 3,4 adulto prosp. 104 (464,90)
(2000) mama metastático
66,3 Sephton et al., Imune Supressão da atividade das células NK 1: eu FTP 3,4 adulto cruzar 104 0,170
(2000)
67,1 Shirtcliff e Outra gravidade de sintomas de saúde mental MH 5: g, sm, st, i, wt acordar 3,3 filho cruzar 294 0,170
Essex, (2008)
67,2 Shirtcliff e Outra gravidade de sintomas de saúde mental MH 5: g, sm, st, i, wt acordar 3,3 filho prosp. 294 0,155
Essex, (2008)
68,1 Sugaya et al., Outro PH Movimento intestinal 1: sm acordar 8,2 adulto cruzar 11 - 0,165
(2010)
68,2 Sugaya et al., Outro PH Grau de dor abdominal 1: sm acordar 8,2 adulto cruzar 11 - 0,373
(2010)

68,3 Sugaya et al., Outro PH Duração da dor abdominal 1: sm acordar 8,2 adulto cruzar 11 - 0,504
(2010)
68,4 Sugaya et al., Outro PH Propriedade de banquinho 1: sm acordar 8,2 adulto cruzar 11 - 0,210
(2010)
69 Tell et al., Fadiga Fadiga 4: s, sm, st, wt acordar 2,5 adulto cruzar 130 0,185
(2014)
70 Tomiyama et Outro PH Comprimento do telômero 5: ag, g, s, st, i acordar 3,3 Mais velho cruzar 23 0,438
al., (2012) adulto
71 Tordjman et al., Outro MH autismo 5: sm, st, i, wt, d FTP 1,5 filho cruzar 87 0,417
(2014)
72,1 Tu at el., Obesidade Obesidade em adultos mais velhos canadenses 2: sm, i pico 2,5 Mais velho cruzar 60 0,220
(2013) adulto
72,2 Tu et al., Imune Artrite em idosos do Brasil e 2: sm, i pico 2,5 Mais velho cruzar 124 0,250
(2013) Canadá adulto
72,3 Tu et al., Depr. Sintomas depressivos em 2: sm, i pico 2,5 Mais velho cruzar 124 - 0,028
(2013) Idosos brasileiros e adulto
canadenses
72,4 Tu et al., Obesidade Obesidade em idosos brasileiros 2: sm, i pico 2,5 Mais velho cruzar 64 0,148
(2013) adulto
73 Turner-Cobb et Outro PH Infecção respiratória superior 4: sm, i, wt, d baixo 2,2 filho prosp. 70 - 0,230
al., (2011)
74,1 Vammen et al., Depr. Sintomas depressivos 4: ag, g, s, sm pico 1,2 adulto cruzar 3536 0,008
(2014)
74,2 Vammen et al., Depr. Sintomas depressivos 4: ag, g, s, sm pico 1,2 adulto cruzar 3536 - 0,014
(2014)
74,3 Vammen et al., Depr. Sintomas depressivos 4: ag, g, s, sm pico 1,2 adulto prosp. 2789 - 0,086
(2014)
74,4 Vammen et al., Depr. Sintomas depressivos 4: ag, g, s, sm pico 1,2 adulto prosp. 2253 - 0,065
(2014)
74,5 Vammen et al., Depr. Sintomas depressivos 4: ag, g, s, sm pico 1,2 adulto cruzar 376 0,043
(2014)
74,6 Vammen et al., Depr. Sintomas depressivos 4: ag, g, s, sm pico 1,2 adulto cruzar 474 - 0,038
(2014)
74,7 Vammen et al., Depr. MDD 4: ag, g, s, sm pico 1,2 adulto cruzar 376 0,061
(2014)

