Imunidade das Mucosas

O tecido linfoide associado a mucosa (MALT) são tecidos linfoides secundários não encapsulados,
mas organizados, localizados imediatamente abaixo da barreira epitelial. São encontrados na lâmina própria
e na região submucosa dos tratos gastrointestinal, geniturinário e respiratório.
Esses tecidos vão receber nomes específicos de acordo com a sua localização, como:

→ NALT – tecido linfoide associado aos tecidos nasais e faríngeos

→ BALT – tecido linfoide associado aos brônquios
→ Tecido linfoide associado ao trato geniturinário
→ GALT – tecido linfoide associado ao intestino

Mucosa
A mucosa é a via de entrada para a maioria dos patógenos, seja através da mucosa respiratória, oral
ou genital. Por outro lado, a mucosa também é a via de entrada de antígenos não patogênicos como no caso
do intestino que recebe grande quantidade de proteínas alimentares (30/35 kg por ano/pessoa) bem como
é colonizada por microrganismo que vivem em simbiose, as chamadas bactérias comensais, exemplos:
Bifidobacterium bifidum, B. infantis, Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. lactis. Por isso que deve haver um
fino controle da resposta imunológica para distinguir o que é patogênico do que não é patogênico.

GALT – Tecido Linfoide Associado ao Intestino

Localizados externamente no tecido ao tecido da barreira estão presentes linfáticos que são
capturados por células especializadas e levados para os linfonodos mesentéricos que estão dispersos pelo
intestino.

→ Placas de Peyer – são visíveis a olho nu, presentes desde o desenvolvimento fetal e
encontradas apenas no intestino delgado.
→ Folículos Linfoides Isolados – são microscópicos, encontrados tanto no intestino grosso
como no intestino delgado. Se desenvolvem apenas após o nascimento e são constituídos
principalmente de células B.
Tanto as placas de Peyer como os folículos linfoides isolados são conectados por vasos linfáticos até
os linfonodos mesentéricos que drenam toda essa região.

Lúmen intestinal (lado

externo) com bactérias
comensais. Células epiteliais
contínuas, assentada sobre a
membrana basal, adjacente
ao epitélio tem lâmina
própria e a submucosa vem
logo abaixo.
Constituição Celular do Sistema Imune de Mucosa
Nas placas de Peyer estão presentes as células epiteliais convencionais chamadas de enterócitos,
que possuem muitas microvilosidades e algumas delas são capazes de secretar enzimas e muco. Encontradas
no epitélio do intestino delgado, sobrepostas às placas de Peyer e aos folículos linfoides, estão as células M
que são células epiteliais especializadas e multifenestradas, vão constituir as vias de entrada de antígenos.
Também estarão presentes na placa de Peyer células dendríticas, zonas de células T e folículos
linfoides, onde estão as células B, e é aí que vai ser montada a resposta humoral. Essa organização é
semelhante à de um linfonodo drenante.

Mucosa

Na lâmina própria estarão presentes diversos tipos celulares como: linfócitos T e B, células
dendríticas, macrófagos, poucos eosinófilos e mastócitos, sendo que proporção é de CD4 e de CD8 é de 3:1.
Na lâmina própria os linfócitos estarão ativados pois é um local onde constantemente é desencadeada a
resposta imune e estarão presentes muitos linfócitos T de memória.
Os linfócitos T CD4+ no intestino saldável, vão auxiliar na produção de IgA e podem ser células T
reguladoras. Os linfócitos T CD8+ produzir citocinas e terão atividade citotóxica.
As células dendríticas da lâmina própria poderão ser caracterizadas pela presença de um marcador
o CD103+ vai ter um perfil tolerogênico, ou seja, vão responder ao TGF-β e PGE2 (prostaglandina E2),
contribuindo para uma resposta não inflamatória.
Nesse ambiente vai ter uma geração balanceada de células T efetoras e reguladoras.
Já no epitélio (enterócitos) vão estar os linfócitos intraepiteliais (IEL), 90% deles são linfócitos T e
80% deles são CD8+, a maioria desses linfócitos estão ativados e contêm grânulos como perforina e
granzima. Vão possuir TCR do tipo αβ ou γδ, mas independente disso o TCR deles vai possuir pouco rearranjo,
ou seja, terão uma diversidade limitada de receptores de antígeno.
Essa diversidade limitada deve ser devido ao fato deles reconhecerem microrganismo que são
comumente encontrados no ambiente intestinal.

Células imunes da lâmina própria Células imunes da camada epitelial

 1. Funções dos IEL’s
Esses linfócitos intraepiteliais vão ter elevada expressão do receptor NKG2D que reconhece
moléculas de MHC não clássicas como a MIC-A e MIC-B que são expressas em respostas a danos ou
estresse celular, ou seja mediante uma injuria nesse epitélio intestinal ele vai passar a estressar as
moléculas MIC-A e MIC-B e estas vão ser reconhecidas. Consequentemente os linfócitos vão ser ativados
e irão degranular liberando granzimas e perforina matando assim a célula que pode estar infectada.

