Prefácio

Escrito por Dr. Saulo Cavalcanti

Hoje, não se pode mais ignorar a revolução que a internet traz para o sistema de
saúde. No ano passado, 93 milhões de americanos fizeram pesquisas sobre saúde e
bem estar na internet. O site da SBD entre 2004 e 2006 teve 11 milhões de páginas
lidas e este número quase duplicou de um ano para outro.
São 6 mil visitantes e 25 mil páginas lidas diariamente por pessoas em vários
estados do Brasil e cidades do exterior.
Os e-cidadãos, em sua maioria, confiam no seu médico, mas acham importante ter
uma segunda opinião e consultar outras fontes. Por outro lado no seguimento de doenças crônicas,
como o diabetes, a comunicação eletrônica tornou-se um veículo fundamental de educação da
sociedade e dos profissionais envolvidos no seu atendimento.
A internet, como disseminadora do conhecimento, tornou-se assim um veículo importante de
educação continuada, permitindo que a informação chegue rapidamente às pessoas nos mais
longínquos recantos do país.
Porque um livro eletrônico
Nos próximos anos muitos e importantes livros médicos estarão disponíveis na internet. Na nossa
área de atuação já temos no site www.endotext.org um livro sobre endocrinologia com um excelente
capítulo de diabetes.
Esta migração, do escrito para o eletrônico, ocorre porque a velocidade de produção científica, hoje,
é de tal magnitude que os livros clássicos se tornam obsoletos em pouco tempo. Os problemas
envolvidos, na produção dos seus conteúdos e distribuição, estão em descompasso com a renovação
do conhecimento e com o atual estágio das tecnologias de informação.
Os livros eletrônicos podem ser elaborados de uma forma mais rápida e divulgados na internet
como um produto coletivo de uma sociedade que assume o compromisso de atualizá-lo sempre
necessário.
É um desafio e uma forma criativa de educação, onde o profissional de saúde pode se atualizar,
quase em tempo real, com as últimas descobertas e novidades científicas em capítulos escritos pelos
melhores especialistas do país.
As vantagens do livro eletrônico são:
• Atualização permanente, sempre que um novo conhecimento científico for divulgado;
• Elaboração mais rápida;
• Maior número de leitores;
• Maior abrangência, desde que o livro pode se tornar conhecido em qualquer parte do mundo;
• Permitir a impressão, ou seja o download de todo o livro, ou só dos capítulos ou da parte que
interessar ao leitor;
• Recursos de multimídia, como animações funcionais, ou aspectos do metabolismo celular;
• Links automáticos para referências bibliográficas ou para sites;
• Incorporação de áudio ou vídeos em alguns dos capítulos;
• Discussão de casos on-line, ou interatividade com os autores.
Editores
Dr. Reginaldo Albuquerque

Médico, editor do site da SBD, Research Fellow da Universidade de Londres

(1975-
1979), ex-professor de endocrinologia da UNB (1967-1982), ex-superintendente
de
Ciências da Saúde do CnPq.

Dr. Augusto Pimazoni Netto

Coordenador dos Grupos de Educação e Controle do Diabetes do Hospital do

Rim e
Hipertensão da UNIFESP e do Centro de Diabetes do Hospital Alemão
Oswaldo
Cruz.
Equipe
Comitê Científico
Presidente:

• Dr. Saulo Cavalcanti

Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes

Editores Médicos:

• Dr. Reginaldo Albuquerque

Editor médico do site da Sociedade Brasileira de Diabetes

• Dr. Augusto Pimazoni Netto

Consultor Médico para Projetos de Educação em Saúde. Coordenador do Grupo de
Educação e Controle do Diabetes do Hospital do Rim e da Hipertensão da UNIFESP.

Coordenadores de Módulos:

• Dra. Marilia de Brito Gomes

Professora Adjunta da UERJ

• Dra. Adriana Costa e Forti

Doutora em Endocrinologia pela Universidade Federal de São Paulo. Diretora do Centro
Integrado de Diabetes e Hipertensão do Ceará.

• Dr. Bernardo Leo Wajchenberg

Professor emérito da disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo (FMUSP)

• Dr. Domingos Malerbi

Doutor em endocrinologia – Faculdade de Medicina da USP

• Dr. Marco Antonio Vívolo

Medico Endocrinologista pela EPM-UNIFESP

• Dra. Silmara Leite

Doutora em Ciências Médicas pela EPM/UNIFESP

• Dr. Walter Minicucci

Professor de Endocrinologia da UNICAMP/SP

Autores:

• Dra. Sandra Ferreira

Professora Titular do Depto de Nutrição da Faculdade de Saúde Pública da USP
• Dr. Eduardo Tibiriça
Professor Titular da Fundação Oswaldo Cruz - Departamento de Farmacodinâmica - RJ

• Dr. Henrique Gottardello Zecchin

Mestre em Clínica Médica e Doutor em Fisiopatologia Médica pela UNICAMP

• Dr. Jorge Gross

Professor Titular do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da
UFRGS

• Dr. Lício Velloso

Professor Associado do Departamento de Clínica Médica UNICAMP

• Dr. Mário José Abdalla Saad

Professor Titular de Clínica Médica da FCM-UNICAMP

• Dr. Rodrigo Lamounier

Pós-Graduado (doutorado) em endocrinologia pela USP - Research fellow University of
Pennsylvania School of Medicine

• Dra. Helena Schmid

Professora Titular de Endocrinologia da FFFCMPA. Chefe do Serviço de Endocrinologia da
Santa Casa de Porto Alegre. Professor Investigador Visitante da Universidade de Michigan
durante estágio pós-doutorado em 1995 e 1996.

• Dra. Hermelinda Pedrosa

Coordenadora Científica da Residência em Endocrinologia (Taguatinga) pela Secretaria de
Estado de Saúde do Distrito Federal. Representante, no Brasil, do International Working
Group on the Diabetic Foot da Federação Internacional de Diabetes (IDF). Coordenadora do
Departamento de Pé Diabético da SBD

• Dr. Fernando Moreno Sebastianes

Residência Médica no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. Mestrando
da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da USP

• Dr. Renato Zagury

Cirurgião Dentista capacitado ao atendimento do paciente diabético. Especialista em Prótese
dentária pela UFRJ, Mestre e especialista em Implantologia Oral

• Dr. Alberto Ramos

Professor do Curso de Medicina da Universidade Federal de Campina Grande (UFCG).
Mestre em Medicina pela Universidade Federal da Bahia e Coordenador da Pós-graduação
do Hospital Universitário Alcides Carneiro da UFCG

• Dr. Sérgio Ferreira de Oliveira

Unidade Clínica de Aterosclerose e Núcleo de Estudos Diabetes-Coração do InCor/FMUSP

• Dra. Márcia Nery

Grupo de Diabetes - Endocrinologia Hospital das Cínicas FMUSP
• Dra. Cândida Parisi
Médica assistente do Grupo de Diabetes da FM USP Médica assistente da disciplina de
endocrinologia, FCM Unicamp Coordenadora Clínica do Ambulatório de Pé Diabético do
HC FM USP Coordenadora Clínica do Ambulatório de Pé Diabético do HC Unicamp

• Dr. Eduardo Cunha de Souza

Doutor em Oftalmologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Colaborador atual do Departamento de Oftalmologia da UNIFESP

• Dr. Gustavo Polacow Korn

Mestre em Otorrinolaringologia pela Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista
de Medicina

• Dr. Maurício Malavasi Ganança

Professor Titular em Otorrinolaringologia pela Universidade Federal de São Paulo – Escola
Paulista de Medicina.

• Dr. David Salomão Lewi

Professor adjunto da Disciplina de Infectologia da Universidade Federal de São Paulo
(UNIFESP). Médico Infectologista do Hospital Albert Einstein

• Dra. Reine Marie Chaves Fonseca

Mestra em Medicina Interna pela Universidade Federal da Bahia. Diretora do Centro de
Diabetes e Endocrinologia do Estado da Bahia.

• Dra. Gisele Rossi Goveia

Nutricionista Especialista em Nutrição Clínica Nutricionista da Preventa Consultoria em
Saúde. Coordenadora do Departamento de Nutrição e Metabologia da Sociedade Brasileira
de Diabetes 2006/2007

• Dra. Celeste Elvira Viggiano

Nutricionista Clínica e Sanitarista. Especializada em Doenças Metabólicas. Coordenadora
do Curso de Graduação em Nutrição da Universidade Municipal de São Caetano do Sul.
Membro do Departamento de Nutrição da Sociedade Brasileira de Diabetes 2006/2007

• Dra. Geísa Maria Campos de Macedo

Autora e coordenadora do Programa de Prevenção e Tratamento do Pé Diabético
(PREVPED) da Secretaria de Saúde do Estado de Pernambuco

• Dra. Fani Eta Korn Malerbi

Professora Doutora da Faculdade de Psicologia - Pontifícia Universidade Católica de São
Paulo

• Dra. Maria Geralda Viana Heleno

Professora Doutora do Programa de Pós Graduação em Psicologia da Saúde da Universidade
Metodista de São Paulo

• Dr. Paulo Jacques Monteiro Leite

Neurologista do Hospital Nossa Senhora das Graças - Curitiba, PR. Fellow em
Neurogeriatria pela Universidade de Minnesota, Minneapolis, EUA
• Dr. Antonio Carlos Lerario
Professor Livre-Docente de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade de
São Paulo (FMUSP). Secretário Geral da Sociedade Brasileira de Diabetes.

• Dr. Luiz Alberto Turatti

Doutor em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
(FMUSP). Médico Assistente da Liga de Diabetes do Hospital das Clínicas da FMUSP.

• Dr. Freddy G. Eliaschewitz

Coordenador Médico do Núcleo de Terapia Celular e Molecular da USP e Chefe do Serviço
de Endocrinologia do Hospital Heliópolis. Pesquisador Clínico do Centro de Pesquisas
Clínicas do Grupo Notre Dame - Intermédica

• Dr. Ruy Lyra

Professor de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de
Pernambuco. Presidente da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia.

• Dr. Saulo Cavalcanti

Professor Regente do Departamento de Endocrinologia da Faculdade de Ciência Médicas de
Minas Gerais. Vice Presidente Nacional e Coordenador de Departamentos da SBD.

• Dra. Solange Travassos de Figueiredo Alves

Mestre e Doutora em Endocrinologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro.

• Dr. Levimar Rocha Araújo

Professor de Fisiologia da Faculdade de Ciências Médicas – MG. Chefe da Clínica de
Endocrinologia do Hospital Universitário São José, de Belo Horizonte, MG.

• Dr. Bruno Geloneze Neto

Coordenador do Laboratório de Investigação em Metabolismo e Diabetes LIMED -
UNICAMP

• Dr. Leão Zagury

Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes (2004-2005); Professor do Curso de Pós-
Graduação em Endocrinologia da PUC-IEDE; Membro-Honorário da Sociedade Argentina
de Diabetes; Membro Titular da Academia de Medicina do Rio de Janeiro; Mestre em
Endocrinologia pela PUC Chefe do Serviço de Diabetes do IEDE – RJ (1996-2003)

• Dr. Roberto Luís Zagury

Médico Residente do Hospital da Lagoa

• Dra. Ana Lucia Taboada Gjorup

Médica Assistente do Serviço de Clínica Médica do Hospital Naval Marcílio Dias

• Dra. Karen de Marca Seidel

Médica Assistente do Serviço de Endocrinologia do IEDE

• Dr. Roberto Betti

Coordenador do Núcleo de Diabetes do InCor. Coordenador do Departamento de
Cardiologia da SBD.
• Dr. André Fernandes Reis
Professor do Curso de Pós-graduação da Disciplina de Endocrinologia da UNIFESP/EPM,
São Paulo. Coordenador do Núcleo Integrado de Diabetes do Fleury, Medicina e Saúde

• Dr. Raul Dias dos Santos Filho

Professor Livre-docente em Cardiologia pela Faculdade de Medicina da USP. Diretor da
Unidade Clínica de Lípides do InCor - HC.FMUSP

• Dra. Maria Teresa Zanella

Professora Titular de Endocrinologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP).
Chefe do Serviço de Hipertensão, Diabetes e Obesidade do Hospital do Rim e da
Hipertensão

• Dr. José Egídio Paulo de Oliveira

Professor Titular da Faculdade de Medicina da UFRJ. Chefe do Serviço de Diabetes e
Nutrologia do HUCFF-UFRJ – Rio de Janeiro.

• Dr. Airton Golbert

Professor da Disciplina de Endocrinologia da Fundação Faculdade Federal de Ciências
Médicas de Porto Alegre. Mestre em Clínica Médica pela UFRGS. Coordenador do
Departamento de Diabetes Gestacional da Sociedade Brasileira de Diabetes.

• Dr. Roberto A. Raduan

Presidente da Sociedade Brasileira de Clínica Médica Regional São Paulo. Chefe do Serviço
de Medicina Interna Beneficência Portuguesa-SP

• Dra. Denise Reis Franco

Endocrinologista do Núcleo de Terapia Celular e Molecular da USP Pesquisadora clinica do
CPCLIN – centro de pesquisa clinica e do Centro de Pesquisas Clínicas do Grupo Notre
Dame – Intermédica

• Dr. Ney Cavalcanti

Professor-Regente da Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da
Universidade de Pernambuco (FCM/UPE). Coordenador do Departamento de Pesquisas
Clínicas da Disciplina de Endocrinologia da FCM/UPE. Fellow em Endocrinologia e
Diabetes pelo Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Oxford
University, UK.

• Dr. Daniel da Costa Lins

Preceptor de Clínica Médica e Endocrinologia do Hospital Oswaldo Cruz - Universidade de
Pernambuco (UPE). Membro do Grupo de Pesquisas Clinicas - Endocrinologia da
Faculdade de Ciências Médicas da UPE. Coordenador do Ambulatório de Diabetes do
Hospital Naval do Recife
 Módulo 1
Diagnóstico, epidemiologia e fisiopatologia do diabetes
Aspectos epidemiológicos do diabetes mellitus e seu impacto no
indivíduo e na sociedade
Capítulo 1

Dra. Sandra Roberta Gouvea Ferreira

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é considerado uma das

grandes epidemias mundiais do século XXI e problema de
saúde pública, tanto nos países desenvolvidos como em
desenvolvimento. As crescentes incidência e prevalência
são atribuídas ao envelhecimento populacional, aos
avanços terapêuticos no tratamento da doença, mas,
especialmente, ao estilo de vida atual, caracterizado por
inatividade física e hábitos alimentares que predispõem ao
acúmulo de gordura corporal.

A maior sobrevida de indivíduos diabéticos aumenta as

chances de desenvolvimento das complicações crônicas da
doença que estão associadas ao tempo de exposição à
hiperglicemia. Tais complicações - macroangiopatia,
retinopatia, nefropatia e neuropatias - podem ser muito debilitantes ao
indivíduo e são muito onerosas ao sistema de saúde. A doença cardiovascular
é a primeira causa de mortalidade de indivíduos com DM2; a retinopatia
representa a principal causa de cegueira adquirida e a nefropatia uma das
maiores responsáveis pelo ingresso a programas de diálise e transplante; o pé
diabético se constitui em importante causa de amputações de membros
inferiores. Assim, procedimentos diagnósticos e terapêuticos (cateterismo,
bypass coronariano, fotocoagulação retiniana, transplante renal e outros),
hospitalizações, absenteísmo, invalidez e morte prematura elevam
substancialmente os custos diretos e indiretos da assistência à saúde da
população diabética. Ainda, o DM é acompanhado de outras morbidades que
podem tornar os custos totais exorbitantes.

Porém, hoje existem amplas evidências sobre a viabilidade da prevenção,

tanto da doença como de suas complicações crônicas. O número de indivíduos
com DM dá uma idéia da magnitude do problema e estimativas têm sido
publicadas para diferentes regiões do mundo, incluindo o Brasil. Em termos
mundiais, 135 milhões apresentavam a doença em 1995, 240 milhões em 2005
e há projeção para atingir 366 milhões em 2030, sendo que dois terços
habitarão países em desenvolvimento (1,2), como mostra a figura 1.
 Fig. 01 – Evolução do diabetes no mundo (2000 – 2030).

No Brasil, o SUS (Sistema único de Saúde) vem progressivamente atendendo desde

1994 um número crescente de pessoas com DM. A figura 2 mostra a evolução destes
atendimentos no período de 1998 a 2004.

Fig. 02 – Evolução dos atendimentos do SUS no período de 1998 – 2004.

Dados sobre prevalência de DM representativos da população residente em 9
capitais brasileiras datam do final da década de 80 (3). Nesta época, estimou-
se que, em média, 7,6% dos brasileiros entre 30 e 69 anos de idade
apresentavam DM, que incidia igualmente nos dois sexos, mas que aumentava
com a idade e a adiposidade corporal. As maiores taxas foram observadas em
cidades como São Paulo e Porto Alegre, sugerindo o papel da urbanização e
industrialização na patogênese do DM2, conforme mostra a figura 3.

Fig. 03 – Prevalência do diabetes no Brasil conforme o Censo Nacional de

Diabetes – 1986-1988

Um achado relevante foi o de que cerca da metade dos indivíduos

diagnosticados diabéticos desconhecia sua condição. Isso significa que os
serviços de saúde têm diagnosticado casos de DM tardiamente, dificultando o
sucesso do tratamento em termos de prevenção das complicações crônicas.

Infelizmente, as informações deste estudo multicêntrico sobre prevalência

de DM no Brasil não foram atualizadas. Dados representativos da população
de Ribeirão Preto, interior de São Paulo, foram mais recentemente publicados
(4), conforme mostra a figura 4.
Fig. 04 – Prevalência de TGD e de DM no estudo de Ribeirão Preto

Segundo os dados do estudo de Ribeirão Preto, a prevalência do DM, na faixa

dos 30 aos 69 anos, foi de 12,1% (em comparação com o Censo Nacional de
Diabetes de 1988, no qual a prevalência nessa mesma faixa etária foi de 7,6%)
sugerindo que o DM deve estar se tornando mais prevalente, pelo menos na
população adulta residente neste estado. Para uma estimativa mais atualizada
da prevalência do DM numa determinada população, como num município, por
exemplo, deve-se levar em consideração a prevalência média do DM em 3
faixas etárias: abaixo de 30 anos, entre 30 e 69 anos e com 70 anos ou mais,
aplicando esses índices de prevalência às respectivas populações de cada
faixa etária, conforme o último censo populacional do IBGE. Com esta
metodologia de cálculo, utilizando-se a prevalência do estudo de Ribeirão
Preto (12,1%) ao invés da prevalência do Censo Nacional de Diabetes (7,6%)
para a faixa etária de 30 a 69 anos, o número estimado de portadores de DM
no Brasil é de aproximadamente 10,3 milhões, conforme mostra a figura 6.
Fig. 05 – Estimativa da população diabética em 2006 – Prevalência de 12%

Dados ainda mais preocupantes têm sido relatados para um subgrupo da nossa
população, o de ascendência japonesa (5). Estes apresentam pelo menos o
dobro da prevalência de DM quando comparado à população geral brasileira e
os pesquisadores têm atribuído este fato tanto ao ambiente ocidental como à
predisposição genética, conforme mostra a figura 6.
Fig. 06 – Prevalência de diabetes em descendentes de japoneses vivendo no
Brasil

Com base nas estimativas e projeções sobre os números de indivíduos com DM

e hipoteticamente considerando uma ocorrência constante da doença ao longo
do tempo, a Sociedade Brasileira de Diabetes criou um “relógio” que
continuamente alertaria sobre a ocorrência de novos casos de DM no mundo.
Este contador pode ser visto na home page do site da SBD. Apesar das grandes
limitações na criação deste relógio, é louvável a iniciativa de relembrar a
todo o momento a relevância deste problema de saúde. Para 2006, estima-se
que existam 11 milhões de brasileiros com DM (6).

Diante deste quadro alarmante sobre a situação do DM, tem-se buscado

compreender causas ou fatores determinantes, passo fundamental na
tentativa de reverter a progressão desta epidemia. Parte desta pode ser
atribuída ao aumento global da expectativa de vida, observado inclusive no
Brasil, segundo o IBGE. Isso tem ocorrido principalmente devido à redução da
mortalidade infantil, o que também implica em aumento do percentual de
casos de DM (7), de acordo com dados do censo de 2005, contidos
nohttp://www.ibge.org.br, mostrados na figura 7.

Fig. 07 – Expectativa de vida dos brasileiros

Não cabe aqui citar os avanços na identificação de fatores causais do DM2,

mas é fundamental que se reforce o papel definitivo do estilo de vida
moderno que implica em acúmulo de adiposidade corporal, sendo
especialmente deletério na região visceral. Como contraprova para a
importância do estilo de vida para o risco de DM, estudos de grande porte,
conduzidos em diferentes partes do mundo, provaram que hábitos de vida
mais saudáveis (dieta balanceada, rica em fibras, visando peso corporal
realisticamente adequado, associada à atividade física de, pelo menos, 150
minutos semanais) são capazes - em indivíduos pré-diabéticos - de reduzir seu
risco de DM em 58% (8), conforme mostra a figura 8 que resume os resultados
do estudo conduzido pelo Finnish Diabetes Prevention Study Group (DPS) sobre
a prevenção do DM2 em pessoas com tolerância diminuída à glicose.

Fig. 08 – Risco de desenvolver diabetes - Finnish Diabetes Prevention Study

Group (DPS)

Mais interessante ainda foi a observação no estudo desenvolvido pelo Diabetes

Prevention Program Research Group, conduzido nos EUA, no qual a tentativa
de prevenção farmacológica da doença, por meio da metformina, trouxe
resultados piores que os observados com a mudança do estilo de vida, com
reduções no risco de DM de 31% e 58%, respectivamente (9), conforme mostra
a figura 9. Outros estudos de intervenção farmacológica, conduzidos em
diferentes populações, empregando medicamentos destinados ao tratamento
da obesidade ou do DM2, obtiveram sucesso na redução de risco, embora de
magnitude inferior à alcançada com mudanças no estilo de vida.
Fig. 09 – Eficácia das alterações do estilo de vida na redução cumulativa do
diabetes

A literatura dispõe de amplas evidências sobre a relevância do bom controle

glicêmico e dos demais fatores de risco cardiovascular na prevenção das
complicações. Em se tratando do DM2, o UKPDS, que no século passado
questionou se a eficácia do controle glicêmico na preveniria as complicações
crônicas diabéticas, foi, até certo ponto frustrante. Isto porque, apesar de
comprovar significantes benefícios do controle da glicemia na prevenção da
microangiopatia (retino e nefropatia) - à semelhança do previamente
documentado em portadores de DM1 no DCCT (10) - não demonstrou redução
de eventos cardiovasculares e morte (11). Ponderações sobre estes resultados
foram diversas na literatura e as razões para tais achados foram em parte
explicadas. A figura 10 resume os benefícios do controle da hipertensão e da
glicemia em termos de redução relativa de complicações.
Fig. 10 – Benefícios do controle da hipertensão e da glicemia sobre a
ocorrência de complicações

Outro marco importante na prevenção secundária foi a divulgação do estudo

Steno-2 que convenceu a sociedade científica da necessidade de se tratar
intensivamente os múltiplos fatores de risco (níveis glicêmicos, pressóricos,
perfil lipídico e a microalbuminúria) para obter redução significante também
dos eventos cardiovasculares e mortalidade em indivíduos com DM2 (12). Tal
programa de tratamento intensivo dos múltiplos fatores de risco em pacientes
com DM2 e microalbuminúria reduz o risco de eventos cardiovasculares e
microvasculares em cerca de 50%, como mostra a figura 11.
Fig. 11 – Resultados do estudo STENO 2: eficácia da abordagem intensiva

Há consenso de que o indivíduo diabético é de altíssimo risco cardiovascular,

comparável àquele não-diabético que já apresentou um infarto do miocárdio
(13). O estudo de Haffner e colaboradores mostrou que a incidência de infarto
agudo do miocárdio em indivíduos diabéticos sem história prévia de doença
arterial coronariana (DAC) é similar àquela dos indivíduos não diabéticos com
história prévia de DAC, conforme ilustra a figura 12.
Fig. 12 – Incidência de infarto agudo do miocárdio em pacientes diabéticos
com ou sem história prévia de doença arterial coronariana
Clique na imagem pra ampliar

Dessa forma, justificam-se as metas rigorosas em termos de valores de

glicemia (jejum e pós-prandial), hemoglobina glicada, pressão arterial e
lipoproteínas estabelecidas por sociedades científicas como a SBD, American
Diabetes Association (14) e American Heart Association.

O estudo DECODE avaliou a correlação entre a tolerância à glicose e a

mortalidade, fornecendo convincentes evidências sobre a importância de se
obter também a normalização da glicemia pós-prandial como uma das metas
importantes para a redução do risco cardiovascular (15), como mostra a figura
13.

Fig. 13 – Estudo DECODE: a importância da normalização da glicemia pós

prandial

Um dos grandes questionamentos atuais dos diabetologistas é o quanto

abaixar a HbA1c para reduzir o risco de eventos cardiovascular. Estudos
desenvolvidos (ACCORD, ADVANCE e VADT) para responder a esta questão
trouxeram resultados preocupantes no sentido de relatarem até aumento na
mortalidade cardiovascular com controle glicêmico rigoroso de indivíduos com
DM2 de longa duração (16).

Referências Bibliográficas
1. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of
diabetes. Estimates for the year 2000 and projections for 2030:
Diabetes Care 27(5): 1047-53, 2004.

2. Barceló A, Aedo C, Rajpathak S, Robles S. The cost of diabetes in Latin

America and the Caribean: Bull World Health Organ 81(1): 19-27, 2003

3. Malerbi D, Franco LJ. The Brazilian Cooperative Group on the Study of

Diabetes Prevalence. Multicenter Study of the Prevalence ofdiabetes
mellitus and Impaired Glucose Tolerance in the urban Brazilian
population aged 30-69 years: Diabetes Care, 15: 1509-16, 1992.

4. Torquato MTCG, Montenegro Jr RN, Viana LAL, Souza RAHG, Lanna

CMM, Lucas JCB et al. Prevalence of diabetes mellitus and impaired
glucose tolerance in the urban population aged 30-69 years in Ribeirao
Preto (São Paulo), Brazil: Sao Paulo Med J. 121(6): 224-30, 2003.

5. Gimeno SGA, Ferreira SRG, Cardoso MA, Franco LJ, Iunes M. The
Japanese-Brazilian Diabetes Study Group. Weight gain in adulthood and
risk of developing glucose disturbance - a study of a Japanese-Brazilian
population. J Epidemiol 10: 103-10, 2000.

6. http://www.saude.gov.br/ visitado em 23/mar/2011

7. http://www.ibge.gov.br/home/ visitado em 23/mar/2011

8. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H,

Hanne-Parikka P, Keinanen-Kiukaanniemi S for the Finnish Diabetes
Prevention Program. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes
in life style among subjects with impaired glucose tolerance: N Engl J
Med 344: 1343-50, 2001.

9. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction of the

incidence of type 2 diabetes with life style intervention or metformin:
N.Engl J Med 346: 393-403, 2002.

10. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The
effect of intensive treatment of diabetes on the development and
progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes
mellitus. N Engl J Med 329: 977-986, 1993.

11. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose

control with sulphonylureas or insulin compared with conventional
treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes:
Lancet 352: 837-853, 1998.
12. Gæde P, Vedel P, Larsen N, Jensen GVH, Parving H, Pedersen
O. Multifactorial Intervention and cardiovascular disease in patients
with type 2 diabetes: N Engl J Med 2003, 348: 383-393, 2003.

13. Haffner SM, D’Agostino Rjr, Mykkanen L et al. Insulin sensitivity in

subjects with type 2 diabetes. Relationship to cardiovascular risk
factors: the insulin resistance atherosclerosis study: Diabetes Care 22:
562-568, 1999.

14. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes.

Diabetes Care 23 (suppl.1): S11-S61, 2010.

15. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American

Diabetic Association diagnostic criteria The DECODE study group on
behalf of the Europe and Diabetes Epidemiology
Group. Lancet 354: 617-621, 1999.

16. Riddle MC. Glycemic control and cardiovascular mortality. Current

Opinion in Endocrinology, Diabetes & Obesity 18: 104–109, 2011.
Diagnóstico do Diabetes

Capítulo 2
Dr. Leão Zagury
Dr. Roberto Luis Zagury
Dr. Ricardo de Andrade Oliveira

O diabetes mellitus (DM) é um grupo heterogêneo de distúrbios

metabólicos caracterizados por hiperglicemia crônica com alterações do
metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios, resultante de defeitos
na secreção ou ação da insulina ou ambas. Independente de sua
etiologia, o DM passa por vários estágios clínicos durante sua evolução
natural.

Atualmente, em todo o mundo ocorre uma pandemia de obesidade e

diabetes mellitus (DM) do tipo 2. Dados norte-americanos indicam que
naquele país, por exemplo, cerca de 24 milhões de pessoas são afetadas
por esta enfermidade, estimando-se, ainda, cerca de 1 milhão e meio de
novos casos por ano. Esta epidemia afeta tanto os países desenvolvidos
quanto aqueles ainda em desenvolvimento, de modo que se prevê que
aumente dramaticamente até o ano de 2025. Entretanto, um número
ainda mais expressivo de indivíduos, na faixa de 57 milhões norte-
americanos, tem pré-diabetes, termo utilizado para enquadrar aqueles
indivíduos cujos níveis glicêmicos encontram-se acima dos valores
normais da população não-diabética, porém não preenchem os critérios
de DM. Destes, uma parcela considerável já tem lesão de órgãos-alvo,
em especial lesões microvasculares características do DM que podem
levar a cegueira, insuficiência renal e amputações. O aumento do
numero de diabéticos e pré diabéticos se deve ao estilo vida
contemporâneo que induz sobrepeso e obesidade. Essas alterações,
acompanhadas de predisposição genética e resistência insulínica,
resultam no aumento dos níveis glicêmicos. A doença pode ser
reconhecida nos estágios iniciais a que chamamos de intolerância a
glicose. O DM pode se apresentar com sintomas característicos, como
sede, polúria, visão turva, perda ponderal e hiperfagia, e em suas formas
mais graves, com cetoacidose ou estado hiperosmolar não-cetótico.
Estes últimos, na ausência de tratamento adequado, podem levar ao
coma e até a morte. Frequentemente, os sintomas não são evidentes ou
estão ausentes, principalmente no estagio de pré-diabetes. Desta forma,
hiperglicemia pode já estar presente muito tempo antes do diagnóstico
de DM. Consequentemente, o diagnóstico de DM ou pré-diabetes é
frequentemente descoberto em decorrência de resultados anormais de
exames de sangue ou de urina realizados em avaliação laboratorial, ou
quando da descoberta de complicação relacionada ao DM. Estima-se que
o número de casos não-diagnosticados seja igual ao dos diagnosticados.
Existem evidências sugerindo que as complicações relacionadas ao DM
começam precocemente ainda na fase de mínimas alterações na
glicemia progredindo nos estágios de pré-diabetes e, posteriormente,
DM. Por esse motivo se torna extremamente importante diagnosticar
alterações na glicemia precocemente. Níveis glicêmicos elevados em
jejum e, principalmente, pós-prandiais implicam em maior risco
cardiovascular.

Os idosos diabéticos constituem um grupo peculiar, onde os sintomas

clássicos costumam estar ausentes e manifestações menos comuns
podem ocorrer. Enquanto nos jovens a glicosúria pode ser observada
com valores de glicemia acima de 180 mg/dL, nos idosos geralmente só
ocorre quando a glicemia ultrapassa 220 mg/dL, em virtude de uma
fisiologicamente menor taxa de filtração glomerular nesta faixa etária.
Além disso, nesta população é comum a atenuação nos mecanismos da
sede. Sintomas como mialgia, fadiga, adinamia, estado confusional e
incontinência urinária são frequentes. As dores musculares podem ocorrer em
consequência da chamada amiotrofia diabética, condição clínica
caracterizada por fraqueza dolorosa e assimétrica na musculatura pélvica,
com curso benigno e resolução com o tratamento do DM. Caracteristicamente,
a hipertensão arterial sistêmica (HAS) costuma estar presente nestes
indivíduos e tais pacientes apresentam maior taxa de complicações micro e
macrovasculares. A diurese osmótica ocorre quando os níveis glicêmicos se
tornam muito elevados, acima da taxa de reabsorção tubular, podendo levar
aos sinais e sintomas característicos (poliúria, polidipsia e perda ponderal), os
quais, em última instância, podem induzir desidratação. Com frequência,
estes indivíduos apresentam queixas de turvação visual, nem sempre
valorizada, em razão das alterações visuais comuns nessa faixa etária.
Infecções fúngicas e bacterianas podem ser o primeiro sinal de
descompensação glicêmica tanto em idoso quanto nos mais jovens.

Aplica-se o termo pré-diabetes àqueles indivíduos com uma glicemia de jejum

alterada (GJA) e/ou tolerância à glicose diminuída (TGD). Define-se GJA
valores de glicemia em jejum mais elevados do que o valor de referência
normal, porém inferiores aos níveis diagnósticos de DM: GJ entre 100 e 125
mg/dL. Embora a Organização Mundial de Saúde ainda não tenha adotado esse
critério, tanto a Sociedade Brasileira de Diabetes assim como a Academia
Americana de Diabetes já utilizam tal ponto de corte (GJ normal até 99
mg/dL). Já a TGD é caracterizada por uma alteração na regulação da glicose
no estado pós-sobrecarga (TOTG: teste oral de tolerância à glicose com 75 g
de dextrosol). Níveis glicêmicos 2 horas após o TOTG entre 140 e 199 mg/dL
definem a TGD.

O método de escolha para a aferição da glicemia é a mensuração plasmática.

Coleta-se o sangue num tubo com fluoreto de sódio, centrifugado, com
separação do plasma, que deverá ser congelado para uma posterior utilização.
A glicemia de jejum deve ser realizada pela manhã, após jejum de apenas 8
horas. A realização do TOTG deve obedecer a alguns pré-requisitos: jejum
entre 10 e 16 horas; ingestão de um mínimo de 150 gramas de carboidrato nos
3 dias que antecedem a realização do teste; atividade física habitual;
comunicar a presença de infecções ou medicações que possam interferir no
resultado do teste; utilização de 1,75 g de glicose (dextrosol) por quilograma
de peso até o máximo de 75 gramas.

Aos indivíduos com GJA e/ou TGD, aplica-se, então, a expressão pré-diabetes,
em virtude do alto risco de que venham a desenvolver DM no futuro. Tais
condições representam um estado intermediário de alteração do metabolismo
da glicose, não devendo ser encaradas como uma condição benigna, uma vez
que aumentam em até 2 vezes a mortalidade cardiovascular. Cerca de metade
dos pacientes portadores de TGD preenchem os critérios de síndrome
metabólica. A progressão para DM nos pacientes com GJA é de 6-10% por ano,
enquanto que a incidência cumulativa de DM nos portadores de GJA e TGD é
da ordem de 60% em 6 anos. No entanto, tais condições não devem ser
encaradas como entidades clínicas isoladas e distintas, e sim, como fatores de
risco para DM, assim como para doença cardiovascular. Com base nisso,
recentemente a Academia Americana de Diabetes definiu as chamadas
“Categorias de Risco Aumentado para Diabetes”, nomenclatura vista por
vários autores como mais adequada do que o termo pré-diabetes, uma vez
que nem todos os indivíduos com esta condição evoluirão para DM. Dentro
destas categorias de risco aumentado, encontram-se, além da GJA e TGD,
aqueles com níveis de hemoglobina glicada (A1C) entre 5,7 e 6,4%( Tabela 2).
Nos últimos anos, o interesse no estudo desta fase que antecede o DM vem
aumentando exponencialmente. Ensaios clínicos randomizados mostraram que
aos indivíduos de alto risco de progressão para DM (GJA, TGD ou ambos)
podem ser oferecidas intervenções que diminuam tal taxa de progressão.
Estas medidas incluem: modificação do estilo de vida, qual se mostrou ser
muito eficaz com redução do risco significativa; uso de medicações
(metformina, acarbose, orlistat, tiazolidinedionas e outros), os quais reduzem
em graus variados tais taxas de progressão da doença. O Finish Diabetes
Prevention Study (DPS) e o Diabetes Prevention Study (DPP) mostraram que
mudanças no padrão alimentar e na atividade física implicaram numa redução
do risco de progressão para DM de até 58%. O DPP, o qual testou a metformina
(MTF), e o STOP-NIDDM, o qual testou acarbose, identificaram uma redução
no risco de progressão para DM de 31% e 32%, respectivamente. O estudo
XENDOS, o qual utilizou orlistat por 4 anos em indivíduos obesos e portadores
de pré-diabetes, mostrou uma redução de 37% na progressão para DM nestes
indivíduos. O ACT-NOW, o qual encontra-se em andamento, avaliará o
impacto da pioglitazona neste contexto. O estudo NAVIGATOR, o qual avaliou
o papel na nateglinida e do valsartan sobre a progressão para DM, no entanto,
não encontrou redução de risco alguma. A ADA, em sua mais recente diretriz
(2011) recomenda, de modo consensual, a MTF como única droga a ser
considerada no estado de pré-diabetes, em virtude do baixo custo, segurança
e persistência de seu efeito a longo prazo. É válido, no entanto, registrar que
foi significativamente menos eficaz do que modificação do estilo de vida e
atividade física, as quais indubitavelmente devem ser sempre tentadas ao
máximo. Ela deve, portanto, ser considerada para aqueles pacientes de muito
alto risco (vários fatores de risco para DM e/ou hiperglicemia progressiva e de
grande magnitude). Ressalta-se, ainda, que no estudo DPP ela foi mais eficaz
até do que a modificação do estilo de vida nos indivíduos com índice de massa
corporal maior que 35 kg/m2 e não foi mais eficaz do que o placebo naqueles
com idade superior a 60 anos.

Há décadas o diagnóstico de DM vem se baseando na GJ e no TOTG, utilizando

os níveis de GJ e sua associação com retinopatia para se definir o ponto de
corte acima do qual o risco de comprometimento da retina aumenta. Com
base nisso, chegou-se aos pontos de corte de 126 mg/dL em jejum e 200
mg/dL após a sobrecarga de glicose anidra.
A hemoglobina glicada, também conhecida como glicohemoglobina ou HbA1C,
embora seja utilizada desde 1958 como ferramenta na avaliação do controle
glicêmico de diabéticos, passou a ser cada vez mais empregada e aceita pela
comunidade científica após 1993 quando foi validada pelos estudos DCCT
(Diabetes Control and Complications Trial) e UKPDS (United Kingdom
Proscpective Diabetes Study). A A1C é sabidamente um marcador de
hiperglicemia crônica, refletindo a média dos níveis glicêmicos nos últimos 2 a
3 meses. Tem impacto crucial no acompanhamento dos diabéticos, uma vez
que possui uma boa correlação com lesão microvascular e, em menor
proporção, com lesão macrovascular. Até pouco tempo sua utilidade era
apenas para acompanhamento do controle glicêmico, e não, para fins
diagnósticos, uma vez que não havia padronização adequada do método.
Atualmente já existe padronização do teste, que deve ser realizado pelo
método de cromatografia líquida de alta performance (HPLC). O HPLC foi
validado em diferentes populações com uma boa reprodutibilidade entre elas
e permanece estável após a coleta, o que não ocorre quando se afere a
glicose diretamente. É válido lembrar que, mesmo quando se realiza a
dosagem da glicemia nas condições ideais, há chance de erro pré-analítico, de
modo que reduções na ordem de 3 a 10 mg/dL na glicemia plasmática podem
ocorrer mesmo em não-diabéticos, determinando erro de até 12% dos
indivíduos. A determinação da A1C, além de não requerer jejum, tem as
seguintes vantagens: maior estabilidade pré-analítica, menor interferência de
outras condições agudas que possam interferir com a glicemia como infecções
e outros estresses metabólicos. Recomenda-se que os laboratórios clínicos
usem preferencialmente os métodos de ensaio certificados pelo National
Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) com rastreabilidade de
desempenho analítico ao método utilizado no DCCT (HPLC).

Com base nisso, em 2009, após publicação em seu compêndio oficial, a ADA
passou a adotar a hemoglobina glicada como mais uma ferramenta diagnóstica
para o DM. Valores de A1C maiores ou iguais a 6,5% indicam o diagnóstico de
DM(Tabela 3). O ponto de corte de 6,5% não é arbitrário, e representa o ponto
de inflexão da curva de prevalência de retinopatia, assim como ocorre com os
valores diagnósticos da GJ e TOTG. Os já consagrados e conhecidos critérios
diagnósticos de DM baseados na GJ e no TOTG permanecem válidos e
inalterados.
Referências Bibliográficas

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of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2011, 34:Supplement 1,S62-S69.

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Diabetes Mellitus. Leão Zagury, RL Zagury (Eds.). Editora Guanabara Koogan: 71-75,
2009.
Fisiologia e fisiopatologia das células beta: implicações clínicas e
terapêuticas

Capítulo 3

Dr. Lício Velloso

Dr. Augusto Pimazoni Netto

O Pâncreas Endócrino

A porção endócrina do pâncreas é composta por agregados celulares

denominados ilhotas de Langerhans (Fig. 1) distribuídas no parênquima
pancreático em um número que varia de 300 mil a 1,5 milhão,
compostas por quatro tipos celulares [1,2]:

 Células alfa, produtoras de glucagon (15-20% do total);

 Células beta, produtoras de insulina (70-80%);

 Células delta, produtoras de somatostatina (5%);

 Células PP produtoras de peptídeo pancreático (1%) (Figura 2).

Fig. 01 - Estrutura das ilhotas de Langerhans

Com os avanços alcançados na obtenção e caracterização de células-tronco,

torna-se importante conhecer a origem embrionária e as características de
expressão gênica do pâncreas endócrino, e particularmente da célula beta.
Evidências histológicas revelam que o pâncreas endócrino se origina a partir
de precursores do epitélio endodérmico [3], que podem ser identificados, por
volta da metade da gestação, como agregados de poucas células ainda
fundidas ao epitélio dos ductos pancreáticos em formação. Ainda durante o
segundo terço do período gestacional, ilhotas já apresentando características
mais próximas às de adultos, podem ser vistas ligadas a ductos pancreáticos.
Somente poucas semanas antes do final da gestação serão identificadas
ilhotas totalmente envoltas por parênquima pancreático exócrino e com
morfologia e distribuição celular definitiva [4].

Fig. 02 - Células secretoras nas ilhotas de Langerhans

Os mecanismos de diferenciação celular que levam ao desenvolvimento das

células beta são alvos de intensa investigação, pois podem revelar meios de se
obter células produtoras de insulina a partir de precursores indiferenciados.

Genes da família Notch são expressos em ductos pancreáticos e parecem atuar

como repressores do desenvolvimento de células do pâncreas endócrino [5].

Sua supressão faz com que genes comprometidos com as diferentes linhagens
endócrinas possam ser ativados. Desses, os mais importantes são; Pdx1,
envolvido na ativação do gene da insulina e de GLUT2; Isl1, envolvido no
controle transcricional do gene da insulina; genes da família Pax, importantes
na maturação da célula beta; e genes Nkx, importantes na expansão numérica
da população de células beta [6].

Produção e Secreção de Insulina

A expressão do gene da insulina é restrita à célula beta pancreática, o que

confere a esse tipo celular o controle total sobre o único hormônio
hipoglicemiante existente [7]. O gene da insulina se localiza no cromossomo 2
(2p21) sendo composto por 3 exons que codificam uma proteína imatura
denominada pré-proinsulina [8], a partir da qual formar-se a pró-insulina com
86 aminoácidos. Este peptídeo é então direcionado para grânulos secretórios,
onde, por ação de três enzimas, PC2, PC3 e carboxipeptidase H, gerará a
insulina com 51 aminoácidos e o peptídeo C, o qual é armazenado e secretado
em concentração equimolar à insulina (Fig. 3) [9].

Fig. 03 - As moléculas de insulina e de peptídeo C

Mutações no gene da insulina são raras, porém algumas formas são

relacionadas ao desenvolvimento de DM por levarem à produção de uma forma
de insulina com baixa atividade biológica. Pacientes com tais mutações são
hiperinsulinêmicos e inicialmente intolerantes à glicose, progredindo para a
hiperglicemia. De forma interessante e diferente do que ocorre com pacientes
com forma clássica de DM2, tais indivíduos tem resposta normal à insulina
exógena [10].

Sob condições fisiológicas, as concentrações sanguíneas da glicose oscilam

numa faixa estreita. Tal fenômeno, que garante simultaneamente oferta
adequada de nutrientes aos tecidos e proteção contra a neuroglicopenia, só é
possível graças a um sistema hormonal integrado e eficiente, composto por
um hormônio hipoglicemiante, a insulina, e alguns hormônios
hiperglicemiantes como, o glucagon, o cortisol, a adrenalina e o hormônio de
crescimento. Por se tratar do único hormônio hipoglicemiante, a insulina
dispõe de um eficiente e finamente regulado sistema de controle de secreção.

A glicose é o principal estimulador da secreção de insulina (Fig. 4). Sua

entrada na célula beta é garantida por um transportador de alta capacidade e
 baixa afinidade denominado GLUT2. Após sua entrada, a glicose é fosforilada
em glicose-6-fosfato pela ação da enzima glicoquinase (hexoquinase IV),
sendo a seguir direcionada à glicólise, etapa que consome 90% da glicose
transportada ao interior da célula beta e responsável pela geração de piruvato
[11]. Mutações do gene da glicoquinase não são infreqüentes e levam a uma
forma de DM chamada MODY2 (maturity-onset diabetes of the young).

Fig. 04 - Mecanismo de ação dos secretagogos de insulina

O piruvato é direcionado à mitocôndria, transformado em acetil CoA e

metabolizado pelo ciclo de Krebs para produção de ATP (Fig. 4). Com o
aumento da relação ATP/ADP no intracelular, ocorre o fechamento de canais
de K+ - ATP dependentes o que leva à despolarização da membrana. A
abertura dos canais de Ca2+ - voltagem dependente permite influxo de Ca2+
para a célula beta, que ativa um complexo sistema efetor, cujo resultado é a
secreção de insulina (Fig. 4) [11]. Além da glicose, poucos nutrientes (leucina,
a glutamina, a alanina, a arginina, a frutose, e alguns ácidos graxos) podem
induzir de forma independente ou de forma potencializadora (do efeito
primário da glicose) a secreção de insulina [12].

Vários mecanismos complementares desempenham papel importante na

regulação da secreção basal e estimulada da insulina, sendo os mais
importantes, os hormonais, particularmente o glucagon, a somatostatina, a
adrenalina, o cortisol, o hormônio de crescimento, a leptina e a própria
insulina; e os neurais, que por estímulo colinérgico aumentam, e por estímulo
adrenérgico inibem a secreção da insulina [13,17].

É importante ressaltar que alguns medicamentos em uso clínico modulam a

secreção de insulina por atuarem em etapas fundamentais do processo
secretório. As sulfoniluréias e as glinidas se ligam a uma proteína componente
dos canais de K+ - ATP dependentes, chamada SUR1. Tal interação promove o
fechamento desses canais, despolarizando a célula beta e induzindo a
abertura de canais de Ca2+ - voltagens dependentes.

Referência ao DM Neonatal

De forma inversa, a diazoxida também interage com proteínas SUR1, porém

neste caso impedindo o fechamento dos canais de K+ - ATP dependentes,
mesmo quando a relação ATP/ADT intracelular favorece tal evento. Essa
droga, utilizada em algumas condições oftalmológicas, inibe a secreção de
insulina estimulada por glicose. Bloqueadores de canais de Ca2+ como
verapamil e nifedipina, utilizados no tratamento da hipertensão arterial,
reduzem o influxo de Ca2+ e inibem a secreção de insulina induzida por
glicose, entretanto seu efeito inibitório, por ser moderado, raramente se
torna um problema na prática clínica [18]

Distúrbios funcionais das Ilhotas Pancreáticas nas principais Forma de DM

As perdas funcionais, totais ou parciais, da capacidade produtora e secretória

da célula beta pancreática, foram consideradas, em tempos pregressos, como
um fenômeno presente apenas em DM tipo 1, em algumas formas genéticas de
diabetes, hoje reconhecidos como MODY, e em algumas formas de DM
decorrentes da perda funcional pancreática produzida por drogas, agentes
tóxicos ou doenças do pâncreas exócrino que afetem a função endócrina.

Hoje, reconhece-se que na forma mais prevalente de DM, o DM2, a perda

funcional da célula beta é condição sine qua non para o desenvolvimento do
quadro hiperglicêmico.

Fig. 05 - Perda da função pancreática com o decorrer do tempo de diabetes

Serão discutidas a seguir as principais características dos distúrbios funcionais
da célula beta no DM1A, DM2 e em algumas formas de MODY.

Diabetes mellitus tipo 1A

A destruição progressiva e específica das células beta pancreáticas por

mecanismo autoimune é a base fisiopatológica do DM1A. As razões pelas quais
alguns indivíduos na população passam, em um determinado momento de suas
vidas, a apresentar reatividade autoimune contra antígenos próprios da célula
beta é questão de intensa investigação.

Entre as razões mais aceitas no momento, encontram-se a falha na seleção

linfocitária no timo durante a ontogênese do sistema imune; a expressão
anômala de auto-antígenos através de algumas moléculas do MHC (o que
explicaria o risco relativo elevado oferecido por alguns genótipos de HLA,
particularmente DR3 e DR4); a infecção por alguns tipos de vírus ou bactérias
em indivíduos geneticamente predispostos; ou ainda a exposição a fármacos,
alimentos ou a outros fatores ambientais pouco conhecidos [19].

A destruição da célula beta é dependente de uma resposta imunológica

predominantemente celular, com ativação de linfócitos T- CD4 e -CD8.

Em modelos animais, a doença pode ser induzida independente da presença

de linfócitos T-CD8, mas não da presença de T-CD4, o que sugere que a
expressão ?, coordenada por taisg? e IFNblocal de citocinas, principalmente
TNF-alfa, IL-1 linfócitos, é fator necessário à destruição celular. Na prática
clínica, detecta-se a presença de autoanticorpos contra antígenos da célula
beta em todos os pacientes com DM1A.

Tais anticorpos não desempenham papel importante na destruição das células

insulino-produtoras, mas servem como marcadores da doença e são utilizados
como fatores preditivos para screening populacional ou na investigação de
indivíduos sob risco acentuado de desenvolver a doença. Os principais
autoanticorpos que podem ser determinados por métodos disponíveis em
laboratórios de referência são ICA, insulina, GAD65 e ICA512 [20,21].

Como a lesão das células beta pancreáticas é dependente de mecanismos

autoimunes estudos clínicos com uso de imunossupressores, na tentativa de se
impedir a progressão da doença, foram realizados nas últimas décadas. O uso
do potente imunossupressor ciclosporina A foi capaz de deter o avanço da
doença enquanto em uso, entretanto as conseqüências da potente
imunossupressão associadas a outros efeitos colaterais do fármaco
inviabilizam seu uso clínico. Outras abordagens imunossupressoras ou
imunomoduladoras como metotrexate, nicotinamida, BCG, timodulina e
insulinoterapia oral, tiveram resultados insatisfatórios no controle da doença
[22].

MODY

Maturity-onset diabetes of the young é definido como uma forma de DM

monogênica, dominante, decorrente de mutações em genes que levam a
disfunção da célula beta. De uma forma geral, há baixa produção de insulina
frente a necessidades básicas periféricas. Pacientes são jovens, magros e há
recorrência familiar por pelo menos duas gerações. De acordo com dados de
vários estudos populacionais os genes mais freqüentemente envolvidos são:
HNF-1 alfa (MODY3), 52% dos casos; e, glicoquinase (MODY2), 14% dos casos;
outros genes afetados de forma mais rara são HNF-4 alfa (MODY1) e HNF-1
beta (MODY5). Aproximadamente 10% dos pacientes que preenchem critérios
clínicos e familiares para diagnóstico de MODY não têm genes envolvidos
identificados [24].

Diabetes Mellitus Tipo 2

A incapacidade da célula beta em responder à crescente demanda periférica

de insulina, observada durante a evolução progressiva da insulino-resistência
em indivíduos intolerantes à glicose, é aceito hoje como o fenômeno
determinante no desenvolvimento do DM2. Alguns fatos corroboram tal
conceito. Primeiro, todos os pacientes com DM2 tem disfunção mensurável da
célula beta; segundo, a magnitude da insulino-resistência, após instalada
sofre pequeno ou nenhum incremento com o tempo, por outro lado, a
deterioração da função da célula beta é progressiva; terceiro, há perda
progressiva da resposta da célula beta à terapêutica com sulfoniluréias [20].

A primeira e mais marcante evidência clínica da disfunção da célula beta em

pacientes com predisposição para DM2 é a perda da primeira fase de secreção
de insulina. (Fig.6).
 Fig. 06 - As duas fases da secreção fisiológica da insulina

Alterações na segunda fase de secreção e modificação no padrão pulsátil de

secreção aparecem com a evolução da doença. Durante a evolução da
resistência à insulina, particularmente em indivíduos obesos, observa-se
aumento progressivo da concentração sanguínea basal de insulina. Esse
incremento pode ser mantido em algumas pessoas, e perdido em outras. As
primeiras se manterão normoglicêmicas e resistentes à insulina, enquanto as
segundas perderão definitivamente a capacidade de manter a homeostase da
glicose [23].

Várias causas têm sido apontadas como determinantes da perda funcional da

célula beta. Alguns polimorfismos, como do fator de transcrição TCF7L2 ou da
proteína Kir6.2, foram identificados em populações especificas, porém
alterações genéticas comuns a múltiplas populações não foram identificadas.