74,8 Vammen et al., Depr. MDD 4: ag, g, s, sm pico 1,2 adulto cruzar 474 - 0,135
(2014)
75 Van den Bergh Depr. Sintomas depressivos 2: g, d acordar 1,3 adol. cruzar 58 0,267
et al., (2009)
76,1 Van den Bergh Externo Comportamentos agressivos 3: sm, st, d acordar 1,3 adol. cruzar 58 0,111
et al., (2008)
76,2 Van den Bergh Ansiedade Ansiedade auto-relatada 3: sm, st, d acordar 1,3 adol. cruzar 58 0,277
et al., (2008)
76,3 Van den Bergh Depr. Sintomas depressivos 3: sm, st, d acordar 1,3 adol. cruzar 58 0,002
et al., (2008) autorreferidos
77,1 Vedhara et al., Outro sofrimento psicológico geral de MH em 3: g, sm, i acordar 2,4 adulto cruzar 76 0,166
(2006) pacientes com câncer de mama
77,2 Vedhara et al., Outro sofrimento psicológico geral de MH em 3: g, sm, i acordar 2,4 adulto cruzar 55 - 0,164
(2006) mulheres saudáveis de controle
77,3 Vedhara et al., Ansiedade Sintomas de ansiedade em pacientes 3: g, sm, i acordar 2,4 adulto cruzar 76 0,110
(2006) com câncer de mama
77,4 Vedhara et al., Ansiedade Sintomas de ansiedade em 3: g, sm, i acordar 2,4 adulto cruzar 55 - 0,175
(2006) mulheres saudáveis
77,5 Vedhara et al., Câncer Status do paciente com câncer de mama 3: g, sm, i acordar 2,4 adulto cruzar 131 0,012
(2006)
77,6 Vedhara et al., Depr. Sintomas depressivos em pacientes com 3: g, sm, i acordar 2,4 adulto cruzar 76 - 0,053
(2006) câncer de mama
77,7 Vedhara et al., Depr. Sintomas depressivos em mulheres 3: g, sm, i acordar 2,4 adulto cruzar 55 - 0,133
(2006) saudáveis
78,1 Veen et al., Depr. Sintomas de depressão anedônica 5: ag, g, sm, st, i FTP 2,4 adulto cruzar 48 - 0,144
(2011) em pacientes com TDM, ansiedade
ou comorbidade
78,2 Veen et al., Ansiedade Transtorno de ansiedade 5: ag, g, sm, st, i FTP 2,4 adulto cruzar 63 - 0,146
(2011)
78,3 Veen et al., Ansiedade Sintomas de excitação ansiosa em 5: ag, g, sm, st, i FTP 2,4 adulto cruzar 48 0,094
(2011) pacientes com TDM, ansiedade ou
comórbida
78,4 Veen et al., Intern. Diagnóstico de ansiedade e TDM 5: ag, g, sm, st, i FTP 2,4 adulto cruzar 64 - 0,041
(2011) comórbido

