MicroRNAs, Alimentação e CECP

ALIMENTAÇÃO, MICRORNAs e CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO: Uma
Revisão Narrativa
Ana Caroline Marcelo Rodrigiues a, Ana Luiza Araújo da Silva a, Larissa Couto
Silvaa, Victória Fabiano Arantes de Barros a, Maria Aderuza Horsta*.
a
Faculty of Nutrition, Federal University of Goias, Goiania, Goias, Brazil;
* Corresponding author: Maria Aderuza Horst. E-mail: aderuza@ufg.br. Laboratório de
Genômica Nutricional, Faculdade de Nutrição, Universidade Federal de Goiás, Goiânia –
Goiás, Brasil. Tel: +55 62 3209 6270.

RESUMO
O carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (CECP) constituem um grupo
heterogêneo de neoplasias responsáveis por altas taxas morbimortalidade em âmbito
mundial. Essas doenças malignas estão associadas a fatores de risco e exposições
específicos, alguns dos quais afetam o prognóstico. Os fatores de risco mais comuns
para o desenvolvimento de CECP são o uso de tabaco e álcool. Além disso, fatores
ambientais como a alimentação pode modular a expressão de genes envolvidos na
carcinogênese, por meio de diferentes eventos epigenéticos. Neste contexto, os
microRNAs (miRNAs) são pequenos fragmentos de RNA não codificantes que atuam
como reguladores epigenéticos importantes no carcinoma de células escamosas de
cabeça e pescoço (CECP). Podem desempenhar atividades como oncogenes
(oncoMiRs) e supressores de tumor (miR supressor tumorais) e constituem como
potenciais biomarcadores minimamente invasivos de diagnóstico, prognóstico e
tratamento em fluidos corporais. De forma interessante, nutrientes e CBA presentes
na alimentação podem influenciar miRNA, porém essa associação é pouco explorada,
em especial no CECP. Dessa forma, o objetivo dessa revisão é ilustrar qual a relação
dos miRNA e a alimentação em CECP, com ênfase nos fatores de risco e de proteção
para esse tipo de neoplasia.
Palavras-chave: neoplasias de cabeça e pescoço, nutrição, miRNAs,
biomarcadores.
Alimentação, MicroRNAS, e Câncer de Cabeça e Pescoço: uma revisão narrativa
INTRODUÇÃO
O câncer é a segunda principal causa de morte em todo o mundo, sendo
responsável por cerca de 9,6 milhões de mortes, ou uma em cada seis mortes, em
2018 (WHO, 2021). Estima-se mais 30,2 milhões de novos casos e 16,3 milhões de
mortes para 2040 (IARC, 2020). Dentre os sítios anatômicos acometidos pelo câncer,
destaca-se a localização cabeça e pescoço que engloba os lábios e a cavidade oral,
faringe (nasofaringe, orofaringe e a hipofaringe), laringe, cavidade nasal e seios
paranasais e as glândulas salivares (COHEN; FEDEWA; CHEN, 2018). A localização
anatômica mais prevalente é a cavidade oral, e a língua é a porção mais cometida. O
tipo histológico predominante é o carcinoma espinocelular, representando cerca de
90% de todas as neoplasias malignas da cavidade oral e orofaringe (SOBRAL et al.,
2014). Estima-se aproximadamente 563 mil notificações de novos casos de cânceres
de cavidade oral e laringe em âmbito mundial para 2040 (IARC, 2020).
Apesar dos avanços no tratamento nesse tipo de neoplasia, as taxas de
recidiva e metástase são altas, sendo considerado um câncer de mau prognóstico
(DUPREZ et al., 2017). Além disso, tais doenças malignas estão associadas a fatores
de risco e exposições específicas, alguns dos quais afetam o prognóstico. A etiologia
do carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (CECP) está relacionada
principalmente com efeitos sinérgicos entre o tabagismo e o etilismo, e à infecção
pelo papilomavírus humano (HPV), principalmente em câncer de orofaringe (COHEN;
FEDEWA; CHEN, 2018). Entretanto, é uma condição multifatorial, que envolve fatores
ambientais, incluindo a alimentação, bem como fatores genéticos e epigenéticos, os
quais podem ser utilizados como biomarcadores de diagnóstico e de prognóstico.
Nesse sentido, miRNAs emergem como importantes reguladores epigenéticos,
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potenciais biomarcadores de diagnóstico e prognóstico, bem como alvos terapêuticos
em CECP (RODERBURG; LUEDDE, 2014; MIN et al., 2015).
MiRNAs são pequenas moléculas de RNA não codificante, que possuem
aproximadamente 22 nucleotídeos (MOLES, 2017). Os níveis de expressão de