Mecanismos de Entrada de Antígenos

As células M, localizadas na cúpula das Placas de Peyer e nos folículos linfoides, vão ser capazes de
endocitar os antígenos presentes no lúmen do intestino, no entanto essa endocitose não vai gerar
degradação do antígeno por enzimas lisossomais irá apenas transporta-lo para a lâmina basal em um
processo chamado de transcitose.
Quando o antígeno chega na lâmina própria, células dendríticas ali presentes irão fagocitar tal
antígeno o processando. Em situações de repouso essas células dendríticas permanecerão na camada
subepitelial produzindo IL-10, então antígenos que cheguem de forma silenciosa, sem desencadear um
processo inflamatório, não vão se proliferar.

Uma outra forma de entradas de antígenos é pela ação de células dendríticas da lâmina própria, pois
estas células são capazes de emitir seus pseudópodes por entre as células epiteliais sem danifica-las,
capturando os antígenos do lúmen, como uma forma de amostragem. Em seguida as células dendríticas vão
migrar em direção a áreas ricas em células T para apresentar esses antígenos, então elas podem ir para os
tecidos linfoides associados à mucosa ou para os linfonodos mesentéricos.
 Células dendríticas
na mucosa intestinal

Mecanismos de Invasão por Microrganismos patogênicos

Alguns microrganismos patogênicos são capazes de invadir a lâmina própria, um exemplo são as
salmonelas (bactérias), que podem ser capturadas pelas células M, mas ao contrário de antígenos
inofensivos elas podem matar a célula M iniciando um processo inflamatório, por isso conseguem alcançar
a região da lâmina própria e começam uma sinalizam via PRR (receptores de reconhecimento padrão)
presentes ali no epitélio intestinal, desencadeando assim uma resposta imune inata.
Além disso as salmonelas que alcançaram a lâmina própria podem invadir os enterócitos iniciando
um processo infeccioso.

Outro exemplo são as shigellas (bactérias), que ao serem capturadas pelas células M vão penetrar na
lâmina própria invadindo o epitélio intestinal, e no citoplasma das células desse epitélio estão presentes
diversos PRR e eles reconhecem o microrganismo e desencadeiam uma resposta inflamatória levando ao
recrutamento de células para esta região.
Caso essa resposta inflamatória não seja contida vai causar um dano muito grande para o epitélio.
 Após a entrada do microrganismo no epitélio vai acontecer a ativação da resposta imune inata
levando a produção de citocinas e quimiocinas, isso vai causar um dano tecidual levando ao estabelecimento
da infecção. Além disso vai ter a ativação da resposta imune adaptativa promovendo a eliminação do
microrganismo.
Observação: as células caliciformes presentes no epitélio mucoso vão ser responsáveis pela produção
de muco e as células de Paneth, também presentes no epitélio mucoso, vão produzir peptídeos
antimicrobianos.

A Resposta Imune Inata nas Mucosas

A proteção da imunidade inata no intestino é parcialmente mediada por barreiras físicas e químicas não
específicas, proporcionadas pelas células epiteliais mucosas e suas secreções de muco. São mecanismos da
imunidade inata no ambiente de mucosa:

→ Células epiteliais – são unidas pelas zonas de oclusão, elas vão bloquear o movimento livre de
microrganismos para a lâmina própria.
→ Proteínas glicosiladas (mucinas) – produzidas por células epiteliais do trato gastrointestinal e
glândulas submucosas que impedem o contato direto entre microrganismos e células epiteliais o
que dificulta o processo de adesão e invasão. E essa produção de muco é aumentada pela ação das
citocinas IL-1, IL-4, IL-6, IL-13 e TNF-α.
→ Antimicrobianos naturais (defensinasα) – produzidas pelas células de Paneth, encontradas na base
das criptas do intestino delgado, elas vão controlar o crescimento de microrganismos no lúmen do
intestino provocando a perda da integridade da membrana dos microrganismos.
→ Ativação de células locais através da sinalização de PRR como por exemplo TLR e NOD – estes
receptores estarão presentes tanto nas células da imunidade inata como nas próprias células
epiteliais.
Observação: as células epiteliais intestinais não expressão TLR em sua superfície luminal, ou seja, são
incapazes de detectar microrganismos no lúmen intestinal, porque a maior parte desses
microrganismos que estão presentes no lúmen, não são patogênicos dessa forma previne a ativação
de uma resposta imune desnecessária. Porém quando esse microrganismo invade ou é endocitado
pode encontrar no citoplasma PRR’s (NOD – citoplasma e TLR – vesículas endossomais). Além disso
podem ser liberados na membrana basolateral e vão encontrar receptores do tipo TLR-5, dessa forma
em caso de invasão bacteriana os PRR’s vão ser ativados iniciando a resposta inflamatória.
A Resposta Imune Adaptativa nas Mucosas
Nesse tipo de resposta vamos ter principalmente a imunidade humoral contra os microrganismos
presentes no lúmen do intestino, a resposta imune celular mediada por células Th17 e Th2 e a supressão da
resposta a antígenos alimentares e de microrganismo comensais prevenindo o dano intestinal.