78,5 Veen et al., Intern. Sintomas de angústia geral em 5: ag, g, sm, st, i FTP 2,4 adulto cruzar 48 - 0,084
(2011) pacientes com TDM, ansiedade ou
comórbida
78,6 Veen et al., Depr. MDD 5: ag, g, sm, st, i FTP 2,4 adulto cruzar 81 - 0,269
(2011)
79,1 Weinrib et al., Depr. Sintomas depressivos em pacientes 5: ag, g, sm, st, i acordar 3,3 adulto cruzar 77 - 0,070
(2010) benignos
79,2 Weinrib et al., Depr. Sintomas depressivos em pacientes com 5: ag, g, sm, st, i acordar 3,3 adulto cruzar 100 0,260
(2010) câncer de ovário
79,3 Weinrib et al., Fadiga Fadiga em pacientes benignos 5: ag, g, sm, st, i acordar 3,3 adulto cruzar 77 0,080
(2010)
79,4 Weinrib et al., Fadiga Fadiga em pacientes com câncer 5: ag, g, sm, st, i acordar 3,3 adulto cruzar 100 0,280
(2010) de ovário
79,5 Weinrib et al., Câncer Diagnóstico de câncer de ovário (em 5: ag, g, sm, st, i acordar 3,3 adulto cruzar 133 0,330
(2010) comparação com controles saudáveis)
79,6 Weinrib et al., Câncer Diagnóstico de câncer de ovário (em 5: ag, g, sm, st, i acordar 3,3 adulto cruzar 177 0,168
(2010) comparação com doença pélvica benigna)
79,7 Weinrib et al., Outro PH Avaliação do médico quanto ao 5: ag, g, sm, st, i acordar 3,3 adulto cruzar 100 0,280
(2010) funcionamento prejudicado em pacientes
com câncer de ovário
79,8 Weinrib et al., Outro PH Avaliação médica de funcionamento 5: ag, g, sm, st, i acordar 3,3 adulto cruzar 77 0,010
(2010) prejudicado em pacientes benignos
79,9 Weinrib et al., Outro PH Bem-estar físico em pacientes 5: ag, g, sm, st, i acordar 3,3 adulto cruzar 77 0,210
(2010) benignos
79,10 Weinrib et al., Outro PH Bem-estar físico em pacientes com 5: ag, g, sm, st, i acordar 3,3 adulto cruzar 100 0,290
(2010) câncer de ovário
80 Wolf et al., Imune Diagnóstico de asma 6: ag, g, om, sm, st, i pico 2,4 adol. cruzar 92 - 0,053
(2008)
uma Categoria de resultado: DCV = doença cardiovascular; Depr. = Depressão; Externo = Externalizante; Imune = Inflamação / imune; Intern. = Internalizando; Obesidade
= Obesidade / IMC / Adiposo; Outro MH = Outra Saúde Mental; Outro PM = Outra Saúde Física
b Resultado específico: TDM = transtorno depressivo maior;
c Qualidade do estudo: o número indica a pontuação geral; ag = controlado por idade; g = controlado por gênero; s = controlado para tabagismo; om = monitoramento objetivo usado de aderência ao tempo de
amostragem; sm = monitoramento subjetivo usado de aderência ao tempo de amostragem; st = controlado para medicamentos esteróides; i = instruções de amostragem fornecidas; wt = controlado pelo tempo
de despertar; d = dias de amostragem consistentes usados

d Tipo de inclinação: amp. = amplitude; FTP = ponto de tempo fixo; pico = pico à noite; curto = declive curto; acordar = acordar à noite
e Dias, amostras: o primeiro número indica o número de dias de amostragem de cortisol, o segundo número indica o número de amostras por dia
f Idade: adol. = adolescente;
g Transversal / prosp .: transversal = transversal; prosp. = potencial
h N: tamanho da amostra para análise de cada resultado
eu r ou (RH): tamanho do efeito dado como r; o número entre parênteses indica a razão de risco

ADAM Et Al.,2017

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Manuscrito aceito

Título: Declives Diurnos de Cortisol e Resultados de Saúde Mental

Autores: Emma K. Adam, Meghan E. Quinn, Royette

PII: S0306-4530 (17) 30265-2

Data de recebimento: 17-3-2017

Running Head: Adam et al., Diurnal Cortisol Slopes and Health

dEscola de Educação e Política Social e Instituto de Pesquisa de Política, Northwestern

University, 2120 Campus Drive, Evanston, IL, 60208, EUA, MollieM@u.northwestern.edu

fDepartamento de Psiquiatria, Escola de Medicina da Universidade de Washington, 4444 Forest Park

Parkway, Suite 2100, St. Louis, MO, EUA, gilbertk@wustl.edu

O uso de monitores de conformidade objetiva está associado a tamanhos de efeito maiores

extensa literatura sobre o assunto. A atual revisão sistemática e meta-análise examinada

associações entre declives de cortisol diurno e resultados de saúde física e mental.

resultados de imunidade / inflamação (r =.288). Potenciais moderadores das associações entre

com os efeitos correspondentes a jusante em vários aspectos da biologia, comportamento e saúde.

Saúde física; Ritmos circadianos.