miRNAs podem ser regulados epigeneticamente, transcricionalmente ou pós-
transcricionalmente (CHEN et al., 2010). O miRNA é capaz de regular a síntese de
outros RNAs mensageiros envolvidos em diversos processos biológicos entre eles a
carcinogênese (YU et al., 2016) atuando tanto como oncogenes (oncoMirs) quanto
como supressores de tumor (miR supressor tumorais) (MOENG et al., 2020).
Nutrientes e compostos bioativos de alimentos (CBA) podem influenciar o
padrão de expressão de miRs envolvidos em vários processos do câncer, como
angiogênese, regulação do ciclo celular, apoptose, diferenciação, inflamação,
metástase e vias envolvidas em resposta ao estresse (MOTTI; ANGELO;
MECCARIELLO, 2018; SHANKAR et al., 2016). Dessa forma, compreender a relação
da alimentação e a expressão de miRNAs podem fornecer uma nova visão sobre as
abordagens de prevenção e estabelecer estratégias terapêuticas eficazes no
tratamento da doença, inclusive em CECP (MOTTI; ANGELO; MECCARIELLO, 2018;
SON et al., 2020). Assim, essa revisão tem o objetivo de ilustrar qual a relação dos
miRNA e a alimentação em CECP, com ênfase nos fatores de risco e de proteção
para esse tipo de neoplasia.
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METODOLOGIA
Esta revisão tem como intuito descrever as relações existentes entre a
expressão de miRNA e a alimentação em CECP. As buscas dos estudos,
inicialmente, envolveram as bases de dados PubMed/MEDLINE, Scielo e
SienceDirect, de estudos publicados nos últimos dez anos. As palavras-chave
envolvidas na busca foram “MiR”, “microRNA”, “miRNA”, “head and neck câncer”,
“oral cancer”, “head and neck squamous cell carcinoma”, “nutrition”, “diet”, “Dietary
intake”, “miR-21”, "miR-21", “miR-93”, “miRna-93”, “miR-31”, “miR-223”, “mir-16”, “mir-
34a”, “miR-200b”, “mir-375”, “mir-133a", “mir-let-7”, “mir-625”. Os critérios de inclusão
compreenderam estudos sobre miRNA, alimentação e CECP. Os critérios de
exclusão envolveram artigos inacessíveis, que não estivessem no idioma inglês ou
português e que contemplassem a localização anatômica de seios paranasais,
glândulas salivares. Primeiramente, foi realizada a leitura de títulos e resumos, a fim
de verificar se o estudo se enquadraria nos critérios estabelecidos. Somente os
estudos que atenderam os critérios de inclusão foram completamente revisados. Além
disso, foram analisadas as referências dos artigos selecionados, com o intuito de
obter mais estudos com o assunto de interesse, conforme a figura 1 abaixo:
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Figura 1. Fluxograma da pesquisa bibliográf ica para a revisão.
CARCINOGÊNESE E CECP
O processo de desenvolvimento do câncer é chamado de carcinogênese
(Figura 2), e pode ser didaticamente dividido em iniciação, promoção, progressão e
metástase. A iniciação, considerada uma fase irreversível, envolve danos iniciais ao
material genético de uma única célula, com mutações espontâneas ou induzidas pela
exposição a um carcinógeno. Caso os danos no material genético não sejam
reparados, pode ocorrer desregulação de vias de sinalização associadas à
proliferação e diferenciação celular. O estágio de promoção compreende o período
mais longo da carcinogênese e é considerada uma etapa reversível, na qual ocorre a
expansão clonal da célula iniciada com a aquisição de mutações adicionais resultando
em populações de células pré-neoplásicas. Nesta fase é possível influenciar as taxas
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de crescimento tumoral com o uso de agentes quimiopreventivos, incluindo CBA. A
progressão é o estágio da carcinogênese caracterizado por crescimento acelerado de
células que adquirem características invasivas e metastáticas. As células tumorais
perdem as características de epitélio diferenciado, incluindo a capacidade de adesão
célula-célula e a polaridade e adquirem traços mesenquimais (transição epitélio-
mesênquima), o que as confere capacidade de invasão e a habilidade de
disseminação para outros tecidos corporais por meio da corrente sanguínea ou do
sistema linfático (SIDDIQUI et al., 2019).
Figura 2. Fases da carcinogênese: iniciação, promoção, progressão e metástase.

