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Ciclodextrinas em novos sistemas terapêuticos

Article · January 2001

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Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas
Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences
vol. 37, n. 1, jan./abr., 2001

Ciclodextrinas em novos sistemas terapêuticos

Rui Saltão e Francisco Veiga*

Laboratório de Tecnologia Farmacêutica, Faculdade de Farmácia, Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal.

Unitermos:
No presente trabalho é feita breve revisão sobre ciclodextrinas e • Ciclodextrinas
seus derivados. Abordam-se aspectos relacionados à sua obtenção, • Lipossomas
estrutura e propriedades físico-químicas. São ainda focados • Nanopartículas
aspectos relacionados ao seu metabolismo e toxicidade e é posta • Micropartículas

em evidência a capacidade das ciclodextrinas de formarem

* Correspondência:
F. Veiga
Faculdade de Farmácia de Coimbra
Rua do Norte, 3000
Coimbra (Portugal)
Tel. +351-239-837850
Fax: +351-239-837731
Email: fveiga@ci.uc.pt
complexos de inclusão. A par da utilização clássica das
ciclodextrinas, nos últimos tempos elas têm sido utilizadas no
desenvolvimento de novos sistemas terapêuticos com a finalidade
de aumentar a incorporação de fármaco, estabilizá-lo, modelar a
liberação e até vetorizá-lo para determinada população celular.
Os lipossomas, as nanopartículas e micropartículas são sistemas
desenhados com estes propósitos, mas apresentam limitações
importantes que o uso de ciclodextrinas pode ajudar a ultrapassar.

INTRODUÇÃO A adoção destes sistemas levantou, também, dificul-

O desenvolvimento de novas formulações farma-
cêuticas tende a alterar em breve o conceito atual de me-
dicamento. Assim, têm surgido nos últimos anos diversos
sistemas de administração de fármacos com a finalidade
de modelar a cinética de liberação, melhorar a absorção,
aumentar a estabilidade do fármaco ou vetorizá-lo para
uma determinada população celular.
Os novos sistemas terapêuticos surgiram da neces-
sidade de minimizar os problemas que se prendem com a
administração das formas farmacêuticas tradicionais. To-
mando como exemplo a administração oral de medica-
mentos é comum acontecer perda de atividade, conse-
qüência de destruição parcial do princípio ativo através do
trato gastrintestinal (por variações de pH ou devido a de-
gradação enzimática) ou de má absorção (Duchêne,
Ponchel, Wouessidjewe, 1999).
É neste contexto que começam a surgir novos siste-
mas, como os lipossomas e as nano e micropartículas,
sistemas planejados para ultrapassar as dificuldades refe-
ridas.
dades, em especial no que diz respeito ao processo de fa-
bricação, que resultam da baixa solubilidade dos
fármacos, o que conduz também a taxa de incorporação de
princípio ativo igualmente baixa, ou a liberação incomple-
ta de fármaco. Para ultrapassar estas dificuldades alguns
autores têm usado ciclodextrinas.
Ao longo deste trabalho é feita pequena revisão so-
bre ciclodextrinas naturais e sobre os seus derivados.
Numa segunda parte são apresentados exemplos de como
a aplicação de ciclodextrinas pode contribuir para ultra-
passar algumas limitações dos novos sistemas
terapêuticos.
CICLODEXTRINAS
Ciclodextrinas naturais
As ciclodextrinas são oligossacáridos cíclicos, cons-
tituídos por um número variável de unidades de glicose,
que se obtêm por ação da enzima ciclodextrina-α-glicosil-
transferase (CGTase), sobre o amido (Szejtli, 1994). As
2 R. Saltão, F. Veiga
ciclodextrinas naturais mais comuns apresentam seis, sete
ou oito unidades de D(+)-glicopiranose unidas por liga-
ções α(1,4) e denominam-se α-, β- e γ-ciclodextrinas, res-
pectivamente. Estas moléculas são conhecidas desde fi-
nais do século XIX, tendo sido primeiramente
identificadas por Villiers, em 1891. Contudo, no início do
século XX, foi Frank Schardinger que caracterizou este
produto como sendo mistura de oligossacarídeos cíclicos,
tendo também descrito processos para a sua obtenção e
purificação, razão pela qual as ciclodextrinas também são
conhecidas na literatura por dextrinas de Schardinger
(Duchéne et al., 1984), além de outras denominações.
Obtenção, estrutura e propriedades físico-químicas
A obtenção das ciclodextrinas naturais segue con-
junto de passos que pode ser assim esquematizado:
- cultivo do microrganismo produtor da CGTase,
- separação e purificação da enzima,
- degradação enzimática do amido em mistura de
dextrinas e
- separação, purificação e cristalização das
ciclodextrinas.
Dos numerosos microrganismos que produzem
CGTase, as espécies mais usadas são o Bacillus macerans,
Bacillus circulans e também Klebsiella pneumoniae
(Sicard, Sainez, 1987).
São moléculas cristalinas, homogêneas, não
higroscópicas que apresentam estrutura tronco-cônica
(FIGURA 1) e se caracterizam por possuirem cavidade de
FIGURA 1 – Representação esquemática da β-
ciclodextrina e da unidade de glicopiranose. Hidroxilas
primárias ( ), hidroxilas secundários ( ) (Adaptado de
Wouessidjewe et al., 1996)
natureza apolar, devido à formação de um anel de grupos
C-H (C3), de um anel composto por átomos de oxigênio
glicosídicos e, também, de um outro anel de grupos C-H
do carbono C5, que contrasta com o exterior hidrofílico.
Os membros mais comuns da família das ciclo-
dextrinas são os de seis, sete e oito unidades de glicose.
Por razões estereoquímicas, membros com menor núme-
ro de unidades não se formam e ciclodextrinas com mais
de oito unidades de glicose não parecem apresentar grande
interesse, apesar de existirem estudos sobre as proprieda-
des físico-químicas e a capacidade em formar complexos
de inclusão da δ-ciclodextrina, o homólogo com nove
unidades de glicose (Szejtli, 1994; Miyazawa et al., 1995).
A cavidade das ciclodextrinas pode acomodar mo-
léculas, ou parte de moléculas, no seu interior, sem que
haja o estabelecimento de ligações covalentes entre as
duas entidades. A este fenômeno denomina-se
complexação e pode ocorrer quer em solução, quer no
estado sólido.
Algumas propriedades físico-químicas das
ciclodextrinas encontram-se enumeradas na TABELA I.
Derivados das ciclodextrinas
As ciclodextrinas naturais apresentam algumas limi-
tações quer devido à sua baixa solubilidade aquosa e em
solventes orgânicos, quer à toxicidade que apresentam
quando utilizadas em preparações parenterais. As carac-
terísticas de inclusão das ciclodextrinas naturais podem
ser alteradas pela introdução de substituintes nas
hidroxilas disponíveis. A dimetil-β-ciclodextrina normal-
mente apresenta melhores características de inclusão, es-
pecialmente no que diz respeito à dimensão da cavidade
apolar, do que a β-ciclodextrina. O uso de derivados
lipofílicos (etilados ou acetilados) permite que moléculas
hidrofílicas possam ser incluídas na cavidade das
ciclodextrinas a partir de solventes menos polares do que
o interior da cavidade (Uekama, Otagiri, 1987). Se atender-
mos à ciclodextrina natural mais usada (β-ciclodextrina),
o elevado número de grupos hidroxila que possui (sete
primários e quatorze secundários) são potenciais pontos
de reação, que permitem produzir modificações estrutu-
rais funcionalizando o anel macrocíclico. Surge, assim,
grande variedade de estruturas adaptadas ao desenvolvi-
mento de novos sistemas terapêuticos (Duchêne,
Wouessidjewe, 1996; Hirayama, Uekama, 1999).
Obtenção, estrutura e propriedades físico-químicas
Foi anteriormente referido que a β-ciclodextrina é a
ciclodextrina mais usada na indústria farmacêutica. Não é,
Ciclodextrinas em novos sistemas terapêuticos 3