Entre causas aparentemente não-genéticas discutem-se os papéis da disfunção

mitocondrial com aumento da produção de espécies reativas de oxigênio, da
glicotoxicidade, da lipotoxicidade, do estresse de retículo endoplasmático e
finalmente da própria ação autócrina e parácrina da insulina, promovendo
controle de sua própria síntese e secreção [14,15,23].

Dada a complexidade genética e a multifatorialidade ambiental de DM2,

acredita-se que no futuro distintos mecanismos fisiopatológicos serão
caracterizados, todos levando a um quadro clínico comum com coexistência
da resistência à insulina e falência da célula beta.

Resistência à insulina X deficiência insulínica: aspectos clínicos e

implicações terapêuticas.

Conforme mencionado, a hiperglicemia do DM2 resulta de dois mecanismos

básicos, a resistência periférica à ação da insulina e a deficiência da produção
deste hormônio pelas células beta do pâncreas, como mostra a figura 7.
 Fig. 07 - Fatores geradores da hiperglicemia

Tais mecanismos podem ser precipitados pela presença de certos fatores

como uma predisposição genética, a obesidade, a inatividade física e o
envelhecimento, que interferem ou na reserva funcional das células beta ou
na sensibilidade tecidual à insulina ou em ambos os defeitos. É difícil definir,
para cada paciente, qual a participação do componente de resistência à
insulina e da deficiência insulínica mas, na maioria dos casos, as duas
condições coexistem em proporções diferentes para diferentes pacientes. Os
indivíduos obesos são em geral mais resistentes à insulina, apresentam
insulinemia elevada e mais frequentemente intolerância à glicose. Uma linha
de investigação sugere o envolvimento do acúmulo de gordura visceral na
gênese da resistência à insulina. Porém, não está totalmente esclarecido qual
defeito ocorre primeiro.

A perda de função da célula beta é um fator que aparece precocemente no

desenvolvimento do DM2. Em condições normais, a secreção insulínica ocorre
em dois picos ao se iniciar uma refeição: o primeiro pico é necessário para a
utilização da glicose proveniente da refeição e também para sinalizar o fígado
e inibir a produção endógena de glicose logo após a refeição. No indivíduo
sadio, as duas fases de secreção de insulina estão preservadas enquanto no
portador de DM, há perda da primeira fase e atraso na segunda fase deste
processo (figura 8).
 Fig. 08 - No portador de DM2, o estímulo de glicose não promove a primeira
fase da secreção de insulina

Há evidências de que o declínio da função da célula beta possa ocorrer até 10

anos antes do momento do diagnóstico. Como o diagnóstico do DM em geral é
feito tardiamente, o que se observa é que ao diagnosticar a doença o paciente
já apresenta deficiência na capacidade secretória de insulina da ordem de
50%.

Na evolução do DM, cada um dos mecanismos básicos tem um padrão de

evolução específico, podendo ter início até 10 anos antes do diagnóstico. Na
fase inicial do processo, tanto a resistência à insulina como a deficiência
insulínica apresentam uma curva ascendente, refletindo a situação clínica que
ocorre progressivamente na fase de pré-diabetes: à medida que a resistência
à insulina progride, as células beta respondem com aumento inicial na
secreção de insulina, com o objetivo de superar os efeitos hiperglicemiantes
da resistência à insulina.

Em geral, quando a doença é diagnosticada já existe um estado de deficiência

insulínica progressivo, manifesto por níveis cada vez mais baixos de
insulinemia. Entretanto, é importante salientar que a resistência à insulina
pode aumentar substancialmente se o indivíduo continuar a ganhar peso,
devido à hipertrofia do tecido adiposo particularmente visceral.

Por outro lado, quando o indivíduo perde 5% a 10% do peso corpóreo, essa
perda aparentemente discreta já apresenta um impacto positivo importante
na diminuição da resistência à insulina, o que se reflete por necessidades de
doses menores de antidiabéticos, que eventualmente poderão ser inclusive
suspensos se o componente de resistência à insulina for significativo e se a
perda de peso for mais acentuada.

Glicotoxidade e Lipotoxicidade como fatores Hiperglicemiantes

A glicotoxicidade caracteriza-se por efeitos adversos da hiperglicemia crônica
sobre a função da célula beta e incluem três conseqüências distintas:
diminuição da tolerância à glicose; exaustão das células beta e redução da
massa de células beta por apoptose. A diminuição da tolerância à glicose
deve-se a uma refratariedade reversível do mecanismo de liberação da
insulina produzida após a exposição a níveis elevados de glicemia devida a
auto-oxidação da célula beta. Nessas circunstâncias, ocorre um mecanismo
fisiológico adaptativo para preservar a célula beta, reduzindo a primeira fase
de produção de insulina e promovendo menor supressão da liberação hepática
de glicose após as refeições, aumentando ainda mais a hiperglicemia pós-
prandial.

A consequência prática direta da glicotoxicidade é a incapacidade de alguns

pacientes com glicemia bastante elevada, geralmente acima de 300 mg/dl em
jejum, no sentido de não conseguirem uma redução adequada dos
níveis glicêmicos apenas com o tratamento oral, necessitando de um período
variável de terapia insulínica para restaurar os níveis glicêmicos para
patamares aceitáveis. Para muitos pacientes, essa conduta terapêutica
controla a glicotoxicidade e permite que o paciente passe a responder
adequadamente aos antidiabéticos orais.

Fig. 09 - Fatores geradores da hiperglicemia

A lipotoxidade geralmente ocorre em portadores de DM2 e obesidade, com

adiposidade visceral. Neste caso, são os níveis elevados de ácidos graxos, por
períodos prolongados, que resultam em resposta diminuída das células beta
aos níveis de glicose sanguínea. Em condições normais, os ácidos graxos são
uma forma de energia para as células beta mas se tornam tóxicos quando em
concentrações cronicamente elevadas e em indivíduos geneticamente
predispostos ao DM2. Os efeitos deletérios dos ácidos graxos são mediados
pela presença do excesso de glicose, uma vez que os lípides aumentados não
alteram a função das células beta em modelos animais mantidos em níveis
normais de glicemia.

Implicações terapêuticas da resistência à insulina e da deficiência

insulínica

Atualmente, dispomos de várias opções farmacológicas para o tratamento do

DM2, as quais foram desenvolvidas graças aos conhecimentos adquiridos sobre
a fisiopatologia da resistência à insulina e da deficiência insulínica. Os
medicamentos que agem combatendo a resistência periférica à ação da
insulina exercem seus efeitos terapêuticos através de dois mecanismos
básicos: estimulando a captação de glicose pelos músculos e tecido adiposo e
reduzindo a liberação de glicose pelo fígado. Este grupo de fármacos é
conhecido como “grupo dos sensibilizadores da insulina” e inclui duas classes
terapêuticas: as biguanidas (metformina) e as glitazonas. Ambas apresentam
os mecanismos de ação semelhantes, porém, com intensidades e tecidos
distintos. Por exemplo, a metformina age preponderantemente no fígado,
reduzindo a liberação hepática de glicose, mas também age secundariamente
em nível dos músculos e do tecido adiposo, diminuindo a resistência à ação da
insulina. Por outro lado, a preponderância de mecanismos de ação é inversa
no caso das glitazonas, ou seja, estas agem preponderantemente nos músculos
e no tecido adiposo e também apresentam ação redutora sobre a liberação de
glicose pelo fígado, embora em menor escala que a metformina.

Por outro lado, o grupo terapêutico que age estimulando a produção interna
de insulina pelas células beta é representado pelos chamados “secretagogos
de insulina”, os quais podem ser de curta duração (como as glinidas, para uso
prandial, com duração aproximada de 2 horas) ou de duração mais ampliada
(como as sulfoniluréias, para cobertura insulínica por períodos de 12 a 24
horas).

É importante notar que os sensibilizadores da ação periférica da insulina não

costumam causar hipoglicemia, mesmo quando o paciente não se alimenta nos
horários previstos. Por outro lado, os secretagogos de insulina de duração
mais prolongada continuarão a exercer seu efeito estimulador da secreção de
insulina pelas células beta, independentemente do paciente ter ou não se
alimentado nos horários previstos. Por essa razão, deve-se sempre ter em
mente a possibilidade da ocorrência de hipoglicemias nestes pacientes,
principalmente quando as refeições não acontecem nas quantidades e nos
horários previstos.

Outro grupo terapêutico é constituído por fármacos que retardam a absorção

intestinal da glicose e, assim, reduzem a hiperglicemia pós-prandial. Esses
quatro grupos terapêuticos mencionados e seus respectivos mecanismos de
ação estão resumidos na figura 10 a seguir.

Fig. 10 - Os diferentes mecanismos de ação dos antidiabéticos orais

Mais recentemente, uma nova classe de medicamentos está sendo

introduzida, com uma abordagem terapêutica direcionada à inibição da
secreção de glucagon, um hormônio produzido pelas células alfa das ilhotas
pancreáticas e que apresenta um efeito oposto ao da insulina, ou seja, um
efeito hiperglicemiante. Os chamados hormônios intestinais ou incretinas
exercem fisiologicamente essa função.

Dois grupos terapêuticos exercem uma ação farmacológica semelhante à das

incretinas: os incretinomiméticos e os inibidores da enzima DPP-IV. Por se
tratar de agentes terapêuticos ainda não lançados em alguns países, ainda não
se definiu a participação desse grupo nos algoritmos de tratamento do DM2.
Devido à grande atualidade deste tema, sugerimos a leitura de capítulos
específicos sobre o assunto mencionados a seguir.

Referências bibliográficas

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O sistema renina-angiotensina na resistência à insulina e hipertensão

Capítulo 4

Dra. Sandra Ferreira

Introdução

DM e hipertensão arterial (HA), isoladamente, estão

associados à elevada morbi-mortalidade cardiovascular.
Estudos epidemiológicos revelam que HA é cerca de 2
vezes mais frequente nos indivíduos diabéticos quando
comparados à população não-diabética (figura 1). A
associação das 2 doenças é amplamente conhecida e tal
fato potencializa os efeitos deletérios sobre o sistema
cardiovascular. O Multiple Risk Factor Intervention Trial -
MRFIT mostrou que, em particular no portador de DM, à
medida que a pressão arterial (PA) se eleva cresce a taxa
de mortalidade por esta causa (figura 2).

Fig. 01 - Frequência da hipertensão arterial na população diabética e não

diabética.
Fig. 02 - Aumento da mortalidade proporcional ao aumento da pressão arterial
em indivíduos com ou sem diabetes.

A resistência à insulina – defeito básico na etiopatogenia do DM tipo 2 – é

considerada um elo fisiopatogênico entre o DM e a HA. Os mecanismos
intracelulares geradores da redução da ação hormonal são hoje
satisfatoriamente conhecidos. Amplas evidências confirmam a associação da
HA a outras condições de resistência à insulina, como é o caso da obesidade e
DM tipo 2, integrantes da chamada síndrome metabólica. A HA presente no
espectro da síndrome metabólica é considerada “sal-sensível”, ou seja,
responsiva às variações no consumo de sal.

Em resposta à resistência tecidual à ação da insulina, há secreção insulínica

aumentada pelas células beta e consequente hiperinsulinemia. Concentrações
elevadas de insulina exacerbam seus efeitos sobre a reabsorção renal de
sódio, bem como ativam do sistema nervoso simpático; ambos os efeitos
contribuem para elevar a PA. Porém, este raciocínio fisiopatológico para
gênese de HA esbarrava nos resultados conflitantes de experimentos nos quais
a insulina administrada no intravascular determinava efeito vasodilatador. O
estado de resistência à insulina, presente inclusive em células do endotélio de
indivíduos com síndrome metabólica, explica, em parte, o aparente efeito
hemodinâmico contraditório.

Hoje se sabe que a condição de resistência à insulina é um fator relevante

para a instalação de estado pró-hipertensivo. A angiotensina II, potente
agente vasoconstritor, está envolvida no desenvolvimento de ambas,
resistência à insulina e HA; agentes que inibem a ação da angiotensina
(inibidores da enzima conversora da angiotensina ou bloqueadores do seu
receptor) não apenas reduzem a PA, mas também são capazes de restaurar a
sensibilidade à insulina.
Com base nestas observações postulou-se que destas interrelações da
angiotensina II às vias de sinalização de insulina poder-se-ia compreender
como a angiotensina geraria resistência à insulina, predispondo à intolerância
à glicose, além de elevação da PA. Estudos experimentais apontam efeito
inibidor da angiotensina II sobre a secreção de insulina; em paralelo, estudos
in vitro evidenciam o mecanismo intracelular pelo qual a angiotensina reduz a
captação de glicose.

Os mecanismos que elevam a PA do indivíduo com manifestações da síndrome

metabólica são múltiplos, mas certamente envolve, dentre outros, o sistema
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), como gerador e mantenedor dos
níveis pressóricos aumentados. Em adição ao efeito vasoconstritor direto da
angiotensina II, este hormônio estimula a secreção adrenal de aldosterona,
cuja ação principal é a reabsorção renal de sódio, aumentando o débito
cardíaco e a PA.

Um estado hiperglicêmico crônico provoca hiperfiltração glomerular e per se

desencadeia mecanismos renais retentores de sal. O conteúdo corporal de
sódio aumentado em indivíduos com DM potencializa a ação pressórica da
angiotensina II. Além da vasoconstrição, estimulando receptores AT1 e AT2
presentes nos túbulos proximais, a angiotensina II contribui para agravar a
retenção de sódio e água.

Na musculatura lisa vascular e nos rins, a angiotensina II exerce sua ação

essencialmente via receptores AT1, sobre os quais atua importante classe de
agentes anti-hipertensivos (bloqueadores do receptor da angiotensina – BRAs),
largamente empregados na prática clínica para controle da PA.

Adicionalmente, há evidências in vitro de que a angiotensina II, atuando sobre

seus receptores AT2, possa ser dotada de efeitos promotores de proliferação
celular na parede vascular. A somatória de ações vasoconstritoras, tróficas e
sobre a volemia resulta em papel definitivo do SRAA na elevação da PA em
indivíduos com DM. Porém, a retenção renal de sódio tende, em médio prazo,
a determinar compensatoriamente supressão deste sistema. Assim, a
manutenção de níveis pressóricos aumentados deve ser, portanto, dependente
de mecanismos outros, especialmente a ativação do sistema nervoso
simpático.

Já se observou que indivíduos diabéticos apresentam sensibilidade vascular

aumentada a substâncias vasopressoras como a angiotensina II e
noradrenalina. Alterações no transporte de cátions na musculatura lisa do
vaso, provocada pela hiperinsulinemia, pode resultar em aumento do cálcio e
sódio intracelular, o que o torna hiperativo a estímulos com substâncias
endógenas vasopressoras. Fechando-se um ciclo vicioso, o comprometimento
do fluxo sanguíneo para a musculatura esquelética, principal sítio de ação da
insulina, poderia agravar um estado de resistência à insulina.

Outra linha de investigação reforça a estreita ligação do SRAA com

anormalidades do metabolismo da glicose, distribuição central da adiposidade
corporal e HA. Adiposidade excessiva comumente precede a instalação do DM
tipo 2. O tecido adiposo – especialmente visceral – tem sido implicado na
ativação do SRAA, uma vez que pré-adipócitos humanos são capazes de
produzir angiotensinogênio, a enzima conversora e de secretar angiotensina
II.

Outros genes controladores da produção de substâncias relevantes para este

sistema (da renina, proteína ligadora da renina e do receptor 1 da
angiotensina) são expressos em pré-adipócitos, reforçando a participação
deste tecido no controle da PA. Achados em tecido adiposo visceral humano
comprovam ser este metabolicamente mais ativo que o subcutâneo, sendo
importante fonte de angiotensinogênio para a circulação, além do fígado. A
renina é responsável pela transformação deste precursor hormonal em
angiotensina I. Em órgãos-alvo, sob a ação da enzima conversora da
angiotensina (ECA), é convertida à forma ativa, a angiotensina II, que
estimula a síntese adrenal de mineralocorticóides e, consequentemente, a
expansão do volume extracelular (figura 3).

Fig. 03 - Fatores envolvidos na gênese da hipertensão arterial.

Mais recentemente, foi identificado novo fator sintetizado no tecido adiposo,

cuja ação principal é estimular a produção e liberação de minerolocorticóide
pelas adrenais. Este novo hormônio representa mais um elo fisiopatogênico da
obesidade com a HA.
Além do angiotensinogênio e do fator liberador de mineralocorticóide que
interferem mais diretamente no controle da PA, o tecido adiposo produz
outros hormônios (leptina, resistina, adiponectina) e citocinas (TNF-alfa, PAI-
1, interleucinas) que atuam na sensibilidade à insulina, função endotelial
e/ou na hemodinâmica, contribuindo para aterogênese e risco de fenômenos
trombo-embólicos. A este conjunto de anormalidades presente em indivíduos
obesos somam-se as conseqüências da resistência à insulina sobre o
metabolismo lipídico. A dislipidemia também desempenha papel fundamental
no processo aterosclerótico do indivíduo obeso diabético hipertenso,
conforme abordado neste e-book. Partículas pequenas e densas de LDL-
colesterol penetram mais facilmente no espaço subendotelial, desencadeando
a formação de células espumosas, inflamação e espessamento da parede
arterial, que oferecem resistência ao fluxo sanguíneo, contribuindo, assim,
para elevar os níveis pressóricos.

No que diz respeito aos efeitos intracelulares da angiotensina II sobre a

sensibilidade à insulina, os achados na sua maior parte associam este
hormônio à resistência à insulina, apesar de alguns sugerirem que em
condições normais a angiotensina II melhoraria a sensibilidade. Resultados
obtidos estudos in vitro e in vivo auxiliam no entendimento destas
divergências (Folli F, Saad MJ, Velloso L, Hansen H, Carandente O, Feener EP,
Kahn CR. Crosstalk between insulin and angiotensin II signalling systems. Exp
Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107:133-9). À semelhança da insulina,
observou-se que a angiotensina II, atuando via receptores AT1, estimula a
fosforilação dos substratos do receptor de insulina (IRS-1 e IRS-2), os quais
habitualmente ativariam a PI3-kinase e, em última análise, promoveria o
transporte de glicose. Porém, em contraste com o efeito da insulina, a
angiotensina II inibe a atividade desta enzima, comprometendo a captação de
glicose. Em situações de hiperatividade do SRAA (por exemplo, na obesidade),
há comprometimento da via de sinalização da insulina, agravando para
resistência à insulina e anormalidades características da síndrome
metabólica.

Conforme apresentado na figura 4, é aceito que indivíduos com acúmulo de

gordura visceral apresentam diversos mecanismos ativadores do SRAA,
predispondo-os à HA. Somando aos efeitos decorrentes da hiperinsulinemia
(retenção de sódio e água, ativação simpática e hipertrofia da parede
arterial), da resistência à insulina e vasoconstrição induzidas pela
angiotensina no processo hipertensivo, outros investigadores aventam que o
excesso de gordura intra-abdominal poderia estimular o SRAA por compressão
mecânica dos rins, favorecendo a liberação de renina pelo aparelho
justaglomerular. Ainda em decorrência da obesidade, a apnéia do sono tem
sido implicada na geração ou perpetuação da HA por estímulo simpático e da
córtex adrenal (Lavie P et al. BMJ 2000; 320:479-482).
Numa linha oposta, outros defendem que a ativação do SRAA é que seria
geradora de hipertrofia do tecido adiposo, obesidade central e a resistência à
insulina. Assim, é possível que estas relações causa-efeito na PA, envolvendo
o SRAA e a adiposidade corporal, sejam bidirecionais e se retroalimentem na
geração da HA.

Fig. 04 - Possíveis mecanismos geradores de hipertensão arterial associada à

obesidade.

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 Improving CV disease risk in women (com voz e imagem)

Dra.Susan Lakosi e Dra. WendyPost
acessado em 05/02/2007.

 New Frontiers in the Management of Cardiometabolic Risk CME

Peter Libby, MD; Louis J. Aronne, MD, FACP; Deepak L. Bhatt, MD,
FACC, FSCAI, FESC, FACP; Jorge Plutzky, MD
acessado em 05/02/2007

 Adiposidade ou Adiposopatia?
Dr. Reginaldo Albuquerque
acessado em 06/02/2007
O papel dos hormônios intestinais no controle glicêmico

Capítulo 5

Dr. Ney Cavalcanti

Dr. Daniel da Costa Lins

Introdução

Hoje sabemos ser o trato gastrointestinal o nosso maior órgão

endócrino. Ele produz muitos hormônios, dos quais conhecemos apenas
alguns, que desempenham importantes ações na nossa homeostase. Os
primeiros estudos com os hormônios gastrointestinais sugeriam que as
suas ações se restringiam apenas ao funcionamento do tubo digestivo,
como secreção ácida do estômago e contração da vesícula biliar.
Somente a partir de 1973 quando foi demonstrado, que um deles, a
colecistoquinina (CCK) tinha influência sobre o apetite, surgiu aumento
de interesse nestes peptídeos e a descoberta de que também outros
destes hormônios tinham ações fora do sistema digestivo. O sistema
nervoso central (SNC) os receptores para estes peptídeos se localizam
principalmente para o controle no hipotálamo e tronco encefálico. É
através dessas mensagens que controlamos a nossa fome, saciedade e
gasto energético. Estudos recentes indicam a existência de um sistema
no tubo digestivo que identifica a presença de alimentos e sinaliza o
SNC via mecanismos neurais e endócrinos a regular a curto prazo o
apetite e a saciedade.

Neste capítulo será discutida a função do trato gastrointestinal no

balanço energético e avaliar a possibilidade de utilização destes
peptídeos ou seus receptores como novas rotas no controle da
obesidade e suas comorbidades.

Colecistoquinina (CCK)

A colecistoquinina (CCK) é um peptídeo produzido pelas células I do

duodeno e jejuno, assim como no cérebro e no sistema nervoso
entérico. A CCK é secretada em resposta aos nutrientes no lúmen
intestinal, especialmente gorduras e proteínas. Esta molécula de CCK é
clivada em pelo menos 6 peptídeos que se ligam aos seus receptores.
Há dois tipos distintos de receptores para a CCK. O receptor CCK1
predomina no tubo digestivo enquanto o receptor CCK 2 predomina no
cérebro.

Apesar de a CCK apresentar como funções principais o controle da

vesícula biliar, da saciedade e das secreções pancreáticas, este peptídeo
também exerce ação relevante no controle do metabolismo dos carboidratos.
A CCK exerce suas funções no controle glicêmico via receptor CCK2 no
pâncreas. Em ratos a CCK estimula a secreção de insulina “in vivo” ou em
cultura de pâncreas. Em humanos, níveis acima do fisiológico estimulam a
secreção de insulina. Entretanto o bloqueio do receptor da CCK não diminui a
secreção de insulina pós-prandial. Estes resultados levam a conclusão que a
CCK pode estimular a secreção de insulina, mas não é essencial para a
secreção pancreática de insulina. O uso da CCK reduz a hiperglicemia e
estimula a proliferação de células beta em ratos após injúria pancreática. A
demonstração através da infusão de CCK-8 do aumento da secreção da
insulina pós-prandial em humanos sem alterar significativamente os níveis de
GIP, GLP-1 e glucagon sugerem que o CCK pode ser explorado no futuro como
uma forma de tratamento para o DM2.

Glucagon-like peptídeo 1 (GLP-1)

O GLP-1 é um peptídeo intestinal de 30 aminoácidos produzido pelas células l

localizadas no íleo distal e colón. O GLP-1 é rapidamente secretado no
intestino distal logo após a refeição. A secreção deste peptídeo é controlada
pela combinação de estímulos neurais e endócrinos. Posteriormente o contato
direto do nutriente com as células l do intestino também estimulam a
secreção do GLP-1.

Figura 1 – As diversas ações fisiológicas do GLP-1

A maioria do GLP-1 circulante é degradado pela enzima dipeptidil peptidase 4
(DPP-4) em apenas 2 minutos. Os receptores do GLP-1 são expressos no trato
intestinal, pâncreas endócrino e snc.

O GLP-1 na fisiologia da alimentação tem grande importância no "ileal brake"

mecanismo inibitório no qual o trato intestinal distal regula a passagem de
alimentos através do tubo digestivo. O GLP-1 através do "ileal brake" inibe a
motilidade do trato gastrintestinal, reduz as secreções gastroentéricas e
diminui o esvaziamento gástrico. O GLP-1 diminui o apetite em várias espécies
animais inclusive no homem. A injeção periférica do GLP-1 aumenta a
saciedade em indivíduos de peso normal, obesos e em diabéticos. Pacientes
tratados tanto com o GLP-1 ou agonistas do receptor do GLP-1 perderam peso
em estudos de até 2 anos. Os efeitos anoréticos são mediados principalmente
através do receptor GLP-1 r, porque o efeito está ausente em ratos com
deficiência deste receptor e são prontamente revertidos com o bloqueio
seletivo através do antagonista do GLP-1 r.

Figura 2 – Ações fisiológicas dos inibidores da DPP-IV

A constatação que os obesos apresentavam um menor nível circulante de GLP-

1 e uma resposta pós-prandial atenuada trouxe ânimo no meio científico com
a utilização do agonista do GLP-1 na perda de peso. Porém a observação de
casos de hipoglicemia com este peptídeo em pacientes não diabéticos limitou
o seu uso como droga antiobesidade isoladamente.

A secreção de GLP-1 tem se mostrado deficiente em pacientes com

DM2.Estudos recentes indicam que a redução do efeito incretínico nos
pacientes com DM2, esteja mais relacionado a hiperglicemia crônica, do que
um defeito primário na ação do GLP-1.No momento, as pesquisas clínicas
estão focadas no efeito incretínico do GLP-1 e seu uso como droga
hipoglicemiante. O GLP-1 aumenta a secreção de insulina glicose dependente,
inibe a secreção de glucagon e aumenta o crescimento de células beta
pancreáticas. A infusão subcutânea por 6 semanas do GLP-1 melhorou o
controle glicêmico em pacientes diabéticos descompensados. O maior
obstáculo para o uso da molécula do GLP-1 é o seu tempo de meia vida curto
via inativação pelo DPP-4. Por isso alguns agonistas do GLP-1 resistentes a
degradação do DPP-4 (exenatida e liraglutida) e drogas inibidoras do DPP-4
(vidagliptina e sidagliptina) foram desenvolvidas como uma nova classe de
agentes hipoglicemiantes. Os ensaios clínicos com os incretinomiméticos
(exenatida e liraglutida) mostraram uma redução nas glicemias de jejum, pós-
prandial e hemoglobina glicada (1 a 2%) associado à perda de peso. O efeito
adverso mais comum com os agonistas do GLP-1 foi a náusea, porém de forma
leve e que melhorava com o passar do tempo. Os inibidores da DPP-4
(sidagliptina, vidagliptina e saxagliptina) reduziram a hemoglobina glicada em
0,5 a 1% com menos efeitos adversos e sem ganho de peso. Esta nova classe
de medicamento parece também expandir a massa de células beta em estudos
pré-clinicos.

