Estomatite Aftosa Recorrente

Domingo O. Akintoye, BDS, DDS, MS *,

Martin S. Greenberg, DDS, FDSRCS

PALAVRAS-CHAVE

Doença de Crohn imunológica aftosa Behc¸ e doença Deficiência nutricional

Estresse psicológico Terapia tópica Terapia sistêmica

PONTOS CHAVE

A estomatite aftosa recorrente (SRA) é a doença ulcerativa mais comum da cavidade

oral

mucosa.

Várias teorias etiológicas propostas são revisadas.

São apresentadas terapias tópicas e sistêmicas usadas para gerenciar o SRA.

INTRODUÇÃO

A estomatite aftosa recorrente (EAR) continua sendo a doença ulcerativa mais comum

mucosa oral, apresentando-se como arredondada dolorosa, úlceras rasas com

margem eritematosa e centro pseudo-membranoso cinza-amarelado.

sensação de queima prodrômica característica que dura de 2 a 48 horas antes de uma

úlcera aparece. Ocorre em indivíduos saudáveis e normalmente está localizado em

mucosa bucal e labial e língua. Envolvimento das pessoas fortemente queratinizadas

mucosa do palato e gengiva é menos comum.

As doenças que causam úlceras orais que podem ser confundidas com RAS incluem a

doença de Behc et et, neutropenia cíclica, infecções recorrentes por herpes intraoral,

úlceras orais relacionadas ao vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doenças

gastrointestinais, como Crohn

doença e colite ulcerosa. Compete ao clínico que administra a doença bucal

distinguir RAS localizado de úlceras causadas por uma doença sistêmica subjacente.

Vários fatores foram propostos como possíveis agentes causadores de SRA,

incluindo: fatores locais, como trauma em indivíduos geneticamente suscetíveis

para RAS; fatores microbianos; fatores nutricionais, como deficiência de folato e

vitaminas do complexo B; fatores imunológicos; estresse psicossocial; e alergia a

constituintes da dieta.1 Pesquisas extensivas se concentraram predominantemente em

fatores imunológicos, mas uma

a etiologia definitiva da RAS ainda não foi claramente estabelecida.

Uma versão deste artigo apareceu como Akintoye SO, Greenberg MS. Estomatite aftosa

recorrente. Dent Clin N Am 2005; 49: 31–47.

Departamento de Medicina Oral, Faculdade de Medicina Dentária, Universidade da

Pensilvânia, 240

South 40th Street, Filadélfia, PA 19104, EUA

* Autor correspondente.

Endereço de e-mail: akintoye@dental.upenn.edu

PALAVRAS-CHAVE

Doença de Crohn imunológica aftosa Behc¸ e doença Deficiência nutricional

Estresse psicológico Terapia tópica Terapia sistêmica

PONTOS CHAVE

A estomatite aftosa recorrente (SRA) é a doença ulcerativa mais comum da cavidade

oral

mucosa.

Várias teorias etiológicas propostas são revisadas.

São apresentadas terapias tópicas e sistêmicas usadas para gerenciar o SRA.

Dent Clin N Am 58 (2014) 281–297

http://dx.doi.org/10.1016/j.cden.2013.12.002 dental.theclinics.com

0011-8532 / 14 / $ - ver matéria da frente 2014 Elsevier Inc. Todos os direitos

reservados. (Fim da pagina 01).

Pagina 02

Akintoye & Greenberg

A RAS é classificada em úlceras menores, maiores e herpetiformes. Mais de 85% do

RAS

apresenta como pequenas úlceras com menos de 1 cm de diâmetro e cicatriza sem

cicatrizes

(Figura 1). Úlceras classificadas como SRA principal, também conhecida como doença

de Sutton ou periadenite

mucosa necrótica recorrente, têm mais de 1 cm de diâmetro, persistem por semanas a

meses e curar com cicatrizes (fig. 2). As úlceras herpetiformes são clinicamente

distintas porque

eles aparecem como aglomerados de múltiplas úlceras espalhadas pela mucosa oral;

apesar do nome, essas lesões não têm associação com o vírus herpes simplex. As

características gerais dos três tipos de RAS estão resumidas na Tabela 1.

O manejo da RAS depende da frequência e gravidade das lesões. A maioria

casos podem ser adequadamente gerenciados com terapia tópica, mas a terapia sistêmica

às vezes indicado para pacientes com SRA maior ou para aqueles que experimentam

grandes

número de lesões menores que não respondem a terapias tópicas.

