Estereoquímica

A isomeria começou a ser considerada em 1823 quando os químicos Liebeg e Wohler criaram,
respectivamente, o isocianato de prata (AgONC) e o cianato de prata (AgOCN). Quando o
químico alemão Friedrich Wohler realizou a síntese da ureia a partir da amônia, a isomeria foi
confirmada:

Síntese da ureia a partir do aquecimento do cianato de amônio

Com essa síntese, Wohler observou que tanto a ureia quanto o cianato de amônio apresentavam
os mesmos constituintes químicos, ou seja, a mesma fórmula molecular. Com essa observação,
surgiu a definição de isomeria:

“Isomeria é um fenômeno natural em que duas ou mais substâncias diferentes apresentam a

mesma fórmula molecular.”
Isomeria plana ou constitucional

É a isomeria em que os compostos apresentam a mesma fórmula molecular, mas fórmulas

estruturais planas diferentes. Esse fenômeno origina substâncias completamente diferentes em
relação às propriedades físicas e químicas. Os tipos de isomeria plana são:

• Isomeria plana de função: os isômeros pertencem a diferentes funções;

• Isomeria plana de cadeia: os isômeros pertencem à mesma função, mas

apresentam cadeias planas com características diferentes;

cadeia aberta cadeia fechada

• Isomeria plana de posição: os isômeros pertencem à mesma função, a mesma

caraterística de cadeia, mas diferem quanto à posição de algum grupo (ramificação,
insaturação ou grupo funcional);

Isômeros xilenos (orto, meta e para).

C8H16

• Isomeria plana de posição por metameria: os isômeros pertencem à mesma

função, possuem a mesma caraterística de cadeia, mas diferenciam-se quanto à
posição de um heteroátomo;
 • Isomeria plana por tautomeria (dinâmica): nela os isômeros pertencentes a
funções químicas diferentes estabelecem um equilíbrio químico dinâmico em
solução, que ocorre entre um enol e um aldeído ou entre um enol e uma cetona.

Isomeria Espacial ou Estereoisomeria

É a parte da isomeria que analisa as posições de cada um dos ligantes de um isômero no plano
espacial. Assim, podemos ter duas moléculas da mesma substância, mas com ligantes em
posições diferentes no espaço.

Estereoisômeros: são isômeros que possuem a mesma conectividade, mas diferem um do outro
na disposição dos átomos no espaço.

Há dois tipos de isomeria espacial:

• Isomeria geométrica: Ocorre em moléculas em que dois dos carbonos de uma

cadeia aberta ou fechada não apresentam rotação em seus eixos. Assim, os seus
ligantes sempre ocupam planos fixos no mesmo plano ou em planos diferentes. Essa
isomeria é diferenciada por meio de dois sistemas de nomenclatura:

Cis-trans (os carbonos apresentam ligantes iguais)

cis-dibromoeteno trans-dibromoeteno
 trans-1,2-diclorociclopentano cis-1,2-diclorociclopentano

E-Z os carbonos apresentam ligantes diferentes entre si)

Z-2-clorobut-2-eno E-2-clorobut-2-eno

No primeiro caso, os ligantes de maiores números atômicos estão do mesmo lado do

plano (Z) e no segundo, eles estão em lados opostos (E).

• Isomeria óptica: É a isomeria presente em moléculas que apresentam carbono

assimétrico ou quiral (quatro ligantes diferentes). Por essa razão, não é possível
dividir a estrutura em duas partes iguais.

Quiralidade → Designa corpos e/ou moléculas não sobreponíveis à sua imagem

especular.

