SOROS E VACINAS

Em 1796 Edward Jenner, médico inglês, realizou a vacinação contra a varíola, de forma rudimentar. A partir deste
processo, várias outras doenças infecciosas foram e ainda estão sendo controladas utilizando o processo de vacinação.
A organização mundial da saúde (OMS) anunciou em 1980 a erradicação da varíola no mundo, sendo um dos grandes
êxitos na área da saúde, completando 40 anos livre da varíola humana (Sociedade Brasileira de Imunizações-SBIm:
https://sbim.org.br/).
Em relação a soroterapia, em 1900 Emil von Behring introduziu o uso do soro de cavalos hiperimunes (antitoxina
diftérica), como um método para curar e prevenir a difteria. Na verdade, para neutralizar a ação da toxina difitérica. E
em 1901, Emil von Behring recebeu o prêmio Nobel de Medicina pelas pesquisas em soroterapia, especialmente contra
difteria, abrindo novos caminhos para a ciência médica, permitindo o uso de soros (anti-soros) como terapia efetiva
contra doenças e salvando vidas (https://www.nobelprize.org/).
Vale destacar, que Vital Brazil, médico brasileiro e pesquisador, ajudou a desenvolver a produção do soro contra a peste
bulbônica, no Instituto Butantan mas também estudava os venenos de serpentes de jararaca e cascável, visando a
obtenção de anti-soros. Além disso, os sintomas observados nos acidentes por essas serpentes eram distintos
(SANT’ANNA e FARIAS, 2005).
Em 1901 Vital Brazil demonstrou, pela primeira vez, o princípio da especificidade antigênica, assinalando a necessidade
de anti-soros contendo anticorpos específicos, para neutralizar os dois tipos de peçonhas de jararaca e cascável. Neste
passo, foram produzidos anti-soros: antibotrópico e o anticrotálico, para neutralizar toxinas originárias de serpentes de
gêneros distintos e, assim capazes de proteger contra as ações tóxicas (SANT’ANNA e FARIAS, 2005).
Neste texto sobre vacinas e soros, abordaremos principalmente a imunidade humoral, no entanto, é importantíssimo
que os leitores saibam que a resposta celular é crucial em qualquer resposta imunológica.

1. Principais funções dos anticorpos:

Na resposta imune humoral, temos a participação de diversas moléculas solúveis ajudando continuamente a manter a
homeostasia, o equilíbrio do nosso corpo, tais como os anticorpos, as citocinas, quimiocinas, sistema complemento
dentre outras moléculas. Neste contexto, destacaremos inicialmente as funções dos anticorpos que proporcionam
proteção a diversos patógenos.
As principais funções dos anticorpos são neutralizar e ajudar a eliminar os agentes infecciosos e toxinas de origem
microbiana ou não. Os anticorpos podem mediar vários mecanismos para a eliminação dos antígenos, para isso,
necessitam da participação de células e moléculas secretadas pelo sistema imunológico (Figura 1).

Fonte: Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology, 9th Edition, 2019.

Figura 1. Funções efetoras dos anticorpos neutralizando o antígeno, realizando opsonização e facilitando a fagocitose do patógeno.
Além disso, os anticorpos ligados ao alvo celular podem mediar a citotoxicidade por células NK e ativar sistema complemento, este
último também gerará opsoninas, estimulará a inflamação e poderá causar a lise osmótica da célula alvo.
2. IMUNIZAÇÃO ATIVA E PASSIVA

2.1. A Imunização Ativa ocorre a partir do estímulo realizado por um imunógeno, que induz ativação de linfócitos T e
B. Os linfócitos Thelper (CD4) ativados estimulam os linfócitos B específicos para diferenciação em plasmócitos
produtores e secretores de anticorpos. Além disso, linfócitos T e B de memória também serão formados contra o
antígeno, fornecendo uma proteção duradoura. Esta resposta imune não ocorre de forma imediata, poderá se
desenvolver dentro de alguns dias ou semanas, porém confere proteção por longos anos.

Tabela 1. Tipos de Imunização:

Tipos de Imunização
Ativa Passiva
Natural (transferência de anticorpos pela
Natural (infecção)
placenta e pelo colostro)
Artificial (vacinação) Artificial (soroterapia)
Fonte: Barardi CRM, Carobrez SG, Pinto AR. Imunologia. 1ª. Ed. Universidade Federal de Santa Catarina- UFSC. 2010.