EPIDEMIOLOGIA
Aproximadamente 20% da população em geral é afetada pelo SRA, mas a incidência

varia

de 5% a 50%, dependendo dos grupos étnicos e socioeconômicos estudados.2,3

a prevalência de EAR é influenciada pela população estudada, critérios de diagnóstico e

fatores ambientais.1 Em crianças, a prevalência de EAR pode chegar a 39% e é

influenciada pela presença de EAR em um ou ambos os pais.4 Crianças com EAR

-positivo

os pais têm 90% de chance de desenvolver RAS, em comparação com 20% daqueles

com

Pais RAS-negativos.2 Em crianças de alto nível socioeconômico, o RAS é 5 vezes

maior.

mais prevalente e representa 50% das lesões de mucosa oral nessa coorte.5,6 A

prevalência de EAR foi maior (masculino, 48,3%; feminino, 57,2%) entre os

profissionais

escolares do que nas mesmas disciplinas, 12 anos depois, quando se tornaram

profissionais. Essa descoberta levou alguns pesquisadores a teorizar que o estresse

durante

a vida estudantil é um fator importante na RAS, embora as diferenças atribuíveis à idade

mudanças também devem ser consideradas. O início do RAS parece ter um pico entre

os

de 10 e 19 anos e se torna menos frequente com o avanço da idade,

localização ou gênero.7 Se o RAS começar ou aumentar significativamente a gravidade

após o terceiro
década e até a vida adulta (veja a Tabela 1), deve aumentar a suspeita de que a causa

A condição pode ser atribuída a um distúrbio médico subjacente, como anormalidade

hematológica ou imunológica, doença do tecido conjuntivo ou síndrome de Behcet et.

PREDISPOSIÇÃO DE FATORES ETIOLÓGICOS

A etiologia das lesões de EAR ainda é desconhecida, mas vários fatores locais,

sistêmicos, imunológicos,

fatores genéticos, alérgicos, nutricionais e microbianos têm sido propostos como

causadores

Fig. 1. Úlcera aftosa menor no lábio inferior (seta preta).

Estomatite Aftosa Recorrente

Fig. 2. Úlcera aftosa maior no lábio inferior (A), gengiva superior não acoplada (B) e
língua anterior (C). As úlceras exibem halo eritematoso característico e

pseudomembrana cinza-amarelada.

agentes. Além disso, alguns medicamentos, incluindo drogas imunossupressoras, como

a calcineurina e o alvo de mamíferos dos inibidores da rapamicina (mTOR), têm sido

associados

com estomatite aftosa grave (Tabela 2) .8,9

Fatores Locais

O trauma local é considerado um agente causador da RAS em indivíduos

suscetíveis.10,11

O trauma predispõe ao SRA induzindo edema e inflamação celular precoce associada a

um aumento da viscosidade da matriz extracelular submucosa oral.12 Nem todos

tabela 1 Tipos de estomatite aftosa recorrente Herpetiforme Menor Maior

Predileção por gênero M 5 F M 5 F F> M (geralmente) Idade de início (y) 5–19

10–19 20–29 Número de úlceras 1–5 1–10 10–100 Tamanho das úlceras (mm)

<10> 10 1–2 (maior se coalescido) Duração (d) 4-14> 30 <30 Taxa de

recorrência (mo) 1–4 <1 <1 Predileção do local Lábios, bochechas, língua,

assoalho da boca Lábios, bochechas, língua, palato, faringe Lábios,

bochechas, língua, faringe, palato, gengiva, piso de boca Cicatriz permanente

Incomum Incomum Incomum

Adaptado de Porter SR, Scully C, Pedersen A. Estomatite aftosa recorrente. Crit Rev

Oral Biol

Med 1998; 9 (3): 306–21. (Fim pagina 02)

(inicio Pagina 03)

mesa 2

Fatores etiológicos associados à estomatite aftosa recorrente

Trauma local

Tabagismo

Composição desregulada da saliva

Bactéria microbiana: estreptococos

Viral: varicela zoster, citomegalovírus

Doença sistêmica de Behç¸et

Úlceras na boca e genitais com síndrome da cartilagem inflamada (MAGIC)

Doença de Crohn

Colite ulcerosa

Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana

Febre periódica, aftose, faringite e adenite (PFAPA) ou

Síndrome de Marshall

Neutropenia cíclica

Estresse; desequilíbrio psicológico, ciclo menstrual

Enteropatia nutricional sensível ao glúten

Deficiências de ferro, ácido fólico e zinco

Deficiências de vitamina B1, B2, B6 e B12

Etnia genética

Haplótipos de antígeno leucocitário humano

Citotoxicidade local de linfócitos T alérgicos / imunológicos

Taxa CD4: CD8 anormal

Níveis de citocinas desregulados

Hipersensibilidade induzida por micróbios

Sensibilidade ao lauril sulfato de sódio

Sensibilidade alimentar

Outros Antioxidantes

Anti-inflamatórios não esteróides

b-bloqueadores

Medicamentos imunossupressores

Adaptado do navio II. Situação socioeconômica e úlceras aftosas recorrentes. J

Am Dent Assoc 1966; 73 (1): 120–3.

trauma oral leva à RAS, porque os usuários de próteses não têm alta prevalência de

RAS, apesar desta coorte ser 3 vezes mais suscetível à ulceração da mucosa oral.13

Além disso, fumantes habituais que constantemente expõem sua mucosa oral à nicotina

demonstraram associação negativa entre tabagismo e EAR.14–16 Portanto,

trauma local aparentemente predispõe à RAS apenas naqueles indivíduos que

predileção hereditária pela doença.