TABELA I – Propriedades físico-químicas de ciclodextrinas naturais

α-CD β-CD γ-CD δ-CD

nº unidades glicose 6 7 8 9
massa molecular a 972 1135 1297 1459
sol. aquosa (g/100 mL a 25 °C) a 14,5 1,85 23,2 8,19
Diâmetro da cavidade (Å) a 4,7-5,3 6,0-6,5 7,5-8,3 10,3-11,2
volume da cavidade (Å3) 174 262 427 -
forma dos cristais lâminas paralelogramas prismas -
hexagonais monoclínicos quadráticos
pka 12,332 12,202 12,081 -
pto. fusão (°C) 275 280 275 -
tensão superficial (nM/m) a 73 73 73 72
vel. Hidrólise ácida (h-1) a 0,11 0,13 0,23 0,63
(Adaptado de Szejtli, 1994; a Miyazawa et al., 1995)

TABELA II – Propriedades físico-químicas de derivados da β-ciclodextrina

nº unidades peso solubilidade ponto de tensão diâmetro

glicose molecular aquosa fusão superficial da cavidade
(g/100 mL, 25 °C) (°C) (nM/m) (Å)
DM-βCD 7 1 331 57 295-300 62 6
TM-βCD 7 1 430 31 157 56 4-7
G1-βCD 8 1 297 97 - 71 -
(G1)2-βCD 9 1 459 140 - - -
G2-βCD 9 1 459 50 - 70 -
(G2)2-βCD 11 1 789 50 - 71 -
DE-βCD 7 1 527 0,005 - 52 -
TE-βCD 7 1 723 0,0018 - 53 -
Adaptado de Duchêne (1990) (DM – dimetil; TM – trimetil; G1 – glicosil; (G1)2 – diglicosil; G2 – maltosil; (G2)2 –
dimaltosil; DE – dietil; TE – trietil)