Fonte: Adaptado de Siddiqui et al. 2019.
O câncer possui etiologia multifatorial, sendo influenciado por fatores
ambientais, genéticos e epigenéticos. Em relação ao CECP, os principais fatores de
risco evitáveis envolvem o uso de tabaco, álcool e exposição ao HPV (DHULL et al.,
2018). Além disso, o histórico familiar e social, a má higiene oral, o maior número de
dentes perdidos, a menor frequência em consultas odontológicas (KAWAKITA et al.,
2017), o sedentarismo (KUSHI et al., 2012) e a alimentação inadequada (CHUANG
et al., 2012) são fatores que individualmente ou em combinação, também contribuem
para o desenvolvimento do CECP.
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Os padrões epigenéticos são herdados durante a divisão celular e acarretam
mudanças do fenótipo sem que ocorram alterações na sequência de nucleotídeos do
DNA. Os mecanismos epigenéticos conhecidos são: a) modificações pós-traducionais
em histonas; b) metilação do DNA; c) regulação pós-transcricional mediada por
miRNA. Padrões epigenéticos aberrantes, como por exemplo hipometilação global do
DNA e específica de oncogenes, hipermetilação de genes supressores tumorais; bem
como alterações no padrão de expressão de miR estão associados com o câncer
(MOUTINHO et al., 2017).
Anormalidades epigenéticas podem ser revertidas e são responsivas a fatores
ambientais e comportamentais, em especial à alimentação. Isso desperta para
realização de estudos que permitam avaliar a influência da alimentação na modulação
de eventos epigenéticos. Há ainda, a necessidade do estabelecimento de
biomarcadores epigenéticos de diagnóstico e prognóstico, com vistas à redução do
risco de desenvolvimento de câncer e/ou à melhora na resposta a terapias (MEERAN
et al., 2017; MOTTI; ANGELO; MECCARIELLO, 2018).
ALIMENTAÇÃO E CECP
Um dos principais sintomas provenientes do câncer e do seu tratamento é a
perda de peso, que ocorre devido ao catabolismo da doença e a redução de ingestão
calórica (GOMES; MAIO, 2015). Pacientes em tratamento de CECP apresentam
efeitos colaterais como dificuldade para comer, o que provoca uma alteração na rotina
alimentar (PINTO; MONT’ALVERNE, 2015). Portanto, um tratamento
multiprofissional, envolvendo médicos e nutricionistas é imprescindível para a
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melhora do prognóstico e melhora da qualidade de vida dos pacientes (BISPO et al.,
2019).
A ingestão adequada de nutrientes, propiciada pela alimentação, é essencial
para a saúde e prevenção de doenças. Estudos ressaltam a importância da
alimentação na etiopatogênese dos tumores, principalmente aquelas pobres em
alimentos in natura e ricas em alimentos ultraprocessados (FIOLET et al., 2018).
Dessa forma, ainda há controvérsias da relação entre a alimentação e o câncer. A
ingestão de carnes vermelhas, de gordura animal e de frituras podem aumentar o
risco do desenvolvimento de câncer. Por outro lado, frutas, hortaliças, dentre outros
são associadas com a redução do risco do desenvolvimento de tumores malignos
(CHUANG et al., 2012). O efeito protetor de alguns alimentos pode ser atribuído ao
seu conteúdo de micronutrientes, compostos bioativos e outros moduladores que
podem auxiliar no manejo de algumas doenças, como doenças crônicas não
transmissíveis (DCNT) e diversos tipos de câncer (SHANMUGAM et al., 2011).
Em um estudo multicêntrico, foi descrito que o consumo de alimentos
minimamente processados reduziu a chance de desenvolvimento de câncer de
cabeça e pescoço. Em especial, o consumo de maçãs e peras foi associado a riscos
reduzidos de câncer da cavidade oral e da laringe; o consumo de frutas cítricas e
tomate fresco foi associado a um risco reduzido de câncer de cavidade oral; o
consumo de bananas foi associado a um risco reduzido de câncer de orofaringe; o
consumo de brócolis, repolho e couve foi associado a riscos reduzidos de câncer de
laringe e hipofaringe; e o consumo de cenouras e frutas frescas foi associado a um
risco reduzido de câncer hipofaríngeo. Dessa forma, tais resultados demonstram a
importância da alimentação no contexto do CECP (PODESTA, 2019).
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Chuang et al. (2012) demonstraram que o consumo de carnes brancas (aves
e peixes) teve associação inversa com o risco para neoplasias de cabeça e pescoço
junto a outros grupos alimentares. Por outro lado, Bravi et al. (2013) encontraram que
gorduras animais, gorduras saturadas, colesterol e retinol, estavam associados
diretamente com o câncer de cavidade oral e faringe, demonstrando que o
desenvolvimento de neoplasias depende não só da quantidade consumida, mas
também do tipo de gordura.
Em relação ao consumo de açúcares, o alto consumo desse nutriente pode
estar relacionado com o com um pior prognóstico para pacientes com CECP, também
por meio do aumento do fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-1), que é
um promotor do processo de carcinogênese em vários locais (ARTHUR et al., 2018).
Além disso, uma alimentação baseada no alto consumo de sobremesas está
associada ao aumento do risco de cânceres, com ênfase para os de cavidade oral
(BRAVI et al., 2013).
Em um estudo com participantes do consórcio Internacional de Epidemiologia
do Câncer de Cabeça e Pescoço (INHANCE) foram encontradas associações
inversas entre a ingestão de fibra alimentar e o risco de câncer oral e faríngeo, bem
como de câncer de laringe, ou seja, uma maior ingestão de fibra pode reduzir o risco
de CECP. Os autores descrevem os potenciais efeitos da fibra alimentar e a