Quiral= cheir (grego)= mão

A maioria das moléculas que constitui os animais e vegetais é quiral, e usualmente,

apenas uma das imagens especulares pode ocorrer em cada espécie.
Cada uma das moléculas quirais de um princípio ativo pode atuar diferentemente no
organismo humano.
Um átomo ligado a quatro grupos diferentes é chamado de assimétrico ou centro
estereogênico.
Moléculas contendo um único centro estereogênico são sempre quirais.
Os isômeros ópticos apresentam a capacidade de polarizar e desviar o plano da luz.
Eles podem ser chamados de:

Isômeros ativos (enantiômeros)

Podemos calcular a quantidade de isômeros opticamente ativos (ou seja, isômeros

que desviam o plano da luz polarizada) de uma substância com base na quantidade
de carbonos assimétricos (n) presentes na molécula, bem como na fórmula 2n.

Quando temos apenas um carbono assimétrico na fórmula estrutural, a substância

apresenta apenas dois isômeros opticamente ativos, o dextrogiro e o levogiro, que
desviam a luz em sentidos opostos, mas com o mesmo ângulo de inclinação.

Quanto mais carbonos assimétricos na molécula, maior a possibilidade de isômeros

possíveis para essa.
Vejamos o exemplo do aspartame que, por possuir dois carbonos assimétricos
(indicados pelo asterisco), será possível encontrar quatro isômeros opticamente
ativos (2 dextrogiros e 2 levogiros):

Isômeros inativos

Quando uma substância apresenta isômeros que não desviam o plano da luz
polarizada, dizemos que temos isômeros opticamente inativos, que nada mais são
do que uma mistura equimolar entre os isômeros dextrogiro e levogiro,
denominada (mistura racêmica), visto que esses desvios são contrários, um anulará
a atividade óptica do outro por compensação externa.

Caso a molécula possua mais de um carbono assimétrico em sua estrutura,

podemos calcular a quantidade de isômeros opticamente inativos com base
na fórmula 2n-1.

Continuando com o exemplo do aspartame, podemos calcular a quantidade de

isômeros opticamente inativos possíveis na molécula. Utilizando a fórmula e
sabendo que o aspartame possui dois átomos de carbono assimétricos, temos que
o aspartame apresenta dois isômeros opticamente inativos. (2n-1 = 22-1 = 2).

Isômeros meso

São moléculas que apresentam dois carbonos quirais iguais, ou seja, ambos os
carbonos apresentam os mesmos quatro ligantes, como no exemplo a seguir:

O ácido tartárico apresenta isômero meso

Os ligantes dos carbonos 2 e 3 são exatamente os mesmos: uma hidroxila (OH),

uma carboxila (COOH), um hidrogênio (H) e o grupo carbo-hidróxi-carboxila
(CHOHCOOH).

Como o isômero meso possui dois carbonos quirais iguais, o efeito que um desses
carbonos provoca na luz polarizada é anulado pelo efeito provocado pelo outro
carbono. Dessa forma, trata-se de um isômero opticamente inativo.
Lembrando:

Enantiômeros: Esses isômeros são a imagem especular um do outro, mas não são
sobreponíveis (quirais). Além disso, eles realizam a isomeria óptica, que é quando
o composto desvia o plano de luz polarizada.

Diastereoisômeros: Esses isômeros não são a imagem especular um do outro

(aquirais) e eles realizam o desvio da luz polarizada em ângulos diferentes
(opticamente inativos). Exemplo: isômeros cis-trans.

Outros exemplos:

Considere a molécula de ácido lático mostrada abaixo. Visto que ela não é
simétrica, ela pode dar origem a dois tipos de ácidos láticos:

Quando submetemos essas duas moléculas a um feixe de luz polarizada, notamos

que uma delas desvia o feixe de luz polarizada para a direita, sendo denominada
de dextrogiro (ácido d-lático); e a outra desvia para a esquerda, denominada
de levogiro (ácido ℓ-lático). O ácido lático dextrogiro é obtido pela ação de
bactérias no extrato de carne, e o ácido lático levogiro a partir da fermentação da
sacarose pelo Bacillus acidi levolactiti.
Sistema R-S (Cahn-Ingold-Prelog)
Tem como objetivo atribuir um R (reto) ou S (sinistro) descritor para cada
estereocentro, seguindo os passos a seguir:

1. Identificação de estereocentros e ligações duplas;

2. Atribuição de prioridades aos grupos ligados a cada estereocentro; e
3. Atribuição de R/S descritores.

Para atribuir a prioridade dos grupos ligados a cada estereocentro:

1. Compare o número atômico (Z) dos átomos diretamente ligados ao

estereocentro; o grupo que possui o átomo de maior massa atômica recebe
maior prioridade.
2. Se houver um empate, devemos considerar os átomos a uma distância 2 do
estereocentro (grupo ‘vizinho’) - como uma lista é feita para cada grupo de
átomos ligados àquele diretamente ligado ao estereocentro. Cada lista é
organizada em ordem decrescente de número atômico. Em seguida, as listas são
comparadas átomo a átomo; na primeira diferença, o grupo que contém o
átomo de número atômico mais alto recebe prioridade mais alta.
3. Se ainda houver um empate, cada átomo em cada uma das duas listas é
substituído por uma sublista dos outros átomos ligados a ele (a uma distância 3
do estereocentro), as sublistas são organizadas em ordem decrescente de
número atômico, e todo o a estrutura é novamente comparada átomo por
átomo. Este processo é repetido recursivamente, cada vez com os átomos uma
ligação mais longe do estereocentro, até que a ligação seja quebrada.

Depois de substituintes de um estereocentro terem suas prioridades atribuídas, a

molécula é orientada no espaço de modo que o grupo com a prioridade mais baixa
seja apontado para longe do observador. Se os substituintes são numerados de 1
(prioridade mais alta) a 4 (prioridade mais baixa), então o sentido de rotação de
uma curva passando por 1, 2 e 3 distingue o estereoisômero.
Um centro com sentido de rotação no sentido horário é um R (reto) centro e um
centro com sentido anti-horário de rotação é um S (sinistro) centro. Os nomes são
derivados do Latina para 'direita' e 'esquerda', respectivamente.
Vejamos o exemplo da enzima alanina:
 Introdução à Síntese de Fármacos

Condições
reacionais

Retrossíntese

Síntese
orgânica

A síntese Orgânica é o ramo da química que estuda a criação e/ou a transformação de

substâncias orgânicas, através de alterações químicas lógicas e racionais em um determinado
substrato. Desenvolveu-se mais rapidamente na segunda metade do século 20, pois além das
necessidades das sociedades modernas serem maiores, houve também a descoberta de muitas
novas reações, principalmente nas reações de formação da ligação C-C e no maior entendimento
da química dos compostos organometálicos de transição.

Algumas substâncias sintetizadas na primeira metade do século 20.

 Vários fatores relacionados com a estrutura da molécula alvo podem tornar uma síntese
mais complexa. Estes fatores são importantes e devem ser levados em consideração no
planejamento da síntese, para que esta tenha mais chance de sucesso, assim como as condições
reacionais e uso de catalisadores mais eficientes.

Para alcançar o nível desejável em síntese de fármacos é preciso conhecer as reações

químicas, com destaque para as reações em química orgânica, evoluindo para o planejamento
de rotas sintéticas bem como retrossínteses.

Provável conteúdo programático

- Síntese de fármacos e a Política Nacional de Medicamentos;

- Desconexão molecular (retrossíntese) e planejamento de rotas sintéticas;
- Processos de síntese e purificação de fármacos;
- Reações da Química Orgânica Sintética como ferramenta para síntese de fármacos
Reações de substituição eletrofílica aromática;
Reações de substituição nucleofílica aromática;
Reações de substituição eletrofílica alifática;
Reações de substituição nucleofílica alifática;
Reações de compostos carbonilados;
Reações radicalares;
Rearrajos;
Eliminações;
Reações pericíclicas;
Reações de compostos heterocíclicos aromáticos;

- Exemplos de síntese de fármacos por classes terapêuticas

Anti-inflamatórios;
Antimicrobianos;
Antineoplásicos;
Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Central;
Antivirais;
Outros;