Capítulo 18:

Imunidade
aos tumores

Ana Beatriz, Caroline e Savyo.

 Apresentação:
Visão geral da imunidade tumoral:

1 Antígenos tumorais; 3 Evasão tumoral das

respostas imunes;

Respostas imunes
2 4 Imunoterapias para
aos tumores;
tumores.
Aspectos gerais:
O fenótipo maligno dos cânceres reflete em:

Defeitos na regulação da Invasão celular à tecidos

proliferação celular; hospedeiros e formação de
metástases;

Resistência das células tumorais

Evasão tumoral dos mecanismos de
à morte apoptótica;
defesa imune.
 Tumores estimulam respostas imunes adaptativas específicas:

Sistema imune adaptativo ⇾ especificidade e memória⇾ resposta

eficiente;

Linfócitos T ⇾ reconhecimento específico;

Linfócitos B ⇾ receptor antígeno específico ⇾ plasmócitos

anticorpos.
Tumores estimulam respostas imunes adaptativas específicas:

As células tumorais provocam

resposta imune no hospedeiro;

Muitos tumores são circundados

por infiltrado de células
mononucleares.
Tumores, indutores de Resposta Imune protetora:

A primeira demonstração
experimental foi a partir de estudos
de tumores transplantados;

Um sarcoma pode ser induzido em um

camundongo isogênico pincelando-se
a sua pele com o carcinógeno
químico metilcolantreno.
Resposta Imune Tumoral:

As células T do animal
portador podem transferir
imunidade protetora contra o
tumor para um animal livre
deste.
Respostas Imunes falham em evitar o crescimento tumoral:

1 Os tumores desenvolveram mecanismos especializados para subverter as

respostas imunes do hospedeiro;

2 As células tumorais perdem a expressão de antígenos;

O rápido crescimento e disseminação de um tumor pode exceder a

3
capacidade do sistema imune de controlar o tumor.
 Estratégias terapêuticas;

As respostas imunes adaptativas ineficientes aos cânceres

podem ser superadas por estratégias terapêuticas;

A existência de imunidade antitumoral específica implica

que os tumores devem expressar antígenos reconhecidos
como estranhos pelo hospedeiro.
 Antígenos tumorais:

Os antígenos tumorais foram classificados em dois grupos principais: os

antígenos tumorais específicos e os antígenos tumorais associados.

1. Os antígenos tumorais específicos são aqueles que são expressos somente pelas
células tumorais e não por células normais.

2. Os antígenos tumorais associados são aqueles que são expressos tanto por
células tumorais quanto por células normais.
 Antígenos tumorais:

A maioria dos antígenos tumorais que

elicitam respostas imunes protetoras são
neoantígenos;

Os antígenos tumorais são

principalmente proteínas estranhas
produzidas por vírus oncogênicos.
Neoantígenos, antígenos codificados por genes mutantes

Os neoantígenos protéicos de tumores são principalmente produtos de genes

aleatoriamente mutados, refletindo a instabilidade gênica das células cancerosas
ou genes supressores tumorais envolvidos na oncogênese.
Neoantígenos, antígenos codificados por genes mutantes:

As proteínas codificadas ⇾ peptídeos- MHC ⇾ células estranhas;

São proteínas citosólicas ou nucleares⇾ MHC de classe I (tumores);

Fagocitose (células dendríticas) ⇾ MHC de classe II ⇾ apresentação

cruzada ⇾ MHC de classe I.
 Antígenos de vírus oncogênico:

Os produtos de vírus oncogênicos atuam como antígenos tumorais e elicitam respostas

de células T específicas que podem servir para erradicar tumores induzidos por vírus.

1. O vírus Epstein-Barr (EBV) e o papiloma vírus humano (HPV) estão associados:

Linfomas de Carcinomas da
célula B e ao cérvice uterina,
carcinoma da orofaringe e
nasofaringe. outros sítios.
Antígenos de vírus oncogênico:

Acometimento de células resistentes ⇾ expressão antigênica;

Proteínas virais ⇾ sintetização endógena ⇾ MHC (tumor);

Imunidade vírus-específica ⇾ prevenção tumoral ⇾ eliminação

de células infectadas ⇾ imunoterapias.
Proteínas celulares superexpressas:

Alguns antígenos tumorais são os produtos de genes que estão

silenciados em células normais e desreprimidos em células
tumorais.

A expressão desses antígenos em um tumor mais tardiamente na vida,

ou em locais não protegidos contra as células imunes, pode ser
suficiente para estimular respostas imunes.
 Proteínas celulares superexpressas:

Os antígenos de câncer/testículo são proteínas expressas em

gametas e trofoblastos;

Algumas proteínas são expressas em níveis anormalmente altos

nas células tumorais porque os genes codificadores dessas
proteínas são amplificados.
 Outros antígenos tumorais:

Antígenos oncofetais: são Os tumores costumam apresentar

proteínas expressas em altos níveis expressão desregulada das
enzimas que sintetizam as
em células cancerosas e tecidos cadeias laterais de carboidrato
fetais. das mucinas.