carcinogênese: I) a fibra dietética pode reduzir a carga glicêmica e melhorar a
sensibilidade à insulina, influenciando favoravelmente o IGF-1; II) a fibra parece ter
um papel anti-inflamatório, por meio da produção de ácidos graxos de cadeia curta
por bactérias intestinais com propriedades antiproliferativas e pró-apoptose; III) a fibra
a também pode ligar-se aos carcinógenos e, assim, limitar seu contato com os
epitélios do trato digestivo superior; IV) os alimentos ricos em fibras geralmente
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tendem a ter um maior teor de antioxidantes. No entanto, uma maior ingestão de fibras
pode simplesmente ser um indicador de uma dieta rica em frutas, vegetais e
leguminosas, e ganhos integrais, e, desta forma, mais pobre em cereais refinados,
carnes e gorduras animais, que foram positivamente associados a um maior risco
CECP (KAWAKITA et al., 2017).
De forma geral, o efeito protetor para doenças atribuídas à frutas e hortaliças
justifica-se por estas serem fontes alimentares de compostos Bioativos (CBAs), os
quais são responsáveis por exercer ações quimiopreventivas. A quimioprevenção do
câncer envolve o uso de agentes químicos presentes naturalmente em alimentos ou
administrados em doses adequadas para inibir ou reverter o processo de
carcinogênese. Os benefícios da quimioprevenção estão associados às
características antioxidantes dos nutrientes e CBA, capazes de reduzir o risco de
danos no DNA, auxiliar em processos de reparo de DNA, ocasionar a supressão da
expressão de oncogenes, a ativação da expressão de genes supressores tumorais, a
indução da apoptose e a diferenciação celular, além de modular a angiogênese e a
resposta imunológica (NICASTRO; TRUJILLO; MILNER, 2012).
Nutrientes como selênio e ácidos graxos, bem como 3CBA incluindo polifenóis,
retinóides, isotiocianatos, entre outros que apresentam capacidade antitumoral, têm
sido relacionados com a modulação de mecanismos epigenéticos (MATHERS;
STRATHDEE; RELTON, 2010). A regulação da expressão gênica por mecanismos
pós-transcricionais mediados por miRNA é um dos mecanismos epigenéticos mais
discutidos no âmbito científico atual (WONG et al., 2016). De maneira interessante,
os CBA atuam modulando a expressão de miRNAs, por exemplo, o resveratrol induz
a apoptose de células de câncer de bexiga por meio hiperexpressão do miR -21
(ZHOU; DING; WU, 2014). A combinação de sulforafano com a quercetina e
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catequinas inibiu a progressão de câncer pancreático em linhagens celulares por meio
da hiperexpressão do miR - let 7 (APPARI et al., 2014). A expressão de miR é uma
das abordagens mais recentes em estudos de CECP.
MIRNA
Biogênese de microRNA
Os miRNA são pequenos fragmentos de RNA não codificantes, de
aproximadamente 22 nucleotídeos e atuam na proliferação, diferenciação e
sobrevivência de células, por meio da ligação com RNAm alvos (O'BRIEN et al.,
2018). O primeiro miR, lin-4, foi descoberto em 1993, pelos pesquisadores Ambros et
al. (1993) em um verme chamado C. elegans, e somente após sete anos foi
identificado o primeiro miRNA em mamíferos, o let-7 (BHASKARAN; MOHAN, 2014;
ROUPAIMOLE; SLACK, 2017). Tais descobertas desencadearam várias
investigações que levaram à descoberta de inúmeros miRNA com diferentes funções
biológicas. A validação funcional desses miRNA possibilitou uma maior compreensão
de mecanismos de regulação pós-transcricional, as quais podem inibir a tradução de
RNAm em proteínas. Com a evolução do conhecimento sobre a sua atuação, o
conceito de miRNA se expandiu, ultrapassando a visão de reguladores para serem
considerados desregulados em doenças (O'BRIEN et al., 2018; VISHNOI; RANI,
2017; ROUPAIMOLE; SLACK, 2017).
As regiões do DNA que codificam miRNA são conservados evolutivamente e
estão localizados no interior de íntrons e exons de genes codificadores de proteínas
ou nas áreas intergênicas, cerca de 70% e 30%, respectivamente (ACUNZO et al.,
2015). Inicialmente, os miRNA são transcritos pela RNA polimerase II e formam um
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complexo com formato de alças de grampo de cabelo (hairpin loop), denominada pri-
miRNA. Essa transcrição primária é processada no núcleo pelo heterodímero
Drosha/DGCR8 que cliva os pri-miRNAs e produz um transcrito precursor de miRNA,
denominado pré-miRNA (de aproximadamente 70 nucleotídeos) (D’ANGELO et al.;
2016). Estes são transportados para o citoplasma por meio de poros nucleares
Exportin 5 e o Ran-GTP. No citosol, o pré-miRNA é processado pela enzima RNAse
III Dicer e se transforma em um duplex de miRNA maduro de, aproximadamente, 22
nucleotídeos. Posteriormente, a fita dupla de miRNA se liga a um complexo de
silenciamento induzido por RNA, conhecido como RNA Induced Silence Complex
(RISC) e são associadas a proteínas argonautas (AGO1, AGO2, AGO3 ou AGO4).
Este retém o fragmento da fita madura e a fita complementar é removida e degradada
dando origem a um miRNA completamente funcional (ACUNZO et al., 2015;
VISHNOI; RANI, 2017; KHAN et al., 2019) (Figura 3).
Figura 3. Visão geral da via de biogênese do miR. Os genes de microRNA (miRNA) são transcritos
como miRNA primários (pri-miRNAs) pela RNA polimerase II (Pol II) no núcleo. Os pri-
miRNAs são processados pelo complexo proteico Drosha-DGCR8 (DiGeorge syndrome
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critical region 8) para produzir miRNA precursores de 60–70 nucleotídeos (pré-miRNAs). Os