pois, de se estranhar que no que diz respeito à obtenção de
derivados seja sobre esta que incida a maior parte dos es-
tudos disponíveis.
As alterações estruturais repercutem-se nas propri-
edades físico-químicas das ciclodextrinas modificadas.
Assim, estas apresentam diferentes valores de solubilida-
de e tensão superficial, que se encontram enumeradas na
TABELA II.
A maior parte das alterações que ocorrem na estru-
tura mãe tem lugar por síntese química. São reações de
substituição dos grupos hidroxila pelo grupo pretendido,
recorrendo a estratégias de substituição regiosselectiva
(Wouessidjewe et al., 1996) ou por reações de con-
densação (ciclodextrinas hidroxialquiladas). Veiga
(1996) referiu a obtenção dos derivados das
ciclodextrinas com grupos metila, etila, carboximetila,
hidroxietila, hidroxipropila, sacarídeos e por polime-
rização.
Contudo, é comum seguir-se a via enzimática na
produção de ciclodextrinas ramificadas, embora estas
possam, também, ser preparadas por síntese química.
A classificação habitualmente seguida (Uekama,
Irie, 1990) agrupa os derivados das ciclodextrinas em
hidrófilos, hidrófobos, hidrofílicos, hidrofóbicos e
ionizáveis.
Há, no entanto, um subgrupo de derivados, perten-
cente ao grupo dos derivados hidrofóbicos, que tem mere-
cido alguma atenção para a produção de novos sistemas
terapêuticos. Trata-se do subgrupo dos derivados anfifílicos
das ciclodextrinas (FIGURA 2). Estes são sintetizados li-
gando cadeias alquílicas (via ligação eter, éster, amino ou
amida) às hidroxilas primárias de C6 - “medusa-like”- ou aos
4 R. Saltão, F. Veiga
secundários de C2 e C3 - “skirt-shaped” (Wouessidjewe et
al., 1996; Duchêne, Wouessidjewe, 1996).
FIGURA 2 – Esquema dos principais derivados anfifílicos
de ciclodextrinas (a – lollipops; b – cup-and-ball; c –
medusa-like; d – skirt-shaped).
Como mencionado anteriormente estes derivados
são insolúveis em água e apresentam a capacidade de se
auto-organizarem. Formam monocamadas de
“Langimuir-Blodgett”, quando colocados em água pura,
ficando os grupos hidrofílicos orientados para a água e as
cadeias hidrocarbonatadas lipofílicas orientadas para fora
do meio aquoso. Estes derivados são solúveis em
solventes orgânicos. Contudo, quando atingem determina-
da concentração, a tensão superficial dos di-ésteres dimi-
nui ligeiramente, como acontece com os tensoativos em
solução aquosa, quando se atinge a concentração micelar
crítica, sugerindo a formação de vesículas. Estas vesículas
apresentam tamanhos no intervalo dos 500 aos 4000 nm.
Metabolismo e toxicidade
As ciclodextrinas naturais, e alguns derivados como
a hidroxipropil-β-ciclodextrina, são metabolizadas ao ní-
vel do cólon e do ceco pelas bactérias da flora intestinal,
originando água e dióxido de carbono. Estes são também
os produtos de degradação do amido. Estudos realizados
e reportados por vários investigadores (Marshall, Miwa,
1981; Uekama, Otagiri, 1987) demonstram que o que di-
fere é a velocidade a que o processo ocorre, sendo mais
rápido no amido do que nas ciclodextrinas. Após adminis-
tração oral de amido a ratos, marcado com 14C, a quanti-
dade máxima de 14CO2 exalado surge após uma hora, en-
quanto que, quando o mesmo procedimento foi aplicado
usando a β-ciclodextrina com o mesmo marcador, o valor
máximo só se atingiu passadas nove horas. Uma vez que
as ciclodextrinas não podem ser absorvidas intactas a par-
tir do trato gastrintestinal a fonte de 14C só poderá provir
dos metabólitos da glicose formados por ação das
amilases bacterianas da flora do cólon. Há, no entanto,
derivados que não são metabolizados, como é o caso da
sulfobutileter-β-ciclodextrina.
As ciclodextrinas não são hidrolisadas pela β-
amilase, uma vez que não possuem grupos finais livres
suscetíveis de servir de substrato a esta enzima. Pelo con-
trário, a α-amilase tem capacidade de hidrolisar as
ciclodextrinas, embora o faça normalmente de forma lenta
(Szejtli, 1994). A velocidade com que o faz encontra-se
relacionada com o tipo de ciclodextrina (Irie, Uekama,
1997). A título de exemplo, a α-amilase presente no suco
pancreático e na saliva tem a capacidade de hidrolisar as
ciclodextrinas naturais, de acordo com a seguinte ordem
de reatividade α-CD< β-CD<< γ-CD. De uma forma ge-
ral, a introdução de substituintes nas hidroxilas da
ciclodextrina leva a impedimentos estéricos, que não per-
mitem a aproximação da enzima ao substrato, o que leva
à diminuição da velocidade de degradação. Na hidrólise
ácida das ciclodextrinas naturais, a velocidade de abertu-
ra do anel aumenta com o aumento do número de unida-
des de glicose (α-CD< β-CD< γ-CD< δ-CD).
Estudos de toxicidade mostram que se tratam de
moléculas seguras, quando administradas por via oral. Em
doses superiores a 600 mg/kg a β-ciclodextrina não reve-
lou qualquer efeito adverso no peso corporal, no cresci-
mento, nos valores bioquímicos e hematológicos de ratos
e cães não se tendo também observado mutagenicidade ou
teratogenicidade com doses inferiores a 400 mg/kg
(Szejtli, 1990).
As alterações bioquímicas do sangue de ratos e co-
elhos após múltiplas administrações intravenosas de
maltosil-β-ciclodextrina (0,9 g/kg) foram comparadas
com as obtidas com a β-ciclodextrina na mesma dose, com
vistas a avaliar a toxicidade por via parenteral. Contrari-
amente, os animais que receberam β-ciclodextrina, que
apresentaram aumento do nitrogênio uréico e da
creatinina, indicador de alguma insuficiência renal, os
resultados obtidos com a maltosil- β-ciclodextrina foram
idênticos aos obtidos com os grupos de controle, encon-
trando-se os valores dentro dos limites normais
(Yamamoto et al., 1991).
Na TABELA III temos resumidos alguns dados so-
bre o metabolismo e a toxicidade de algumas ciclo-
dextrinas e seus derivados.
Complexos de inclusão
Os complexos de inclusão são compostos mole-
culares com a estrutura característica de um aduto, em que
um composto (designado de hospedeiro) encerra no seu
interior um outro (o hóspede).
As ciclodextrinas apresentam-se como ótimas
candidatas à formação de complexos de inclusão, uma vez
que possuem uma cavidade para o efeito. Há, no entanto,
Ciclodextrinas em novos sistemas terapêuticos
TABELA III – Dados sobre metabolismo e toxicidade de
ciclodextrinas
CD Metabolismo DL50 oral rato DL50iv rato
(mg/kg) (mg/kg)
α cólon ≥ 10 000 500 - 750
β Cólon, cecum > 5 000 450 - 790
γ TGI superior >> 8 000 4 000
HP-β cólon - -
SBE-β não metabolizada - -
RM-β não metabolizada >> 8 000 1 500 - 2 100
Adaptado de Loftsson (1998) (HP – hidroxipropil; SBE –
éter sulfobutílico; RM – metilada ao acaso)
fatores que condicionam a formação de complexos de in-
clusão. O requisito mínimo para que se forme o comple-
xo é a compatibilidade de tamanhos e geometrias entre a
cavidade da ciclodextrina e o hóspede. Esta compatibili-
dade de tamanhos pode não corresponder à totalidade de
molécula a incluir. Há casos em que apenas uma parte da
estrutura do hóspede fica incluído na cavidade. A polari-
dade desse segmento é um fator condicionante da forma-
ção do complexo. Temos, ainda, de considerar o caráter
hidrofóbico do hóspede (Uekama, Otagiri, 1987).
As forças envolvidas no processo de formação dos
complexos são, ainda, objeto de discussão na comunida-
de científica. Sabe-se que não se trata apenas de interação
apolar clássica. Estão envolvidas forças de Van de Walls,
ligações de hidrogênio, interações hidrofóbicas e alguns
autores apontam, também, a liberação de energia devido
à substituição de moléculas de água por outras menos
polares e devido a alterações conformacionais, que contri-
buem para a formação e estabilização do complexo
(Anguiano-Igea, 1992).
A associação do fármaco à ciclodextrina (FIGURA
3) é governada por uma constante de estabilidade (Km:n)
em que F, C e FC representam, respectivamente, a molé-
cula hóspede, a ciclodextrina e o complexo de inclusão; x
é a concentração molar do complexo e a e b são as concen-
trações iniciais da molécula hóspede e da ciclodextrina,
respectivamente; m representa a quantidade de hóspede e
n a quantidade de ciclodextrina. A constante de estabilida-
de assim definida funciona como um índice de alteração
das propriedades físico-químicas de um composto após a
inclusão. O método mais usado para a detecção da forma-
ção de complexos em solução é o método da solubilidade
de fases descrito por Higuchi e Connors (1965).
5
FIGURA 3 – Esquema da formação de um complexo de
inclusão fármaco:ciclodextrina com uma estequeometria
de 1:1 e equação geral do equilíbrio descrito (Adaptado de