A imunidade ativa pode ser obtida de duas formas, natural e artificial (Tabela 1):

a) Imunidade ativa natural é obtida de forma não intencional, quando o indivíduo é infectado, podendo até adoecer,
mas consegue controlar a infecção e se recuperar. Os indivíduos curados, na maioria das vezes, mantêm uma resposta
protetora duradoura, isto significa que ao entrar em contato com o mesmo agente infeccioso, o indivíduo responderá
de forma mais eficiente e não adoecerá novamente, por exemplo: sarampo, caxumba e rubéola.

b) Imunidade ativa artificial será obtida de forma intencional, por exemplo ao receber uma vacina o indivíduo produzirá
uma resposta imune protetora, sem adoecer. As vacinas são aplicadas em caráter profilático, prevenindo os indivíduos
contra várias doenças.

2.2. A Imunização Passiva ocorre a partir da transferência de anticorpos protetores produzidos por um determinado
indivíduo (ou por uma outra espécie animal) para um receptor (ou paciente). É importante destacar que na imunização
passiva, o paciente recebe os anticorpos prontos, o que confere uma proteção imediata. No entanto, estes anticorpos
recebidos não são duradouros.

A Imunidade passiva pode ser de duas formas, natural e artificial (Tabela 1):

a) Imunidade passiva natural é obtida a partir da transferência de anticorpos da mãe para o bebê, através da placenta,
neste caso a IgG é a única que atravessa a barreira placentária. A transferência também pode ocorrer durante a
amamentação, no leite ou colostro, e a IgA é importante neste processo, mas IgG e IgM também estão presentes. O
bebê, ao receber passivamente os anticorpos da mãe, estará protegido, nos primeiros meses de vida, contra a maioria
das infecções a qual a mãe desenvolveu resposta imune protetora.

b) Imunidade passiva artificial é também conhecida como soroterapia, e pode ser obtida a partir da administração de
soro contendo os anticorpos protetores. Este procedimento é realizado principalmente contra venenos de animais
peçonhentos e de toxinas produzidas por bactérias. A soroterapia é utilizada em situações emergenciais, pois fornece
uma resposta protetora imediata, para neutralizar os venenos ou toxinas. Por exemplo, nos acidentes por serpentes
peçonhentas e também nas infecções causadas por bactérias que liberam toxinas. Na tabela 2, estão descritas os soros
disponíveis e mais utilizados rotineiramente.

Tabela 2. Soros mais comumente utilizados:

Soros mais comumente utilizados
Doença Soro
Antitoxina tetânica origem
Tétano
equina ou humana
Botulismo Antitoxina produzida em cavalos
Difteria Antitoxina produzida em cavalos
Imunoglobulina antirrábica de origem
Raiva
equina ou humana
Picada de serpentes Antiveneno produzido em cavalos
Picada de aranha viúva-negra Antiveneno produzido em cavalos
Fonte: Barardi CRM, Carobrez SG, Pinto AR. Imunologia. 1ª. Ed. Universidade Federal de Santa Catarina- UFSC. 2010.
3. CARACTERÍSTICAS E TIPOS DE VACINAS

As vacinas são utilizadas para induzir uma resposta imune ativa e assim espera-se obter uma imunidade duradoura
(Tabela 3).

Tabela 3. Características essenciais das vacinas para uso na população.

Características essenciais das vacinas
Proteção da vacina deve ser duradoura ( por vários anos).
A vacina deve induzir proteção efetiva contra o agente infeccioso, sem o perigo de causar doença ou
efeitos adversos graves.
A vacina deve estimular o tipo de resposta protetora mais eficaz contra o agente infeccioso (por
exemplo, induzir anticorpos neutralizantes e/ou estimular linfócitos T).
A vacina deve ser estável para permitir o armazenamento, o transporte e o uso, bem como ter um baixo
custo, permitindo assim, que o seu uso seja viável para ampla utilização.
Fonte: Barardi CRM, Carobrez SG, Pinto AR. Imunologia. 1ª. Ed. Universidade Federal de Santa Catarina- UFSC. 2010 (adaptado).