Estudo recente com pacientes no pós-operatório de gastroplastia com bypass

sem perda de peso importante ainda já apresentavam um aumento no GLP-1
pós-prandial. Este trabalho sugere que a modificação na anatomia do tubo
digestivo pela cirurgia faria com que o alimento entrasse em contato mais
rápido com as células l levando a esta resposta hormonal.

O GLP-1 apresenta importância fisiológica na homeostasia da energia e no

metabolismo dos carboidratos, transformando esta molécula num atrativo
para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2, pois a hiperestimulação do
receptor do GLP-1 leva a uma melhora do controle glicêmico, mantendo ou
até reduzindo o peso corporal.

Polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP)

O GIP é uma incretina secretada pelas células k após absorção de carboidratos

e lipídios. Estas células estão presentes principalmente no intestino delgado,
porém mais densamente no duodeno. A secreção do GIP é muito aumentada
em resposta ingestão alimentar aumentando 10 a 20 vezes a sua concentração
plasmática. O GIP assim como o GLP-1 quando secretado é degradado pela
enzima DPP-4 tendo a sua atividade biológica de apenas 5 a 7 minutos em
humanos.

A principal ação do GIP é estimular a secreção de insulina glicose dependente.

A diminuição ou anulação da ação do GIP em experimentos animais gerou uma
deficiência de insulina após a administração de glicose, demonstrando a
função do GIP como uma incretina essencial. O GIP é uma potente incretina
em indivíduos normais, porém as suas ações glicoregulatórias via GIP exógeno
estão diminuídas nos diabéticos tipo 2. A secreção do GIP basal e pós-prandial
em pacientes diabéticos tipo 2 é praticamente normal quando comparada a
indivíduos sadios. Alguns trabalhos mostram que aproximadamente 50% dos
parentes não diabéticos de primeiro grau dos diabéticos tipo 2 já apresentam
uma menor responsividade ao GIP. Portanto, a redução das ações
insulinotrópicas do GIP nos diabéticos pode ser devido à combinação de
defeitos adquiridos e genéticos.

Figura 3 – Mecanismos de estimulação das células beta do pâncreas para a

produção de insulina.

A cirurgia bariátrica, principalmente a derivação gástrica em Y de Roux, que

inclui o bypass do intestino delgado, seria esperada a redução do GIP. Porém
alguns trabalhos demonstraram uma não modificação e outros grupos aumento
do GIP no pós-operatório. A diferença na secreção deste peptídeo pode ser
devido a variações na técnica cirúrgica. O impacto da alteração da dinâmica
da secreção do GIP no pós-operatório e seus efeitos hipoglicemiantes não
ficaram bem elucidados até o momento.
Oxintomodulina

A oxintomodulina assim como o GLP-1 é um produto do gene do pré-pró-

glucagon secretado na circulação pelas células l no período pós-prandial.
Originalmente caracterizado como um inibidor da secreção ácida gástrica,
este peptídeo também reduz a ingesta alimentar quando administrado
centralmente a roedores ou perifericamente a roedores e humanos. A
oxintomodulina estimula a secreção de insulina, lentifica o esvaziamento
gástrico e inibe a secreção de ghrelina. A oxintomodulina se liga ao receptor
do GLP-1.

Trabalho recente mostrou que a oxintomodulina quando administrada

subcutaneamente em indivíduos com obesidade e sobrepeso por 4 semanas
levou a uma significativa perda de peso de 2,3 kg comparada com 0,5 kg do
grupo controle. Além disto, a oxintomodulina parece ter um efeito no
aumento do gasto energético. Recente trabalho demonstrou através de
calorimetria indireta um aumento de 25% no gasto calórico com a utilização
deste peptídeo.

Estudo recente demonstrou um aumento na oxintomodulina no pós-operatório

da Gastroplastia em Y de Roux (GYR) quando comparado ao grupo de
tratamento clínico. De maneira similar ao GLP-1 a oxintomodulina aumenta
secreção de insulina e pode ser considerada uma incretina. O aumento da
oxintomodulina sugere uma contribuição indireta desta na melhora do
controle glicêmico após GYR.

A oxintomodulina é uma das primeiras terapias que demonstra diminuição do

apetite associado a aumento espontâneo do gasto energético. A sua limitação
assim como o GLP-1 é a inativação em grande parte pela enzima dipeptidil
peptidase 4 (DPP-4). Na prática clinica seria necessário à utilização de
análogos resistentes a degradação como opção no tratamento da obesidade.

Peptideo YY (PYY)

O PYY é um peptídeo de 36 aminoácidos da família do PP e do NPY. O PYY é

produzido pelas células l do trato gastrointestinal principalmente na sua
porção distal do íleo, cólon e reto. O PYY apresenta uma secreção pós-
prandial bifásica, inicialmente estimulada pela inervação do tubo digestivo
seguida pelo estímulo direto dos alimentos no intestino distal. As células l do
intestino secretam o PYY chegando a um platô sérico 1 a 2 horas após a
refeição sendo influenciado pelo tipo de alimento e tamanho da refeição.
O PYY circula em duas isoformas: o PYY 1-36 e o PYY 3-36. O PYY 3-36 que
atua como peptídeo com efeito anorético resulta da clivagem do DPP-4. O PYY
apresenta inúmeras ações no trato gastrointestinal como o retardo do
esvaziamento gástrico, inibição da secreção gástrica e pancreática e uma
maior absorção ileal de fluidos e eletrólitos. A administração periférica do
PYY 3-36 também inibe a ingestão de alimentos e reduz o ganho de peso em
ratos e primatas e melhora o controle glicêmico em ratos diabéticos. Em
humanos a infusão intravenosa do PYY diminui a fome e a ingesta alimentar
em 36% sem causar náusea ou alterar o paladar.

Os obesos apresentam níveis plasmáticos mais baixos do PYY e uma relativa

deficiência em sua secreção pós-prandial o que poderia contribuir para a
manutenção da obesidade. Entretanto, esses indivíduos obesos se mantêm
sensíveis as ações anoréticas do PYY 3-36 quando administrado
perifericamente. O mecanismo pelo qual o PYY 3-36 reduz o apetite é
controverso. A sua ação parece ser através do receptor Y2 inibindo a atividade
dos neurônios NPY/AGRP e estimulando as células POMC/CART no núcleo
arqueado do hipotálamo.

Os estudos com a cirurgia bariátrica têm trazido novas descobertas na

fisiologia do PYY. Estudo recente mostrou uma resposta pós-prandial do PYY
aumentada no pós-operatório precoce da gastroplastia com bypass, mesmo
sem uma perda ponderal significativa em 6 semanas. A secreção do PYY no
pós-operatório da cirurgia bariátrica apresenta diferentes respostas de acordo
com a técnica cirúrgica utilizada, podendo influenciar na perda e manutenção
de peso desta diferentes técnicas. Estudo recente demonstrou um aumento
nos níveis de PYY3-36 um mês depois da GYR, este efeito não foi observado
após uma perda de peso com restrição alimentar. Similar a Ghrelina, há
estudos recentes que sugerem efeitos mais diretos do PYY na sensibilidade à
insulina, no entanto, o papel de PYY independente da ingestão de alimentos
ainda precisa ser confirmada. A administração em longo prazo do PYY 3-36 por
uma rota diferente (oral ou nasal) pode contribuir efetivamente no
tratamento da obesidade e suas comorbidades.

Polipeptídeo pancreático (PP)

O PP e um peptídeo de 36 aminoácidos produzido pelas células f do pâncreas,

mas também secretado pelo pâncreas exócrino e tubo digestivo distal. Após
uma refeição, o PP é secretado rapidamente na circulação, se mantendo
elevado por até 6 horas. No SNC, o PP exerce uma função predominantemente
orexígena quando administrada diretamente no terceiro ventrículo. No trato
gastrointestinal, o PP inibe o esvaziamento gástrico, a secreção pancreática
exócrina e a motilidade da vesícula biliar. Em contraste ao seu efeito central
a infusão intraperitoneal do peptídeo leva a diminuição do apetite e aumento
do gasto energético.

Em trabalhos científicos foram observados alterações na secreção do PP em

síndromes associadas com modificação no hábito alimentar em humanos.
Indivíduos com a síndrome de prader-willi, uma forma genética de obesidade
caracterizada por extrema hiperfagia, há uma menor resposta do PP após as
refeições. Uma diminuição na secreção pós-prandial do peptídeo também foi
observada em obesos mórbidos. Enquanto indivíduos com anorexia nervosa
têm uma resposta pós-prandial exacerbada do PP. Em trabalho publicado com
humanos a infusão de 90 minutos do PP reduziu significativamente não só a
ingesta alimentar 2 horas após a infusão na refeição como também reduziu o
apetite por pelo menos 24 horas. O PP parece ter um potencial de agir como
inibidor do apetite podendo ser utilizado futuramente como uma opção de
droga no tratamento da obesidade.

Ghrelina

A ghrelina é um peptídeo de 28 aminoácidos que se apresenta em duas

isoformas: a acilada e a não acilada. Baseado em sua estrutura é um membro
da família do peptídeo motilina e um ligante natural do receptor dos
secretagogos do hormônio do crescimento (GHS - R1A) na hipófise e
hipotálamo. A ghrelina apresenta em curto prazo a função de estimular o
apetite, mas em longo prazo apresenta a função de controlar os estoques de
gordura corporal. A ghrelina em doses fisiológicas rapidamente estimula o
apetite e a ingestão alimentar, sugerindo que este hormônio participe do
início da refeição e da fome pré-refeição. A ghrelina também aumenta a
motilidade e esvaziamento gástrico e a secreção ácida. Os níveis plasmáticos
de ghrelina se elevam antes e caem rapidamente após cada refeição, sendo
este peptídeo o originador da fome na hora da refeição. Os animais de
laboratório que são alimentados continuamente apresentam os níveis séricos
da ghrelina mais constantes com pequenos aumentos antes da ingestão
alimentar. Em animais e humanos que apresentam um intervalo entre as
refeições, os picos da ghrelina são maiores e controlados pelo sistema nervoso
simpático.

Os nutrientes, principalmente os carboidratos e as proteínas mais que as

gorduras levam a supressão da ghrelina de forma dose dependente.
Interessantemente, após a ingestão de carboidratos, há um rebote excedendo
os níveis basais de ghrelina, podendo explicar a pequena duração da
saciedade após refeições com altos níveis de carboidratos. A redução nos
níveis séricos de ghrelina requer a presença de nutrientes na porção distal do
intestino delgado e parece ser mediada pelo sistema nervoso entérico,
envolvendo a serotonina e a secreção de insulina. Os efeitos a longo prazo da
ghrelina sugerem o seu papel como importante sinalizador da regulação da
massa corpórea. Os níveis de ghrelina sobem com a perda de peso,quer por
câncer, restrição calórica,caquexia, anorexia nervosa ou exercício crônico.
Em contrapartida, os níveis da ghrelina caem com o ganho de peso por
hiperalimentação, glicocorticóide, uso de antipsicóticos ou tratamento para
doença celíaca. Os receptores da ghrelina estão presentes no núcleo
arqueado, no nervo vago e em todo o seu percurso ao núcleo e trato solitário,
uma região do cérebro que recebe informações das vísceras e estão
relacionadas à via NPY/agouti.

A administração crônica de ghrelina aumenta o peso corporal, podendo

apresentar efeitos terapêuticos em doenças que levam a perda de peso. A
ghrelina também aumenta a preferência por gordura e diminui o gasto
energético pela redução da atividade simpática do sistema nervoso autônomo.
Os níveis plasmáticos da ghrelina são inversamente proporcionais ao índice de
massa corpórea (IMC). Os indivíduos anoréticos têm este hormônio elevado
que cai a níveis normais com o ganho de peso. Os obesos têm os níveis da
ghrelina suprimidos que normalizam com a perda de peso induzida pela dieta.
Entretanto ao contrario dos magros os obesos não têm uma queda rápida da
ghrelina no pós-prandial o que pode resulta na hiperfagia e manutenção da
obesidade. Grande entusiasmo com a ghrelina tem sido a observação que esta
participa do mecanismo de controle do metabolismo dos carboidratos através
dos receptores GHS - R1A no pâncreas. A ghrelina e o seu receptor GHS - R1A
são expressos nas ilhotas pancreáticas. A ghrelina suprime a secreção de
insulina in vitro e in vivo e leva hiperglicemia em roedores e humanos através
de mecanismos parácrinos. Além disso, o tratamento crônico com agonistas do
receptor GHS - R1A causam hiperglicemia e resistência insulínica em humanos.
Recentemente foi observado que ratos ob/ob com deficiência do receptor
GHS - R1A têm uma melhora da tolerância a glicose e um aumento da
secreção de insulina.

A perda de peso e melhora da tolerância a glicose na gastroplastia com bypass

no pós-operatório foi associado com uma queda da ghrelina quando
comparada com a dieta, sendo uma das justificativas para a manutenção dos
resultados neste procedimento. Estes achados não foram observados em todos
os serviços de cirurgia. Estas diferenças foram devido a variações nas técnicas
cirúrgicas que afetam a integridade do fundo gástrico assim como a inervação
do tubo digestivo.

Em animais, vários estudos têm sido desenvolvidos com o objetivo de diminuir

a atividade da ghrelina. Nesta linha de pesquisa têm sido desenvolvidos
antagonistas do receptor da ghrelina, estes podendo ter espaço no tratamento
de obesos diabéticos.

Cirurgia bariátrica
No Brasil ocorreu um grande aumento do número de cirurgias bariátricas. No
Brasil, em 1999, foram realizadas 5.000 cirurgias e, em 2010, mais de 30.000
cirurgias, um aumento de 500% na última década. Esse crescimento coloca o
Brasil na segunda posição do ranking mundial de cirurgias bariátricas, ficando
atrás apenas dos Estados Unidos, que realiza anualmente 300 mil
procedimentos por ano. A cirurgia bariátrica é o único procedimento que leva
a uma perda de peso em longo prazo e pode melhorar e, em alguns casos,
curar o diabetes, dislipidemia, hipertensão e apnéia do sono.

Atualmente, no Brasil, a derivação gástrica em Y de Roux (GYR) é o

procedimento mais realizado pelos cirurgiões. Esta consiste num pequeno
reservatório gástrico que limita as refeições, uma pequena área de
disabsorção e um efeito hormonal através da sinalização dos peptídeos
intestinais que se acredita serem o crucial na eficácia do procedimento. O
controle glicêmico melhora rapidamente após o procedimento de GYR antes
mesmo da perda de peso mostrando que as modificações nestes hormônios
intestinais têm grande relevância nesta modalidade de tratamento.

Estudos mostram que no pós-operatório da GYR ocorre um aumento do PYY e

do GLP-1. A ghrelina por sua vez tem os seus níveis séricos diminuídos ou não
aumentados após grande perda de peso no pós-operatório da GYR. Atualmente
a cirurgia bariátrica é o único procedimento respeitando as suas indicações
que consegue resultados efetivos na obesidade e em suas comorbidades.

Cirurgia x mecanismo de resolução do diabetes

Uma comorbidade que melhora dramaticamente após a gastroplastia é o DM2.

Um dos primeiros estudos acompanhou um grupo de 146 diabéticos. Desses,
121 (83%) ficaram euglicêmicos após a cirurgia bariátrica, num seguimento de
14 anos. Adicionalmente, 150 dos 152 pacientes com intolerância à glicose se
tornaram normoglicêmicos. O Swedish Obese Subjects Study (SOS) mostrou
similar redução na prevalência de diabetes após a gastroplastia no período de
2,8 a dez anos de seguimento. Recente metanálise estudou o tipo de
procedimento cirúrgico e o grau de resolução do DM2 no pós-operatório. Em
relação à resolução do dm2, houve uma variação que partiu de 98,9% com as
derivações biliopancreáticas, passando por 83,7% para a gastroplastia em Y de
Roux, assim como para 71,6% para a gastroplastia vertical.

Várias teorias tentam justificar a efetiva melhora metabólica, muitas vezes

evoluindo para a resolução do quadro de diabetes. O mecanismo mais óbvio
para explicar a resolução do diabetes consiste no impacto da perda de peso
com a melhora da sensibilidade insulínica. Entretanto, esses efeitos benéficos
no perfil glicêmico não podem ser explicados apenas pela perda ponderal. Isso
se deve à observação de que a maioria dos pacientes diabéticos, no momento
da alta hospitalar (uma semana após a gastroplastia), já estava sem fazer uso
dos antidiabéticos orais, sem esse fato poder ser justificado exclusivamente
pela perda ponderal. A explicação mais simplória seria de que no pós-
operatório imediato os pacientes ficam sem se alimentar e suas células beta
pancreáticas são poupadas. Posteriormente, a perda ponderal subseqüente
melhoraria ainda mais a sensibilidade insulínica. Outra teoria que poderia
explicar seria que alterações favoráveis na secreção dos hormônios entéricos
melhorariam a secreção e ação insulínicas. Os principais candidatos seriam a
ghrelina, o peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1) e o PYY (21). A grelina,
que tem os níveis séricos diminuídos ou não-aumentados após a perda de peso
no pós-operatório da GYR, exerce ações diabetogênicas. Portanto, ela age
como uma antiincretina, limitando a utilização glicêmica, e sua supressão no
pós-operatório melhoraria o metabolismo dos carboidratos.

Atualmente, acredita-se que a ghrelina varia com o estado nutricional e está

relacionado a respostas alimentares aprendidas. Isto sugere que a ghrelina
parece agir como um hormônio de fase cefálica, aumentando a sua
importância na homeostase da glicose. O GLP-1, por sua vez, é uma incretina
produzida pelas células l no íleo distal em resposta ao contato do quimo. Em
humanos a infusão intravenosa do GLP-1 leva a menor ingesta de alimentos
por uma diminuição do apetite alem de uma sensação de plenitude
gastrointestinal em diabéticos e obesos. O GLP-1 potencializa a secreção de
insulina e possivelmente a sensibilidade insulínica. Em roedores, o GLP-1
aumenta a neogênese e a proliferação de células beta pancreáticas, assim
como inibe a sua apoptose. No pós-operatório da GYR os alimentos chegam
mais rapidamente ao íleo distal, podendo elevar o GLP-1 em até 10 vezes,
assim como o PYY e o enteroglucagon, melhorando a utilização periférica de
glicose. Já o PYY, um hormônio gastrointestinal, demonstrou diminuir a
ingesta alimentar em humanos e o peso corpóreo em roedores. Em ratos a
infusão do PYY não demonstrou influência sobre a glicemia de jejum, porém
aumenta a captação de glicose no clamp hiperinsulinêmico. Este efeito é
possivelmente mediado pela captação da glicose no músculo e no tecido
adiposo e não pelo efeito na secreção de insulina. Estudo recente mostra
secreção pós-prandial aumentada do PYY no pós-operatório da GYR, podendo
contribuir para o efeito da melhora da homeostase da glicose. Outro trabalho
recente comprova que a melhora da sensibilidade insulínica está relacionado
ao efeito incretínico e não à perda de peso. Um grupo de 8 pacientes
diabéticos mostrou no primeiro mês pós-operatório de um bypass gástrico que
houve um aumento no GLP-1 e GIP após estimulo com glicose antes da perda
de peso importante. Esses achados sugerem que fatores tróficos às células
beta pancreáticas podem aumentar a massa de células beta, levando à
hiperfunção das ilhotas após a cirurgia bariátrica. No entanto, embora os
casos sejam raros, pode desencadear hipoglicemia pós-prandial.Apesar de
todas as formas de diminuição do peso levarem a melhora do controle
glicêmico, estudos recentes tem demonstrado um melhor controle glicêmico
com a GYR do que as perdas ponderais equivalentes(clinicas ou cirúrgicas).
Laferre e colaboradores demonstraram no pós-operatorio da GYR um
importante aumento nos níveis de GLP-1 em comparação a perda de peso
induzido pela dieta após 4 semanas.Este estudo sugere que a modificação da
anatomia do trato gastrointestinal é quem estimula este efeito incretínico.

A dúvida atual em relação à fisiopatologia consiste em saber se o efeito do

aumento das incretinas é devido ao bypass do duodeno ou a rápida chegada do
alimento ao final do trato gastrointestinal. Estudo recente em ratos
demonstra que a exclusão ou bypass do duodeno levaria a um aumento da
incretinas teoricamente pela exclusão da ação de anti-incretinas desta
região.

Figura 4 – Efeitos da cirurgia metabólica sobre a secreção dos hormônios

intestinais.

Conclusão

Um novo conhecimento do papel dos hormônios gastrointestinais na obesidade

e no balanço energético foi recentemente descoberto. A lista de peptídeos
intestinais que atuam no mecanismo apetite e gasto energético continua a
crescer, e acredita-se que muitos outros hormônios serão identificados. Alem
do mais, a aparente importância das alterações nos peptídeos intestinais
causadas pelas intervenções cirúrgicas no trato gastrointestinal podem abrir
caminho para novas técnicas cirúrgicas como modalidade de tratamento.
Claro que muitos questionamentos continuam em aberto como a possibilidade
dos peptídeos intestinais participarem da etiologia genética da obesidade e
diabetes assim como o um melhor entendimento da interação entre
sinalizações dos peptídeos a longo e curto prazo na manutenção do peso
corporal.

Adquirindo estes conhecimentos, intervenções tanto farmacológicas ou

cirúrgicas que modulem sinais dos peptídeos intestinais com a saciedade
podem nos oferecer uma nova arma no controle da epidemia de obesidade e
diabetes.

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Resistência insulínica, síndrome metabólica e risco cardiometabólico

Capítulo 6

Dr. Luciano Ricardo Giacaglia

Introdução

A Síndrome Metabólica (SM) representa uma constelação de distúrbios

metabólicos que, em conjunto, determinam aumento do risco de
desenvolver diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e doenças cardiovasculares
(DCV), como doença coronariana, acidente vascular cerebral e
insuficiência arterial periférica. Dados do III National Health and Nutrition
Examination Survey (NHANES) apontam para uma prevalência de SM ao
redor de 25% da população adulta norte-americana, não existindo
diferença entre os sexos. Observa-se uma progressão linear da
prevalência com a idade, fazendo com que mais de 40% da população
acima dos 60 anos seja portadora de SM. Dr. Luciano
Ricardo Giacaglia
Atualmente entende-se que a resistência insulínica (RI) é o pilar
fisiopatológico da SM. O diagnóstico padrão-ouro da RI se baseia no Resident-Fellow
clampe euglicêmico hiperinsulinêmico. Na prática ambulatorial utilizamos em Endocrinologia
o índice HOMA-IR ((glicemia jejum x insulinemia jejum) ÷ 405), de menor pelo National
custo e menor dificuldade técnica, com boa correlação com o clampe. Institutes of Health
Considera-se como valor normal um HOMA-IR de até 2,8. Ainda assim, em Bethesda, MD
pela limitação desta mensuração em vários meios, diversas organizações Doutor em
de saúde buscaram estabelecer parâmetros clínicos capazes de identificar Endocrinologia
fenótipos sugestivos da presença de RI. A definição da International pela Faculdade de
Diabetes Federation (IDF) inclui a presença de obesidade abdominal, com Medicina da USP
circunferência abdominal superior a 94cm em homens (90cm em asiáticos) Médico Assistente
e 80cm em mulheres, e ao menos duas das seguintes alterações: distúrbio da Liga de
do metabolismo glicêmico, que inclui a hiperglicemia de jejum, a Síndrome
intolerância a glicose ou o DM; a hipertensão arterial sistêmica (HAS), Metabólica do
quando maior ou igual a 130/85mmHg; hipertrigliceridemia superior a Hospital das
150mg/dl; e HDL-c inferior a 40mg/dl para o homem e 50mg/dl para a Clínicas da FMUSP
mulher. A mensagem principal é que o clínico diante do aumento de Médico Titular de
circunferência abdominal deve considerar a possibilidade outros Equipe de
distúrbios metabólicos coexistentes. Endocrinologia do
Hospital Alemão
A circunferência abdominal é medida na linha média entre a borda Oswaldo Cruz
superior da crista ilíaca e a borda inferior da última costela que, na
maioria, coincide com a cicatriz umbilical. Os métodos de imagem como
ultrasonografia, tomografia e ressonância magnética embora mais precisos na
quantificação específica da gordura visceral, apresentam alto custo, especialmente
no caso de rastreamento populacional.

Obesidade Visceral e síndrome metabólica

A obesidade visceral é um dos aspectos mais relevantes na determinação da RI. O

tecido adiposo, mais que um simples depósito de lipides, é hoje reconhecido como
um tecido endócrino ativo, capaz de produzir diversos hormônios (angiotensina,
cortisol, leptina, resistina, estrona,adiponectina) e adipocinas (TNF-alfa,IL-6, MCP-
1,PAI-1), além de expressar receptores que respondem a sinais aferentes de diversos
sistemas reguladores do metabolismo.

A gordura visceral responde por somente 15% da gordura corporal total em indivíduos
obesos, comparado a 10% em magros. Porém, enquanto o adipócito visceral expressa
hormônios de ação anti-insulínica e adipocinas pró-inflamatórias, o adipócito
subcutâneo expressa hormônios pró-insulínicos, anti-aterogênicos e anti-
inflamatórios, como a adiponectina.

A gordura visceral, com maior expressão de receptores catecolaminérgicos e menor

expressão de receptores insulínicos, é mais ativa em termos de turn-over lipídico,
com maior liberação de ácidos graxos livres (AGL) na circulação. Muito deste aporte
de AGL acaba se depositando ectopicamente em órgãos como o fígado, músculo
esquelético e pâncreas.

O aumento da oferta de AGL para o fígado estimula a produção de partículas VLDL-c,

ricas em triglicérides, e aumenta a depuração plasmática de partículas HDL-c, com
redução de seus níveis circulantes. O fígado se torna gorduroso e resistente à
insulina, o que acaba estimulando a gliconeogenese e a glicogenólise, representado
pelo aumento da produção hepática de glicose. Os casos extremos de depósito
gorduroso, com ativação de citoquinas inflamatórias, evoluem para esteatohepatite e
eventualmente cirrose, podendo além da clássica elevação enzimática apresentar dor
a palpação de hipocôndrio direito.

No músculo esquelético, os AGL levam ao acúmulo intracelular de diacilglicerol e

ativação da enzima PKC, que fosforila um resíduo alternativo do substrato do
receptor de insulina (IRS-1), inibindo a cascata de resposta intracelular da insulina.
No pâncreas, a deposição ectópica de gordura compromete a função das células
beta, acelerando o processo de apoptose celular e aumentando o risco futuro de DM.

Do ponto de vista prático, é importante salientar que reduções modestas da

adiposidade visceral, mesmo não acompanhadas de redução do IMC, o que é comum
para quem inicia a atividade física, podem ter um impacto positivo no perfil
cardiometabólico, fazendo com que a circunferência abdominal seja uma das
medidas antropométricas mais confiáveis no controle terapêutico do paciente.

Causas da Resistência Insulínica e Síndrome Metabólica

Diversas mutações monogênicas foram descritas como causadoras de RI e SM,

interferindo nas diferentes etapas da ação insulínica, na viabilidade das ilhotas
pancreáticas, na proliferação, e na diferenciação adipocitária, embora elas
correspondam a uma mínima porcentagem dos casos.