Rajewski, Stella, 1996).
Aplicações em tecnologia farmacêutica clássica
Como foi referido, uma das características mais
importantes das ciclodextrinas é a presença de uma cavi-
dade que permite a formação de complexos de inclusão.
Isto permite alterar a solubilidade de fármacos
(Backensfeld, Müller, Kolter, 1991; Loftsson, Brewster,
1996, Toros de Ilarduya et al., 1998), modelar a velocida-
de de dissolução (Becket, Schep, Tan, 1999), aumentar a
estabilidade (Loftsson et al., 1993) e proteger as mucosas
da irritação causada por determinados fármacos
(Rainsford, 1990; Otero-Espinar et al., 1991).
A liberação de fármacos num determinado órgão
como o cólon (Villar-Lopez et al., 1999) faz parte da nova
abordagem que as ciclodextrinas têm proporcionado e que
passa pela alteração da farmacocinética e biodispo-
nibilidade de princípios ativos, que, embora dotados de
ação farmacológica, apresentam limitações no que diz
respeito à estabilidade, aos efeitos colaterais indesejáveis.
Assim, sob a forma de complexo de inclusão, podem ser
dissimulados e atingir a biofase sem que surjam problemas
como a inativação do fármaco, a irritação da mucosa, ou
até absorção limitada, permitindo o uso de uma via de
administração mais cômoda (Veiga, Fernandes, Teixeira,
2000).
CICLODEXTRINAS EM NOVOS SISTEMAS
TERAPÊUTICOS
Como já foi referido no início deste trabalho de re-
visão, em que se abordaram os objetivos do mesmo, o con-
6 R. Saltão, F. Veiga
ceito de medicamento tem evoluído no sentido de permi-
tir obter parâmetros farmacocinéticos adequados à ação
pretendida, melhorando, assim, a eficácia do fármaco,
prolongando o seu efeito ou aumentando o seu índice
terapêutico. Os medicamentos clássicos não se encontram
adequados para atingir estes objetivos. Tanto as membra-
nas biológicas quanto as propriedades físico-químicas de
alguns dos fármacos usados na terapêutica são barreiras
que é necessário contornar. Assim, surge a necessidade de
se desenvolverem em novos sistemas de cedência de
fármaco ao organismo (Bibby, Davies, Tucker, 2000).
As ciclodextrinas são conhecidas por permitirem a
encapsulação molecular de fármacos com características
hidrofóbicas, alterando-lhes a solubilidade, aumentando a
estabilidade e, em alguns casos, melhorando a biodis-
ponibilidade. Contudo, a capacidade destes sistemas fun-
cionarem como sistemas de vetorização de fármacos por
si só é inexistente (Duchêne, Ponchel, Wouessidjewe,
1999; Duchêne, Wouessidjewe, Ponchel, 1999).
Atualmente, tem-se observado tendência para con-
jugar as potencialidades das ciclodextrinas com novos
sistemas terapêuticos, como lipossomas, nanopartículas e
micropartículas, na tentativa de resolver as limitações
apresentadas por cada um deles.
Lipossomas
Os lipossomas são, entre os novos sistemas
terapêuticos, aqueles que têm sido mais investigados para
promover a vetorização de fármacos. Trata-se de vesículas
artificiais, constituídas por fosfolipídios e colesterol, que
podem veicular substâncias hidrofílicas ou hidrofóbicas.
Apresentam boas características de biocompatibilidade,
na medida em que os seus constituintes são, ou podem ser,
os constituintes lipídicos das biomembranas. Os
lipossomas podem ser produzidos com um largo interva-
lo de tamanho (Zeng, Martin, Marriot, 1995) e podem ser
vetorizados para diferentes órgãos ou tecidos por meio da
ligação de moléculas apropriadas na camada externa da
membrana dos lipossomas (Gregoriadis, 1988).
Apesar de ser possível incorporar fármacos
hidrofóbicos nos lipossomas, o êxito desta operação está
dependente da razão que existe entre a massa de fármaco
e a massa de lipídio e das características do próprio
fármaco, uma vez que este tipo de moléculas vai se aco-
modar na bicamada lipídica, que constitui a estrutura do
lipossoma, podendo destabilizar toda a vesícula
(McCormack, Gregoriadis, 1994). Para comprovar este
problema McCormacK e Gregoriadis (1994) formaram
complexos de inclusão entre ciclodextrinas
(hidroxipropil–β-ciclodextrina e polímeros de β-
ciclodextrina) e fármacos pouco solúveis (desidro-epi-
androsterona, retinol e ácido retinóico), que incorporaram
em lipossomas multilamelares. Estudaram o efeito do
plasma na estabilidade dos lipossomas, quando estes vei-
culavam soluções de complexos. Estes investigadores
concluíram que é na fase aquosa dos lipossomas que os
complexos vão se acomodar, não interferindo com a esta-
bilidade das vesículas. Observaram, ainda, que durante o
processo de incorporação dos complexos ocorria a libera-
ção de alguma quantidade de fármaco do interior da
ciclodextrina. Este processo de dissociação do complexo
estará provavelmente dependente da sua constante de es-
tabilidade e deve-se à competição que ocorre com os
lipídios da vesícula. As melhores condições para a incor-
poração dos complexos é quando os fosfolipídios que
constituem os lipossomas apresentam ponto de fusão ele-
vado, ou quando existe colesterol em quantidades
equimolares em relação aos fosfolipídios. Isto permite que
as vesículas permaneçam mais rígidas, não deixando que
os seus constituintes entrem em competição com as molé-
culas de fármaco. Se tal fato ocorre, as vesículas ficam
mais permeáveis e mais fluidas, liberando o fármaco para
a superfície ou próximo da camada superficial, onde ten-
derá a associar-se com as proteínas plasmáticas
(McCormack, Gregoriadis, 1998).
Os mesmos autores referem que é possível alterar a
farmacocinética de moléculas pouco solúveis por meio do
uso deste novo sistema de transporte (complexos de inclu-
são em lipossomas), tirando partido da capacidade de au-
mentar a solubilidade de fármacos mediante complexação
com ciclodextrinas e diminuir a perda de fármaco pela
urina, devido à dissociação precoce do complexo, conse-
guindo aumentar a incorporação do fármaco pelos tecidos.
No decorrer dos trabalhos, observaram que os lipossomas
eram recolhidos pelo sistema reticuloendotelial (principal-
mente fígado e baço) e, ao contrário do que acontecia com
os complexos binários de fármaco-ciclodextrina quando
colocados na circulação sanguínea, a dissociação não
ocorria de forma tão rápida, provando assim a alteração da
farmacocinética.
Um outro campo que tem sido explorado ainda nesta
área é o da estabilização de fármacos por meio da forma-
ção de complexos de inclusão (Loftsson, Brewester,
1996). Em passado recente, um grupo de investigadores
procurou, com êxito, promover a estabilização de
fármacos fotossensíveis e sensíveis à oxidação foto-
química, como a riboflavina e o ascorbato de sódio. Esta
foi realizada por meio da incorporação de complexos de
inclusão com ciclodextrinas em lipossomas multi-
lamelares, que continham substâncias com capacidade de
absorver a luz, como por exemplo a oxibenzona e a
Ciclodextrinas em novos sistemas terapêuticos
desoxibenzona, ou antioxidantes como o β-caroteno
(Loukas, Jayasekera, Gregoriadis, 1995).
Conscientes das possibilidades desta nova aborda-
gem, estes investigadores resolveram aplicar este sistema
à estabilização de fármacos sensíveis à hidrólise. Grande
parte dos fármacos, quando em solução aquosa, encon-
tram-se sujeitos a alterações na sua estrutura química, que
podem levar à diminuição, ou até à perda total da sua ati-
vidade farmacológica. Mas não é só. A degradação pode
levar à formação de novas entidades químicas tóxicas para
o organismo. Em estudo desenvolvido em 1998 (Loukas,
Vraka, Gregoriadis, 1998), foi possível estabilizar a
indometacina 75 vezes mediante complexação da molécu-
la com hidroxipropil-β-ciclodextrina e sua incorporação
em lipossomas multilamelares. Já em 1996, Loftson e
Brewster afirmavam que a complexação da indometacina
com a hidroxipropil-β-ciclodextrina incrementava a esta-
bilidade do antiinflamatório 6 vezes, quando comparada
com a molécula em solução tampão de pH alcalino. O
recurso a lipossomas multilamelares vem, assim,
potenciar a capacidade de estabilizar fármacos lábeis.
Nanopartículas
Sob a designação de nanopartículas, agrupa-se um
conjunto de novas formas farmacêuticas em que estão
incluídas as nanocápsulas e as nanosferas. Estes sistemas
apresentam, geralmente, tamanho inferior a 1 mm
(Puisieux, 1985) e podem ser usados para veicular
fármacos para o tratamento de infecções intracelulares e
para a quimioterapia do cancro (Santos-Magalhães et al.,
2000).
Nanocápsulas
As nanocápsulas são pequenas vesículas constituí-
das por um núcleo oleoso rodeado por uma parede de na-
tureza polimérica. Estes sistemas são, pelas suas dimen-
sões (50 a 300 nm), classificados de transportadores