3.1 Os tipos de vacinas, podem ser desde micro-organismos inteiros atenuados ou inativos, assim como antígenos ou
moléculas específicas derivadas do agente infeccioso, mas que não causem doença e nem efeitos adversos graves,
conforme descritos nas características essenciais das vacinas (Tabela 3). Destacamos alguns tipos de vacinas disponíveis
para uso humano ou para uso veterinário, conforme descritos a seguir:

a) Vacinas de bactérias ou vírus atenuados: estas vacinas contêm bactérias ou vírus viáveis inteiros, mas atenuados ou
enfraquecidos, ou seja, eles preservam a capacidade de replicação, mas não conseguem causar doenças em indivíduos
imunocompetentes. O processo de atenuação pode ser obtida através do cultivo do agente patogênico em meios
adversos. As vacinas atenuadas são bastante imunogênicas e, na maioria das vezes, uma única dose é o suficiente para
produzir uma resposta duradoura, por exemplo a vacina contra a febre amarela. Entretanto, podem ser instáveis e em
algumas situações podem causar a doença que deveriam proteger. Vale ressaltar que as vacinas atualmente utilizadas
são muito seguras, e os efeitos adversos graves são raros. No entanto, os efeitos adversos inusitados e graves, caso
ocorram devem ser notificados imediatamente a unidade de saúde onde recebeu a vacina ou ainda aos setores de
vigilância em saúde local. Além disso, esse tipo de vacina é contra indicado para indivíduos imunossuprimidos e em
gestantes.

b) Vacinas de bactérias ou vírus inativados: estas vacinas contêm bactérias ou vírus inativados, ou seja, não possuem
capacidade de replicação, pois foram previamente submetidos a ação por agentes físicos (calor, UV, radiação etc) ou
químicos (formol). As bactérias ou vírus inativados perdem a capacidade de replicação, mas não perdem a
imunogenicidade, que é a capacidade de induzir uma resposta imunológica. Essas vacinas são bastante seguras, mas
podem exigir mais de uma aplicação (ou várias aplicações) para a obtenção de uma resposta satisfatória.

c) Vacinas de subunidades e de macromoléculas: estas vacinas são constituídas por moléculas ou fragmentos derivados
dos agentes infecciosos. São vacinas seguras, pois não há risco de replicação, pois são apenas partes ou fragmentos
desses agentes infecciosos. No entanto, assim como as vacinas inativadas, podem exigir mais de uma aplicação. Além
disso, essas vacinas normalmente são formuladas com um adjuvante para melhorar a resposta imunológica. Dentre
estas vacinas, podemos citar três principais (Tabela 4):

Tabela 4. Vacinas de subunidades e de macromoléculas

Vacinas de subunidades e de macromoléculas
Toxoides: vacinas de exotoxinas bacterianas.
Polissacarídeos capsulares: antígenos polissacarídicos bacterianos
fusionados com proteínas imunogênicas.
Antígenos recombinantes: peptídeos ou proteínas produzidas por
engenharia genética
Fonte: Barardi CRM, Carobrez SG, Pinto AR. Imunologia. 1ª. Ed. Universidade Federal de Santa Catarina- UFSC. 2010 (adaptado).

d) Vacinas de DNA: “São constituídas por um plasmídeo bacteriano que, além de outros componentes essenciais, deve
conter o gene que codifica um antígeno importante contra o qual a resposta imune será induzida. A intenção é que as
células do indivíduo vacinado captem o DNA e passem a expressar o antígeno do patógeno. Embora considerada uma
vacina segura, barata e de fácil obtenção, esse tipo de vacina induziu respostas imunes muito fracas em seres humanos.
Atualmente estão licenciadas duas vacinas de DNA para uso veterinário: uma para proteger cavalos contra o vírus do
Oeste do Nilo e outra para proteger salmões contra o vírus da necrose hematopoiética infecciosa. Ainda não há nenhuma
vacina de DNA licenciada para uso humano.” (BARARDI, CAROBREZ, PINTO, 2010: Imunologia UFSC). O livro desses
autores foi publicado em 2010, de fato não havia vacinas de DNA, mas com a pandemia da COVID-19, as vacinas de
ácidos nucleicos estão sendo desenvolvidas para seres humanos.