Algumas mudanças na composição salivar que afetam as propriedades locais da saliva,

como

como pH e aumento induzido pelo estresse no cortisol salivar, foram correlacionados

com

RAS.17,18 Embora a associação direta da disfunção da glândula salivar com a RAS não

tenha

demonstrado, 19 pacientes com uma combinação de SRA e xerostomia podem

apresentar sintomas aumentados resultantes do aumento da secura oral.

Fatores microbianos
Apesar do RAS não ter sido etiologicamente associado ao vírus do herpes simplex

Em vários estudos bem planejados, leigos e clínicos freqüentemente confundem RAS

com

infecção pelo vírus herpes simplex (HSV). Os viriões e antigénios do HSV não foram

identificados em lesões aftosas nem isolados com sucesso em tecidos de biópsia RAS.

(Fim pag 03)

(Inicio Pag 04)

Estomatite Aftosa Recorrente

Embora tenha sido sugerido que a reativação do vírus varicela zoster (VZV) ou

citomegalovírus humano (CMV) está associado a recorrência frequente de aftos

22, avaliação do tecido de biópsia RAS usando reação em cadeia da polimerase (PCR)

para

possível envolvimento do vírus herpes 6, CMV, VZV ou vírus Epstein-Barr (EBV)

como

fatores causais não encontraram evidências para apoiar o papel desses vírus na RAS

patogênese.20,23 Portanto, é responsabilidade do clínico distinguir RAS de

infecções por herpes e para tranquilizar os pacientes com SRA que eles não têm uma

infecção infecciosa

doença e que a terapia antiviral não é necessária nem eficaz.

Helicobacter pylori, um fator de risco comum para úlceras gástricas e duodenais, tem

sido

proposto ter um papel causador no RAS. Apesar do fato de úlceras estomacais e

RAS estão ligados a funções imunes desreguladas, estudos moleculares que

identificaram
O H pylori na mucosa afetada e não afetada dos pacientes com EAR não encontrou

associação com a EAR.24,25 Note-se que outro estudo26 relatou que a erradicação do

H pylori na EAR

pacientes correlacionaram-se positivamente com níveis aumentados de vitamina B12 e

diminuíram a

número de lesões aftosas.26–29 Há especulações consideráveis quanto à

possível envolvimento de espécies de Streptococcus na etiologia da RAS,

principalmente

Streptococcus sanguis 2A. A hipótese proposta é que os estreptococos orais agem como

estimulantes antigênicos que reagem cruzadamente com proteínas de choque térmico

mitocondrial de

queratinócitos. Essa reação induz supostamente uma resposta imune mediada por

células T

isso causa dano à mucosa oral, 30 mas essa teoria permanece não comprovada. EBV e

Lactobacillus são outros organismos que foram estudados em pacientes com EAR. Um

estudo

do possível papel de Lactobacillus no RAS não produziu achados significativos; mas em

Em uma pequena amostra do estudo, o EBV foi associado a células epiteliais de células

pré-ulcerativas.

RAS.31,32 Usando técnicas de PCR, 39% das lesões de EAR pré-ulcerativas foram

positivas

para DNA EBV. Os linfócitos do sangue periférico e o soro também foram positivos

para

DNA EBV. O relatório teorizou que os linfócitos podem servir como reservatório de
Infecção por EBV e promover derramamento viral no plasma. No entanto, não foi

avaliada uma relação causal entre a carga viral de Epstein-Barr e o SRA.

Doença escondida

O distúrbio médico mais proeminente associado ao SRA é a síndrome de Behc¸ et et,

caracterizada por úlceras orais e genitais recorrentes e lesões oculares (consulte a Tabela

2).

A síndrome de Behc¸ et et é um distúrbio multissistêmico resultante de vasculite de

pequenas e

vasos de tamanho médio e inflamação do epitélio. O inflamatório anormal

A resposta na síndrome de Behcet et é causada por complexos imunes induzidos por

linfócitos T e células plasmáticas. Embora a síndrome de Behc¸ et et geralmente afete

adultos, vários

casos foram relatados em crianças.33–35

Como a distinção entre RAS e doença de Behc¸ et agora depende de critérios clínicos,

investigadores buscaram um teste laboratorial eficaz. Um alto título de anticorpos anti-

Saccharomyces cerevisiae (ASCA) foi detectado em Behc¸ et et al.

pacientes com SRA e indivíduos aparentemente saudáveis.36 Este relatório sugeriu que

O teste ASCA pode ser um método para distinguir essas duas populações de pacientes.