1. Ativação da Resposta Imune Adaptativa no GALT

Essa resposta imune adaptativa vai ser desencadeada nos órgãos linfoides secundários, então neste
caso ela vai ser desencadeada nas placas de Peyer, nos linfonodos mesentéricos bem como nos folículos
linfoides secundários.

Relembrando a recirculação de linfócitos no GALT ...

As células T virgens vão entrar nas placas de Peyer e nos linfonodos mesentéricos a partir de
vasos sanguíneos, esses linfócitos virgens expressam receptores de quimiocina CCR7 e vão ser
atraídos para os órgãos linfoides secundários pela via de gradiente de concentração de quimiocinas
como CCL19 e CCL21, com isso elas serão ativadas.
Uma vez ativadas as células T vão perder a expressão do receptor CCR7 e L-selectina, e vão
para a circulação.

Mas como os linfócitos (B e T) vão ser direcionados para a lâmina própria do intestino após sua
ativação? As células dendríticas presentes na placa de Peyer e nos linfonodos mesentéricos vão expressar
um marcador o CD103+ ele permite distinguir as células dendríticas e elas são capazes de converter a
vitamina A da nossa dieta em ácido retinóico, e esse ácido induz a expressão do receptor α4β7 bem como
do receptor de quimiocina CCR9 nos linfócitos que estão sendo ativados.
O receptor α4β7 é um receptor para a integrina MAdCAM-1 e o receptor CCR9 é um receptor para a
quimiocina CCL25, uma vez que estes linfócitos estão ativados, já na mucosa, eles vão ser direcionados para
a lâmina própria porque o receptor α4β7 vai se ligar a integrina MAdCAM-1 que está presente no endotélio
dos capilares lâmina. Então esse linfócito vai se aderir ao MAdCAM-1 para migrar da corrente sanguínea para
a lâmina própria, e a quimiocina CCL25, produzida no intestino, também vai se aderir ao receptor CCR9 sendo
mais um fator responsável por direcionar os linfócitos.
As células precisam ir para a lâmina própria porque é lá que vai acontecer a fase efetora da resposta
imune.
 Recirculação de Linfócitos no GALT

2. Resposta Imune Humoral no GALT

A principal forma de imunidade adaptativa no intestino é a imunidade humoral dirigida a
microrganismos no lúmen, o que evita que comensais e patógenos colonizem e invadam através da barreira
epitelial mucosa. Para esse tipo de resposta irá existir um predomínio do isotipo IgA, e ela vai ter duas formas
isotípicas:

→ IgA1 – monomérica, presente principalmente no sangue, produzida por plasmócitos na

medula óssea.
→ IgA2 – dimérica, encontrada preferencialmente no tecido de mucosa, é produzida localmente.
Essas IgA são produzidas por plasmócitos originados na placa de Peyer e nos linfonodos mesentéricos
que migraram para a lâmina própria. A troca de classe para IgA é dependente de citocinas como TGF-β, BAFF
e APRIL. E pode ser de forma T dependente ou T independente.
Então o plasmócito secretor de IgA, por exemplo, vai estar na lâmina própria secretando anticorpos,
essa IgA vai ter que ser transportada para o lúmen intestinal para eventualmente combater microrganismos
e toxinas que estejam presentes no lúmen intestinal.
Esse transporte vai ocorrer na membrana basolateral das células epiteliais intestinais que tem um
receptor chamado de receptor polimérico de Ig, este vai ter afinidade pela cadeia J (IgA dimérica) que une
as duas moléculas de IgA. Então essa IgA produzida vai se ligar no receptor e ele vai ser endocitado e por
transcitose vai transferir a IgA ligada da lâmina própria para o lúmen intestinal. Chegando no lúmen
intestinal vai ocorrer uma clivagem proteolítica do receptor de poli-Ig, mas o domínio extracelular desse
receptor vai permanecer associado a molécula de IgA formando o que é chamado de componentes
secretórios ou IgA secretora. Então é graças a esse receptor polimérico de Ig que pode haver a transcitose
da IgA da lâmina própria para o lúmen intestinal.