A expressão fenotípica da SM deriva, na maior parte das vezes, da inter-relação entre

diversos genes (distúrbio poligênico). Já foram descritos vários padrões alélicos
polimórficos que modulam os mais diversos eixos do controle metabólico.
Recentemente, a persistência da gordura marrom vem sendo implicada na proteção
contra a obesidade e SM, por ser rica em mitocôndrias e proteínas desacopladoras
(UCPs) que determinam escapes de prótons, com menor formação de ATP e menor
risco de ganho ponderal.

Apesar da clara participação genética/étnica na SM, com interação poligênica e

elevada prevalência familiar, fica evidente que a progressão epidêmica da SM nas
últimas décadas só pode ser explicada pela interferência de agentes externos,
decorrentes das mudanças ambientais e do estilo de vida moderno.

Os avanços tecnológicos atuais reduziram em muito a nossa atividade espontânea.

Em termos da ação insulínica, a musculatura esquelética aumenta o deslocamento
dos transportadores de glicose GLUT4 para a membrana celular, estimulando a
captação celular de glicose, além de ativar o fator nuclear da classe PPAR, que
modula a resposta celular à insulina. Atualmente, recomenda-se como modelo de
atividade terapêutica a atividade aeróbia por 40 a 60 minutos, ao menos 5 dias na
semana, que pode ser complementada com atividade anaeróbia por 30 minutos, ao
menos 2 dias na semana.

Ao caminhar em espaços abertos propiciamos a exposição aos raios ultravioletas,

responsáveis pela síntese de vitamina D. A vitamina D, além de seu efeito no
metabolismo ósseo, estimula a síntese de adiponectina, com ações pró-insulínicas.
Naqueles com restrição ao sol pode-se recorrer à reposição oral ou parenteral da
vitamina D.

A dieta contemporânea apresentou drástica mudança em relação à dieta de nossos

antepassados, para a qual nossa genética foi adaptada. O aumento no consumo atual
de carboidratos simples promove uma absorção acelerada, com aumento na carga
glicêmica e hiperresposta beta-pancreática, levando a um estado de hiperinsulinemia
crônica e falência precoce do órgão. Aliada à baixa ingesta de fibras vegetais, ocorre
redução da chegada de nutrientes nas porções finais do intestino, inibindo a secreção
de incretinas, como o GLP-1.

Os vegetais, frutas e grãos integrais, alem das fibras, são fonte de importantes
micronutrientes, como vitaminas, sais minerais e anti-oxidantes, que podem exercer
papel preventivo na SM. Eles ajudam a regularizar a flora intestinal, favorecendo
cepas com menor expressão de endotoxinas e menor geração de AGL voláteis,
diretamente ligados à SM.

As gorduras saturadas e as gorduras “trans” podem desencadear diversos distúrbios

metabólicos, alem de estimular o eixo endocanabinóide, que ativa as áreas de prazer
hipotalâmico, intensificando a procura por alimentos gordurosos, e estimula a
expansão do tecido adipocitário visceral. Alem de seu elevado conteúdo gorduroso, o
excesso de proteínas de origem animal é capaz de estimular as vias celulares mTOR e
serina-6-quinase, que interferem na resposta insulínica e estão associadas à
proliferação neoplásica. Inclusive, esta via é estimulada pela oferta excessiva de AGL
e açúcares, razão pela qual diversos modelos animais demonstram aumento da
expectativa de vida frente a restrições do conteúdo calórico total.

A estrutura social moderna, extremamente produtiva, com a ajuda da luz artificial,

sacrificou horas de sono e interferiu em seu relógio biológico. Nas últimas décadas a
média de 7,5 horas de sono ao dia diminuiu para próximo de 6 horas. O cansaço
gerado pela falta de repouso adequado desestimula a atividade física, reduz os níveis
de leptina e aumenta os níveis de grelina, promovendo assim um aumento na ingesta
alimentar e uma redução do gasto energético basal. Esta situação é evidente nos
trabalhadores de turno noturno ou turno variável. A associação com hipo/apnéia
pode reduzir a oxigenação sanguínea, comprometendo a freqüência e qualidade do
sono REM. Portanto, estes distúrbios devem ser pesquisados e o paciente orientado
quanto adequação do sono e a métodos de auxílio respiratório. Descobriu-se também
uma forte correlação entre RI e redução do tônus dopaminérgico no hipotálamo, na
região regulatória do relógio biológico, abrindo assim novo campo de abordagem
terapêutica.

O estresse cotidiano ativa o eixo hipotálamo-hipófise-suprarenal, com aumento dos

níveis circulantes de cortisol e promoção de RI. Em contrapartida, inúmeros trabalhos
demonstram o papel protetor da meditação e de diversas técnicas de relaxamento na
prevenção da SM.

Finalmente, subprodutos de produtos industriais aos quais a humanidade está exposta

há décadas, como o ftalato e o bisfenol-A presentes em polimeros, são capazes de
desregular a resposta insulínica. O problema é que as conseqüências podem se
perpetuar por várias gerações, pelo efeito epigenético na RI, já bem estudado em
fetos submetidos a estresse na vida uterinana.

Marcadores não-clássicos da Síndrome Metabólica e doenças associadas

Nos últimos anos, o espectro de distúrbios metabólicos associados à SM vem se

ampliando, alertando o clínico a outros marcadores não-clássicos como a
hiperuricemia; a microalbuminúria, um sinal indireto de disfunção endotelial renal; a
elevação de enzimas hepáticas e de marcadores de inflamação hepática, como a
gamaGT e a ferritina; o aumento na expressão de partículas lipídicas ricas em
apolipoproteina B (ApoB), em oposição a apolipoproteina A (ApoA); a história
pregressa de eclampsia e diabetes gestacional; a síndrome dos ovários policísticos na
mulher; e mais recentemente, os baixos níveis de testosterona e de globulinas
carreadoras de hormônios esteróides (SHBG) no homem.

Diversas doenças vêm sendo vinculadas, ao menos em parte, à resistência insulínica,

como a doença de Alzheimer; as neoplasias de cólon, mama e próstata; as síndromes
vestíbulo-cocleares; neuropatias periféricas; a depressão; as doenças inflamatórias
crônicas; a gota úrica e a litíase renal; entre outras. Na prática clínica, fica implícita
a necessidade de avaliar os riscos cardiometabólicos em portadores destas patologias
associadas.

Síndrome Metabólica, Inflamação e Risco Cardiovascular

Apesar dos inúmeros avanços na prevenção e tratamento, a DCV ainda representa a

principal causa de mortalidade em nosso meio. A disfunção endotelial (DE) constitui
o elo entre SM e DCV. Inúmeros fatores da SM podem contribuir para o risco de DE,
incluindo o perfil lipídico pró-aterogênico, com partículas pequenas e densas tanto
de LDL-c como de HDL-c, esta ultima com níveis totais reduzidos; elevação de
triglicérides, AGL e VLDL, alem de partículas ricas em ApoB; o aumento do inibidor
do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1), de ação pró-trombótica; o efeito oxidativo e
de glicação protéica da hiperglicemia; e a hipertensão arterial sistêmica (HAS).

A relação entre RI e HAS já está bem estabelecida. Os adipócitos viscerais sintetizam

angiotensina II que, de ação vasoconstritora direta e promotora de reabsorção
tubular de sódio. A própria RI favorece a vasoconstricção arterial, uma vez que a
insulina é um potente estimulante da oxido nítrico sintase, enzima que produz o
óxido nítrico endotelial, e também estimula a reabsorção tubular renal de sódio,
atividade esta que não se reduz na RI. Através de receptores híbridos a insulina
promove hipertrofia da camada muscular média dos vasos, aumentando a resistência
arterial periférica, exacerbada pela hiperatividade do sistema autônomo simpático.

O acúmulo de gordura visceral promove a secreção de adipocinas pró-inflamatórias

(IL-6, TNF-alfa) ao mesmo tempo em que suprime o hormônio protetor adiponectina,
favorecendo a instalação de processo inflamatório crônico. Nesta circunstância
ocorre um acúmulo de macrófagos no local, atraídos pela proteína de atração
monocitária (MCP-1), produzida pelos adipócitos. Os macrófagos ativados sintetizam
ainda mais citoquinas e acabam perpetuando o processo inflamatório. As células
endoteliais também produzem MCP-1 quando expostas às adipocinas, atraindo
macrófagos para o espaço subendotelial e causando dano oxidativo local, de maneira
semelhante ao observado na aterosclerose. As partículas pequenas e densas de LDL-c
são mais propensas a ultrapassar a parede endotelial, sendo capturadas na íntima
pelos macrófagos, acentuando a inflamação.

Além disso, a SM também está relacionada à disfunção diastólica, hipertrofia do

ventrículo esquerdo e a um aumento do risco arritmogênico, provavelmente por
efeito de lipotoxicidade induzida pelos AGL. Observa-se aumento do intervalo QT ao
eletrocardiograma, com menor refratariedade miocárdica e maior instabilidade
elétrica, aumentando o risco de morte súbita.

Síndrome Metabólica e o ciclo vicioso da Resistência Insulínica

Um dos aspectos marcantes da SM é sua capacidade de autoperpetuação. Se por um

lado o excesso de AGL promove RI, por outro a RI intensifica o processo de lipólise
periférica, com liberação de mais AGL, além de levar a um estado catabólico
muscular, que resulta em sarcopenia e piora da RI. O excesso de AGL nas
mitocôndrias induz à formação de radicias superóxidos, que ativam a via promotora
NFkappa-B. Esta via inibe a ação intracelular da insulina e está envolvida na
produção de mais citocinas inflamatórias, que ativam ainda o sistema. Doenças
inflamatórias crônicas, como lúpus, artrite reumatóide, hepatites crônicas e a SIDA,
estão associadas a diferentes graus de RI. Os AGL e as endotoxinas bacterianas
ativam os receptores “toll-like” (TLR) que também ativa a via NFkappa-B. Embora o
uso de salicilatos esteja sendo avaliado no tratamento da RI, devemos lembrar que os
vegetais são rica fonte natural de ácido salicílico.

A RI reduz a excreção renal de ácido úrico, elevando a sua concentração plasmática,

e este é capaz de agravar a RI e induzir disfunção endotelial, uma vez que modelos
animais não hiperuricêmicos, tratados com alopurinol apresentam melhora do perfil
cardiometabólico.

A RI nos núcleos hipotalâmicos que regulam a saciedade e o gasto energético basal

reduz a taxa metabólica basal e aumento a ingesta alimentar. No sistema límbico,
pela interação com neurônios dopaminérgicos e serotoninérgicos, a RI pode levar a
transtornos depressivos, dificultando a prática de atividade física e favorecendo
alimentação compulsiva.

A gordura visceral, por expressar a enzima 11beta-HSD, aumenta a síntese local de

cortisol, intensificando a RI e o acúmulo de gordura visceral. A angiotensina II
determina alterações morfológicas e funcionais nas mitocôndrias, propiciando o
acúmulo de AGL e a geração de radicais superóxidos. Mutações mitocondriais e o
acúmulo de danos celulares oxidativos podem ser um dos vínculos da RI com o
envelhecimento. Tanto a renovação da mitocôndria como de outras organelas
celulares pode ser promovida pela enzima AMPK, estimulada pela atividade física e
pelas sirtuínas, que se elevam frente à restrição calórica ou por elementos naturais,
como o resveratrol.

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Resistência à insulina no diabetes tipo 2

Capítulo 7

Dr. Mário José Abdalla Saad

Dr. Henrique Gottardello Zecchin

Introdução

Diabetes melito é um grupo heterogêneo de doenças

metabólicas caracterizado por hiperglicemia. Na forma mais
comum da doença, o tipo 2, as etiologias ainda não estão
estabelecidas. Há um componente genético, ainda mal
definido, e a obesidade, a inatividade física e o
envelhecimento desencadeiam ou aceleram o aparecimento da
doença. O DM2 parece ser poligênico, com polimorfismos que
devem facilitar a instalação da resistência à insulina, bem
como a redução de massa de células β No paciente com DM2 a
hiperglicemia e outras alterações metabólicas agravam a
resistência e pioram a secreção de insulina, dificultando a
investigação da seqüência patogênica nessa forma de
diabetes. Nesse sentido, diversos estudos procuraram
investigar em parentes em primeiro grau de pacientes com
DM2 e em indivíduos com intolerância à glicose, possíveis
alterações primárias, tentando caracterizar como se dá a
instalação do DM2. Nos últimos anos houve grande progresso
na definição das características clínicas de indivíduos que
desenvolverão DM2, bem como em alterações moleculares
envolvidas na patogênese dessa forma de diabetes.

Diabetes melito é um grupo heterogêneo de doenças metabólicas

caracterizado por hiperglicemia. Na forma mais comum da doença, o tipo 2,
as etiologias ainda não estão estabelecidas. Há um componente genético,
ainda mal definido, e a obesidade, a inatividade física e o envelhecimento
desencadeiam ou aceleram o aparecimento da doença. O DM2 parece ser
poligênico, com polimorfismos que devem facilitar a instalação da resistência
à insulina, bem como a redução de massa de células β No paciente com DM2 a
hiperglicemia e outras alterações metabólicas agravam a resistência e pioram
a secreção de insulina, dificultando a investigação da seqüência patogênica
nessa forma de diabetes. Nesse sentido, diversos estudos procuraram
investigar em parentes em primeiro grau de pacientes com DM2 e em
indivíduos com intolerância à glicose, possíveis alterações primárias, tentando
caracterizar como se dá a instalação do DM2. Nos últimos anos houve grande
progresso na definição das características clínicas de indivíduos que
desenvolverão DM2, bem como em alterações moleculares envolvidas na
patogênese dessa forma de diabetes.

Estudos transversais em diferentes populações mostram que indivíduos com

intolerância à glicose são em geral mais obesos, resistentes à insulina e
apresentam níveis insulinêmicos mais elevados. Eles também apresentam
alterações na fase rápida de secreção de insulina (menores elevações
insulinêmicas após estímulo glicídico). Assim, alterações na sensibilidade e na
secreção de insulina são eventos metabólicos que podem ser identificados em
indivíduos que desenvolverão diabetes, anos antes da doença se tornar
evidente. Estas anormalidades se agravam na evolução de uma situação de
tolerância à glicose normal para intolerância, e finalmente DM2. Aumento da
produção hepática de glicose é evidente somente após início do DM2, e piora
em proporção à gravidade da hiperglicemia.

A hiperglicemia crônica, mesmo que discreta, agrava a resistência e a

secreção de insulina. Entretanto, o mecanismo preciso dessa glicotoxicidade
não está bem estabelecido. Adicionalmente, o conceito de lipotoxicidade
também é usado para explicar a patogênese do DM2. Os autores que
propagam esta teoria sugerem que a elevação dos níveis de ácidos graxos
livres circulantes e no meio intracelular induz alterações na secreção e ação
insulínicas que caracterizam o desenvolvimento do DM2. Nos últimos anos
observou-se que a resistência à insulina e o DM2 estão associados à ativação
do sistema imune inato, manifestada por elevação dos níveis circulantes de
marcadores inflamatórios. As citocinas pró-inflamatórias ou reagentes de fase
aguda que elas estimulam induzem resistência à insulina, bem como
alterações de secreção deste hormônio. A origem da associação entre
inflamação e DM2 permanece desconhecida. Entretanto, o tecido adiposo
produz algumas citocinas (TNFα, IL-6), e é possível que o sistema imune
medeie o efeito da superalimentação na resistência à insulina, na alteração
da secreção de insulina e no desenvolvimento do DM2.

Para que sejam compreendidos os mecanismos moleculares que contribuem

para a patogênese do DM2, é necessário inicialmente descrever como a
insulina transmite seu sinal celular desde o receptor específico até os efetores
finais. A seguir descreveremos os possíveis mecanismos moleculares de
resistência à insulina, o controle celular e molecular da massa de células b,
sugerindo possíveis mecanismos moleculares que integram as alterações
encontradas no DM2, resistência à insulina, aumento da produção hepática de
glicose e alteração na secreção de insulina.

Etapas Iniciais da Sinalização Insulínica

A insulina é um hormônio polipeptídico anabólico produzido pelas células beta

do pâncreas, cuja síntese é ativada pelo aumento dos níveis circulantes de
glicose e aminoácidos após as refeições. A insulina age em vários tecidos
periféricos, incluindo músculo, fígado e tecido adiposo. Seus efeitos
metabólicos imediatos incluem: aumento da captação de glicose,
principalmente nos tecidos muscular e adiposo, aumento da síntese de
proteínas, ácidos graxos e glicogênio, bem como bloqueios da produção
hepática de glicose (via diminuição da neoglicogênese e glicogenólise), da
lipólise e da proteólise. Além disso, a insulina tem efeitos na expressão de
genes e síntese protéica, assim como na proliferação e diferenciação
celulares. Outras funções da insulina incluem o aumento da produção de óxido
nítrico no endotélio, a prevenção da apoptose ou morte celular, a promoção
da sobrevida celular e o controle da ingestão alimentar.

O Receptor de Insulina

A figura 1 mostra um esquema simplificado das etapas de sinalização

intracelular desde a ligação da insulina ao seu receptor (IR) até a ativação do
transporte de glicose. Os eventos que ocorrem após a ligação da insulina ao
seu receptor são altamente regulados e específicos . A sinalização intracelular
da insulina começa com sua ligação a um receptor específico de membrana,
uma proteína heterotetramérica com atividade quinase intrínseca, composta
por duas subunidades a e duas subunidades b, que atua como uma enzima
alostérica na qual a subunidade a inibe a atividade tirosina quinase da
subunidade b. A ligação da insulina à subunidade apermite que a
subunidade b adquira atividade quinase levando à alteração conformacional e
autofosforilação do receptor nas subunidades b em múltiplos resíduos de
tirosina (1158, 1162, 1163), o que aumenta ainda mais a sua atividade
quinase.

Fig. 01

Os Substratos do Receptor de Insulina

Uma vez ativado, o IR fosforila vários substratos protéicos em tirosina.

Atualmente, dez substratos do receptor de insulina já foram identificados.
Quatro desses pertencem à família dos substratos do receptor de insulina, as
proteínas IRS . Outros substratos incluem Shc, Gab-1, p60, Cbl, JAK2 e APS . A
fosforilação em tirosina das proteínas IRS cria sítios de reconhecimento para
moléculas contendo domínios com homologia a Src 2 (SH2), dentre as quais se
destaca a fosfatidilinositol 3-quinase (PI 3-quinase). As funções fisiológicas do
IRS-1 e IRS-2 foram estabelecidas através de camundongos sem os genes que
codificam estes substratos (camundongos knockout para IRS-1 e -2). O
camundongo que não expressa IRS-1 apresenta resistência à insulina e retardo
de crescimento, mas não é hiperglicêmico. Foi sugerido que o IRS-2 poderia
compensar parcialmente a ausência de IRS-1, o que explicaria o fenótipo de
resistência à insulina sem hiperglicemia do camundongo knockout para IRS-1.
O camundongo que não expressa o IRS-2 foi então gerado e apresenta um
fenótipo diferente do camundongo sem IRS-1: hiperglicemia acentuada devido
a diversas anormalidades na ação da insulina nos tecidos periféricos e a
falência da atividade secretória acompanhada de redução significativa da
massa de células b pancreáticas. Em contraste, camundongos knockout para o
IRS-3 e IRS-4 têm crescimento e metabolismo de glicose quase normal .

A PI 3-quinase e a proteína quinase B (PKB/Akt)

A PI 3-quinase é importante na regulação da mitogênese, diferenciação

celular e transporte de glicose estimulado pela insulina . Atualmente, essa é a
única molécula intracelular considerada essencial para o transporte de
glicose. A PI-3 quinase foi originalmente identificada como um dímero
composto de uma subunidade catalítica (p110) e uma subunidade regulatória
(p85). A ligação dos sítios YMXM e YXXM (onde Y=tirosina, M=metionina e
X=qualquer aminoácido) fosforilados das proteínas IRS ao domínio SH2 da
subunidade p85 da PI 3-quinase ativa o domínio catalítico associado da
sununidade p110 . A enzima catalisa a fosforilação dos fosfoinositídeos na
posição 3 do anel de inositol produzindo fosfatidilinositol-3-fosfato,
fosfatidilinositol-3,4-difosfato e fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato . Este último
produto liga-se aos domínios PH (pleckstrin homology) de diversas moléculas
sinalizadoras alterando sua atividade e localização subcelulares . Além disso,
a PI 3-quinase também possui atividade serina-quinase e, como suas duas
subunidades podem interagir com outras proteínas sinalizadoras, esta enzima
pode ser importante na ação da insulina independentemente da produção de
fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato.

O produto fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato gerado pela PI 3-quinase pode

regular a PDK-1 (phosphoinositide-dependent kinase 1), uma serina/treonina
quinase que fosforila e ativa outra serina/treonina quinase conhecida por Akt
ou PKB. Esta última possui um domínio PH que interage diretamente com
fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato, promovendo o direcionamento da proteína
para a membrana celular, bem como sua atividade catalítica. Seus efeitos são
dependentes da ativação de várias quinases intracelulares envolvidas na
transmissão do sinal de insulina até a captação de glicose, a síntese de
glicogênio e a síntese protéica. Além de fosforilar a Akt, há evidências de que
a PDK-1 seja capaz de, em resposta à insulina, fosforilar isoformas atípicas da
PKC (ζ e λ) envolvidas na síntese protéica e no transporte de vesículas de
GLUT4 para a membrana celular para promover a captação de glicose. Isso
demonstra que o transporte de glicose pode ser mediado por diferentes vias
de sinalização intracelular (Akt e PKCζ/λ); essa diversidade de sinalização
pode proporcionar mecanismos compensatórios em casos de mutações
afetando a Akt ou isoformas da PKC.

Permanecem obscuros os mecanismos pelos quais as etapas iniciais de

sinalização da insulina convergem para as vesículas que contêm GLUT4
promovendo o seu transporte para a membrana celular. No jejum, GLUT4 é
continuamente reciclado entre a membrana celular e os vários
compartimentos intracelulares. Na presença do estímulo da insulina, a taxa de
exocitose das vesículas contendo GLUT4 aumenta intensamente, além de
ocorrer pequena redução na taxa de internalização. A exocitose estimulada
pela insulina é similar à exocitose de vesículas sinápticas. As vesículas de
GLUT4, em particular, contêm as proteínas V-SNARE, VAMP2 e VAMP3, que
fisicamente interagem com seus pares t-SNARE (sintaxina 4 e SNAP23) na
membrana celular durante a translocação das vesículas de GLUT4. Apesar de
essas interações serem essenciais para a translocação do GLUT4, nenhuma
dessas proteínas parece ser alvo da insulina. No entanto, pode-se especular
que alterações específicas dos complexos de proteínas SNARE, que atuam
paralelamente à via da PI 3-quinase, possam contribuir para a resistência à
insulina.

A via CAP/Cbl

Além da ativação da PI 3-quinase, outros sinais também podem ser necessários

para que a insulina estimule o transporte de glicose. Essa segunda via envolve
a fosforilação do protoncogene c-Cbl e aparentemente não depende da
ativação da PI 3-quinase. Na maioria dos tecidos sensíveis à insulina, Cbl está
associado com a proteína adaptadora CAP (Cbl-associated protein). Após a
fosforilação, o complexo Cbl-CAP migra para a membrana celular e interage
com a proteína adaptadora CrkII, que também está constitutivamente
associada à proteína C3G. A C3G é uma proteína trocadora de nucleotídeos
que catalisa a troca de GDP por GTP da proteína TC10, ativando-a. Uma vez
ativada, a proteína TC10 desencadeia um segundo sinal para a translocação de
vesículas contendo GLUT4 para a membrana celular, em paralelo à ativação
da via da PI 3-quinase. Recentemente foi demonstrado que a insulina estimula
agudamente a fosforilação em tirosina de Cbl e sua associação com a CAP no
tecido adiposo de animais normais, e também que esta via pode participar do
controle da massa de tecido adiposo em modelos animais de resistência à
insulina.

Cascatas de fosforilação estimuladas pela insulina

Semelhante a outros fatores de crescimento, a insulina ativa a via da MAP

(mitogen-activated protein) quinase. Essa via inicia-se com a fosforilação das
proteínas IRS e/ou Shc, que interagem com a proteína Grb2. A Grb2 está
constitutivamente associada à SOS, proteína que troca GDP por GTP da Ras,
ativando-a. A ativação da Ras requer a participação da SHP2. Uma vez
ativada, Ras estimula a fosforilação em serina da cascata da MAP quinase, o
que estimula a proliferação e diferenciação celulares. O bloqueio
farmacológico dessa via inibe a ação da insulina sobre o crescimento celular,
mas não tem efeito nas ações metabólicas do hormônio.

Diversos estudos têm demonstrado que a ativação da via da MAP quinase pela
insulina não está reduzida no diabetes tipo 2 e em outros estados de
resistência à insulina, podendo até mesmo estar aumentada. Assim, a
regulação diferencial da sinalização de insulina que ocorre nas artérias, com
ativação normal ou aumentada da via da MAP quinase, poderia contribuir para
o desenvolvimento de aterosclerose associada à resistência à insulina.

Regulação da síntese de glicogênio

A insulina inibe a produção e liberação de glicose no fígado através do

bloqueio da neoglicogênese e glicogenólise (figura 2). A insulina estimula o
acúmulo de glicogênio através do aumento do transporte de glicose no
músculo e síntese de glicogênio no fígado e no músculo. Este último efeito é
obtido via desfosforilação da glicogênio-sintetase. Após estímulo com insulina
a Akt fosforila e inativa a GSK-3, o que diminui a taxa de fosforilação da
glicogênio-sintetase, aumentando sua atividade. A insulina também ativa a
proteína fosfatase 1, por um processo dependente da PI 3-quinase, que
desfosforila a glicogênio-sintetase diretamente. Na neoglicogênese, a insulina
inibe diretamente a transcrição de genes que codificam a fosfoenolpiruvato-
carboxiquinase (PEPCK), enzima chave no controle desse processo. Este
hormônio também diminui a taxa de transcrição do gene que codifica a
frutose-1,6-bifosfatase e a glicose 6-fosfatase e aumenta a transcrição de
genes de enzimas glicolíticas como a glicoquinase da piruvato quinase. Apenas
recentemente tornou-se conhecido o mecanismo através do qual a insulina
regula a expressão de genes no fígado, apesar do grande progresso na
compreensão dos mecanismos de ação da insulina.