1.1 Visão Geral

O hormônio glicocorticóide cortisol é um produto primário da hipotalâmica-hipófise

os níveis respondem ao estresse social e psicológico (Dickerson e Kemeny, 2004; Gunnar et

desempenham um papel na mediação de associações entre a exposição ao estresse e desenvolvimento posterior e

progressão de distúrbios de saúde mental e física (Heim et al., 2008).

(Chrousos e Gold, 1992). Mais recentemente, os pesquisadores reconheceram a importância de

variabilidade circadiana nos níveis de cortisol, examinando as influências e consequências de,

diferenças individuais no ritmo de cortisol diurno (diurno). A meta-análise atual

examinou associações entre um aspecto do ritmo de cortisol diurno - o cortisol diurno

declive (DCS) - e resultados de saúde física e mental.

1.2 Ritmos Diurnos de Cortisol: Descrição e Pesquisa de Base

Os pesquisadores examinaram os determinantes genéticos, de desenvolvimento e psicossociais de

O ritmo diurno do cortisol foi dividido em vários componentes principais que

cortisol de manhã à noite ao longo do dia (Adam e Kumari, 2009).

o CAR também recebeu ampla atenção de pesquisa, com revisões e meta-análises D

Steptoe, 2009; Fries et al., 2009; Clow et al., 2010).

associado a um DD mais lisonjeiro ao longo do dia. Portanto, foi proposto que um

(Sephton e Spiegel, 2003; Adam e Kumari, 2009).

O cortisol tem importantes efeitos regulatórios em todo o corpo e cérebro, impactando

despertar, energia e processos metabólicos, funcionamento do sistema imunológico e inflamatório, e

doença cardiovascular (Matthews et al., 2006) e mortalidade entre câncer de mama

no entanto, tem sido inconsistente, e os pesquisadores não resumiram sistematicamente o existente

pesquisa, ou explicado totalmente o significado do DCS ou os mecanismos potenciais pelos quais

análises foram realizadas sobre os efeitos da experiência psicossocial em DD ou em sua

resultados e d) como as variações metodológicas no desenho do estudo e medição DCS podem

contribuir para variações nos tamanhos do efeito do estudo.

1.3 Inclinações Diurnas de Cortisol: Medição, Modelagem e Moderadores

quantificou o DCS de diferentes maneiras, que variam no número e no tempo do cortisol

magnitude da diferença entre os valores de cortisol matinal e noturno é considerada um

hora de acordar; e 5)medidas de amplitude, que estimam a diferença de pico a vale de

ANOVA de medidas repetidas examinando mudanças intrapessoais no cortisol de uma amostra

aos dados de cortisol de medidas repetidas e, em seguida, calcula as características da curva,

incluindo sua amplitude.

outros debates de medição.

(Adam e Kumari, 2009), e a presença de medição objetiva de conformidade com

deve ser considerado um moderador das associações entre DD e saúde.

1.4 O Estudo Atual

da literatura (até 31 de janeiro de 2015) avaliando as associações entre o cortisol diurno

encostas e resultados de saúde. Especificamente, examinamos as associações entre DCS e 12

subtipos de resultados de saúde mental e física, a saber: 1) sintomas ou transtornos de ansiedade; 2)

sintomas ou distúrbios de depressão (excluindo depressão bipolar); 3) transtornos internalizantes

(escalas de sintomas refletindo uma mistura de sintomas de ansiedade e depressão); 4) externalização

sintomas ou distúrbios (um espectro de comportamentos envolvendo expressão de raiva, agressão e

delinquência); 5) sintomas ou distúrbios de fadiga; 6) distúrbios imunes ou inflamatórios; 7)

obesidade (incluindo medidas de índice de massa corporal ou IMC, obesidade e adiposidade); 8)

sintomas e diagnósticos de doenças cardiovasculares; 9) status ou progressão da doença oncológica; 10)

resultados em uma única meta-análise, esta abordagem abrangente permite comparações de