Essa distinção pode não ser tão simples quanto relatada, pois até 70% dos pacientes

com doença de Crohn e 15% dos pacientes com colite ulcerosa são positivos para

ASCA,

e ambas as doenças estão associadas a úlceras orais recorrentes. O uso do ser humano

sistema antígeno leucocitário (HLA) para distinguir RAS da doença de Behc¸ et

diferenças significativas na frequência de certos antígenos HLA, mas a distinção

entre os dois distúrbios ainda não está claramente definido.37

Outra variante da síndrome de Behcet et, que inclui policondrite recidivante, um

distúrbio caracterizado por úlceras na boca e genitais com cartilagem inflamada, foi

Síndrome MAGIC (veja a Tabela 2) .38,39

(Fim pagina 05)

(Inicio Pagina 06)

Akintoye & Greenberg

Doenças inflamatórias intestinais, como a doença de Crohn e a colite ulcerosa, têm

foi associada a úlceras orais que podem se assemelhar a EAR, mas lesões de Crohn

geralmente

têm bordas endurecidas e são histologicamente diferentes devido à granulomatosa

natureza da lesão (fig. 3). Aproximadamente 10% dos pacientes com doença de Crohn

têm

úlceras na mucosa oral, e as manifestações orais precedem ocasionalmente

sintomas Alguns pesquisadores acreditam que a inflamação das glândulas salivares

menores é uma

possível causa das úlceras orais.40

A doença celíaca, uma sensibilidade auto-imune ao glúten, é outro distúrbio médico

frequentemente associado ao SRA, mas a relação causal entre esses dois distúrbios é

não completamente claro. A prevalência de EAR em pacientes com doença celíaca tem

sido

relatados variam de 4% a 40%, mas a ulceração oral nesses pacientes também varia

de 3% a 61% .41 Além disso, as ulcerações orais na doença celíaca não apresentam a

características distintas do SRA e geralmente resolvem quando pacientes com doença

celíaca são
em dieta sem glúten. Portanto, a ulceração oral em pacientes com doença celíaca pode

não

seja o RAS típico.42

Em indivíduos HIV positivos, a RAS ocorre com mais frequência, dura mais tempo e

causa

sintomas mais dolorosos do que em indivíduos saudáveis (fig. 4). Também é um achado

comum

em crianças HIV positivas.43,44 O SRA é geralmente um achado tardio em pacientes

com AIDS com CD41

contagem de linfócitos inferior a 100 células / mm3

e, ocasionalmente, pode ser um sinal de infecção pelo HIV.4

A neutropenia cíclica, um distúrbio raro que se apresenta na infância, também está

associada

com úlceras orais recorrentes durante os períodos em que a contagem de neutrófilos é

severamente

45. Outra condição, descrita como febre periódica, estomatite aftosa,

faringite e adenite cervical (PFAPA) ou síndrome de Marshall, apresenta uma

apresentação

semelhante ao da neutropenia cíclica e é comumente associado a úlceras orais

que não podem ser distinguidos do RAS.46

Fatores hereditários e genéticos O papel da hereditariedade é a causa

subjacente mais bem definida da RAS. Suscetibilidade a O RAS é

significativamente aumentado por sua presença em um ou ambos os pais.

Estudos gêmeos idênticos também demonstraram a natureza hereditária desse

distúrbio.4 Indivíduos com histórico familiar positivo de SRA tendem a

desenvolver SRA logo no início era. Especificamente, crianças com dois pais

RAS-positivos têm 90% de chance de desenvolvimento de RAS que apresenta

sintomas mais graves e se repete mais freqüentemente.2

Fig. 3. Úlcera com margem endurecida na mucosa bucal de um paciente com doença de

Crohn.

(De Akintoye SO, Greenberg MS. Estomatite aftosa recorrente. Dent Clin N Am

2005; 49: 36.)

Fig. 4. Lesão aftosa em paciente com doença avançada pelo vírus da imunodeficiência

humana. (De Akintoye SO, Greenberg MS. Estomatite aftosa recorrente. Dent Clin N

Am

2005; 49: 37.)

Certos HLAs geneticamente específicos foram identificados em pacientes com EAR:

HLA-A2,

HLA-B5, HLA-B12, HLA-B44, HLA-B51, HLA-B52, HLA-DR2, HLA-DR7 e

Série HLA-DQ.47 Um achado confuso é que certos grupos étnicos foram associados a

diferentes alelos ou haplótipos do HLA, sem que o HLA seja consistentemente

associado ao RAS.47 Portanto, estudos adicionais são necessários para esclarecer a

variabilidade dos

RAS na suscetibilidade do hospedeiro.