Experimentos genéticos no verme C. elegans identificaram um fator de

transcrição da família forkhead denominado Daf16, como um efetor chave da
sinalização de insulina. O ortólogo do Daf16 em mamíferos é um fator de
transcrição conhecido por FoxO (FOrkhead boX-containing gene, O
subfamily) e este tem ação negativa sobre a sinalização de insulina. As
proteínas Foxo são substratos da Akt in vivo. Na ausência de insulina, Foxo1
permanece amplamente desfosforilada e localizada no núcleo, onde se liga ao
PGC-1a (peroxisome proliferator activated receptor-g coactivator-1a) e
Cbp/p300 para promover a transcrição dos genes Pck1 e G6pc. Na presença do
estímulo desencadeado pela insulina através da via da PI 3-quinase, a Akt
cataliza a fosforilação da Foxo1 em Ser253, resultando em saída deste fator
do núcleo e promoção da produção hepática de glicose. A insulina promove a
fosforilação do complexo Foxo1/PGC-1a, dissociando-o e permitindo que a
Foxo1 se redistribua para o citoplasma.

A haploinsuficiência do gene da Foxo1 restaura a sensibilidade à insulina em

camundongos resistentes à insulina através da redução da expressão hepática
de genes glicogenéticos e do aumento da expressão de genes no tecido
adiposo que elevam a sensibilidade à insulina. Ao contrário, mutações que
resultam em aumento de função da Foxo1 no fígado resultam em diabetes
melito em decorrência do aumento da produção hepática de glicose. Além de
restaurar a sensibilidade à insulina em um modelo genético de resistência à
insulina, a haploinsuficiência da Foxo1 protege contra diabetes induzido por
dieta em camundongos, sugerindo que o controle dos níveis teciduais da
Foxo1 pode representar um alvo terapêutico potencial para o diabetes.

A insulina também altera a quantidade de ácidos graxos livres liberados da

gordura visceral. É necessário destacar que os ácidos graxos livres não são
substratos da neoglicogênese, mas atuam modulando esta via de produção de
glicose.
 Fig. 02

Regulação da síntese e degradação de lipídios

A homeostase de lipídios em células de vertebrados é regulada por uma

família de fatores de transcrição designada SREBP (sterol regulatory element-
binding proteins) (figura 3). Estes fatores ativam diretamente a expressão de
aproximadamente 30 genes implicados na síntese e captação de colesterol,
ácidos graxos, triglicérides e fosfolipídios, assim como de NADPH, um cofator
necessário para a síntese dessas moléculas. No fígado, três SREBPs regulam a
produção de lipídios. SREBP-1c aumenta preferencialmente a transcrição de
genes envolvidos na síntese de ácidos graxos, entre eles a acetil-CoA
carboxilase (ACC), que converte a acetil-CoA em malonil-CoA e a ácido graxo-
sintetase (FAS), que converte a malonil-CoA em palmitato. Uma ação clássica
da insulina é estimular a síntese de ácidos graxos no fígado em períodos de
excesso de carboidratos. Várias evidências sugerem que esses efeitos da
insulina são mediados pelo aumento do SREBP-1c. In vivo, a quantidade total
de SREBP-1c no fígado é reduzida pelo jejum, que suprime a secreção de
insulina, e aumenta com a realimentação. De forma semelhante, os níveis de
mRNA do SREBP-1c diminuem em animais com diabetes induzido por
estreptozotocina e aumentam após tratamento com insulina.

A hiperexpressão do SREBP-1c no fígado de animais transgênicos previne a

redução do mRNA das enzimas lipogênicas. Muitos indivíduos com obesidade e
resistência à insulina apresentam esteatose hepática. As evidências indicam
que a esteatose hepática da resistência à insulina é causada pelo acúmulo de
SREBP-1c, que está elevado em resposta aos altos níveis circulantes de
insulina. De maneira semelhante, os níveis de SREBP-1c estão elevados no
fígado de camundongos ob/ob. Apesar da presença de resistência à insulina
nos tecidos periféricos, a insulina continua a ativar a transcrição do SREBP-1c
no fígado desses camundongos. O nível elevado de SREBP-1c nuclear aumenta
a expressão de genes lipogênicos, a síntese de ácidos graxos e o acúmulo de
triglicérides. Em adipócitos a insulina também reduz a lipólise através da
inibição da lipase hormônio-sensível. Esta enzima é ativada pela PKA (proteína
quinase A). A insulina inibe a atividade da PKA, ativando a fosfodiesterase
AMP cíclico específica (PDE3B), que reduz os níveis de AMP cíclico nos
adipócitos. A ativação da PDE3B é dependente e distal à ativação da PI 3-
quinase e Akt pela insulina.
 Fig. 03

O que causa resistência à insulina?

A resistência à insulina da obesidade e do diabetes tipo 2 é caracterizada por

alterações em diversos pontos da via de transmissão do sinal da insulina, com
redução da concentração e da atividade quinase do IR, da concentração e da
fosforilação do IRS-1 e -2, da atividade da PI 3-quinase, da translocação dos
transportadores de glicose (GLUTs) e da atividade das enzimas intracelulares.
Isso pode ocorrer em paralelo à manutenção da ativação normal da via
mitogênica, representada pela MAP quinase.

Fatores genéticos e adquiridos podem influenciar a sensibilidade à insulina.

Defeitos genéticos no IR são relativamente raros, mas representam as formas
mais graves de resistência à insulina, e são exemplificados pelo
leprechaunismo, pela síndrome de Rabson Mendenhall e pela síndrome de
resistência à insulina tipo A. Diferenças na apresentação clínica podem ser
decorrentes da gravidade do defeito genético, da capacidade dos receptores
mutantes de formar híbridos com outros receptores (por exemplo, o de IGF-
1), e outros fatores de base, genéticos e adquiridos, que modificam o estado
de resistência à insulina. A síndrome de resistência à insulina e o diabetes tipo
2 são poligênicos e podem envolver polimorfismos em vários genes que
codificam as proteínas envolvidas nas vias de sinalização da insulina, na
secreção de insulina e no metabolismo intermediário.

Deleções selecionadas de componentes da sinalização de insulina in

vivo usando recombinação homóloga permitiram novas interpretações sobre a
complexidade destes mecanismos. Embora alguns defeitos únicos na via de
sinalização da insulina possam resultar em diabetes (knockout do IR, do IRS-2
ou da Akt2), outros não (knockout da subunidade p85 da PI 3-quinase, do IRS-1
e do GLUT4). Além disso, knockout de genes que estão envolvidos em
“desligar” o sinal de insulina, como a PTP1B e a SHIP2, melhoram o diabetes
em roedores obesos.

Combinações de knockouts foram produzidas para mimetizar o diabetes tipo 2

poligênico, com deleções heterozigotas do IR e do IRS-1; do IR, do IRS-1 e do
IRS-2; e do IRS-1 e da glicoquinase. Em algumas dessas combinações houve
clara evidência de epistasis genética (interação gene-gene). Por exemplo,
embora o knockout heterozigoto do IR ou do IRS-1 isolados não resultem em
diabetes, o knockoutduplo-heterozigoto leva 50% dos camundongos a
desenvolver diabetes. Este achado marcante propiciou novas possibilidades
etiopatogênicas para o diabetes tipo 2, no qual alterações únicas na expressão
do IR ou do IRS-1 geram alterações modestas na capacidade de transmissão
intracelular do sinal, mas quando combinadas podem levar à doença.

Um modelo genético que produziu um fenótipo intrigante com relação à

homeostase de glicose surgiu a partir dos knockouts das subunidades
regulatórias p85a da PI 3-quinase. Embora a PI 3-quinase seja central nas
ações metabólicas da insulina, o camundongoknockout heterozigoto para a
p85a exibe aumento da sensibilidade à insulina. Além disso, quando essa
mutação é produzida em conjunto com o duplo knockout heterozigoto IR/IRS-
1, ela protege contra o diabetes. Esta surpreendente proteção parece ser
decorrente de um fator único na via de sinalização da insulina, na qual o
balanço estequiométrico entre a p85a, a subunidade catalítica p110 e as
proteínas IRS é crítico para a transmissão do sinal.

A participação de tecidos específicos na patogênese da resistência à insulina e

do diabetes tipo 2 tem sido explorada usando a tecnologia de recombinação
de DNA Cre-lox para criar knockouts tecido-específicos do IR e do GLUT4.
Apesar da ausência de diabetes em camundongos com knockout global de
GLUT4, knockouts tecido-específicos do GLUT4 no músculo e tecido
adiposo resultaram em diminuição acentuada da tolerância à glicose.
Os knockouts tecido-específicos do IR também produziram resultados
interessantes. Como observado acima, apesar do conhecimento prévio de que
a insulina estimula a captação de glicose primariamente no músculo,
camundongos com knockout do IR no músculo apresentam tolerância à glicose
normal . Isto ocorre, ao menos parcialmente, como resultado do
redirecionamento da captação de glicose para a gordura, com subseqüente
aumento na massa de tecido adiposo, ácidos graxos livres circulantes e
triglicérides. Camundongos com knockout adiposo-específico do IR também
apresentam tolerância à glicose normal, enquanto o knockout fígado-
específico do IR apresenta diminuição da tolerância à glicose e redução
do clearence de insulina, com acentuada hiperinsulinemia.

Talvez os resultados mais surpreendentes, entretanto, tenham surgido de

estudos de camundongos com knockout tecido-específicos do IR na célula beta
e no sistema nervoso central. O primeiro exibe defeito acentuado na secreção
de insulina estimulada por glicose, semelhante ao observado no diabetes tipo
2, enquanto o último exibe aumento da ingesta alimentar, adiposidade
discreta, resistência à insulina e hipertrigliceridemia, assim como redução da
fertilidade em decorrência de hipogonadismo hipotalâmico. Em conjunto,
esses achados sugerem uma hipótese unificadora para o diabetes tipo 2, na
qual a resistência à insulina em órgãos-alvo clássicos (fígado, músculo e tecido
adiposo), combinada à resistência à insulina na célula beta, cérebro e outros
tecidos, pode resultar no diabetes tipo 2.

Fig. 04

Inflamação, estresse e diabetes

A associação entre obesidade e diabetes tem sido reconhecida há décadas. No

entanto, os mecanismos através dos quais o aumento de tecido adiposo pode
resultar em defeitos sistêmicos da ação da insulina ainda não são
completamente conhecidos. Diversos estudos clínicos e epidemiológicos
realizados na última década têm demonstrado forte correlação entre
metabolismo e imunidade, apoiando até mesmo teorias evolucionárias. Hoje
está claro que, na obesidade e no diabetes tipo 2, vários tecidos sensíveis à
insulina, particularmente o tecido adiposo, exibem um estado de inflamação
crônica de baixo grau.

A sobrevivência de organismos multicelulares depende da sua habilidade para

combater infecções e reparar danos e da capacidade de armazenar energia
para os períodos de maior demanda energética ou escassez de nutrientes.
Talvez por isso, durante a evolução, as vias imunológicas e metabólicas
tenham sido altamente conservadas e interdependentes. Muitos hormônios,
citocinas, proteínas sinalizadoras, fatores de transcrição e lipídios bioativos
podem desempenhar tanto funções metabólicas quanto imunológicas. Além de
usar as mesmas estruturas celulares, os sistemas metabólico e imunológico
também se regulam um ao outro. A resposta inflamatória básica favorece um
estado catabólico e suprime as vias anabólicas, incluindo a altamente
conservada via de sinalização da insulina. A integração entre metabolismo e
imunidade, altamente benéfica para a manutenção da homeostase em
situações normais, pode tornar-se prejudicial em situações de desnutrição ou
obesidade. A associação entre desnutrição e imunossupressão é bastante
clara. No entanto, no último século, com a pandemia de obesidade, doenças
inflamatórias associadas à sobrecarga metabólica têm se tornado cada vez
mais comum: diabetes tipo 2, NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease),
inflamação de vias aéreas e aterosclerose.

Obesidade e inflamação

Pouco mais de uma década atrás, o primeiro elo molecular entre inflamação e
obesidade, o fator de necrose tumoral-a (TNF-a), foi identificado quando
descobriu-se que esta citocina inflamatória apresenta expressão aberrante no
tecido adiposo de modelos animais de obesidade. Assim como nos
camundongos, TNF-a é hiperexpresso no tecido adiposo e no músculo
esquelético de humanos obesos. O tratamento de células em cultura ou de
modelos animais com TNF-a recombinante reduz a ação da insulina, e
camundongos obesos sem receptores de TNF-a ou com receptores não-
funcionais têm melhor sensibilidade à insulina comparada aos seus controles.
Assim, particularmente em modelos experimentais, está evidente que o
produção aumentada de TNF-a no tecido adiposo é uma característica
importante da obesidade que contribui significativamente para a resistência à
insulina.

A partir de então, surgiram cada vez mais evidências da existência de uma

resposta inflamatória ampla na obesidade, além da demonstração de que
muitos mediadores inflamatórios exibem padrões de expressão e têm impacto
sobre a ação da insulina semelhante ao TNF- na obesidade, em diversos
modelos animais. Diversos estudos têm demonstrado que os genes de resposta
inflamatória e de resposta ao stress estão entre os genes mais intensamente
regulados no tecido adiposo de animais obesos. Algumas das citocinas
inflamatórias que regulam o metabolismo também participam da regulação da
resposta imune, como a leptina, adiponectina, resistina e visfatina.

Os lipídios também participam da regulação coordenada da inflamação e

metabolismo. A elevação da concentração de lipídios no plasma ocorre na
obesidade, infecção e em outros estados inflamatórios. A hiperlipidemia na
obesidade contribui para o agravamento da resistência à insulina periférica e
para o desenvolvimento da aterosclerose. É interessante notar que as
alterações metabólicas da resposta inflamatória aguda são também pró-
aterogênicas; assim, a alteração metabolismo de lipídios é benéfica de forma
aguda na defesa contra infecções, mas é prejuducial se for mantida por longos
períodos. Os lipídios bioativos também têm importância crítica na regulação
de determinadas vias de sinalização através das FABPs (fatty acid-binding
proteins) e de receptores nucleares.

O alto grau de coordenação entre as vias inflamatórias e metabólicas é

ressaltado pela sobreposição das atividades e funções biológicas de
macrófagos e adipócitos na obesidade. A expressão de genes por estes dois
tipos celulares é muito semelhante.

Fig. 05

Vias inflamatórias e resistência à insulina

Fig. 06

Dentre outras quinases que podem fosforilar resíduos de serina no IRS-1 e

assim, possivelmente, alterar a ação celular da insulina, estão algumas
isoformas da PKC (e, a, d, b2 e q) e a MEK (MAP quinase quinase) 1/2.
Recentemente, também foi descrito que a mTOR (mammalian target of
rapamycin) pode fosforilar o IRS-1 em serina na presença do TNF-a. A
supressão de serinas/treoninas-fosfatases ou a ativação de proteínas-tirosinas-
fosfatases (PTPases) também pode ser importante na resistência à insulina
provocada pelo TNF-a.

Além da via da JNK, outra via inflamatória ativada pelo TNF-a tem recebido
muita atenção nos últimos anos devido ao seu potencial para estabelecer
conexões entre resposta inflamatória e resistência à insulina: a via da IkK-
NFkB (Fig. 7). Em células em cultura, o bloqueio da atividade desta via pode
evitar o surgimento de resistência à insulina induzido pelo TNF-a. Em animais
com obesidade induzida geneticamente ou por dieta, o bloqueio da atividade
da IkKb através da administração de altas doses de salicilatos ou da mutação
em um alelo da IkKb resulta em melhora da sensibilidade à insulina. A IkKb
pode interferir na sinalização de insulina através de pelo menos duas vias:
primeiro, ela pode fosforilar diretamente o IRS-1 em resíduos de serina;
segundo, ela pode ativar indiretamente o NFkB, um fator de transcrição que,
dentre outros alvos, pode estimular a produção de vários mediadores
inflamatórios, incluindo o TNF-a e a IL-6. É interessante notar que, tanto IkKa
quanto IkKb podem, in vitro, agir nos mesmos resíduos de serina que a JNK, o
que levanta a possibilidade de existir um cross-talk entre essas duas vias na
regulação da ação da insulina. A ativação destas quinases na obesidade,
especialmente IkK e JNK, ressalta a sobreposição das vias metabólicas e
inflamatórias: estas são as mesmas quinases que são ativadas na resposta
imune inata pelo TLR (Toll-like receptor) em resposta aos LPS,
peptidoglicanos, RNA de dupla fita e outros produtos microbianos.

Fig. 07

iNOS (inducible nitric oxide synthetase) e SOCS (suppressors of cytokine

signaling), cujos genes são alvos das vias da JNK e IkK, também estão
implicados na resistência à insulina promovida pelo TNF-a. A expressão da
iNOS é estimulada pelo TNF-a e está elevada na obesidade; camundongos com
mutações no gene da iNOS desenvolvem menos resistência à insulina associada
à obesidade do que seus controles com gene intacto da iNOS. A expressão de
várias isoformas de SOCS, especialmente da SOCS-3, aumenta na presença de
TNF-a e na obesidade e pode induzir resistência à insulina, provavelmente
através do aumento da degradação do IRS-1 mediada por proteossomos.
Recentemente, um novo mecanismo de resistência à insulina foi descrito: a S-
nitrosação do receptor de insulina, do IRS-1 e da Akt. O óxido nítrico
produzido pela iNOS pode induzir resistência à insulina no músculo através de
um mecanismo que envolve a S-nitrosação do IR, IRS-1 e Akt in vitro e
também em modelos animais de obesidade e resistência à insulina.

Recentemente descobriu-se que vias de sinalização inflamatórias podem

também ser ativadas pelo stress metabólico originado do interior da célula ou
de moléculas sinalizadoras extracelulares. Foi demonstrado que a obesidade
sobrecarrega a capacidade funcional do retículo endoplasmático (RE) e que
este “stress do RE” leva à ativação de vias de sinalização inflamatórias e
assim agrava a resistência à insulina. Além disso, o aumento do metabolismo
de glicose pode levar a um aumento na produção mitocondrial de espécies
reativas de oxigênio (EROs). O aumento da produção de EROs na obesidade
leva à maior ativação de vias inflamatórias.

Fig. 08

Devido ao uso crescente de agonistas do PPARg (as tiazolidinedionas) como

drogas sensibilizadoras da ação da insulina, tem-se avaliado melhor a
capacidade que o TNF-a e o PPARg têm de se antagonizar mutuamente. As
tiazolidinedionas podem suprimir a resposta inflamatória em geral e inibir a
atividade transcripcional do promotor do TNF-a em particular, bem como
antagonizar os efeitos da administração exógena de TNF-a in vivo e in vitro,
independentemente do efeito adipogênico do PPARg 162. O acúmulo de
colesterol nos macrófagos promove aterosclerose, e o acúmulo de lipídios no
músculo e fígado promove resistência à insulina; no entanto, como foi
observado em camundongos tratados com TZD e em camundongos que não
expressam FABP, se os lipídios forem “forçados” a permanecer no tecido
adiposo, a resistência à insulina presente na obesidade pode ser reduzida. Não
está estabelecido ainda se, na obesidade, o aumento da resposta inflamatória
em geral e o aumento da expressão do TNF-a em particular podem ser
conseqüentes à redução da atividade do PPARg.

Na busca de alvos terapêuticos na via inflamatória para a resistência à

insulina e diabetes, é bem possível que a modulação de mediadores
individuais não seja uma estratégia efetiva pois outros componentes
redundantes da via podem ser suficientes para continuar a propagação do
sinal inflamatório inibidor da via metabólica. O bloqueio de citocinas
inflamatórias individuais pode não proporcionar uma resposta tão ampla e
robusta quanto, por exemplo, a inibição das quinases IkK e JNK, uma vez que
estas últimas integram sinais acionados por diferentes citocinas. A via
de stress do RE pode ser ainda mais central neste processo de integração, pois
ela pode ativar tanto a JNK quanto a IkK; assim, a inibição do stress do RE
através da adição de chaperones (proteínas responsáveis por auxiliar outras
proteínas a adquirir sua conformação funcional) ou outros mecanismos poderia
inibir estes dois braços da via inflamatória e restaurar a ação da insulina
normal.

Fig. 09

Considerações evolucionárias

As relações entre a resposta imune e o controle metabólico são muito íntimas

e suscitam muitas questões evolucionárias. Três conceitos fundamentais têm
sido levantados. Primeiro, as estruturas que controlam funções metabólicas e
imunológicas evoluíram de ancestrais comuns. O melhor exemplo é o corpo
adiposo da Drosophila, o qual contém os homólogos do fígado, do sistema
hematopoiético, de componentes do sistema imunológico e do tecido adiposo
de mamíferos. Assim, pode-se especular que vias comuns possam regular
tanto as funções metabólicas quanto as imunológicas através das mesmas
moléculas. Segundo, a regulação coordenada do metabolismo e das funções
imunológicas parece ser vantajosa, uma vez que o organismo precisa organizar
e redistribuir seus recursos energéticos durante a instalação e o curso de
respostas inflamatórias. Finalmente, a sobrevivência de espécies isoladas
depende muito da habilidade de utilizar fontes de energia de forma eficaz
para combater a fome e as infecções. Do ponto de vista evolutivo, a atual
pandemia de obesidade poderia ser entendida como resultado da seleção de
indivíduos que foram capazes de resistir, ao mesmo tempo, à escassez de
alimentos e às infecções. No mundo atual, no entanto, isso favoreceria o
desenvolvimento de respostas imunológicas intensas frente
ao stress metabólico da obesidade/hiperalimentação, agravando e
perpetuando a resistência à insulina através do eixo inflamatório-metabólico
em humanos.

Falência da Célula Beta

Secretar insulina adequadamente para as demandas metabólicas, por

disfunção secretória adquirida e (ou) diminuição da massa de células β . A
disfunção secretória bem caracterizada é uma redução relativa da fase rápida
de secreção de insulina, demonstrada durante o teste oral ou endovenoso de
tolerância à glicose, ou mesmo após refeições mistas. Esta menor secreção
pode ser conseqüência de alterações funcionais genéticas e (ou) adquiridas da
célula β, mas a hipótese mais provável, para a maior parte dos casos de DM2,
é que esta disfunção secretória seja conseqüência de redução da massa dessas
células.

A massa de células β no adulto é plástica, e um ajuste nos mecanismos de

crescimento e sobrevivência destas células é o que mantém o balanço entre
oferta de insulina e demanda metabólica. Indivíduos obesos que não
desenvolvem diabetes apresentam um aumento de massa das células beta,
que parece compensar a maior necessidade metabólica da resistência à
insulina associada à obesidade. Esta adaptação da célula beta não ocorre de
maneira apropriada em obesos que desenvolvem diabetes. Nesse sentido, a
maioria dos pacientes com DM2, magros ou obesos, apresenta uma redução de
massa de células beta. Assim, o diabetes tipo 2 pode ser visto como uma
doença de deficiência relativa de insulina.

Considerando-se o papel central da massa de células beta, determinando se

um indivíduo irá progredir ou não para DM2, é necessário destacar,
inicialmente, os mecanismos que controlam o crescimento e a sobrevivência
da célula beta e, a seguir, as implicações na patogênese do DM2.

Mecanismos celulares que controlam a massa de células beta e implicações

na patogênese do DM2
A massa de células beta é regulada por pelo menos quatro mecanismos
independentes: replicação de células beta; tamanho da célula beta;
neogênese da célula beta e apoptose. A contribuição desses mecanismos é
variável e pode mudar em diferentes fases da vida ou frente a adaptações
metabólicas. No período neonatal a replicação e neogênese dessas células
estão aumentadas e apoptose é baixa . Há uma associação entre baixo peso ao
nascer e desenvolvimento de DM2, e parece que esta neogênese e replicação,
logo após o nascimento são críticas para a manutenção da massa de células
beta na vida adulta. Na infância e adolescência a replicação, a neogênese e a
apoptose diminuem de maneira marcante. No adulto o tamanho das células
beta se mantém relativamente constantes, com baixa taxa de apoptose,
compensada por replicação. Nos idosos a massa de células b pode se reduzir,
porque a apoptose supera a capacidade de replicação. Isto pode explicar por
que os idosos estão mais propensos a apresentar DM2.

Quando ocorre uma sobrecarga metabólica, como na obesidade, a massa de

células beta aumenta, incrementando a replicação, a neogênese, e também
ocorre hipertrofia.

Aproximadamente 1/3 dos obesos desenvolve diabetes, provavelmente em

decorrência da predisposição genética que envolve esse controle da massa de
células beta.

No DM2 há um maior grau de apoptose de células beta, provavelmente

decorrente dos seguintes fatores: hiperglicemia, lipotoxicidade, stress
oxidativo, stress do retículo endoplasmático e algumas citocinas. É
importante destacar neste ponto, o papel do IRS-2 na sobrevivência da célula
beta. O aumento de expressão do IRS-2 induz replicação, neogênese e maior
sobrevida de células beta, e a diminuição de expressão desse substrato causa
apoptose espontânea destas células. Assim, o IRS-2 é fundamental para a
manutenção da massa de células b, promovendo a sobrevivência destas
células, e mecanismos que induzem menor expressão ou maior degradação
deste substrato do receptor de insulina podem contribuir para a instalação do
DM2.

A hiperglicemia crônica, a geração de espécies reativas de oxigênio, o

aumento dos níveis de ácidos graxos ativam serinas-quinases, como a PKC e a
JNK, que podem induzir a fosforilação do IRS-2 em serina. Quando o IRS-2 está
fosforilado em serina ele é mais facilmente degradado, deixando desprotegida
a célula b. Algumas citocinas podem ter papel fundamental na apoptose de
células b, e conseqüentemente na patogênese do DM2. Além da elevação dos
níveis circulantes de TNFa e IL-6 em obesos, a hiperglicemia aumenta a
expressão de IL-1 dentro das ilhotas. Estas citocinas, ativando serinas quinases
como IKKb e JNK também vão induzir fosforilação em serina do IRS-2, com
conseqüente degradação deste substrato, induzindo apoptose de células beta.
 Fig. 10

Conclusões

O DM2 apresenta resistência à ação da insulina no tecido muscular, no adiposo

e no fígado, acompanhado de menor secreção de insulina. Nos últimos anos,
ficou evidente que inúmeros fatores podem regular negativamente a ação da
insulina, agindo tanto no receptor de insulina quanto em moléculas pós-
receptor. Assim, diversos fatores produzidos por adipócitos podem promover a
ativação de serinas-quinases, especialmente a IKK e a JNK, capazes de
fosforilar moléculas da via em resíduos de serina, como IRS-1 e -2, inibindo a
sinalização da insulina. Estas alterações podem explicar a resistência à
insulina no fígado, músculo e adiposo, e na célula b esta regulação acelera a
apoptose, reduzindo a massa dessas células. Assim, é possível que mecanismos
comuns possam explicar a resistência e a alteração de secreção de insulina,
processos essenciais na patogênese do DM2. Naturalmente, polimorfismos
genéticos podem facilitar o efeito da obesidade, da inatividade física e do
envelhecimento nessa regulação, justificando a base poligênica e ambiental
do DM2. Apesar da necessidade de se definir muitas outras etapas desta via,
todas estas descobertas abrem novas perspectivas para o tratamento e
prevenção da síndrome de resistência à insulina e do diabetes tipo 2.

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 Módulo 2
Complicações do diabetes e principais co-morbidades
Nefropatia no Paciente Diabético

Capítulo 1

Dr. Patricia Lins Zach

Introdução

A nefropatia diabética é a causa principal de insuficiência renal

crônica terminal no mundo, acomete de 20 a 40% dos indivíduos com
diabetes.