pré-miRNAs são então exportados do núcleo para o citoplasma pela exportina-5 onde são
processadas pelo complexo Dicer-TRBP (TAR RNA-binding protein 2) que retira o loop
gerando pequenos RNAs de dupla-f ita. Uma cadeia do miR maduro é carregada pelo
complexo silenciador induzido por miR (miRISC), que contém as proteínas DICER1 e
Argonautas (AGO2), e direciona o miRISC juntamente com membros da f amília de proteínas
GW182 para o reconhecimento e silenciamento dos RNAm alvos em corpos de
processamento (corpos P). Fonte: Adaptado de Lin e Gregory (2015).
Nesse sentido, os miRNA estão envolvidos em uma variedade de funções
biológicas (KUMARASAMY et al., 2019) e a desregulação na sua expressão influencia
diretamente nas funções celulares, acarretando o desenvolvimento de doenças como
câncer (CASTILHO; SQUARIZE; ALMEIDA, 2017). Estes podem ser classificados em
miRNA supressores de tumor e miRNA oncogênicos, conhecidos como oncomirs.
Geralmente, os supressores tumorais suprimem vias de sinalização oncogênicas
inibindo o crescimento tumoral, diferentemente dos oncomirs, que são expressos de
forma exacerbada na carcinogênese (ALNUQAYDAN, 2020). O primeiro estudo a
relacionar a desregulação de miRNAs e câncer foi o de Calin e colaboradores, em
que concluíram que o miR-15a e o miR 16-1 podem atuar como supressores tumorais
(CALIN et al., 2002).
MiR como biomarcadores em CECP
A expressão de miRNA pode ser um método eficaz para detecção,
monitoramento e prognóstico em CECP, uma vez que, estudos anteriores mostraram
a ocorrência de desregulações na expressão de miRNA em pacientes com esse tipo
de câncer (KUMARASAMY et al., 2019). Esses pequenos fragmentos de RNAs não
codificantes pertencem a uma classe bem estudada quando relacionadas ao CECP e
suas disfunções são ocasionadas por alterações na expressão dos mesmos,
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advindas de mutações gênicas, modificações epigenéticas e deficiência em sua
formação (CASTILHO; SQUARIZE; ALMEIDA, 2017). Na Tabela 1 é descrito alguns
miRNA e suas relações com o CECP:
Tabela 1. Principais miRNA descritos como biomarcadores em CECP.
miRNA Genes alvo Classificação/Função Referência
Oncogenes
PTEN, TPM1,
miR-21 Estimula invasão e metástase Gazdzicka et al., 2019
TIMP3 e PDCD4
Prolif eração celular e inibição da
miR-155-5p CDC73 Gazdzicka et al., 2019
apoptose
miR-93 SMAD7, TGFB,
Progressão do tumor e metástase Gazdzicka et al., 2019
LATS2, ITGB8
miR-211 TGFBRII Progressão do tumor Gazdzicka et al., 2019
miR-134 PDCD7 Progressão e Metástase Gazdzicka et al., 2019
Estimula a resposta a danos no DNA
miR-205-5p RAD17 e BRCA1 Gazdzicka et al., 2019
e causa instabilidade cromossômica
miR-31 ARID1A Associado ao mau prognóstico Gazdzicka et al., 2019
miR-193b NF1 e ERK Induz a progressão tumoral Jamali et al., 2015
miR-363 PDPN Induz invasão e metástase Jamali et al., 2015
Induz crescimento tumoral,
miR-19a TIMP-2 Jamali et al., 2015
angiogênese, invasão e metástase
Inibe prolif eração celular e induz
miR-223 STMN1 e IGF1R Tachibana et al., 2016
apoptose
Supressores Tumorais
miR-16 BCL2 Apoptótico Chen et al., 2013
Diminui a prolif eração, invasão e
miR-9 CXCR4 Gazdzicka et al., 2019
migração de células cancerosas
miR-34a AREG Suprime a invasão e metástase Gazdzicka et al., 2019
miR-133a LINC01133 Redução da metástase Gazdzicka et al., 2019
K-ras, ciclina D1 e
let-7 f amily Inibe a prolif eração celular Parasramka et al., 2012
HMGA2
Inibe a prolif eração celular e
miR-125b ICAM2 Jamali et al., 2015
aumenta a radiossensibilidade
miR-153 SNAI1 e ZEB2 Inibe a invasão celular Jamali et al., 2015
miR-126 VEGF -A Induz angiogênese e linf angiogênese Jamali et al., 2015
YAP1, JAK2 e
miR-375 Reduz invasão e prolif eração celular Jamali et al., 2015
PDK1
miR-451 MIF Inibe o crescimento e invasão celular Jamali et al., 2015
miR-625 SOX4 Inibe a invasão e prolif eração Gazdzicka et al., 2019
Esses perfis de expressão de miRNA podem ser analisados de forma