coloidais, podendo ser administrados intravascularmente
(Couvrer, 1985 ).
Grande variedade de materiais pode ser usada para
a produção destes sistemas, entre os quais podem se des-
tacar os polímeros poli-(lático-glicólico), a poli-ε-
caprolactona e alguns polímeros acrílicos, como a
acrilamida ou o metacrilato de metila (Couvrer, 1985).
Recentemente, têm ganho crescente importância os deri-
vados anfifílicos de ciclodextrinas, particularmente aque-
les designados por “skirt-shaped” (Lemos-Sena,
Wouessidjewe, Duchêne, 1996; Duchêne, Ponchel,
Wouessidjewe, 1999). Para os núcleos oleosos são usados
7
materiais, como misturas de triglicerídios de ácidos graxos
saturados ou benzoato de benzila.
As nanocápsulas apresentam como grande vanta-
gem a capacidade de veicular fármacos hidrofóbicos no
seu núcleo oleoso.
Numa nova abordagem a estes sistemas, um grupo
de investigadores aplicou outros materiais na produção de
nanocápsulas. Skiba et al. (1996c) usaram ciclodextrinas
para a produção da parede das nanocápsulas. A
ciclodextrina usada foi a β-ciclodextrina, mas foi quimi-
camente modificada de forma a apresentar propriedades
anfifílicas. As hidroxilas secundárias foram esterificadas
com cadeias acílicas de 6, 12 ou 14 átomos de carbono
(Zhang et al., 1991). Foi estudada a influência do deriva-
do da β-ciclodextrina usado e da natureza da fase oleosa,
bem como o efeito dos tensoativos e a capacidade de in-
corporar fármacos, de natureza oleosa. O método proposto
apresenta-se simples e é vantajoso para a estabilidade dos
fármacos, podendo ser facilmente transposto de escala. É
possível encapsular grande quantidade de fármacos
lipófilos.
Nanosferas
Entre os transportadores coloidais, as nanosferas são
estruturas que melhor se adaptam à liberação controlada
de fármacos em dose adequada e à velocidade pretendida.
Trata-se de sistemas com estrutura polimérica estável, que
podem ser usados para vetorização de fármacos ou para
obter medicamentos com um perfil de liberação controla-
do (Monza da Silveira et al., 1998).
A produção de ciclodextrinas anfifílicas, conseguida
pela esterificação das hidroxilas secundárias das
ciclodextrinas naturais com cloretos de acila de compri-
mento de cadeia variável, veio dar contribuição importan-
te na produção de nanosferas como novos sistemas trans-
portadores de fármacos. Segundo Skiba et al. (1996a) o
tamanho das partículas obtidas pelo método de cristaliza-
ção esférica e nanoprecipitação depende de fatores como
a razão solvente/água, temperatura e velocidade de evapo-
ração do solvente. Dos trabalhos desenvolvidos posterior-
mente, a caracterização morfológica assumiu interesse
particular, uma vez que foi o primeiro grupo a obter ima-
gens do interior das partículas por meio de microscopia
eletrônica de transmissão, após corte das esferas em
criostato. Estes investigadores não encontraram relação
linear entre o tamanho das nanosferas formadas e o com-
primento da cadeia alquílica que esterifica a hidroxila
(Skiba et al., 1996b). Em trabalho de Chasteigner et al.
(1996), em que é feito um estudo comparativo entre a as-
sociação de itraconazol com transportadores coloidais, são
8 R. Saltão, F. Veiga
também produzidas nanosferas com derivados alquilados
de β-ciclodextrina. Os resultados obtidos revelam que
quanto maior o comprimento da cadeia alquílica menor
será o tamanho da partícula e maior a quantidade de
fármaco associado à nanosfera. Assim, usando cadeias
alquílicas longas é possível aumentar a incorporação de
itraconazol em nanosferas.
Lemos-Sena et al. (1998b), consideram as nanos-
feras anfifílicas um sistema muito vantajoso: apresenta
características de biocompatibilidade e biodegradabi-
lidade dada a natureza dos materiais que o compõem e
reconhecem-lhe capacidade de acomodar fármacos
hidrofílicos e hidrofóbicos. Devido à estrutura anfifílica
destas ciclodextrinas há várias possibilidades de acomo-
dar o fármaco nas nanosferas: adsorvido à superfície da
partícula, incorporado na matriz, ou, ainda, tirando parti-
do da capacidade das ciclodextrinas de formar complexos
de inclusão. Nos seus trabalhos, foram preparadas
nanosferas segundo o método da nanoprecipitação (Fessi
et al., 1992) e avaliou-se a capacidade de incorporação de
um fármaco modelo (a progesterona) e as suas caracterís-
ticas de associação. Concluíram que a progesterona se
encontra associada molecularmente à superfície das
nanosferas. Observaram que a liberação do fármaco ocor-
ria de forma rápida e dependia da sua solubilidade no
meio, estando em jogo apenas um fenômeno de partição.
Este perfil de liberação apenas tem interesse quando se
pretende aumentar a biodisponibilidade do fármaco. Para
conseguir a encapsulação do fármaco na matriz, este gru-
po recorreu ao método da emulsificação e evaporação do
solvente, método usado de forma comum para a prepara-
ção de microsferas biodegradáveis (Lemos-Sena et al.,
1998a). Este processo é complexo e as características fi-
nais das nanosferas são afetadas por alguns parâmetros,
como o tipo de solvente orgânico ou a mistura de
solventes, as interações entre solvente/polímero, a nature-
za dos agentes emulsificantes e a velocidade de evapora-
ção do solvente. Os resultados obtidos sugerem que a
maior parte do fármaco se associa à superfície das partí-
culas, mas a incorporação do mesmo na matriz das
nanosferas também ocorre quando se usa este método de
preparação.
Uma vez que a capacidade de incorporação de
fármacos em nanosferas é muito limitada tem-se recorri-
do às ciclodextrinas para aumentar a quantidade de
fármaco a incorporar. Monza da Silveira e colaboradores
(1998), usando também a progesterona como fármaco
modelo, tiraram partido da formação de complexos de
inclusão com a hidroxipropil-β-ciclodextrina para aumen-
tar a quantidade de fármaco a veicular em nanopartículas
de poli-(isobutilcianoacrilato). Quando incorporaram a
progesterona em nanosferas convencionais, conseguiram
apenas uma taxa de incorporação de 0,08% (p/p) e quan-
do colocaram o complexo hidroxipropil-β-ciclodextrina/
progesterona no meio de polimerização, a incorporação de
progesterona subiu 50 vezes para valores da ordem dos
4,5% (p/p).
A polimerização aniônica de cianoacrilatos de
alquila em meio aquoso requer a presença de estabili-
zadores estéricos, como o dextrano ou poloxâmeros, e a
sua influência nas características das nanopartículas for-
madas foi estudada por Lourenço e colaboradores (1996).
Monza da Silveira e colaboradores (1996) demonstraram,
também, que a hidroxipropil-β-ciclodextrina neste tipo de
meio de polimerização, em concentrações adequadas,
pode ser usada com esse fim, sendo também determinante
para o tamanho das partículas obtidas e para a carga super-
ficial que apresentam. A localização da ciclodextrina nas
nanopartículas pode ocorrer em vários locais: adsorvida à
superfície, ligada às cadeias do polímero, aprisionada na
matriz ou, ainda, formando complexos de inclusão com as
cadeias de poli-(isobutilcianoacrilato). Em estudos poste-
riores concluíram que o tamanho das partículas é mais
influenciado pelo tensoativo (hidroxipropil-β-
ciclodextrina) do que pelo fármaco incorporado (Monza
da Silveira, Duchêne, Ponchel, 2000). A incorporação da
ciclodextrina nas nanopartículas permite aumentar a quan-
tidade de fármaco na estrutura. A incorporação depende
da concentração de fármaco no meio e também do coefi-
ciente de partilha do fármaco entre o polímero e o meio de
polimerização. Neste trabalho os autores propõem um
mecanismo geral para a incorporação do fármaco: o com-
plexo fármaco/ciclodextrina contido no meio de
polimerização é parte de um equilíbrio dinâmico entre o
complexo e as espécies dissociadas. Quando a poli-
merização ocorre, o equilíbrio é deslocado no sentido da
dissociação. Depois, atendendo ao coeficiente de partição,
o fármaco em solução migra para a rede polimérica. Con-
siderando-se que o fármaco e o polímero são de natureza
hidrofóbica, o complexo fármaco/ciclodextrina compor-
tα-se como reservatório solúvel, que alimenta o processo
de formação das nanopartículas. Não excluem, também, a
possibilidade de o complexo ser, ele mesmo, incorporado
nas nanopartículas, mas atendendo à hidrofilicidade des-
sa estrutura, não é provável que isso ocorra.
Nanopartículas de lipídios sólidos
Até aqui abordaram-se, apenas, a utilização de
ciclodextrinas na produção e a otimização de nanosferas
de natureza polimérica. Contudo, um novo tipo de
nanopartículas tem sido investigado nos últimos anos.
Ciclodextrinas em novos sistemas terapêuticos 9