Nos Estados Unidos são mais de 40% de casos novos de insuficiência

renal terminal devido ao diabetes. Nota-se diminuição da frequência
de nefropatia na população com diabetes tipo 1 com o aumento da
implementação do controle glicêmico intensivo e com a ampla
aplicação da triagem precoce e de medidas de prevenção eficazes. Dra. Patricia
Lins Zach
Esta frequência torna medidas de educação ao paciente cruciais,
pois o reconhecimento e o tratamento precoces diminuem o risco e Endrocrinologista
retardam a evolução da nefropatia por diabetes. do Grupo de
Educação e
Temos como fatores de risco para desenvolver a nefropatia por Controle do
diabetes: susceptibilidade genética, hipertensão arterial, controle Diabetes –
glicêmico, obesidade, raça. Hospital do Rim e
Hipertensão da
Apresentação clínica
Universidade
A nefropatia diabética é assintomática. Sua detecção se baseia na Federal de São
triagem laboratorial. A evidência clínica mais precoce é o Paulo - UNIFESP
aparecimento de níveis baixos, mas anormais, de microalbuminúria.
Com a progressão da doença a proteinúria clínica progride (tabela 1).

No diabetes mellitus tipo 1 se inicia geralmente com mais de 10 anos do

diabetes e a progressão pelos estágios da doença é mais evidente, pois o
início da doença clínica é sabido, mesmo assim, é observada no diabetes
mellitus tipo 2.

A hipertensão arterial geralmente está presente no diabetes mellitus tipo 2

antes do desenvolvimento da proteinúria clínica e uma grande proporção
desses pacientes pode desenvolver insuficiência renal sem uma albuminúria
significativa.
Uma proteinúria nefrótica pode se desenvolver, seguida por diminuição da
taxa de filtração glomerular com aumento da creatinina sérica, até ocorrer a
insuficiência renal terminal.

Diagnóstico

Para a detecção da nefropatia devemos dosar:

 Microalbuminúria

 Urianálise, incluindo análise microscópica e dos sedimentos.

 Creatinina sérica

Existem três métodos de dosagem da microalbuminúria:

 Amostra isolada: é a medida da razão albumina/creatinina. É mais fácil

e tem bom valor preditivo. Deve ser feito pela manhã se possível.

 Coleta de 24 horas.

 Coleta por período de tempo: de 4h ou 12horas noturna.

Este nível subclínico da excreção de albumina é indetectado no exame de

urina I de rotina (dipstick).

Esses exames devem ser feitos ao diagnóstico do diabetes mellitus tipo 2 e

após cinco anos do diagnóstico do diabetes tipo 1 após a puberdade.

É considerado positivo quando a microalbuminúria é positiva em dois de três

testes na presença de retinopatia ou macroalbuminemia (maior que 300 mg/g
em duas de três amostras).

O pobre controle glicêmico, o exercício vigoroso e uma infecção podem

induzir microalbuminúria. Deve-se sempre descartar infecção do trato
urinário. A presença de hematúria microscópica ou fluido menstrual
invalidam o teste.

A creatinina sérica, com estimativa da taxa de filtração glomerular, e a

albuminúria devem ser repetidas anualmente.
A estimativa da taxa de filtração glomerular (GFR) pode ser feita pela
equação de Cockroft-Gault ou o cálculo da taxa de filtração glomerular pelo
site: http://www.nkdep.nih.gov/.

Perspectivas para o futuro são a triagem genética de susceptibilidade e a

dosagem de marcadores urinários mais precoces.

Algumas condições podem precipitar ou exacerbar o desenvolvimento da

nefropatia: hipertensão, bexiga neurogênica, infecção e obstrução urinária e
drogas nefro-tóxicas.

Apesar dos esforços, aproximadamente 20 a 30% de todos os diabéticos vão

desenvolver algum grau de nefropatia após 10 anos do diagnóstico.

Suspeitar de nefropatia não associada ao diabetes quando:

 Elevada albuminúria no diabetes mellitus tipo 1 de curta duração

(menos de 5 anos).

 Diabéticos tipo 1 com macroalbuminúria sem retinopatia e neuropatia

(40% dos pacientes diabéticos tipo 2 com nefropatia diabética não
apresentam retinopatia).

 Hipertensão refratária.

 Presença de sedimento urinário ativo.

 Sinais e sintomas de outra doença sistêmica.

 Redução maior que 30% da GFR dentro de 2 a 3 meses após o início do

inibidor da enzima conversora de angiotensina ou do bloqueador do
receptor da angiotensina.

Nesses casos encaminhar ao nefrologista.

Classificação

Nefropatia incipiente: quando a microalbuminúria é confirmada. Aqui já é um

marcador de risco cardiovascular aumentado.

Nefropatia instalada: quando há proteinúria ou diminuição da taxa de

filtração glomerular.

Tratamento

Orientações ao paciente:

1. O melhor controle da glicemia previne ou retarda a evolução da

nefropatia.
 2. Exames de sangue e de urina anuais são a única maneira para detectar
o início silencioso da doença renal diabética.

3. A hipertensão prejudica os rins, precipitando e acelerando a doença

renal (tratamento medicamentoso, perda de peso, restrição de sódio-
ajudam na prevenção e retardam a progressão da nefropatia).

4. Os diabéticos têm risco aumentado de infecções do trato urinário:

orientar os sintomas ajuda a detectar e reportar a infecção
precocemente.

5. Na presença de nefropatia progressiva, orientar sobre o curso da

doença e as opções terapêuticas como diálise e transplante.

Tratamento medicamentoso

Se constatada a presença de nefropatia, esta deve ser tratada

imediatamente, mesmo na presença de hipertensão arterial leve, lembrando
que a detecção e o tratamento da hipertensão atrasam o início e a progressão
da doença renal.

Encaminhar a um nefrologista se constatada proteinúria progressiva ou

alteração na taxa de filtração glomerular (menor que 60 ml/min), ou
hipertensão não responsiva a múltiplas drogas. Quanto mais cedo for
encaminhado ao nefrologista, há maiores taxas de sucesso na realização do
acesso vascular, menor mortalidade na diálise e maiores taxas de transplante
renal.

Sempre encaminhar a um nutricionista para orientação dietética geral além

do aporte protéico, hipercalemia e hiperfosfatemia.

Nos pacientes diabéticos e em especial na nefropatia dar atenção a

hiperlipemia (manter os níveis de LDL-colesterol abaixo de 100 mg/dL ou 70
mg/dL), hiperuricemia, sinais de alerta de hipoglicemia, tempo de diabetes,
idade do paciente, tabagismo e a presença de comorbidades.

Na nefropatia incipiente deve-se aumentar a atenção a um bom controle

glicêmico e instituir inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA); na
instalada, monitorar a função renal pelo menos duas a três vezes ao ano e
tratar agressivamente a hipertensão arterial.

Escolha do anti-hipertensivo

Os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e os bloqueadores

do receptor de angiotensina (BRA) são benéficos por diminuírem a progressão
da microalbuminúria em proteinúria clínica e o declínio da taxa de filtração
glomerular.

A associação de um inibidor da enzima conversora da angiotensina com um

bloqueador do receptor de angiotensina é recomendada emguidelines, mesmo
em pacientes não hipertensos que apresentam microalbuminúria, muitos
trabalhos recomendam essa associação com cautela.

Bloqueadores de canal de cálcio diidroperidínicos devem ser também

utilizados para alcançar os alvos de pressão arterial (menor que
130 x 80 mmHg) associados com um inibidor da enzima conversora da
angiotensina e/ou com um bloqueador do receptor de angiotensina.

Os beta-bloqueadores reduzem menos a excreção protéica que os inibidores

da ECA e os BRA. Os novos beta-bloqueadores vasodilatadores (carvedilol e
nebivolol) são superiores em relação a outros beta-bloqueadores, inclusive os
beta-seletivos como o metoprolol.

Quanto aos diuréticos, a espironolactona possui efeito em reduzir a

proteinúria sozinha e tem efeito adicional quando associada a um BRA ou IECA
tanto no diabetes tipo1 quanto no tipo 2. O eplerenone também teve este
efeito nos diabéticos tipo 2. São necessários cuidados nos pacientes que
apresentam diminuição da GFR e requer atenção quanto ao risco de
hipercalemia. Muita atenção na dieta com restrição de potássio e em evitar o
uso de anti-inflamatórios e inibidores da ciclooxigenase-2.

O alisquireno, um inibidor direto da renina, possui as mesmas contra-

indicações dos IECA e dos BRA (hipersensibilidade, gravidez, estenose bilateral
das artérias renais), é seguro e eficaz em baixar a pressão arterial, pode ser
associado a um IECA ou BRA, com efeito renoprotetor independente da queda
da pressão arterial, porém em pacientes que infartaram e têm disfunção
ventricular esquerda essa associação não é aconselhada (estudo ASPIRE).

Agentes não hipertensivos

Esses agentes requerem mais estudos antes de serem recomendados na rotina:

 A pentoxifilina mostrou-se benéfica em pequenos estudos com

pacientes diabéticos tipo 2 normotensos. Ainda são necessários estudos
que demonstrem efeitos na progressão da doença renal.

 Os agonistas do PPAR-gama sugerem redução da excreção de albumina

urinária e melhora da fibrose renal.

 O fenofibrato reduz a progressão para microalbuminúria e as

necessidades de laser para retinopatia diabética.
Perspectivas para o futuro

Inibidores da Rho-kinase.

Referências Bibliográficas - Leitura Recomendada

1. Burant, C. F. Medical Management of Type 2 Diabetes. Complicatios,

American Diabetes Association, páginas: 122-125, 2009

2. Kaufman, F. R. Medical Management of Type 1 Diabetes. Complicatios,

American Diabetes Association, páginas: 210-214, 2009.

3. Davis, A., Duka, I., Baknis, G. Therapy for Diabetes Mellitus and
Related Disorders. Diabetic Nephorpathy, páginas: 474-500, 2009.

4. Zimmet, P., Albert, K.G., Show, J. Global and societal implications of

the diabetes epidemic nature 414: 782-787, 2001.

5. Orchard, T. J., Dorman, J. S. Prevalence of complications in IDDM by

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6. Mazzuco, G., Bertani, T., Fortunato, M. Different patterns of renal

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8. Peng, F., Wu, D., Gao, B., Ingram, A. J., Zhang, B. Chorneyko, K.,
McKenzie, R. Krepinsky, J.C. RhoA/Rho-kinase contribute to the
pathogenesis of diabetic renal disease. Diabetes 57(6): 1683-92, 2008.

9. Werner, C., Pöss, J., Böhn, M. Optimal antagonism of rnin-angiotensin

aldosterone system: do we need dual or triple therapy? Drugs 70(10):
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10. Cagnoni, F., Njwe, C.A.N., Zaninelli, A., Ricci, A.R. et al. Blocking the
RAAS at different levels: an update on the use of the direct rennin
inhibitors alone and in combination. Vascular Health and Risk
Management 6: 549-559, 2010.
Neuropatia Diabética Periférica

Capítulo 2

Dra. Hermelinda Pedrosa

Introdução

A Neuropatia Diabética (ND) é definida como a “presença de

sintomas e ou sinais de disfunção dos nervos periféricos em pessoas
com Diabetes Mellitus, após a exclusão de outras causas”, conforme
descrito nas Diretrizes para o Diagnóstico e Abordagem Ambulatorial
da Neuropatia Diabética Periférica (1). Quadros neurológicos
relacionados ao álcool, às deficiências vitamínicas (B1, B6, B12), a
outras endocrinopatias (hipotiroidismo), a doenças infecciosas (AIDS, Dra. Hermelinda C.
hanseníase), porfiria ou cânceres devem ser excluídos porque podem Pedrosa
apresentar manifestações semelhantes e dificultar o diagnóstico ou
Coordenadora do
agravar a evolução quando associadas ao DM (2). Programa de
Educação e Controle
O comprometimento do sistema nervoso periférico é,
de Diabetes
inquestionavelmente, uma das complicações mais freqüentes do (PECD) da SES-DF,
Diabetes Mellitus (DM), presente em 50% dos pacientes quando Representante
submetidos a testes objetivos como a velocidade de condução no Brasil do
nervosa – VCN (3). NeurALAD (Grupo de
Estudos em
As NDs são heterogêneas, com ampla variedade de sintomas e Neuropatia da
Associação
mecanismos subjacentes, comprometimento neurofisiopatológico,
Latinoamericana de
curso evolutivo e fatores de risco implicados, destacando-se a Diabetes, - ALAD)
exposição crônica à hiperglicemia como o mais comum para o e do International
desenvolvimento e progressão da ND, evidenciado nos dados Working Group
prospectivos do DCCT - Diabetes Control and Complications Trial, on the Diabetic Foot
(IWGDF, Official
Estudo de Controle e Complicações Crônicas (4) e o UKPDS (United
Section of the
Kingdom Prospective Diabetes Study – Type 2; Estudo Prospectivo de International
Diabetes do Reino Unido, 1998 (5). Recentemente, verificou-se que Diabetes
o controle precoce da hiperglicemia persiste ao longo do tempo, Federation).
caracterizando um legado ou memória metabólica, com impacto na Coordena ainda o
Departamento de Pé
redução da evolução de complicações macrovasculares e
Diabético e
microvasculares, dentre as quais a ND tanto entre pacientes com é Vice-Presidente
DM1 quanto com DM2 (6, 7). Eleita da SBD
(2012-2013)
Etiopatogênese da Neuropatia Diabética

Os mecanismos etiopatogênicos são complexos e ainda não estão totalmente

elucidados, uma vez que as vias de danos neurais desenhadas e estabelecidas
em estudos com modelos animais, embora provindo o conceito para a causa e
o tratamento da ND em humanos, não têm sido traduzidas em pacientes, o
que explica as falhas dos vários estudos de intervenção e a inexistência de um
tratamento efetivo abrangente (2, 8).

Dentre os fatores metabólicos a hiperglicemia é um dos mais importantes e

mínimas alterações podem acarretar danos às fibras finas e dor, como se
verifica na intolerância diminuída à glicose (IGT), embora questionamentos
sejam feitos acerca de prováveis danos auto-imunes associados à ND do pré-
DM (9). O aumento do fluxo da via poliol resulta em incremento de sorbitol e
frutose, pelo aumento da atividade da aldose redutase (AR) e sorbitol
desidrogenase, respectivamente, acarretando ainda estresse oxidativo, dano
neural e diminuição da VCN (10). No entanto, os inibidores da AR (ARI –
aldose redcutase inhibihitors) têm sido eficientes em modelos animais e ainda
frustrante em humanos, embora resultados promissores na função motora
sejam apontados com o ARI ranirestate diante de ND leve a moderada (11). Os
produtos de glicação avançada e tardia (AGEs – advanced glycation end
products), a maior atividade da proteína quinase (PKC) induzida pelo 1,2-
diacilglicerol (DAG) e os inibidores da hidroximetilglutaril coenzima A
(estatinas) desempenham papel importante por agirem em concerto no
estresse oxidativo, vetor crucial do processo das complicações diabéticas
(figura 1), que associado à disfunção endotelial, aumento do estado de
hipercoagulação induzem as alterações vasculares perineurais que lesam o
nervo (2, 12, 13) e comprometem a capacidade de regeneração e reparo da
fibra nervosa. No entanto, nenhum dos estudos com inbidores da PKC nem as
neutrofinas, para regenerar os nervos, se mostraram eficientes em pacientes
diabéticos (2).

Figura 1 – O papel do estresse oxidativo nas complicações diabéticas crônicas.

Adaptado das Diretrizes NeurALAD, 2010, com permissão (14)
Alterações estruturais e funcionais de fibras nervosas sensitivas e motoras
finas e grossas se instalam acarretando uma tradução clínica que varia de
reversibilidade à progressão irrecuperável, ora com manifestações dolorosas
decorrentes de flutuações glicêmicas, ora silenciosas, porém não menos
devastadoras, com deformidades e maior pressão plantar, responsáveis por
ulcerações e amputações – o Pé Diabético (15-17). As fibras finas autonômicas
promovem perdas das funções simpáticas e parassimpáticas, iniciando-se por
estas, comprometendo de modo grave o sistema cardiovascular, os tratos
gastrointestinal e gênito-urinário, além de disfunção do controle sudomotor
(vide capítulo Neuropatia Autonômica). Em outras situações há compressão de
nervos em membros superiores e inferiores (síndrome do túnel do carpo e
tarso), isquemia perineural em pares cranianos (III, IV, VI pares),
radiculopatias e processos inflamatórios desmielinizantes crônicos com maior
envolvimento motor (2,18).

Epidemiologia

O amplo espectro de apresentação, em que muitas vezes os sintomas não se

correlacionam com os sinais clínicos ou os mensuráveis e o uso de variados
critérios diagnósticos explicam a diversidade dos dados epidemiológicos
disponíveis referentes à incidência e prevalência da ND (1-3,18). A
polineuropatia diabética periférica (PND), por ser a forma mais comum,
engloba muito frequentemente a própria denominação de ND, sendo assim
denominada na maioria dos estudos (2). As amostras de PND em sua maior
parte são enviesadas porque são coletadas em centros clínicos hospitalares
enquanto os estudos populacionais são mais limitados, notadamente entre
pacientes com DM1. Recentemente, Shaw e Tapp (19) apontaram as médias e
variações das prevalências para DM 1 e DM 2, observando que os dados
populacionais para DM1 não são confiáveis por serem limitados para relatar
estimativas (tabelas 1 e 2).
Os fatores de risco mais importantes detectados em vários estudos são: o
controle glicêmico, idade, altura e duração do DM. Além desses, hipertensão
arterial, etnia, tabagismo, microalbuminúria, dislipidemia, e hipoinsulinemia
mostram resultados variáveis (18). O fator mais passível de modificação é o
controle glicêmico: o EURODIAB (estudo europeu prospectivo de complicações
diabéticas) realizado em 16 centros e envolvendo 3.250 pacientes com DM1
mostrou que para cada aumento do desvio padrão de HbA1C havia um
aumento de 60% na chance de PND (20). O DCCT (estudo de complicações
diabéticas crônicas), por sua vez, evidenciou que o controle intensivo reduziu
a PND entre 60-69% (4) e os benefícios se mantiveram oito anos após o
término do estudo, caracterizando a memória metabólica (6). Entre os
pacientes com DM2 isso não ficou bem demonstrado porque os critérios usados
para definir PND foram restritos a vibração e reflexos aquileus. Os outros
fatores de risco não modificáveis (altura, etnia, duração do DM) pode ajudar a
identificar grupos de maior risco: a altura explica porque a PND é mais comum
entre os homens: axônios mais longos são mais expostos a danos (21);
o AusDiab (Austrália) mostrou que para cada 10 anos de duração do DM o
risco de PND aumenta 73% (22); e a prevalência de PND, úlceras e amputações
é menor entre asiáticos e afro-caribenhos comparados a europeus
acompanhados no Reino Unido (23).

Classificação, manifestações e avaliação clínica

Diversas classificações têm sido utilizadas inexistindo um padrão ouro que

abranja a ampla variedade das NDs. Para fins clínicos, contemplando aspectos
evolutivos referentes à progressão e reversibilidade, a classificação relatada
por PK Thomas (24) tem sido a mais utilizada (figura 2) enfatizando o que
vários documentos especializados preconizam: simplificar o entendimento da
multifacetada característica da PND (1,2,14,18).
Figura 2 – Classificação de PK Thomas (1999): A mais utilizada com enfoque
clínico.

 As NDs relacionadas à hiperglicemia são reversíveis com sintomas e

diminuição da VCN transitórios. A ND do Pré_DM (IGT, tolerância
diminuída em jejum) embora colocada como reversível (24) ainda não
tem esclarecido o mecanismo que a envolve, está presente entre 11-
13% dos casos de Pré-DM (9, 25).

 A PND simétrica distal ocorre em 90% dos casos de ND (2), os déficits

neurológicos são variáveis e irreversíveis, com envolvimento distal
característico dos membros inferiores (pés e pernas), é menos comum
os superiores (mãos), sintomas presentes ou ausentes, alterações da
velocidade de condução nervosa presentes. Está presente em 11-13%
dos casos de IGT (25).

 Aguda dolorosa: dor de grave intensidade, perda de peso significativa,

algumas vezes acompanhada de sintomas autonômicos, sinais sensitivo-
motores leves, testes de função neurológica anormais com alguma
recuperação.

 Autonômicas: mais frequentes após a PND simétrica distal. A relevância

atual é para a Neuropatia Autonômica Cardíaca (NAC) responsável por
importante comprometimento cardiovascular, levando a arritmias,
hipotensão postural, infartos silenciosos, morte súbita (vide Cap de
Neuropatia Autonômica).
  Focal e multifocais: são reversíveis com destaque para as:

- Cranianas (III,IV, VI pares cranianos): a paralisia do III par é a mais comum,

com dor variável, ptose, e alteração pupilar podem estar presentes.

- Compressivas: mais frequentes entre portadores de DM caracterizando a

síndrome do túnel do carpo que não é específica de DM; o nervo mediano é o
mais comumente afetado, observando-se ainda a compressão do cotovelo
(nervo ulnar), do colo da fíbula (nervo peroneiro). A compressão do tarso
pode ser mascarada pela freqüente limitação da mobilidade articular da
articulação do tornozelo.

- Proximal motora (femoral, amiotrofia): característica fraqueza da

musculatura da coxa, unilateral ou assimétrica bilateral, dor intensa, perda
sensitiva rara porém reflexos patelares e do tornozelo ausentes, recuperação
lenta (dor: 12 meses, desconforto por até 42 semanas, reflexos em 62
semanas). Ocorre envolvimento das raízes lombosacras, plexo e nervo femoral
– neuropatia radiculoplexo lombo-sacra e a elevação de proteínas no líquor,
indicativo de alterações vasculares e inflamatórias, têm produzido debate
sobre possibilidade de origem auto-imune (26).

- Tóraco-abdominais (truncais): início súbito, com dor lancinante ou em

queimação (semelhante à neuralgia herpética), de provável origem vascular,
às vezes acompanhada de alterações sensitivas cutâneas, fraqueza da
musculatura (causando saliência da parede abdominal anterior). Pode simular
um quadro de infarto do miocárdio (27).

Neuropatia inflamatória desmielinizante crônica: o comprometimento motor

de instalação rápida é uma das características. Deve se afastar processos
infecciosos (ex. Síndrome de Guillan Barré); a intervenção com
imunoglobulinas endovenosas tem mostrado boa resposta (2).

Um sintoma presente em 12% dos pacientes ambulatoriais diabéticos é o

prurido truncal de origem desconhecida, quatro vezes mais comum entre
pacientes diabéticos do que não diabéticos e relacionado a sintomas e sinais
de PND (dormência, parestesia e arreflexia bilateral) e sintomas de NAC
(variabilidade da freqüência cardíaca, hipotensão arterial durante teste de
sobrecarga - tilt test), que pela alta prevalência e associação com alterações
neuropáticas tem sido apontado como um novo sintoma de PND (28).

Recentemente, o Grupo de Especialistas em Neuropatia Diabética de Toronto

(Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group) publicou uma atualização acerca
de definições, critérios diagnósticos, estimativa de severidade e tratamento
das NDs (29). Nesse documento, novas definições são propostas para as formas
anteriormente separadas em generalizadas (PND simétricas, autonômicas) e
focais/multifocais por Thomas (24) e Boulton et al (2):

- PND Típica: É a polineuropatia sensitivo-motora simétrica, relacionada à

duração do DM, decorrente de alterações metabólicas e em microvasos devido
à exposição crônica à hiperglicemia e covariantes de risco cardiovascular. As
presenças de retinopatia e nefropatia reforçam a correlação com o DM.
Estudo da condução nervosa, que pode ser subclínica, é recomendado como o
teste mínimo objetivo e quantitativo confiável para o diagnóstico, sendo
imprescindível para estudos epidemiológicos ou controlados (2,29,30), a não
realização infere apenas uma possibilidade ou probabilidade de PND. Por
outro lado, o documento reforça a necessidade de tornar a severidade da PND
típica objeto de atenção e fazer parte da investigação como já recomendado
anteriormente (30). Assim, os critérios mínimos definidos pelo Grupo (29) são:

1) Possível - sintomas (queimação, parestesia (formigamento), dor (pontada,

lancinante, choque), dormência) nos dedos, pés ou pernas; ou sinais
(diminuição de sensibilidade ou ausência de reflexos aquileus);

2) Provável – dois ou mais sintomas e sinais de diminuição de sensibilidade ou

ausência de reflexos aquileus;

3) Confirmada – teste de VCN anormal e um ou mais sintomas ou um ou mais

sinais. Se a VCN é normal, usar testes validados e de evidência A para avaliar
neuropatia de fibra fina – NFF (31). Outras opções: aplicar escores de
comprometimento neuropático (neuropathy disability score) de sinais e
sintomas (24,32), escores de função de atividades de vida diária, escores de
tarefas predeterminadas ou de deficiência ;

4) Subclínica – ausência de sinais ou sintomas e VCN anormal e teste validado

para NFF presente.

O grupo sugere para uso clínico: Definições 1, 2 e 3 e para pesquisa:

Definições 3 e 4.

Os testes emergentes para avaliar a NFF são: não invasivo - microscopia

corneal confocal (33); invasivos – biópsia de nervo: detecta dano em fibras
amielínicas (34); minimamente invasivos - biópsia da pele: quantificação
morfométrica da densidade de fibras nervosas intraepidérmicas – IENF
intraepidermal nerve fibers (35); estimulação de vasodilatação da pele por
estímulo nociceptivo sob descarga 44 graus Celsius com doppler laser (36). A
graduação proposta para a NFF (29) é:

1) Possível – sintomas e ou sinais clínicos de NFF relacionados à duração;

2) Provável – sintomas, sinais clínicos presentes e VNC sural normal;

3) Definitiva – sintomas, sinais clínicos, VCN sural normal e densidade de
FNIED alterada no tornozelo e ou limiares quantitativos térmicos anormais no
pé.

- PND Atípicas: São intercorrentes, surgem em qualquer época do DM, o início

é agudo, subagudo ou crônico, com curso monofásico ou algumas vezes
flutuante. Os sintomas autonômicos são comuns e sugere-se auto-imunidade.
Pode estar associada ao Pré-DM. O documento considera a necessidade de
mais estudos antes de classificar, estabelecer critérios mínimos para
diagnosticar e estimar a severidade, bem como melhor caracterizar os dados
epidemiológicos e os mecanismos envolvidos (29).

Avaliação clínica

Sintomas Neuropáticos – Dor Neuropática

A definição de dor neuropática periférica (DNP), segundo a International

Association for the Study of Pain (37) é: Dor que se manifesta como
conseqüência de anormalidades no sistema nervoso periférico em pessoas com
DM. Outras causas devem ser afastadas como deficiências de vitaminas
(B1,B6,B12), hanseníase, alcoolismo, AIDS, hipotireoidismo, porfiria,
hemocromatose (1,18,29,30). A DNP está presente entre 3-25% dos pacientes,
apresenta características distintas, e deve ser questionada de forma objetiva
porque, freqüentemente, não é interpretada como dor pelo paciente e alguns
estudos sugerem que os sintomas podem melhorar com a piora da perda
sensitiva enquanto outros não relatam remissão (2,38).