Vale destacar que atualmente, nesta pandemia, estão sendo estudadas e testadas diferentes formulações de vacinas
contra o vírus SARS-CoV-2, causador da Covid-19, e dentre elas estão sendo desenvolvidas e aplicadas as vacinas de
ácidos nucleicos. Em outubro de 2020 a Agência Brasil publicou on line um texto bem bacana sobre: conheça os tipos de
vacinas contra Covid-19, na verdade contra o vírus da Covid-19, segue link, mas o texto ficará disponível no google
classroom. https://agenciabrasil.ebc.com.br/saude/noticia/2020-10/agencia-brasil-explica-os-tipos-de-vacina-contra-
covid-19
Na tabela 5 estão descritas algumas vacinas utilizadas em seres humanos, bem como as suas características de
apresentação. Nesta tabela não consta as vacinas contra o SARS-CoV-2.

3.2 Efeitos adversos das vacinas: Como qualquer medicamento, as vacinas podem causar efeitos colaterais leves, como
febre baixa ou dor ou vermelhidão no local da injeção. As reações leves desaparecem por conta própria em poucos dias.
Os efeitos colaterais graves ou de longa duração são extremamente raros. As vacinas são monitoradas continuamente
por segurança, para detectar eventos adversos raros.

Tabela 5. Classificação de algumas vacinas de uso em seres humanos

Vacinas utilizadas em seres humanos
Doença ou patógeno Tipo de vacina
Vacinas para doenças causada por Bactérias
Antrax Inativada
Cólera Inativada
Coqueluche Inativada
Peste Inativada
Tuberculose Atenuada
Vacinas para doenças causadas por vírus
Influenza Inativada
Raiva Inativada
Poliomielite (Salk) Inativada
Poliomielite (Sabin) Atenuada
Caxumba Atenuada
Varicela zoster Atenuada
Febre amarela Atenuada
Vacinas de macromoléculas: Toxoides
Difteria Exotoxina inativada
Tétano Exotoxina inativada
Vacinas de Polissacarídeos capsulares
Haemophilus influenzae tipo B Polissacarídeo capsular conjugada
com proteína
Neisseria meningitides Polissacarídeo capsular
Streptococcus pneumoniae Polissacarídeos capsulares
Vacinas de subunidades: Antígeno recombinante
Hepatite B Antígeno de superfície viral
recombinante

Fonte: Barardi CRM, Carobrez SG, Pinto AR. Imunologia. 1ª. Ed. Universidade Federal de Santa Catarina- UFSC. 2010 (adaptado).

3.3 Informações sobre vacinação em crianças: A evidência científica mostra que administrar várias vacinas ao mesmo
tempo não tem efeito negativo. As crianças são expostas a várias substâncias estranhas que desencadeiam uma
resposta imunológica todos os dias. O simples ato de comer alimentos introduz novos germes no corpo e numerosas
bactérias vivem na boca e no nariz (WHO, 2019).
Quando uma vacinação combinada é possível (por exemplo, para difteria, coqueluche e tétano), isso significa menos
injeções e reduz o desconforto para a criança. Também significa que seu filho está recebendo a vacina certa na hora
certa, para evitar o risco de contrair uma doença potencialmente mortal (WHO, 2019).
3.4 Adjuvante
Algumas vacinas contêm adjuvantes. Um adjuvante melhora a resposta imune de vacinas, as vezes por conseguir reter
a vacina no local da injeção por um pouco mais de tempo ou por conseguir estimular bem células imunes inatas. O
adjuvante mais utilizado são os sais de alumínio (como fosfato de alumínio, hidróxido de alumínio ou sulfato de alumínio
e potássio). Foi demonstrado que o alumínio não causa problemas de saúde a longo prazo, e os humanos ingerem
alumínio regularmente ao comer e beber (WHO,2020).

4. Como as vacinas são desenvolvidas? (Este texto foi traduzido da página oficial do WHO)
A maioria das vacinas está em uso há décadas, com milhões de pessoas recebendo-as com segurança todos os anos.
Como acontece com todos os medicamentos, toda vacina deve passar por testes extensivos e rigorosos para garantir
que seja segura antes de poder ser introduzida no programa de vacinas de um país.
Cada vacina em desenvolvimento deve primeiro ser submetida a exames e avaliações para determinar qual antígeno
deve ser usado para induzir uma resposta imune. Esta fase pré-clínica é realizada sem testes em humanos. Uma vacina
experimental é testada pela primeira vez em animais para avaliar sua segurança e potencial para prevenir doenças.
Se a vacina desencadear uma resposta imunológica, ela será testada em ensaios clínicos em humanos em três fases.