Trata-se de nanopartículas de lipídios sólidos, vulgarmen-
te designadas pela sigla de origem anglo-saxônica SLN,
que apresentam capacidade de transportar moléculas
hidrofílicas ou lipofílicas (Müller, Mäder, Gohla, 2000).
Cavalli e colaboradores (1999) estudaram a incorporação
em SLN de complexos de hidrocortisona e progesterona
com β-ciclodextrinas e a forma como isso fazia variar a
cinética de liberação dos fármacos. Avaliaram o diâmetro
médio das partículas produzidas com fármaco livre e
complexado, observando apenas ligeiro aumento no tama-
nho das partículas. Os estudos demonstraram que os dois
fármacos se encontram incorporados num estado amorfo,
o que, segundo os autores, pode estar relacionado com o
método de preparação das nanopartículas, que conduz à
dispersão das moléculas de fármaco na matriz lipídica. A
formação de complexos de inclusão favorece a incorpora-
ção da hidrocortisona, molécula mais hidrofílica do que a
progesterona. Com efeito, a quantidade de progesterona
incorporada na forma de complexo é muito similar à quan-
tidade incorporada com o fármaco na forma livre, o que se
encontra relacionado com o coeficiente de partição da
progesterona entre o meio que constitui a fase oleosa da
partícula e o meio externo aquoso.
No que diz respeito à liberação dos fármacos, os com-
plexos permitem diminuir a velocidade com que ocorre a
cedência, quando se compara com as velocidades obtidas
com os fármacos livres (FIGURAS 4 e 5). Também aqui, a
hidrofilicidade relativa dos fármacos revela-se importante.
No caso da hidrocortisona, a liberação é mais rápida.
Este estudo demonstrou ser possível aumentar a ca-
pacidade de incorporação de fármacos em nanosferas de
lipídios sólidos por meio da complexação com
ciclodextrinas, particularmente daqueles que são menos
lipofílicos.
Abre-se, assim, mais uma porta para modelar a
cinética de liberação de fármacos, recorrendo ao uso de
ciclodextrinas. Incorporando fármacos em SLN, que se
encontrem na forma livre ou complexados, e balanceando
as proporções entre essas formas é possível modelar a li-
beração dos princípios ativos a partir de nanosferas de
lipídios sólidos.
Micropartículas
À semelhança do que foi descrito anteriormente,
como micropartículas agrupam-se as microcápsulas e as
microsferas. Estes sistemas são pequenas esferas ou cáp-
sulas com tamanho da ordem das centenas micrômetros
(Puisieux et al., 1985). Pelas suas propriedades, as
micropartículas são muito usadas na terapia antitumoral
(Utsuki et al., 1996; Sinisterra et al., 1999). Quando se
associam ciclodextrinas às micropartículas, consegue-se
aumentar a eficiência de encapsulação, assim como o tem-
po de circulação do fármaco no organismo.