Fatores alérgicos

Suspeita-se de alergia como causa de SRA. A hipersensibilidade a certas substâncias

alimentares, micróbios orais como S sanguis e proteína de choque térmico microbiano

sugeridos como possíveis fatores causais, mas ainda não há evidências conclusivas para

apoiar a alergia como uma das principais causas de RAS.48,49 Embora alguns estudos

tenham relatado que

Pacientes com SRA tendem a ter hipersensibilidade a alérgenos ambientais, outros

relatos

não encontraram correlação significativa entre hipersensibilidade e EAR. Em um

relatório,

pacientes que usavam aparelhos ortodônticos à base de níquel desenvolveram EAR que

coincidiam

com a instalação do aparelho. Quando o aparelho foi substituído por um tipo sem

níquel,

a lesão da mucosa regrediu. O RAS nessa população foi atribuído ao risco sistêmico

efeito do níquel ingerido em vez do contato direto, porque um teste de adesivo para

sulfato de níquel não reativou a ulceração da mucosa.50 Em pacientes que apresentam

refratários

casos de RAS e alergia conhecida a itens alimentares, como leite, queijo e trigo,
a eliminação seqüencial desses itens da dieta foi benéfica em um pequeno subconjunto

de pacientes com EAR, sugerindo uma possível ligação entre alergia alimentar e alguns

casos de RAS.51

O efeito desnaturante do lauril sulfato de sódio (SLS), comumente encontrado em

cremes dentais, também foi discutido como uma causa de SRA. Foi proposto que o SLS

pudesse

corroer a camada de mucina oral, expondo o epitélio subjacente, tornando o indivíduo

mais suscetível ao SRA. Essa teoria ainda precisa de mais esclarecimentos, porque

Também foi demonstrado que o uso de cremes dentais sem SLS não afetou a

desenvolvimento de novas lesões em pacientes com EAR.52,53

Fatores imunológicos

Houve uma pesquisa significativa sobre a causa do SRA, com foco na detecção de uma

anormalidade na resposta imunológica. Os primeiros trabalhos sugeriram uma relação

entre

várias reações imunomediadas e o desenvolvimento de SRA. Essas reações incluem

citotoxicidade de linfócitos T no epitélio oral, citotoxicidade mediada por células

dependente de anticorpos e defeitos nas subpopulações de linfócitos.49,54,55 Uma

teoria

é que múltiplas reações imunes causam danos induzidos pela deposição de

complexos dentro do epitélio oral. Em alguns pacientes, um nível elevado de saliva

Foi notificada imunoglobulina A durante as fases aguda e de remissão de menores

RAS.56 Alguns outros estudos mostraram uma associação entre a gravidade do RAS e

proporções anormais de células CD41 e CD81, alteração da razão CD41: CD81, 57,58
e aumento dos níveis de várias citocinas, incluindo o RNAm da interleucina-2,

interferon-g e fator de necrose tumoral-a (TNF-a) em lesões RAS.59,60 Imuno-

histoquímica

estudos de tecidos de biópsia RAS demonstraram numerosas células inflamatórias com

proporções variáveis de linfócitos T CD41: CD81, dependendo da duração da úlcera.

Células CD41

foram mais numerosos durante os estágios pré-ulcerativos e de cura, enquanto as células

CD81

tendia a ser mais numeroso durante o estado ulcerativo da úlcera. É interessante

que estudos em locais não afetados foram negativos, fazendo com que os pesquisadores

se concentrassem mais em

a teoria de que o SRA pode ser causado por um efeito desencadeador de antígeno.

Porque os níveis

de imunoglobulinas séricas e células assassinas naturais estão essencialmente dentro dos

limites normais

em pacientes com SRA, o foco ainda está em um sistema imunológico local desregulado

mediado por células.

resposta propícia ao acúmulo de subconjuntos de células T, principalmente células

CD81. este

Pensa-se que a resposta imune local cause ruptura do tecido que eventualmente se

manifesta como RAS.

Fatores Nutricionais

O papel da deficiência nutricional como causa de SRA foi destacado pela associação de

um subconjunto de 5% a 10% dos pacientes com SRA com baixos níveis séricos de

ferro, folato,
zinco ou vitaminas B1, B2, B6 e B12, o que indica que a deficiência nutricional é uma

fator etiológico da RAS.61,62 Algumas dessas deficiências nutricionais podem ser

secundárias

a outras doenças como síndrome de má absorção ou sensibilidade ao glúten associada

com (ou sem) enteropatia. Triagem hematológica de pacientes com EAR para anemia

ou

deficiência de ferro, folato e vitaminas do complexo B é apropriada para pacientes com

SRA maior

ou casos de RAS menor que pioram durante a vida adulta. Uma deficiência de cálcio e

A vitamina C também foi proposta em pacientes com EAR, mas esses achados estavam

associados à deficiência de vitamina B1, apoiando a ideia de deficiência nutricional

combinada em pacientes com EAR.63 A recuperação de alguns pacientes com EAR

após o tratamento da

a deficiência nutricional corroborou ainda mais o papel causador da deficiência

nutricional em um subconjunto de pacientes com SRA.64,65

Estresse psicológico

Estresse e desequilíbrio psicológico têm sido associados a RAS.6,10,66 Estressante

eventos da vida podem aumentar as chances de um paciente suscetível a SRA

desenvolver um

nova lesão. Um estudo relatou que o estresse mental está mais fortemente associado a

episódios de EAR do que o estresse físico e que esses eventos estressantes tendem a se

correlacionar

mais com o início da EAR do que com a duração das lesões.10 Nas mulheres, o

aparecimento de
RAS pode coincidir com a menstruação. O estresse da carga acadêmica pode ser o fator

precipitante para a maior prevalência de RAS em estudantes de escolas profissionais.63

Clínicos

deve considerar questionar os pacientes com piora dos episódios de RAS

estresse psicossocial, físico ou ambiental.