4.1 Fase 1
A vacina é administrada em um pequeno número de voluntários para avaliar sua segurança, confirmar se ela gera uma
resposta imune e determinar a dosagem certa. Geralmente, nesta fase, as vacinas são testadas em voluntários adultos
jovens e saudáveis.

4.2 Fase 2
A vacina é então administrada para centenas de voluntários para avaliar ainda mais sua segurança e capacidade de gerar
uma resposta imune. Os participantes dessa fase têm as características semelhantes as das pessoas para as quais a
vacina se destina (como idade e sexo). Normalmente, há vários ensaios nesta fase para avaliar várias condições e
características, como faixas etárias e diferentes formulações da vacina. Um grupo que não recebeu a vacina é
geralmente incluído como um grupo comparador para determinar se as mudanças no grupo vacinado são atribuídas à
vacina ou se aconteceram ao acaso.

4.4 Fase 3
Em seguida, a vacina é administrada a milhares de voluntários, e são realizadas avaliações entre grupos de pessoas com
características semelhantes, ou seja, um grupo que recebeu a vacina, comparado com um grupo que recebeu um
“produto comparador” (placebo), para determinar se a vacina foi eficaz contra a doença que se destina proteger e
também para avaliar a sua segurança em grupos maiores de indivíduos. Na maioria das vezes, os ensaios de fase três
são realizados em vários países e em vários locais dentro de um mesmo país, para assegurar que o desempenho da
vacina apresenta resultados satisfatórios e, que a vacina, poderá ser aplicada em muitas populações diferentes.
Durante a fase dois e os testes de fase três, os voluntários e os cientistas que conduzem o estudo não devem saber
quais voluntários receberam a vacina teste ou o “produto comparador”. Isso é chamado de “cegamento” e é necessário
para garantir que nem os voluntários nem os cientistas sejam influenciados em sua avaliação de segurança ou eficácia
por saber quem recebeu qual produto. Depois que o ensaio termina e todos os resultados são finalizados, os voluntários
e os cientistas do ensaio são informados sobre quem recebeu a vacina e quem recebeu o comparador.

Quando os resultados de todos esses ensaios clínicos estão disponíveis, uma série de etapas ainda é necessária,
incluindo análises de eficácia e segurança para aprovações de políticas regulatórias e de saúde pública. Os funcionários
de cada país analisam de perto os dados do estudo e decidem se autorizam o uso da vacina. Uma vacina deve ser
comprovada como segura e eficaz em uma ampla população antes de ser aprovada e introduzida em um programa
nacional de imunização. O nível de segurança e eficácia das vacinas é extremamente alto, reconhecendo que as vacinas
são administradas a pessoas saudáveis e especificamente livres da doença.

O monitoramento posterior ocorre de forma contínua após a introdução da vacina. Existem sistemas para monitorar a
segurança e eficácia de todas as vacinas. Isso permite que os cientistas acompanhem o impacto e a segurança da vacina,
mesmo quando ela é usada em um grande número de pessoas, por um longo período de tempo. Esses dados são usados
para ajustar as políticas de uso da vacina para otimizar seu impacto e também permitem que a vacina seja rastreada
com segurança ao longo de seu uso.
Assim que a vacina estiver em uso, ela deve ser monitorada continuamente para garantir que continue a ser segura.

Fonte: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/covid-19-vaccines/how-are-vaccines-developed

5. O Impacto da Vacinas (Este texto foi retirado sem nenhuma alteração do livro de Imunologia dos autores Barardi
CRM, Carobrez SG, Pinto AR. Imunologia. 1ª. Ed. Universidade Federal de Santa Catarina- UFSC. 2010. ISBN:07.007.007-
7).