FIGURA 4 – Percentagem de liberação de hidrocortisona (HC) vs tempo. (esquerda) Complexo com β-ciclodextrina;
(direita) complexo com hidroxipropil-β-ciclodextrina. ♦, hidrocortisona em solução; x, complexo de HC com β-CD;
…, 1SLN M contendo HC livre; *, 2SLN A contendo HC livre; +, SLN M contendo HC complexada; ◊, SLN A contendo
HC complexada. (Adaptado de Cavalli et al., 1999).
1
SLN M – nanopartículas de lipídios sólidos com fase interna constituída por uma mistura de Imwitor 900: ácido esteárico
(20:80, w/w).
2
SLN A – nanopartículas de lipídios sólidos com fase interna constituída por ácido esteárico (0,7 mmol).
10 R. Saltão, F. Veiga

FIGURA 5 – Percentagem de liberação de progesterona (P) vs tempo. (esquerda) complexo com β-ciclodextrina; (direita)
complexo com hidroxipropil-β-ciclodextrina. x, complexo de P com β-CD; …, SLN M contendo P livre; *, SLN A contendo
P livre; +, SLN M contendo P complexada; ◊, SLN A contendo P complexada. (Adaptado de Cavalli et al., 1999).
1
SLN M – nanopartículas de lipídios sólidos com fase interna constituída por uma mistura de Imwitor 900: ácido esteárico
(20:80, w/w).
2
SLN A – nanopartículas de lipídios sólidos com fase interna constituída por ácido esteárico (0,7 mmol).