Transporte de IgA
através das
células epiteliais
 As funções da IgA são: neutralizar (durante o processo de transcitose ou ali na lâmina própria)
microrganismos e toxinas que estão presentes no lúmen intestinal, medeia a imunidade passiva de lactentes
(pois está presente no colostro e no leite materno) reduzindo o risco de doenças diarreicas e sepse.

3. Resposta Imune Humoral no GALT

Já a resposta imune celular, mediada pelas células T, vai ser importante para proteção contra
patógenos presentes no GALT, vão participar da regulação da resposta a microrganismos comensais e
antígenos alimentares e vão ser responsáveis por causar algumas doenças inflamatórias no trato
gastrointestinal.
Dentre as células presentes uma classe importante são os linfócitos intraepiteliais (IEL) bem como
outras células T efetoras e de memória presentes na lâmina própria, que são geradas a partir de precursores
virgens no GALT e nos linfonodos mesentéricos.

→ Células Th17 – são importantes devido a produção das citocinas IL-17 e IL-10 que são
importantes para a manutenção da função da barreira epitelial bem como induzem a
produção de mucinas e defensinas amplificando a barreira contra microrganismos
patogênicos que estão no lúmen intestinal.

→ Células Th2 – são importantes devido a produção de citocinas como IL-13, IL-4 e IL-5 que vão
atuar de forma conjunta na eliminação de helmintos, a IL-13 induz tanto a renovação de
células epiteliais quanto o aumento da secreção de muco nas células caliciformes, a IL-5
promove um recrutamento de eosinófilos que secretam moléculas que são tóxicas ao
tegumento dos helmintos e a IL-4 e IL-13 são importantes para propiciar a troca de classes de
IgM para IgE e essa IgE vai ter importante papel ao se ligar nos mastócitos.
Regulação da Imunidade no Trato Gastrointestinal por células Treg e
Citocinas
A resposta imune no GALT deve ser extremamente regulada uma vez que continuamente estamos
sendo expostos a antígenos então para manter esse ambiente em homeostase é através das células T
reguladoras, mas a maioria das que estão presentes no GALT são induzidas localmente então existe uma
proporção de 2 células Treg para 1 células T CD4+ convencional, é uma quantidade muito grande se
comparada com outros compartimentos.
As células T CD4+ virgens, estão continuamente sendo exposta a antígenos, como os comensais e
alimentares, mas esses não as ativam, e esse microambiente de mucosa é mais anti-inflamatório e inibidor,
ou seja, tolerogênico. As células dendríticas CD103+ estão produzindo muito TGF-β, IL-10 e ácido retinóico,
a partir da vitamina A, então todas essas citocinas junto com esse ácido serão capazes de induzir a expressão
do Foxp3+ nessas células TCD4+, ou seja, vai converter as células TCD4+ convencionais em células T
reguladoras. O Foxp3+ é um fator de transcrição característico de células T reguladoras e essas vão poder
sucumbir a resposta de células TCD4+ e TD8+.

Porém na presença de patógenos que vão invadir aquele ambiente de mucosa causando danos, vai
haver uma indução da resposta inflamatória ou na presença de adjuvantes essas células dendríticas vão se
tornar ativadas sendo capazes então de iniciar uma resposta imunológica induzindo a diferenciação das
células Th1, Th2 e Th17.
É nesse mesmo princípio de indução da inflamação que irão se basear as vacinas orais confeccionadas
com o vírus vivo atenuado, eles são capazes de infectar as células intestinais desencadeando uma resposta
imune inata e consequentemente levando a ativação de células T efetoras, ao contrário do ambiente
tolerogênico que nós temos na ausência de inflamação.
1. Tolerância Oral
Um outro mecanismo que pode ser citado para manter a tolerância é a oral, que é uma tolerância
adaptativa sistêmica aos antígenos ingeridos ou administrados oralmente. Através dele previne-se
resposta imune potencialmente danosa as proteínas alimentares ou as bactérias comensais.
Isso foi demonstrado através de camundongos que são alimentados com uma proteína
(ovoalbumina) ou não, posteriormente passado alguns dias esses camundongos alimentados ou não são
injetados com essa mesma proteína na presença de adjuvante. O que pode ser observado é que os
camundongos alimentados com ovoalbumina e posteriormente injetados com a proteína não tiveram
uma resposta visível, ou seja, não mostram resposta de células T contra a proteína porque além de terem
sido injetados eles foram previamente tratados por via oral com essa mesma proteína.
Agora os animais que não receberam as proteínas por via oral e foram injetados com as proteínas na
presença de adjuvante, foi desencadeada uma resposta de células T, ou seja, a via oral induz de alguma
forma um mecanismo de tolerância a essa proteína.
Os mecanismos que regem a tolerância oral são pouco entendidos, mas que pode ser devido uma
indução de anergia, deleção de células T ou supressão mediada por células T reguladoras geradas no
ambiente de mucosa, bem como a atuação de células T reguladoras induzidas localmente.