“O impacto das vacinas foi tão benéfico que muitas pessoas atualmente desconhecem os perigos das doenças por elas
prevenidas. Isso faz com que em algumas partes do mundo um número cada vez maior de pais não deseje vacinar seus
filhos. Além disso, existem evidências de que as vacinas possam induzir reações adversas severas. Essas reações
adversas são muito variáveis, podendo ir desde eventos leves e passageiros, como febre e dor no local da aplicação, até
causar a própria doença que deveriam prevenir. Esse evento é chamado de reversão de patogenicidade, que pode
ocorrer quando vacinas atenuadas são utilizadas em indivíduos com algum quadro de imunossupressão. Existem indícios
que ainda carecem de confirmação relacionando o uso de vacinas com o aumento de incidência de doenças autoimunes
e alergias.”

“Embora tenha havido uma queda enorme no número de caso de doenças contra as quais existem vacinas, há várias
doenças que causam muitas mortes e contra as quais ainda não existem vacinas, como Aids, malária, esquistossomose,
hepatite C, dentre outras. Mesmo que muitas pesquisas estejam em andamento na tentativa de obtenção dessas
vacinas e se conheça muito mais do funcionamento do sistema imune hoje do que na primeira metade do século XX,
quando a maioria das vacinas atualmente utilizadas foram descobertas, tem sido muito difícil desenvolver novas
vacinas.”

“Com frequência, a dificuldade para se desenvolver uma vacina nova está relacionada às características do agente
infeccioso, que geralmente apresenta mecanismos de escape do sistema imune. O uso de ferramentas de Biologia
Molecular tem sido uma estratégia diferente daquelas utilizadas no passado, cada vez mais recorrente para desenvolver
novas vacinas, embora, até agora, bem poucas vacinas tenham sido desenvolvidas com essa abordagem. Outra
estratégia que tem sido bastante pesquisada é a utilização de vírus recombinantes como carregadores de antígenos,
mesmo que até o presente momento nenhuma vacina para uso humano utilizando essa estratégia tenha sido
licenciada.”

(Este texto foi retirado sem nenhuma alteração do livro de Imunologia dos autores: Barardi CRM, Carobrez SG, Pinto
AR. Imunologia. 1ª. Ed. Universidade Federal de Santa Catarina- UFSC. 2010. ISBN:07.007.007-7).

Para mais detalhes sobre vacinas, recomendo o artigo sobre um guia de vacinologia publicado numa revista científica
de alto fator de Impacto, a Nature Reviews Immunology, segue a referência:

“Pollard AJ, Bijker EM. A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nat Rev Immunol. 2021
Feb;21(2):83-100. doi: 10.1038/s41577-020-00479-7. Epub 2020 Dec 22. Erratum in: Nat Rev Immunol. 2021 Jan 5;:
PMID: 33353987; PMCID: PMC7754704.”
Este artigo está disponível para acesso livre. Há uma figura bem didática sobre a geração de uma resposta imune para
vacina.

Fonte: Pollard AJ, Bijker EM. A guide to vaccinology Nat Rev Immunol. 2021 Feb;21(2):83-100. doi: 10.1038/s41577-020-00479-7.

Referências:
1. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular. 9ª. Edição. Elsevier, 2019. ISBN: 978-85-352-9074-
5; ISBN versão eletrônica: 978-85-352-9075-2.
2. Barardi CRM, Carobrez SG, Pinto AR. Imunologia. 1ª. Ed. Universidade Federal de Santa Catarina- UFSC. 2010.
ISBN:07.007.007-7.
3. Sant’anna, O. A. & Farias, M. Origens da imunologia: os anti-soros e a caracterização da especificidade na resposta
imune. Rev Med (São Paulo). 2005 jan.-mar.;84(1):34-7.
4. Sociedade Brasileira de Imunizações-SBIm: https://sbim.org.br/ acesso em 03/12/2020.
5. The Nobel Prize: https://www.nobelprize.org/ acesso em 03/12/2020.
6. Vacinas Virais. Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos. BioManguinhos. https://www.bio.fiocruz.br acesso em
04/12/2020.
7. WHO 2019. World Health Organization https://www.who.int/ acesso em 04/12/2020.
8. WHO 2020. World Health Organization. How vaccines are developed?
https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/covid-19-vaccines/how-are-vaccines-developed
acesso em 04/12/2020.
9. Pollard AJ, Bijker EM. A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nat Rev Immunol. 2021
Feb;21(2):83-100. doi: 10.1038/s41577-020-00479-7. Epub 2020 Dec 22. Erratum in: Nat Rev Immunol. 2021 Jan 5;:
PMID: 33353987; PMCID: PMC7754704.”