minimamente invasiva e são muito estáveis. Além disso, o uso potencial desses
marcadores no ambiente clínico pode proporcionar o diagnóstico precoce, a previsão
da resposta ao tratamento, a melhoria na seleção do tratamento e forneceria
monitoramento da doença para detecção precoce da recorrência do tumor em fluidos
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corporais (soro, plasma e saliva) como marcadores para diagnóstico, prognóstico e
vigilância (KABZINSKI et al., 2021).
A presença dos miRNA nos fluidos pode ser explicada pelo fato de que os
mesmos se exteriorizam de células rompidas, fluindo passivamente. Além disso,
podem ser secretados ativamente através de microvesículas. A secreção ativa
também pode ocorrer na via dependente da proteína de ligação ao RNA (CHEN et
al., 2012). As principais técnicas utilizadas na identificação de miRNA como
biomarcadores são o microarray, sequenciamento profundo ou sequenciamento de
última geração e reação quantitativa em cadeia da polimerase em tempo real.
Entretanto, nenhum método foi aceito como padrão, sendo necessário o
desenvolvimento de um protocolo confiável e preciso para determinação dos miRNA
como biomarcadores de câncer (SHEN et al., 2012).
MIRNA E ALIMENTAÇÃO EM CECP
Nutrientes e CBA podem influenciar o padrão de expressão de miRs envolvidos
na patogênese do câncer (MOTTI; ANGELO; MECCARIELLO, 2018; SHANKAR et
al., 2016). Estudos analisaram a modulação de miRNAs por ácidos graxos em CECP
e os resultados sugerem que dietas ricas em ácido docosahexaenóico e ácido
eicosapentaenoico podem ter suas propriedades quimioprotetoras e anti-oncogênicas
mediadas por miRNAs (MANDAL et al., 2012). A ingestão destes ácidos graxos
consegue regular a expressão do miRNA 21, a ingestão de óleos de peixe e de oliva
são capazes de reduzir a expressão deste miRNA (CASAS-AUGUSTENCH et al.,
2015).
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Outro nutriente associado a efeitos protetores é a vitamina D, este
micronutriente é capaz de induzir a diferenciação e a apoptose celular. Alguns
estudos sugerem que este micronutriente pode modular a expressão de miRNAs e
seus alvos (FLEET et al., 2012). A vitamina D se mostrou efetiva na regulação do
miR-181ª, miR-181b, miR-125b, miR-32 e miR-22 (ALVAREZ-DIAZ et al., 2012).
O composto sulforafano, encontrado principalmente em broto de brócolis,
possui efeito carcinogênico ao contribuir na coibição da proliferação de células do
câncer, inibição da progressão da doença e metástase em CECP (KENSLER et al.,
2013). No estudo de Liu et al. (2017) com camun dongos, o tratamento com
sulforafano diminuiu a germinação do câncer e a tumorigenicidade tanto in vitro como
in vivo. O sulforafano também é capaz de reduzir os níveis de miR-21 e auxiliar na
terapia de CECP (LAN et al., 2015).
Existem evidências científicas de que uma alimentação rica em metabólitos
secundários, por exemplo, os polifenóis, é capaz de auxiliar a modulação de diversos
miRNAs em diferentes categorias de câncer (JOVEN et al., 2012). Estudos analisando
a curcumina, por exemplo, obtiveram como resultado que as propriedades deste
flavonóide modificam a expressão de genes, deste modo, evidenciando suas
propriedades protetoras (LOPEZ-LAZARO, 2008). A curcumina atua em células
cancerosas do esôfago, induzindo a apoptose. Também inibe o NF-κB no
adenocarcinoma esofágico e melhora a quimiossensibilidade (Broek et al, 2013).
O tratamento com resveratrol, um fitonutriente encontrado em algumas plantas
e frutos, em células de carcinoma de nasofaringe se mostrou capaz de modular níveis
de miRNAs, regulando positivamente o miRNA-155 e promovendo a proliferação
celular (BAE et al., 2011). Da mesma forma, o tratamento de células cancerígenas
esofágicas utilizando catequinas, resultou na expressão de 61 miRNAs reguladas
17
positivamente, entre eles miR-16, let-7c, miR-18, miR-25, and miR-92 (TSANG et al.,
2010).
O folato dietético modula a expressão de miRNA e isso pode estar relacionado