Outros fatores

O papel dos antioxidantes no RAS ainda está atraindo atenção, porque o sangue e a

saliva

níveis de antioxidantes, como superóxido dismutase e catalase dos eritrócitos, parecem

ser maior em pacientes com RAS e síndrome de Behc¸ et et que em controles normais,

67–69

mas seus papéis causais no RAS ainda estão para ser claramente definidos. Também

houve

vários casos relatados de SRA induzida por drogas. Um estudo de caso-controle

associou uma

maior risco de RAS com exposição a drogas e encontrou associação significativa com

anti-inflamatórios não-esteróides e bloqueadores-b.70 Nicorandil, um vasodilatador

usado extensivamente fora dos Estados Unidos para gerenciar angina, bem como

calcineurina e mTOR

inibidores usados como imunossupressores, têm sido associados a úlceras aftas

semelhantes a aftas.8,9,71 Portanto, é imperativo examinar atentamente o histórico da

medicação

medicamentos atuais e atuais de pacientes com EAR para identificar qualquer padrão

associado à

frequência e duração das lesões de EAR.

MANIFESTAÇÃO CLÍNICA E PATOGÊNESE
Os pacientes com SRA geralmente experimentam sensações prodrômicas de queimação

que duram de 2 a

48 horas antes de uma úlcera aparecer. As úlceras são redondas com eritematosas bem

definidas

margens e um centro ulcerado raso, coberto com pseudomembrana fibrinosa cinza-

amarelada. As úlceras RAS geralmente se desenvolvem na mucosa oral não

queratinizada, com

mucosa bucal e labial são os locais mais comuns e duram aproximadamente

10 a 14 dias sem formação de cicatriz (ver Tabela 1). As úlceras orais observadas na

doença de Behc et et são clinicamente semelhantes, mas têm maior probabilidade de

serem aftas principais.72 As características microscópicas do SRA são inespecíficas. A

lesão pré-ulcerativa demonstra

células mononucleares inflamatórias subepiteliais com mastócitos abundantes,

edema tecidual e revestimento das margens com neutrófilos.73 Dano ao epitélio

geralmente começa na camada basal e progride através das camadas superficiais,

levando

eventualmente ulceração e exsudato de superfície. A presença de eritrócitos

extravasados ao redor da margem da úlcera, neutrófilos extravasculares subepiteliais,

numerosos

macrófagos carregados com fagolisossomos e a ligação inespecífica do estrato

células espinhosas às imunoglobulinas e complementos pode ser resultado de

vazamento e difusão passiva de proteínas séricas. Esses achados sugerem que a

patogênese do SRA pode ser mediada pela vasculite do complexo imune.74 O início de

uma
A lesão do SRA está associada à resposta imune mediada por células, geração de células

T,

e produção de TNF-a. As células mononucleares do sangue periférico de pacientes com

EAR têm

foi demonstrado que secretam grandes quantidades de TNF-a, uma indicação de que o

TNF-a desempenha um papel importante.

papel na patogênese do SRA.54,74–76 Consequentemente, as células endoteliais

mediadas por TNF-a

adesão e quimiotaxia de neutrófilos iniciam a cascata de processos inflamatórios

que levam à ulceração.77 A maior parte do TNF-a é produzida em resposta à ativação

de receptores semelhantes a tolll (TLRs), um conjunto de receptores funcionais de

membrana associados a

resposta e proteção da barreira epitelial. TLRs têm tanto pró-inflamatórios quanto

propriedades anti-inflamatórias. Considerando que os TLR pró-inflamatórios foram

bastante

aumento do epitélio e lâmina própria das lesões de EAR em alguns pacientes, 78 a

Também foi encontrada redução nos níveis de expressão de TLRs com atividades anti-

inflamatórias

em outra coorte de pacientes com SRA.79 Portanto, o papel dos TLRs na patogênese da

SRA

ainda precisa ser melhor definido, mas é possível que um desequilíbrio na pró-

inflamatória

e atividades anti-inflamatórias dos TLRs podem aumentar a suscetibilidade ao SRA em

alguns

indivíduos.
GESTÃO

O tratamento adequado do SRA depende da gravidade dos sintomas e da frequência,

tamanho e número de úlceras. Pacientes que apresentam episódios ocasionais de

úlceras aftosas apresentam alívio significativo com terapia tópica apropriada. Os

sintomas resultantes de pequenas lesões ocasionais são frequentemente controlados

adequadamente com a

uso de um emoliente protetor como Zilactin (Zila Pharmaceuticals, Phoenix, AZ) ou