Microcápsulas valor de 56% (FIGURA 6). Verificaram, também, que o

uso da ciclodextrina aumentava a incorporação da água de
Utsuki e colaboradores (1996) prepararam micro- forma mais rápida nas microcápsulas.
cápsulas de etilcelulose, nas quais incorporaram
carboplatina, um citostático ativo contra tumores cerebrais.
Uma das dificuldades que o tratamento deste tipo de tumo-
res apresenta refere-se à acessibilidade dos mesmos: além
de ser difícil introduzir o fármaco nas células tumorais, é
também difícil fazê-lo passar a barreira hemato-
encefálica. Estratégia comum é implantar no local da le-
são um polímero biodegradável impregnado de um
citostático após a remoção do tumor. Se os resultados são
positivos quando se usam fármacos lipofílicos, as dificul-
dades aumentam quando é necessário usar um fármaco
com as características de solubilidade aquosa (14 mg/mL)
da carboplatina. No trabalho estudaram a cinética de libe-
ração do complexo carboplatina/hidroxipropil-α-
ciclodextrina incorporado em microcápsulas de
etilcelulose. A preparação das microcápsulas seguiu a téc- FIGURA 6 – Perfis de liberação de carboplatina a partir de
nica de emulsificação com evaporação do solvente desen- microcápsulas contendo o fármaco só ({) e o fármaco
volvida por Huang e Ghebre-Sellassie (1989). Verificou- complexado com hidroxipropil-α-ciclodextrina (z) numa
se que na liberação da carboplatina, inicialmente tinha solução de NaCl 0,9% a 37 °C, sem agitação. (Adaptado
lugar um “burst” e que no fim do período de ensaio (110 de Utsuki et al., 1996).
dias) apenas 37% de fármaco haviam sido liberados.
Quando se usava o complexo com a hidroxipropil-α- Mediante a formação do complexo foi, também,
ciclodextrina, ao fim de apenas 40 dias já haviam sido li- possível estabilizar a carboplatina: a velocidade de degra-
berados 48% do fármaco atingindo-se no fim do ensaio o dação do fármaco em tampão fosfato diminui quando se
Ciclodextrinas em novos sistemas terapêuticos
prepara o complexo com a hidroxipropil-α-ciclodextrina.
Mais significativos do que os resultados dos estudos in
vitro são os obtidos in vivo em células cancerosas de cé-
rebro de rato.
O tratamento seguindo esta estratégia permite au-
mentar o tempo médio de vida em 109%.
Microsferas
Outro sistema microparticular usado no desenvolvi-
mento de medicamentos de liberação controlada são as
microsferas. Estes sistemas podem ser produzidos a par-
tir de diferentes materiais como a quitosana ou os
polímeros acrílicos. Filipovic-Grcic et al. (1996) vêm
desenvolvendo estudos nestes sistemas usando a
quitosana – um polissacarídio catiônico derivado por
desacetilação da quitina, que é hidrofílica, biocompatível
e biodegradável, apresentando, também, baixa toxicidade.
O objetivo desse trabalho era aumentar a solubilidade do
nifedipino, complexando-o com a hidroxipropil-β-
ciclodextrina, e conseguir formulação de liberação contro-
lada por meio da microencapsulação. Para a produção das
esferas empregaram método que tem lugar em suspensão
e usaram como agente de reticulação o glutaraldeído.
Foram identificadas variáveis de produção e de formula-
ção que apresentaram impacto nas características finais
das esferas. Desde logo, o método de preparação afeta a
eficiência de encapsulação. O fato de se usar o complexo,
mais solúvel, ou o fármaco, de natureza mais lipofílica,
leva a diferentes graus de encapsulação. O tamanho das
partículas depende do método de preparação, sendo as
menores, com cerca de 10 mm, obtidas quando se veicu-
la o glutaraldeído em solução clorofórmica. Depende,
também, da velocidade de agitação, do grau de
reticulação, da quantidade inicial e do tipo de substância
incorporada. A liberação do fármaco é retardada quando
se usa o complexo incorporado nas microsferas. Os auto-
res supõem que o mecanismo de liberação envolve, pri-
meiramente, a dissociação do complexo com a saída do
nifedipino da cavidade da ciclodextrina, seguido da
passagem para fora das microsferas. Esta passagem é con-
trolada pela permeabilidade da matriz e é possível que a
formação de matriz do tipo ciclodextrina/quitosana, de na-
tureza mais hidrofílica do que a quitosana, retarde a libe-
ração do fármaco lipofílico. A liberação é também afeta-
da pelo grau de reticulação.
Mais recentemente, Filipovic-Grcic e colaboradores
(2000) desenvolveram um sistema microparticular para
veicular acetato de hidrocortisona. Usaram matrizes de
quitosana, nas quais incorporaram o fármaco, o seu com-
plexo com hidroxipropil-β-ciclodextrina ou mistura físi-
11
ca dos dois componentes. As microsferas foram obtidas
por “spray-drying”, assim como o complexo. Este méto-
do é considerado simples, reprodutível e os autores assu-
mem ser fácil a sua transposição de escala. Observaram-
se bons níveis de encapsulação para todas as formulações.
Contudo, o uso da ciclodextrina fazia baixar os níveis de
fármaco incorporado, o que foi atribuído à razão elevada
de hidroxipropil-β-ciclodextrina/quitosana. A distribuição
de tamanhos das partículas segue padrão logarítmico-nor-
mal, com cerca de 70% das microsferas apresentando di-
âmetro no intervalo de 1 a 3 mm, não sendo afetado de
forma significativa pela forma como a substância é incor-
porada. Foi usada a calorimetria exploratória diferencial
e a difração de raios X na elucidação da estrutura física das
microsferas. O estudo dos perfis de liberação revelou que
a liberação do fármaco ocorre de maneira mais rápida
quando a razão polímero/fármaco aumenta. No entanto, o
perfil mais favorável é o obtido com o fármaco
complexado (FIGURA 7). A liberação processa-se de
forma controlada: 30 % nas primeiras duas horas e cerca
de 50% ao fim de cinco horas.
FIGURA 7 – Perfis de liberação de hidrocortisona (HC) a
partir de microsferas de quitosana em PBS pH 7,4 a
37 °C. HC isolada ({), microsferas com o complexo HC-
hidroxipropil β-ciclodextrina (†) e a mistura física entre
HC e hidroxipropil β-ciclodextrina (Δ) (Adaptado de
Filipovic-Grcic et al., 2000).
Bibby e colaboradores (Bibby, Davies, Tucker,
1998a; Bibby, Davies, Tucker, 1999a; Bibby, Davies,
Tucker, 1999b) trabalharam com polímeros de ácido
poliacrílico conhecido por apresentar características
mucoadesivas, permitindo maior tempo de retenção da
forma farmacêutica no local de administração. Tal fato
contribui claramente extensa absorção do princípio ativo
12
para mais. Um problema dos sistemas que usam este
polímero é a liberação rápida de fármaco que ocorre ini-
cialmente. Para resolvê-lo, produziram microsferas de
ácido poliacrílico com β-ciclodextrina, com base em mé-
todo de emulsificação água em óleo, com evaporação do
solvente, o que facilita a reação de condensação entre a
β-ciclodextrina e o ácido poliacrílico (FIGURA 8).
FIGURA 8 – SEM das microsferas referidas obtida após a
síntese (Adaptado de Bibby et al., 1998).
Procuraram elucidar o papel de três variáveis de
produção – velocidade de homogeneização, volume das
fases aquosa e oleosa e o nível da razão β-ciclodextrina/
polímero – no tamanho das esferas, baseando-se num pla-
nejamento fatorial. As esferas produzidas situam-se no
intervalo de valores entre os 16 e os 150 mm. A análise
ANOVA revela que as variáveis de produção estudadas
interferem no tamanho das esferas de forma complexa,
sendo a razão β-ciclodextrina/polímero a variável que
mais se faz sentir. Nível elevado deste parâmetro leva à
formação de esferas de maior tamanho. Observaram-se
interações de primeira ordem entre a velocidade de
homogeneização e a razão β-ciclodextrina/polímero, as-
sim como entre a velocidade de homogeneização e o vo-
lume das fases aquosa e oleosa. Estes resultados podem
ser explicados com base na viscosidade do sistema. Nos
sistemas que apresentam maior viscosidade (aqueles em
que a fase oleosa é maior ou aqueles em que a quantida-
de de β-ciclodextrina/polímero é elevada) a alta velocida-
de de homogeneização permite obter partículas de menor
tamanho, resultado da formação de emulsão mais fina.
Pelo contrário, em sistemas de baixa viscosidade não se
observa efeito algum no tamanho das esferas com a alte-
ração da velocidade de homogeneização (Bibby, Davies,
Tucker, 1998). A estrutura da matriz formada foi
investigada, também, por este grupo. O processo de fabri-
cação permite criar condições para que ocorram reações
de condensação entre os grupos hidroxila da ciclodextrina
R. Saltão, F. Veiga
e os grupos carboxílicas do polímero, levando à formação
de ésteres. Os estudos de liberação da β-ciclodextrina re-
velam que ocorre um “burst” inicial, rápido, com libera-
ção incompleta da ciclodextrina, que os investigadores
atribuem à cedência do oligossacarídio não ligado para o
meio. O fato de esta liberação ser incompleta pressupõe
que ocorre a formação de ligações covalentes entre o
polímero e a β-ciclodextrina. Com o intuito de esclarecer
a natureza desta ligação, foram feitos estudos de RMN de
13
C. As conclusões tiradas apontam para a formação de
dois tipos de produtos: o resultante da esterificação entre
a β-ciclodextrina e o polímero e aquele que resulta da for-
mação de anidridos no próprio polímero e com a β-
ciclodextrina (Bibby, Davies, Tucker, 1999a).
O desenvolvimento deste sistema foi encarado com
a perspectiva de ser usado na administração ocular ou
nasal de fármacos. Assim, de acordo com os conhecimen-
tos colhidos nos trabalhos anteriores, foram produzidas
esferas de tamanho compreendido entre os 15 e os 25 mm,
com o intuito de investigar o potencial da β-ciclodextrina
como agente controlador da liberação de fármacos. Os
modelos usados foram a fenolftaleína e a rodamina B,
fármacos caracterizados por diferentes solubilidades e por
possuírem diferentes constantes de associação com a β-
ciclodextrina. A incorporação dos fármacos foi feita, com
sucesso, colocando soluções saturadas de fármaco em
contacto com as microsferas produzidas pelo método an-
teriormente desenvolvido. Os resultados, traduzidos em
perfis de liberação não mostram diferenças entre as formu-
lações efetuadas. Os autores concluem que o uso da β-
ciclodextrina não permite alterar neste sistema a cinética
de liberação destes dois fármacos. Apontam vários fato-
res que podem ser determinantes pelo insucesso do pro-
cesso: um “cross-linking” limitado, do que resulta a rápida
hidratação da matriz polimérica, a competição pela
ciclodextrina entre o fármaco, o óleo e/ou resíduos de
solvente orgânico e, ainda, devido a alterações
conformacionais/impedimento estérico da cavidade da β-
ciclodextrina, pelo fato de esta encontrar-se ligada de for-
ma covalente ao ácido poliacrílico (Bibby, Davies, Tucker,
1999b).
Sinisterra e colaboradores (1999), trabalharam no
desenvolvimento de um sistema que permitisse a adminis-
tração de um novo citostático pertencente ao grupo dos
metais de transição de segunda geração, o citrato de ródio
II. Este fármaco caracteriza-se por apresentar mecanismo
de ação que compreende a inibição da DNA polimerase α,
em vez de, como a maioria dos fármacos antineoplásicos,
atuar diretamente nos cromossomas. O citrato de ródio II é
molécula muito solúvel em água, o que significa que para
se obter concentrações de fármaco ao nível tumoral, veicu-
Ciclodextrinas em novos sistemas terapêuticos
ladas de forma sistêmica, é necessário administrar altas
doses. Assim, para minimizar a toxicidade local e para pro-
longar a duração de ação, desenvolveram um sistema que
envolve a formação de um complexo de inclusão entre as
ciclodextrinas e o fármaco com a finalidade de alterar a sua
solubilidade e modelar-lhe a incorporação e liberação a
partir de microsferas poliméricas. O fármaco foi
complexado com a hidroxipropil-β-ciclodextrina, sendo a
formação do complexo identificada por técnicas no
infravermelho e análise termogravimétrica. Concluíu-se
que o citrato de ródio II complexado com a hidroxipropil-
β-ciclodextrina, apresenta aumento significativo na estabi-
lidade térmica, o que permite, se necessário, trabalhar em
condições drásticas de temperatura no processamento do
polímero. As microsferas foram preparadas pelo método de
evaporação do solvente (O’Donnell e Mcginity, 1997) usan-
do co-polímeros de ácido poli-(lático-glicólico) e de
poli(1,3-bis(p-carboxifenoxi)-propano-co-sebácico) tendo
sido incorporado o fármaco, ou o complexo, na fase aquo-
sa durante a preparação das microsferas. A encapsulação de
fármaco passou de 30 para 83%, com a formação do com-
plexo com a hidroxipropil-β-ciclodextrina nas microsferas
de ácido poli-(lático-glicólico) e de 22 para 79% com o
outro polímero. Esse aumento foi relacionado com a incor-
poração do fármaco na fase hidrofóbica do polímero, pelo
uso de um derivado mais lipofílico e menos rígido da β-
ciclodextrina. A liberação do complexo de citrato de ródio
II de ambos os sistemas revelou-se lenta e, em particular, no
de ácido poli-(lático-glicólico), os valores encontrados fo-
ram de 18% às 148 horas, não tendo sido possível contor-
nar o “burst” inicial semelhante, com e sem formação de
complexo (FIGURA 9).
FIGURA 9 – Perfil de liberação de microsferas de PLGA
contendo citrato de ródio II e o seu complexo com
hidroxipropil β-ciclodextrina. (Adaptado de Sinisterra et
al., 1999).
13
PERSPECTIVAS FUTURAS
Pelo que foi abordado ao longo deste trabalho, são
aliciantes os caminhos que se abrem com a aplicação de
ciclodextrinas em novos sistemas terapêuticos. Tratα-se
de tema atual, que não se encontra esgotado e que tem des-
pertado grande interesse nos investigadores. Tal fato fica
patente pelo elevado número de trabalhos publicados,
provenientes de diferentes grupos de investigação.
As micropartículas representam grupo com grande
potencial para a aplicação em liberação controlada de
fármacos e também na sua vetorização. São estruturas
estáveis, que podem ser produzidas a partir de diferentes
materiais, e a conjugação destes com ciclodextrinas per-
mite aumentar de forma inequívoca a incorporação de
fármaco. Duas estratégias podem ser estabelecidas: o uso
das ciclodextrinas, e seus derivados, como agentes de
complexação de fármacos ou como agentes de “cross-
linking” dos polímeros usados, o que permite modelar a
solubilidade, a estabilidade e, como já foi referido anteri-
ormente, a eficiência de incorporação do fármaco, contri-
buindo para melhorar a biodisponibilidade e alterar a
farmacocinética das substâncias ativas.
A seleção dos materiais e métodos que melhor se
adaptam à produção de um tipo de micropartículas, espe-
cialmente microsferas, é desafio que se coloca aos
tecnologistas. Tal método dever-se-á apresentar simples,
reprodutível, econômico e ser passível de sofrer transpo-
sição de escala. Dessa forma, a indústria poderá interessar
e, assim, dar expressão à produção destes sistemas
terapêuticos, investindo, por meio das suas unidades de
pesquisa e desenvolvimento (P&D) na otimização de pro-
cessos que permitam obter estruturas com ausência de
toxicidade e que cumpram todos os parâmetros exigíveis
de qualidade, segurança e eficácia.
Interessa, pois, desenvolver formas farmacêuticas
que apresentem o perfil de cinética de liberação adequa-
do, que apresentem a estabilidade desejada e que a sua
produção em escala industrial não represente custo mui-
to elevado, quer no que respeita à tecnologia de fabrica-
ção, quer no que concerne ao custo das matérias-primas.
Entre novos sistemas terapêuticos abordados ao lon-
go deste trabalho de revisão, os lipossomas são as estru-
turas que maiores problemas apresentam no que diz res-
peito à estabilidade. Têm, porém, vantagens claras para a
vetorização de fármacos. As nanopartículas, particular-
mente as que se obtêm com ciclodextrinas anfifílicas,
apresentam custos materiais elevados em que pese o fato
de estes sistemas mostrarem um grande potencial para a li-
beração controlada de fármacos. Recentemente, a
nanopartículas de PLGA foram ligadas moléculas que
14
permitem a vetorização à semelhança do que ocorre com
os lipossomas (Arangoa et al., 2000). As micropartículas
são sistemas que apresentam muito interesse na produção
de formas farmacêuticas destinadas à via de administração
intravascular e também às vias ocular e nasal. Contudo,
para alcançar a liberação controlada com este sistemas,
quando se usam polímeros hidrofílicos, existem, ainda,
alguns obstáculos tecnológicos para ultrapassar, entre os
quais se salientam o uso de determinados solventes orgâ-
nicos ou o problema da extensão da reação entre o
polímero e a ciclodextrina.
ABSTRACT
Cyclodextrins in new therapeutic systems
Cyclodextrins are known to form inclusion complexes. They
have been extensively applied in pharmaceutical technology
to improve the solubility, dissolution, stability and
bioavailability of poorly water-soluble drugs. The present
work is a short revision about cyclodextrins and its derivates.
We focus some aspects related with its production, structure
and chemical properties. Some aspects related with
metabolism and toxicity are also described. However, in the
last few years, cyclodextrins have been used in the
development of new drug delivery systems to improve drug
incorporation, stabilization, to modulate the release profile
and for targeting. Liposomes, nanoparticles and
microparticles are systems which have been developed for
that purposes, but they have some limitations the use of
cyclodextrins can overcome. The main objective is to furnish
examples of the applications of cyclodextrins in the
development of new drug delivery systems.
UNITERMS: Cyclodextrins. Liposomes. Nanoparticles.
Microparticles.
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