a atividade deste na prevenção do câncer. Em células linfoblastóides humanas
cultivadas em meio deficiente em folato induziram alterações significativas em 24
miRNA, sendo um deles miR-222. Quando o folato foi adicionado novamente ao meio,
a expressão do miRNA retornou aos valores encontrados nas células de controle,
sugerindo que a expressão pode sim, ser reversível (ROSS, DAVIS, 2011). Porém,
os achados do consumo de folato no CECP não foram suficientes para comprovar a
associação do folato dietético com a regulação da expressão de miRNA (SHAH, et
al., 2012).
A quercetina é um dos principais compostos bioativos presentes na
alimentação humana, este flavonoide exerce atividade antiviral, antibacteriana, anti -
inflamatória e antioxidante, além de demonstrar potencial efeito antitumoral em
diferentes tipos de carcinomas (RAUF et al., 2018). Os miRNAs miR-21 e miR-146a
são indicados como alvos moleculares de quercetina, o primeiro com ação na
regulação negativa de miRNA cancerígenos e o segundo com regulação positiva de
miRNA supressores tumorais (WANG, SUN-WATERHOUSE, 2018). O estudo de
Zhang et al., (2019) com células in vitro demonstrou que o uso de quercetina resultou
na diminuição da proliferação celular e na promoção de apoptose. Porém não existem
evidências concretas que relacionem o uso de quercetina no tratamento e prevenção
de câncer oral (ZHAO et al., 2019).
A deficiência de zinco é um problema de saúde pública mundial, que por si só
induz a inflamação do órgão e pode estar ligada ao maior risco de desenvolver
carcinoma epidermóide de esôfago (YANG; CHEN; TU, 2016). Uma pesquisa com
18
ratos evidenciou que a deficiência de zinco promove este tipo de carcinoma através
da regulação positiva de genes inflamatórios vinculados ao câncer e da indução do
miR – 31, que é um miRNA oncogênico (TACCIOLI et al., 2015). No entanto, um
estudo de dose-resposta mais recente, também realizado em animais, mostrou que a
progressão do câncer de esôfago e a desregulação do miRNA depende da extensão
da carência deste mineral na dieta. Os principais miRNAs que podem ser utilizados
como biomarcadores prognósticos e terapêuticos no carcinoma epidermóide de
esôfago são miR-223, miR-21 e miR-31. Contudo, os mecanismos destes miRNAs
que são regulados positivamente pela deficiência de zinco precisam ser melhores
investigados (FONG et al., 2016).
O estudo da relação entre alimentação e miRNA em CECP ainda são
escassos, poucos estudos descreveram e/ou elucidaram os mecanismos associados
de nutrientes e miRNAs nesse tipo de neoplasia. Entretanto, com os estudos
existentes nota-se que agentes dietéticos possuem como alvos os miRNAs,
exercendo desta forma, ação anti-oncogênica ou supressoras de tumor que são
capazes de mediar a progressão do câncer. Os miRNAs são expressos de maneira
característica para cada alvo e cada tipo de câncer, portanto a resposta terapêutica
dos nutrientes é um grande desafio para os pesquisadores.
19
CONCLUSÃO
As evidências apresentadas no presente trabalho sugerem que alterações da
expressão de miRNAs podem estar relacionadas às atividades de nutrientes, como
açúcares, ácido docosahexaenóico e ácido eicosapentaenoico, vitamina D, folato,
zinco e os CBA (sulforafano, curcumina, resveratrol) em CECP. Tais achados
reforçam que uma alimentação rica em micronutrientes e CBA pode contribuir
positivamente no prognóstico do câncer. Entretanto, os mecanismos associados a
tais modulações foram poucos elucidados.
A relação dos miRNAs com a alimentação é uma área emergente de pesquisa
que pode ser uma abordagem eficaz e valiosa no combate ao câncer, em especial no
CECP. Estudos conduzidos até o momento mostraram efeitos significativos de muitos
compostos dietéticos que modulam as vias epigenéticas na prevenção do câncer e
estudos que elucidem os mecanismos relacionados são necessários, em particular,
com nutrientes e CBA ainda não testados.
20
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27