Orabase (Bristol Myers Squibb, Princeton, NJ), sozinho ou misturado com uma

anestésico como benzocaína. Outros agentes tópicos que podem minimizar o paciente

desconforto incluem diclofenaco, um anti-inflamatório não esteróide ou amlexanox

pasta, que demonstrou diminuir o tempo de cicatrização de aftas menores.80,81 Os

pacientes também podem obter algum alívio da dor agitando 3 a 4 vezes ao dia com o

Magic Mouth

Wash (MMW), que pode ser personalizado pela farmácia. Várias formulações de

Os MMW estão disponíveis, sendo o mais comum uma mistura de partes iguais de

lidocaína viscosa, difenidramina e Maalox ou antiácido semelhante.

Em pacientes com doença mais frequente ou mais grave, o uso de glicocorticóide tópico

é uma terapia eficaz para diminuir o tamanho e o tempo de cicatrização das úlceras,

especialmente quando o medicamento é usado no início do estágio de

desenvolvimento.82,83 Pacientes

deve ser aconselhado quanto ao uso adequado de esteróides tópicos de alta potência e

instruído a aplicar a medicação com moderação nas áreas mucosas envolvidas. Essa

precaução diminuirá significativamente o risco de desenvolver efeitos colaterais locais e

sistêmicos.
Alguns médicos defendem a mistura de esteróides de alta potência com um adesivo

como o Orabase para promover o contato entre a lesão e a medicação. Quando os

pacientes têm

Se lesões grandes e de cura lenta dos principais RAS, os esteróides tópicos podem não

ser eficazes,

o uso de injeções intralesionais de esteróides pode ajudar a diminuir o tempo de

cicatrização.

Antibióticos tópicos têm sido preconizados como terapia para EAR.84 Boca de

tetraciclina

foram relatados para diminuir tanto o tempo de cicatrização quanto a dor do

lesões em vários ensaios, mas a associação desses enxágües com candidíase oral e

relatos de reações alérgicas limitaram o uso dessa forma de terapia. A eficácia da

tetraciclina tópica pode resultar de uma combinação do antibacteriano e do

efeitos anti-inflamatórios deste grupo de antibióticos. Um estudo controlado por placebo

da

O uso tópico de trociscos de penicilina G no tratamento de SRA menor mostrou eficácia

na redução de

dor e tempo de cicatrização da RAS.85 O risco de reações alérgicas a este

potencialmente útil

forma de terapia não foi relatada, mesmo em estudos envolvendo grande número de

EAR

pacientes.

A terapia tópica é eficaz para o tratamento da maioria dos pacientes com EAR;

Contudo,
terapia tópica isoladamente não diminui a formação de novas lesões e pode não

ser adequado para pacientes com SRA maior ou para aqueles que experimentam

episódios frequentes

RAS menor múltiplo. A terapia sistêmica deve ser considerada para esse número

relativamente pequeno

grupo de pacientes, mas o benefício potencial do medicamento sempre deve ser

cuidadosamente

pesados contra possíveis efeitos colaterais, e as terapias sistêmicas devem ser usadas

apenas

por médicos treinados em seu uso.

Um curso curto de corticosteróides sistêmicos, como a prednisona, pode ocasionalmente

ser

usado para tratar um episódio particularmente grave de SRA grave, mas o uso

prolongado de

Os esteróides raramente são indicados para EAR, porque os efeitos colaterais sérios de

longo prazo

a terapia com esteróides supera os benefícios para pacientes com SRA.86

Os médicos que tratam pacientes com SRA principal têm procurado um substituto para

corticosteróides sistêmicos que impedem a formação de novas lesões de SRA e

diminuem a

incidência de efeitos colaterais graves. Os medicamentos que foram relatados como

tendo eficácia potencial na redução da formação de novas lesões de EAR incluem a

pentoxifilina

(PTX), colchicina, dapsona e talidomida.87

O PTX, uma metilxantina relacionada à cafeína, é utilizada há muitos anos para tratar
cãibras intermitentes nas pernas em pacientes com doença vascular periférica. PTX

melhora

a circulação do sangue para as extremidades, aumentando a flexibilidade dos glóbulos

vermelhos,

tornando mais fácil a passagem física através dos vasos ateroscleróticos. PTX tem

também demonstrou diminuir a inflamação por seu efeito na função dos glóbulos

brancos

e citocinas inflamatórias, tornando-a uma terapia útil para doenças inflamatórias

como artrite reumatóide, vasculite e úlceras nas pernas diabéticas. Houve vários

relatórios clínicos sobre o uso bem sucedido de PTX, 400 mg 3 vezes ao dia, para

gerenciar

RAS. Pacientes com SRA maior tratados com PTX tendem a ter úlceras cada vez

menores

e redução significativa da dor, sem grandes efeitos colaterais (fig. 5) .87,88

Outro medicamento que tem sido preconizado para o gerenciamento de grandes RAS é

a colchicina,

que tem sido usado há décadas para gerenciar a artrite gotosa. Porque a colchicina tem