CD66 é uma proteína de A AFP é uma glicoproteína

membrana altamente glicosilada circulante normalmente
que atua como molécula de adesão sintetizada e secretada durante a
intercelular. vida fetal.
Respostas Imunes dos tumores:

Foi demonstrado demonstrado que

respostas imunes adaptativas,
mediadas
principalmente por células T,
controlam o desenvolvimento e a
progressão de
tumores malignos.
 Respostas Imunes dos tumores:

1- LINFÓCITO T :

O principal mecanismo de proteção imune adaptativa contra tumores está na

eliminação das células tumorais por CTL CD8+;

As respostas de células T CD8+ específicas para antígenos tumorais podem

exigir apresentação cruzada dos antígenos tumorais pelas células dendríticas.

2- ANTICORPOS:
Hospedeiros portadores de tumores podem produzir anticorpos contra vários antígenos
tumorais.
 Respostas imunes dos tumores:

3. CÉLULAS NK:
As células NK eliminam muitos tipos de células tumorais, especialmente
células que apresentam expressão diminuída do MHC de classe I e
expressam ligantes para receptores de ativação da célula NK.

4. MACRÓFAGOS:
Os macrófagos são capazes tanto de inibir como de promover o
crescimento e a propagação de cânceres, dependendo do seu estado
de ativação.
Evasão tumoral das células imunes:
Evasão tumoral das células imunes:
Evasão tumoral das células imunes:
Escape do reconhecimento imune por perda da expressão de antígeno:
Inibição ativa das respostas imunes:
Inibição ativa das respostas imunes:
Inibição ativa das respostas imunes:
Inibição ativa das respostas imunes:
 Imunoterapias para tumores:

Aumentar a resposta Células T específicos

imunológica fraca do
contra tumores
hospedeiro contra
tumores (IMUNIZAÇÃO
(IMUNIZAÇÃO
PASSIVA).
ATIVA).

Estimulação das respostas imunes ativas contra hospedeiro:

1. Novos métodos:

Vacinas compostas de células tumorais mortas;

Antígenos tumorais;

Células dendríticas incubadas com antígenos tumorais.

Estimulação das respostas imunes ativas contra hospedeiro:

2. Vacinação com antígenos tumorais:

Melhora na resposta imune contra tumores;

Vacinas terapêuticas;

Uso após encontrado o tumor.

Estratégias de vacinação e métodos de liberação:

Moléculas pró-inflamatórias ➛ ligantes de TLR;

Vacinas de Células dendríticas ➛células dendríticas de um

paciente + fator estimulador de colônias de granulócitos-
macrófagos + antígeno associado ao tumor;

Vacinas de DNA ➛ Vetores virais.

 Bloqueios de vias inibitórias para promover imunidade tumoral:

Bloqueio das moléculas inibitórias de células T:

Anticorpo específico para Anticorpo específico para

CTLA-4 PD-1 ou PD-L1
↓
↓
Bloqueio e depledação de
células T regulatórias. Limita progressão tumoral.
Aumento da imunidade do hospedeiro contra tumores com citocinas:

Fornecimento de citocinas:

IL- 2 intravenosa IFN- alfa combinado

↓ ↓
Regressão tumoral em Inibição da proliferação
pacientes com melanoma. das células tumorais.
Imunoterapia passiva para tumores com células T e anticorpos:

A imunização passiva contra tumores é rápida, mas não leva à

imunidade de longa duração.

Transferências de efetores imunológico

↓
Células T Anticorpos específicos.
Terapia celular adotiva;

Transferência de células imune em cultura:

Receptores de antígeno Células T do paciente do paciente

quimérico (CAR) +
↓ Estímulos com anti-CD3

Específico para antígeno ou

Anticorpos anti-CD28.
tumoral.
Terapia celular adotiva;

Células LAK

⇩
Derivadas das Células NK.
Efeito enxerto X leucemia:

Administração de células T e células NK juntamente com

células-tronco.
Erradicação do tumor.
As células NK doadoras respondem às

⤵
células tumorais porque os tumores
podem expressar baixos níveis de
moléculas do MHC de classe I.
Terapia com anticorpos antitumorais:

Há mais de 100 diferentes anticorpos monoclonais sendo

considerados como agentes terapêuticos.
Anticorpos Monoclonais do

Opsonização; tumor.

⤵
Fagocitose;
Ativação do sistema de complemento;
Citotoxicidade celular dependente de anticorpos.
 Terapia com anticorpos antitumorais:

CD-20➛ pacientes com linfoma de células B;

CD-30➛ vias intrínsecas da apoptose nas células

tumorais;

HER2/Neu➛ específico para o produto do oncogênese.

Muito
obrigado!