MicroRNAs, Alimentação e CECP

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ALIMENTAÇÃO, MICRORNAs e CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO: Uma

Silvaa, Victória Fabiano Arantes de Barros a, Maria Aderuza Horsta*.

* Corresponding author: Maria Aderuza Horst. E-mail: aderuza@ufg.br. Laboratório de

Genômica Nutricional, Faculdade de Nutrição, Universidade Federal de Goiás, Goiânia –

Goiás, Brasil. Tel: +55 62 3209 6270.

O carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (CECP) constituem um grupo

heterogêneo de neoplasias responsáveis por altas taxas morbimortalidade em âmbito

mundial. Essas doenças malignas estão associadas a fatores de risco e exposições

ambientais como a alimentação pode modular a expressão de genes envolvidos na

carcinogênese, por meio de diferentes eventos epigenéticos. Neste contexto, os

como reguladores epigenéticos importantes no carcinoma de células escamosas de

cabeça e pescoço (CECP). Podem desempenhar atividades como oncogenes

(oncoMiRs) e supressores de tumor (miR supressor tumorais) e constituem como

potenciais biomarcadores minimamente invasivos de diagnóstico, prognóstico e

tratamento em fluidos corporais. De forma interessante, nutrientes e CBA presentes

na alimentação podem influenciar miRNA, porém essa associação é pouco explorada,

para esse tipo de neoplasia.

Palavras-chave: neoplasias de cabeça e pescoço, nutrição, miRNAs,

O câncer é a segunda principal causa de morte em todo o mundo, sendo

destaca-se a localização cabeça e pescoço que engloba os lábios e a cavidade oral,

faringe (nasofaringe, orofaringe e a hipofaringe), laringe, cavidade nasal e seios

paranasais e as glândulas salivares (COHEN; FEDEWA; CHEN, 2018). A localização

anatômica mais prevalente é a cavidade oral, e a língua é a porção mais cometida. O

tipo histológico predominante é o carcinoma espinocelular, representando cerca de

90% de todas as neoplasias malignas da cavidade oral e orofaringe (SOBRAL et al.,

2014). Estima-se aproximadamente 563 mil notificações de novos casos de cânceres

de cavidade oral e laringe em âmbito mundial para 2040 (IARC, 2020).

Apesar dos avanços no tratamento nesse tipo de neoplasia, as taxas de

recidiva e metástase são altas, sendo considerado um câncer de mau prognóstico

de risco e exposições específicas, alguns dos quais afetam o prognóstico. A etiologia

do carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (CECP) está relacionada

principalmente com efeitos sinérgicos entre o tabagismo e o etilismo, e à infecção

pelo papilomavírus humano (HPV), principalmente em câncer de orofaringe (COHEN;

ambientais, incluindo a alimentação, bem como fatores genéticos e epigenéticos, os

quais podem ser utilizados como biomarcadores de diagnóstico e de prognóstico.

Nesse sentido, miRNAs emergem como importantes reguladores epigenéticos,

potenciais biomarcadores de diagnóstico e prognóstico, bem como alvos terapêuticos

em CECP (RODERBURG; LUEDDE, 2014; MIN et al., 2015).

MiRNAs são pequenas moléculas de RNA não codificante, que possuem

aproximadamente 22 nucleotídeos (MOLES, 2017). Os níveis de expressão de

miRNAs podem ser regulados epigeneticamente, transcricionalmente ou pós-

transcricionalmente (CHEN et al., 2010). O miRNA é capaz de regular a síntese de

outros RNAs mensageiros envolvidos em diversos processos biológicos entre eles a

como supressores de tumor (miR supressor tumorais) (MOENG et al., 2020).

Nutrientes e compostos bioativos de alimentos (CBA) podem influenciar o

padrão de expressão de miRs envolvidos em vários processos do câncer, como

angiogênese, regulação do ciclo celular, apoptose, diferenciação, inflamação,

metástase e vias envolvidas em resposta ao estresse (MOTTI; ANGELO;

MECCARIELLO, 2018; SHANKAR et al., 2016). Dessa forma, compreender a relação

da alimentação e a expressão de miRNAs podem fornecer uma nova visão sobre as

abordagens de prevenção e estabelecer estratégias terapêuticas eficazes no

tratamento da doença, inclusive em CECP (MOTTI; ANGELO; MECCARIELLO, 2018;

miRNA e a alimentação em CECP, com ênfase nos fatores de risco e de proteção

para esse tipo de neoplasia.

Esta revisão tem como intuito descrever as relações existentes entre a

expressão de miRNA e a alimentação em CECP. As buscas dos estudos,

inicialmente, envolveram as bases de dados PubMed/MEDLINE, Scielo e

SienceDirect, de estudos publicados nos últimos dez anos. As palavras-chave

intake”, “miR-21”, "miR-21", “miR-93”, “miRna-93”, “miR-31”, “miR-223”, “mir-16”, “mir-

34a”, “miR-200b”, “mir-375”, “mir-133a", “mir-let-7”, “mir-625”. Os critérios de inclusão

compreenderam estudos sobre miRNA, alimentação e CECP. Os critérios de

exclusão envolveram artigos inacessíveis, que não estivessem no idioma inglês ou

português e que contemplassem a localização anatômica de seios paranasais,

glândulas salivares. Primeiramente, foi realizada a leitura de títulos e resumos, a fim