atividade anti-inflamatória e inibe a resposta mediada por células, provou ser útil

no manejo de várias doenças dermatológicas, incluindo psoríase, síndrome de Behcet et,

dermatite herpetiforme e vasculite leucocitoclástica.89 Ainda não há

ensaios clínicos controlados de terapia com colchicina para RAS, mas estudos abertos

mostraram

resultados encorajadores.87,90 Foram demonstradas baixas doses de colchicina (0,6–1,2

mg / d)

reduzir o número e a duração das lesões aftosas, portanto, a terapia a longo prazo com
Recomenda-se frequentemente 1,2 a 1,8 mg / d.91 A colchicina tem uma baixa

toxicidade terapêutica

devido a mielossupressão, hepatotoxicidade, diminuição da contagem de

espermatozóides e

Antes de iniciar a terapia com colchicina, a função hepática basal

exames e triagem hematológica de pacientes com EAR devem ser realizados e

monitorados

freqüentemente. Também deve ser obtido um histórico cuidadoso de medicamentos para

evitar medicamentos adversos

interações. A colchicina tem sido associada à teratogenicidade em estudos com animais,

mas

efeitos adversos fetais e maternos limitados relatados em estudos em humanos não

foram significativamente maiores que o normal.9 No entanto, alguns médicos ainda

recomendam que o SRA

os pacientes usam métodos contraceptivos apropriados antes da terapia com

colchicina.91

O medicamento que foi estudado com mais cuidado para o manejo dos principais

O SRA é a talidomida, um medicamento com uma longa história de efeitos colaterais

importantes, incluindo graves

defeitos congênitos com risco de vida e incapacitantes.92 A talidomida foi

originalmente comercializada em

Europa na década de 1950 como um sedativo não viciante, mas foi retirado do mercado

quando o risco de defeitos teratogênicos importantes, incluindo phocomelia e tubo

neural
anormalidades, foram descobertas. Mais tarde, os pesquisadores descobriram suas

potentes propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras, por sua capacidade de

inibir a angiogênese e

reduzir a atividade do TNF-a. Devido à sua eficácia, o uso limitado do medicamento foi

permitido para pacientes com doenças recalcitrantes, como eritema nodoso hanseniano,

lúpus e síndrome de Behc¸ et et.

Ensaios clínicos controlados demonstraram a eficácia da talidomida no tratamento de

grandes EAR em pacientes infectados pelo HIV e em indivíduos normais. A terapia com

talidomida resulta em remissão completa ou melhora substancial na

maioria dos pacientes com RAS maior.94,95 Para minimizar o risco de defeitos

congênitos resultantes

da terapia com talidomida, os médicos que prescrevem o medicamento devem se

registrar no programa Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS),

anteriormente conhecido como programa STEPS.96 Este programa educa médicos e

dentistas sobre o uso adequado do medicamento,

fornece aconselhamento aos pacientes e monitora de perto o uso da talidomida. Por

exemplo,

o programa exige que as mulheres em idade fértil usem 2 formas de nascimento

controle e faça um teste de gravidez mensal. Mulheres e homens tomando talidomida

deve ser avaliado a cada 4 semanas, e o paciente e o médico prescritor

deve preencher um questionário antes que a talidomida possa ser prescrita para outro

28 dias. Além dos defeitos congênitos, a talidomida também pode causar neuropatia

periférica, neutropenia e sonolência.97

Fig. 5. Estomatite aftosa recorrente maior na mucosa bucal esquerda, respondendo à

terapia com pentoxifilina. Observe a cura progressiva e a ausência de pseudomembrana

em uma seção

a úlcera (pontas de flechas pretas).

Outros medicamentos que têm sido preconizados para o gerenciamento de grandes RAS

não

responder adequadamente à terapia tópica incluem dapsona, um derivado da sulfona

usado para gerenciar vários distúrbios mucocutâneos; azatioprina, uma droga

imunossupressora; etanercept, um receptor solúvel em TNF recombinante que se liga ao

TNF-a a

limitar a quantidade de TNF-a ativo. O Etanercept foi usado com sucesso para gerenciar

artrite reumatóide e psoríase.87,98,99

RESUMO

A SRA é a doença ulcerativa mais comum que afeta a mucosa oral, cuja etiologia

permanece desconhecido. O SRA ocorre principalmente em indivíduos saudáveis e

apresenta uma

apresentação clínica em pessoas imunocomprometidas. Vários fatores locais,

sistêmicos, imunológicos, genéticos, alérgicos, nutricionais e microbianos, além de

medicamentos imunossupressores, têm sido propostos como agentes causadores.

Manejo clínico de

O RAS visa melhorar a função e a qualidade de vida de pacientes em uso tópico

e terapias sistêmicas. Os objetivos da terapia são diminuir o tamanho da dor e da úlcera,

promover a cura e diminuir a frequência da recorrência.

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