As fibras nervosas são categorizadas em sensitivas, motoras e autonômicas de

acordo com a sua função e em finas e grossas segundo o seu diâmetro, além
disso, o grau de mielinização também pode ser usado para esse fim. As fibras
finas amielínicas (C) e as finamente mielínicas (A delta) sensitivas e
autonômicas, como também as fibras grossas mielínicas (A alfa, motoras; A
alfa e A beta sensitivas) são afetadas. Há controvérsias se o dano ocorre de
modo seqüencial, com as fibras finas alterando-se primeiro seguindo-se as
grossas, ou se o envolvimento de fibras finas ou grossas reflete qualquer lado
de um contínuo espectro de dano neural (2,38). Contudo, há evidências de
que as fibras finas são mais precocemente comprometidas, constatando-se dor
e hiperalgesia na ausência de déficit sensitivo ou de VCN (2,30). A figura 3
mostra as características dos sintomas neuropáticos, que podem ocorrer na
ausência de sinais neuropáticos, como na PND aguda (2,3).
 Figura 3 – As principais características dos sintomas neuropáticos: distais,
simétricos, descritos como queimação, parestesias (formigamento), dor
(lancinante, pontada, choque), considerados “positivos”; e dormência,
“negativo”. Alodínea é uma resposta dolorosa a um estímulo não-doloroso (ex.
toque de lençol na pele); a hiperalgesia traduz uma resposta exagerada a um
estímulo doloroso (ex. dor durante o teste para dor com um pino, palito, ou
neurotip). A exacerbação noturna, característica, parece estar relacionada a
uma menor competição de estímulos e o ritmo circadiano. O alívio durante
atividades (ex. caminhar) auxilia a diferenciar com a claudicação intermitente
da doença arterial periférica (refs. 2,14-18).

A relação de PND e NAC é reconhecida, porém apenas recentemente

constatou-se ser maior com a PND sintomática (dolorosa) e NAC do que com a
PND assintomática (indolor) e NAC através da análise espectral da
variabilidade da freqüência cardíaca, que reflete e ratifica o envolvimento
predominante das fibras finas na fisiopatologia da PND sintomática (39).

Vários métodos têm sido empregados para quantificar a dor através da

utilização de escalas visuais, questionários de dor, e escores. Uma das formas
validadas mais prática e simples é a utilização da escala visual analógica – EVA
(2): uma linha de 100 mm é traçada e marcada nos dois pólos com as
expressões “sem dor” e “pior dor possível” (36), com a resposta do paciente
marcada na linha, obtém-se o escore da intensidade da dor útil que é útil para
nortear a terapêutica instituída (figura 4). Sugere-se intervir com escore igual
ou acima de 40 mm e uma redução entre 50-70% tem sido considerada uma
resposta muito boa, pois nem sempre se consegue um alívio total (1-3,18).
 Figura 4 – EVA – Escala Visual Analógica: O modo validado mais antigo e
validado para quantificar a intensidade da DNP. Adaptada das refs. 2,18,29.

Principais instrumentos para o diagnóstico clínico e aplicação de escores

Uma vez que a PND envolve o acometimento de várias fibras nervosas, o

diagnóstico clínico requer o uso de instrumentos que avaliem fibras finas e
grossas. A solicitação de testes eletrofisiológicos restringe-se aos casos mais
graves e complexos, ressaltando-se que a mensuração do déficit centraliza-se
na disfunção das fibras grossas, não detectando alterações em fibras
finas (1,2,18,29,30). A tabela 3 contém os testes neurológicos e
correspondentes fibras.
Diante da complexidade da PND o sistema de escores de
comprometimento neuropático (24,32) tem sido recomendado (2,29),
compreendendo o registro de quantificado de sinais e sintomas. A modalidade
de Michigan foi montada para duas etapas: o instrumento de rastreamento de
PND seguindo-se o escore que inclui os testes eletrofisiológicos (40). O sistema
de Manchester utiliza sinais e sintomas sensitivo-motores e acessa
clinicamente as fibras grossas e finas permitindo classificar a intensidade da
PND em leve, moderada e severa (24,32). Considerando-se que a presença de
sinais é o parâmetro mais importante para o diagnóstico de PND, Abbot et al
validaram o sistema em nível primário no Reino Unido (24) demonstrando um
risco 7 vezes maior de ulceração com o escore de 6, que equivale a PND
moderada (figura 5).

Figura 5 – O escore de disfunção (comprometimento) neuropático mostrou que

os pacientes com PND moderada (escore 6) apresentam incidência anual de
6.3%, com risco de ulceração estimado em 7 vezes maior (ref. 24).

A demonstração prática dos instrumentos para a obtenção do escore de PND é

vista na figura 6. Observe-se que o cabo do diapasão 128 Hz pode ser utilizado
para a pesquisa da sensibilidade frio ou quente, substituindo os tubos frio e
quente, como recomendado na ref 1.
 Figura 6 – Principais testes para o diagnóstico clínico de PND (com base nas
refs. 1-3). O VPT é a quantificação da sensibilidade vibratória (vibration
pressure threshold – limiar da sensibilidade vibratória), obtida com um
bioestesiômetro. O novo bioestesiômetro é um instrumento digital que mostra
de modo mais prático o limiar de quantificação da sensibilidade vibratória
(fotos: cortesia de Pedrosa HC, Centro de Pé Diabético, SES-DF).

Tratamento

O controle glicêmico é, ainda, a medida mais eficaz para retardar o

desenvolvimento e a progressão da PND (2). No entanto, faz-se necessário
intervir nos sintomas, que podem ser devastadores e tornar a qualidade de
vida dos pacientes sofrível (18). O tratamento sintomático é dirigido à
melhora dos sintomas, porém não tem demonstrado efeitos nos mecanismos
fisiopatogênicos da PND.

A expectativa de que um único medicamento possa alterar dramaticamente o

dano primário nos estágios iniciais da PND tem sido frustrante com a maioria
das drogas testadas (2,29, 40,41). Os inibidores da aldose redutase (IAR) e da
proteína quinase não têm demonstrado eficácia, uma vez que a suspensão do
uso faz retomar os sintomas e os déficits neurológicos. Um IAR, o ranirestate,
que detém o poder de inibir o acúmulo de sorbitol entre 65 a 84% em estudos
de fase II, tem sido estudado pelo grupo de Brill e colaboradores e mostrou
efeito na função nervosa motora na PND leve a moderada, segundo o escore
de neuropatia clínica de Toronto (11,43-45) embora não tenha sido
significativo em relação ao placebo. Dados mais robustos são aguardados.
Ainda que inexistam estudos randomizados controlados o consenso é que o
controle da glicemia deve ser o primeiro passo no tratamento da PND
(1,2,14,29,46,47), além dos fatores cardiovasculares também envolvidos como
o a dislipidemia, hipertensão arterial, tabagismo, obesidade (29). O ácido
alfa-lipóico ou ácido tiótico é a única substância que mostra eficácia nos
mecanismos patogênicos da PND por reduzir o estresse oxidativo, com alívio
em sintomas (queimação, parestesia, dor e dormência) e déficits
neuropáticos, segundo meta-análise que incluiu 1.258 pacientes de quatro
estudos prospectivos tratados com 600 mg diários via endovenosa durante três
semanas (48), observando-se melhora nos sintomas também com o uso pela
via oral em cinco semanas (49). A medicação tem sido recomendada em
recentes documentos consensuais (14,29).

Várias opções estão disponíveis para a abordagem terapêutica das síndromes

dolorosas, com vistas à melhoria dos sintomas. O NNT (number needed to
treat; número necessário para tratar) e o NNH (number need to harm; número
necessário para causar efeito adverso) obtidos em estudos devem ser levados
em consideração para que se busque a melhor opção terapêutica (41), como
observado na tabela 4.
Os antidepressivos tríclicos (ADT) ainda são drogas de primeira linha e atuam
inibindo a recaptação de 5-HT e noradrenalina e bloqueio dos canais de cálcio
e sódio (50, 51) embora efeitos adversos colinérgicos exijam cautela
(hipotensão postural, arritmias, tontura, sudorese, boca seca) e contrastem o
excelente NNT com elevado NNH (41). Um recente estudo retrospectivo, que
avaliou 58.956 pacientes, indicou elevado risco de morte súbita com a dose de
100 mg/dia (52). Assim, os ADT não devem ser prescritos para pacientes com
doença cardiovascular, sobretudo disautonomia cardíaca e a dose mínima (10-
25 mg) é a mais segura (47).

Como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) não suplantam

os ADT, a opção é o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina e
norepinefrina (ISRSN), como a venlafaxina e duloxetina (41,48,49). A primeira
pode promover efeitos cardiovasculares e não tem sido recomendada (14,29).
A duloxetina reduziu a DNP acima de 50% nas doses de 120 mg/dia em 48,2% e
em 47,2% com 60 mg/dia, enquanto a redução do placebo foi de 27,9% (53)
em um total de 1.108 pacientes; não promove ganho de peso nem alteração
significativa na glicemia (54).

Dentre os anticonvulsivantes, a gabapentina e pregabalina são os atualmente

recomendados, embora os exatos mecanismos de ação do primeiro não
estejam ainda elucidados, requer doses elevadas: 900-3.600 mg/dia, dose
média 1.800 mg/dia (55); enquanto o segundo tem 6 vezes mais afinidade
com a sub-unidade alfa 2-ômega do que a gabapentina, a análise de sete
estudos de cinco a onze semanas com 1.510 pacientes mostrou redução acima
de 50% de 47% com a dose de 600 mg/dia, 39% com 300 mg/dia, 27% com 150
mg/dia e 22% com o placebo. Os efeitos de ambos são tontura, sonolência,
edema, cefaléia e ganho de peso e se faz necessário ajustar a dose diante de
comprometimento renal (56).

Os opióides tramadol e oxicodona não constituem drogas de primeira linha e

podem ser prescritos em combinação (41,42). Os demais tratamentos não-
farmacológicos não têm evidência científica e constituem opções como
adjuvantes no tratamento da DNP (18,29,41,42).

Com base em metanálises e recentes documentos, a recomendação para o

tratamento da DNP é mostrada no tabela 5 (14,29,41,47) enquanto o tabela 6
mostra as principais diferenças entre os tratamentos recomendados (29,41).
Controle glicêmico: Papel na PND entre DM1 e DM2

O controle glicêmico intensivo demonstrou redução da freqüência da PND

entre os pacientes com DM1 (57) com benefícios clínicos e na VCN (DCCT,
EURODIAB, Estudos de Estocolmo e Oslo) e na variabilidade da freqüência
cardíaca (DCCT). O LSVB foi revisto no DDCIT/EDIC mais elevado no grupo de
controle convencional (64% versus 57%, p<0.05), entre os pacientes mais
idosos e com sensibilidade maior para PND clínica confirmada (87%), definida
(80%) e VCN alterada (75%) mostrando-o como uma medida sensível de PND
em DM1 (58) como já demonstrado para o DM 2 (32).

No entanto, os resultados dos benefícios do controle glicêmico para a PND no

DM2 não mostram benefícios equivalentes (57) e um dado importante foi
observado no ACCORD, verificando-se que a PND e a NAC são os mais fortes
preditores de mortalidade cardiovascular (59), consolidando o achado de
maior associação de PND dolorosa e NAC pelo comprometimento de fibra fina
somática e autonômica (60). Assim, é crucial identificar PND pelo papel
relevante nas doenças cardiovasculares e ainda pelo desfecho devastador da
PND: úlceras que antecedem 85% das amputações (14).
Conclusão

A PND é a complicação mais complexa do DM. No entanto, passível de

prevenção se identificada precocemente. Um estudo conduzido na Inglaterra
mostrou que apenas 12.5% dos pacientes relatam sintomas e 39.3% não
recebem nenhum tipo de tratamento (61), dado que mostra mais uma faceta
da inércia terapêutica decorrente do sub-diagnóstico, problemas frequentes
na abordagem do DM. Considerando-se que medidas simples como história e
exame clínico podem conduzir à identificação da PND (1,2,14-18) faz-se
necessário capacitar os profissionais de saúde para ampliar a expertise
necessária para compreender o relato dos pacientes como DNP e conduzir à
intervenção terapêutica consolidada nos vários documentos disponíveis
(2,29,41).

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Neuropatia Diabética Autonômica

Capítulo 3

Dra. Helena Schmid

Introdução - Importância da NAD

As alterações neuropáticas relacionadas ao Diabetes Mellitus (DM)

afetam sistemas distribuídos em todo organismo (nervoso somático,
simpático e parassimpático). A Neuropatia Autonômica Diabética (NAD)
que compromete os sistemas parassimpático e simpático é classificada
em sub-clínica ou clínica dependendo da presença ou ausência de
sintomas.

Se ocorrem sintomas, eles compreendem um grande espectro, porque

podem incluir vários sistemas (figura 1).

Uma vez estabelecida a NAD, o tratamento costuma ser difícil.

Consequentemente é desejável impedir esta complicação ou, se já existir,
retardar sua progressão. O mau controle metabólico e a ocorrência de fatores
de risco cardiovascular parecem estar associados com o desenvolvimento da
neuropatia diabética (ND), conforme resultados do estudo EURODIAB, que
mostrou que a incidência de ND esteve associada com o mau controle
glicêmico, níveis elevados de triglicerídios, aumento do índice de massa
corporal, tabagismo e hipertensão arterial sistêmica (1).
Definição de Neuropatia Diabética (ND), Neuropatia Autonômica do
Diabetes (NAD) e Neuropatia Autonômica Cardiovascular (NAD-CV)

As NDs têm sido definidas conforme a conferência de consenso de San

Antonio: “A ND descreve um distúrbio demonstrável, tanto clínica como sub-
clinicamente, que ocorre na presença de DM sem outras causas para
neuropatia periférica. As alterações neuropáticas do DM incluem
manifestações nos sistema nervoso somático (SNS) e/ou autonômico (SNA)”
(2).

Um paciente é classificado como portador de NAD, que é uma polineuropatia

de fibras finas, quando apresenta testes autonômicos alterados. Geralmente
os utilizados são os cardiovasculares (C-V). Freqüentemente os vários tipos de
neuropatia ocorrem simultaneamente no mesmo indivíduo, variando, no
entanto, o grau de comprometimento dos diferentes sistemas (3). No
diagnóstico diferencial das diversas formas de neuropatia tem sido sugerido a
utilização de fluxograma (4).

Prevalência e Prognóstico da Neuropatia Autonômica Diabética (NAD)

A prevalência relatada da NAD varia com a população estudada e métodos

utilizados. A prevalência de NAD Cardiovascular (NAD-CV) varia de 2,5% a 50%
(5,6). Fatores preditivos para a sua ocorrência são o controle glicêmico,
presença de neuropatia diabética periférica, nefropatia e retinopatia,
controle da pressão arterial,obesidade, tabagismo e níveis de colesterol e
triglicerídios (6,7).

A NAD é apontada como uma possível causa de morte súbita. Maser e colegas
revisaram 15 estudos que envolveram 2.900 diabéticos com NAD. Durante o
seguimento (0,5 a 16 anos), a mortalidade foi maior (30%) entre os pacientes
com NAD quando comparada à dos que não a apresentavam no período basal
(13%) (8). Em outro estudo, realizado por O’Brien et al a NAD foi fator
preditivo independente mais importante de morte em diabéticos do que
pressão arterial sistólica (PAS), o pé diabético, índice de massa corporal
(IMC), a neuropatia sensitiva, a proteinúria e a doença macrovascular (9).

Patogênese das Neuropatias Diabéticas

As complicações neurológicas do DM são resultantes da entrada excessiva de

glicose em células neuronais e endoteliais. No DCCT (1993), o fator isolado
mais importante no desenvolvimento das complicações crônicas do DM foi a
hiperglicemia (10). O aumento dos níveis de glicose nestas células determina
alterações nos níveis de lipidios, polióis, produtos da glicação protéica não-
enzimática e de alguns fatores de crescimento. Nas células endoteliais, o
fluxo de glicose pela via dos polióis diminui a disponibilidade de NADPH, o que
limita a atividade da sintase do óxido nítrico, levando à sua depleção. A
conseqüência é alteração do fluxo sangüíneo do nervo, o que, por sua vez,
diminui a capacidade do nervo em tamponar radicais livres, além de esgotar
as reservas energéticas disponíveis. Esta falha energética promoveria o início
da ND (11,12).

Métodos de Avaliação da Desnervação Autonômica

NAD sub-clínica é usualmente detectada pelo uso de cinco testes reflexos C-V,
os quais podem detectar precocemente anormalidades na integridade
parassimpática e simpática. Os testes têm boa sensibilidade, especificidade e
reprodutibilidade e são não invasivos, seguros, bem padronizados e de
execução fácil (13). Nos mesmos, são utilizados como estímulos a respiração
profunda, o ortortatismo, a manobra de Valsalva e a preensão manual e
avaliadas as respostas da FC e PA. A descrição pormenorizada de alguns desses
testes pode ser obtida em estudos por nós previamente descritos (14). Na
tentativa de obter testes da função autonômica, mais sensíveis, Ewing et al.,
descreveram métodos que utilizam a monitorização eletrocardiográfica de 24h
e métodos que avaliam o ritmo circadiano da FC e da PA (análise espectral)
(15).

A maioria dos estudos que avaliam a regulação da função vagal pela

frequência cardíaca (FC) utilizam o intervalo R-R para definir a variabilidade
da FC, sendo baseados na resposta da FC no domínio do tempo, quando é
realizada respiração profunda, manobra de Valsalva e mudança postural. A
manobra de Valsalva, no entanto, não deve ser realizada em pacientes com
retinopatia proliferativa.

A função simpática C-V é medida pela resposta da pressão arterial à

modificações ortostáticas e à manobra de Valsalva. O desempenho destes
testes deve ser padronizado e a influência de variáveis de confusão, tais como
uso de medicamentos, grau de hidratação e atividades prévias deverá ser
minimizado. Valores normativos para a idade deverão ser utilizados para
interpretação (14,16). Utilizando as técnicas diagnósticas mais comuns para
NAD, o diagnóstico da NAD C-V pode preceder o aparecimento de sintomas.
Veja a figura 2.
A existência de anormalidades nos reflexos C-V geralmente espelha dano de
todo o SNA, tendo-se em vista a correlação entre os testes propostos e a
presença de NAD em outros órgãos, como sistema gastrointestinal (G-I),
genito-urinário (G-U), pupila, etc.

Além disso, os testes apresentam valor prognóstico, já que a presença de

sintomas, associada aos testes C-V alterados, foi preditiva de taxa elevada de
mortalidade (56%) em cinco anos.

A “American Diabetes Association” (ADA) recomenda “screening” para NAD

por ocasião do diagnóstico de DM2 e 5 anos após o diagnóstico de DM1. O
rastreamento deve incluir uma história e exame físico buscando sinais de
disfunção autonômica. Os testes de variabilidade da FC podem ser indicados,
incluindo a razão expiração/ inspiração, a resposta à manobra de Valsalva, e
resposta ao ortostatismo. Se o rastreamento é negativo, os testes devem ser
repetidos anualmente (17). Além disso, pacientes com taquicardia não
explicada, hipotensão ortostática, pouca tolerância ao exercício ou com
outros sintomas de disfunção autonômica, deverão ser submetidos à avaliação
para neuropatia autonômica (18). Veja a figura 03.
Tem sido sugerido que a presença de um teste anormal identifique NAD C-V
possível ou inicial, 2 testes C-V anormais de FC são necessários para definir ou
confirmar o diagnóstico (8) e na presença de hipotensão ortostática, além de
testes C-V positivos, DAN C-V grave ou avançada pode ser diagnosticada (9).

Pacientes com DAN-CV grave frequentemente são muito sintomáticos (figura

04).
Pacientes portadores de NAD apresentaram perda progressiva do padrão
normal da FC de 24h, seguindo-se piora do quadro autonômico, com perda da
variação da FC diurna normal, e maior FC ao acordar e durante o sono. Esta
condição é conhecida como atenuação (“non dipping”) da queda da PA que
ocorre normalmente ou perda total desta queda (“reverse dipping”) e pode
ser identificada no MAPA (monitorização ambulatorial da pressão arterial) e é
atribuída a disfunção simpato-vagal. A ocorrência de “reverse dipping e non
dipping” é preditora independente de eventos C-V e progressão de nefropatia
diabética (18).

Métodos utilizados em pesquisas

As medidas da FC no domínio do tempo e PA a alteração postural tem

reprodutibilidade suficiente para serem utilizadas em ensaios clínicos. Outros
métodos, no entanto, vêm sendo utilizados em pesquisas, tais como os índices
obtidos no domínio da frequência (análise espectral da variabilidade da
freqüência), função simpática avaliada com microeletrodos inseridos em
fascículos de nervo simpático distal, níveis plasmáticos de noradrenalina e
adrenalina, avaliação da sensibilidade baroreflexa cardíaca vagal (combina os
dados de FC e PA em resposta a estímulos) e estudos cintilográficos ou
tomografia de emissão de prótons (PET scan) (18).

Nos métodos que utilizam radioisótopos captados especificamente por fibras

adrenérgicas, análogos radiomarcados da norepinefrina, que são retidos pelos
terminais nervosos simpáticos do coração permitem o mapeamento da
integridade simpática cardíaca. Entre eles destacam-se os que utilizam a
meta-iodo-benzilguanidina 123I (123I MIBG) ou a 11C-hidroxiefedrina (11C-
HE), sendo visualizados por técnicas cintilográficas ou por PET.

Como a 11-C-hidroxiefedrina sofre captação específica alta e retenção em

terminais simpáticos altamente específicos em comparação com a MIBG, as
imagens são menos afetadas por captação não neuronal e atenuação tecidual.
Esta característica facilita a avaliação da distribuição regional da disfunção e
o grau da perda neuronal simpática quantitativamente. Com a
metaiodobenzilguanidina são obtidos dados semi-quantitativos sobre a
inervação simpática (18,19). Veja as figuras 05 e 06.
Manifestações Clínicas e Tratamento

Na NAD, os sistemas C-V, G-I, G-U, sudomotor, metabólico e oftalmológico

podem mostrar evidências de comprometimento isoladamente ou em
conjunto.
Antes do desenvolvimento de testes diagnósticos mais sofisticados, o
diagnóstico e a classificação da NAD eram baseados na presença de sintomas e
sinais característicos, os quais ainda são importantes para o diagnóstico das
formas graves, tendo em vista as altas sensibilidade e especificidade (93% e
89%, respectivamente) da presença de quatro ou mais desses sintomas
característicos no diagnóstico da NAD grave, quando confirmada por testes
cardiovasculares não-invasivos (20). Geralmente os sintomas (Tabela 1)
aparecem insidiosamente. Sua ocorrência, em relação à gravidade da DAN-CV
pode ser observada nas figura 3 e 4 (20 e 21).

Diagnóstico e Tratamento da NAD-CV

Frequentemente o diagnóstico de NAD-CV só é pesquisado quando aparecem

os sintomas descritos na tabela acima. Os testes diagnósticos, no entanto,
freqüentemente se alteram muito antes. Como os sintomas e sinais são tardios
na história natural da NAC, repercussões sobre o prognóstico C-V
possivelmente ocorrem e não são reconhecidas.

A NAD-CV é uma complicação importante do Diabetes tipo 1, devido ao

desafio que representa manejá-la e pelo fato de ela frequentemente dominar
o quadro clínico.

A NAD-CV tende a ser menos plenamente expressa em pacientes com DM2.

Intervalos QT prolongados em pacientes com DM correlacionam-se com o grau
de NAD-CV e predispõe às arritmias graves e morte súbita.
A perda do controle simpático é que leva à hipotensão quando o paciente
muda da posição supina para a sentada ou de pé. Manifesta-se esta hipotensão
postural por tonturas, fraqueza, borramento visual e dor cervical, queixas que
são encontradas em até 30% dos pacientes com NAD-CV. Alguns pacientes
apresentam hipotensão pós-prandial. Entretanto, muitos pacientes
permanecem assintomáticos.

A hipotensão é decorrente do dano das fibras vasomotoras aferentes

simpáticas que inervam os vasos esplâncnicos e é definida como queda de 20
mmHg na pressão arterial sistólica (PAS) ou 10 mmHg na diastólica (PAD), um
minuto após o paciente mudar a posição de supina para ortostática. A
hipotensão postural ou pós-prandial às vezes impede totalmente o paciente de
andar.

Em alguns casos pode haver melhora com uso de eritropoetina (se houver
anemia por desnervação renal). Recomenda-se também: mudar a postura
lentamente, ou seja, levantar-se gradualmente; manter as pernas cruzadas ao
levantar; realizar a dorsiflexão dos pés antes de levantar e aumentar o
volume plasmático com fludrocortisona (0.1 a 0.4 mg/dia, via oral) bem como
ingerir dieta com alto conteúdo de sal.

Em resposta ao exercício, indivíduos com NAC apresentam aumentos

inadequados da FC e PA, associados a um débito cardíaco baixo. Como um
programa de exercícios parece melhorar a NAD, recomenda-se que os
pacientes com possível NAC façam um teste ergométrico antes de iniciar um
destes programas, para avaliação de cardiopatia isquêmica, pois, com o
exercício, poderá ocorrer isquemia miocárdica sem dor. Se esta percepção
estiver comprometida, os pacientes continuarão o exercício na vigência de
uma isquemia miocárdica, agravando-a.

Utilizando-se 11C-HE e 123I MIBG como marcadores de neurotransmissão, tem

sido observada a desnervação cardíaca distal e a presença de áreas de
hiperatividade simpática no miocárdio proximal de indivíduos com NAD grave
(figuras 06 e 07). Acredita-se que a presença destas áreas aumente o risco de
arritmias cardíacas e morte súbita durante a ocorrência de isquemia
miocárdica, o que seria uma explicação para a especial cardio-proteção
obtida com o uso de betabloqueadores nestes indivíduos (22). Pelo fato de se
opor ao estímulo simpático, estas drogas podem restabelecer o equilíbrio
simpático/parassimpático. As vantagens do uso de beta-bloqueadores são
indiscutíveis: determinam redução da mortalidade e re-infarto no DM após um
infarto miocárdico.

Além disso, a vasodilatação obtida com inibidores da ECA pode ser benéfica,
impedindo a progressão da neuropatia autonômica. O trandolapril reduz a
progressão do infarto miocárdico para insuficiência cardíaca grave em 62% dos
casos (p<0.001), efeito benéfico este não observável em pacientes sem
diabetes (23).

Diagnóstico e Tratamento da Disfunção Autonômica Periférica

Os sintomas e sinais característicos estão apresentados na Tabela 1. Nos

pacientes diabéticos, a perda da inervação simpática micro-vascular nos
membros inferiores resulta em alto fluxo sanguíneo periférico através de
“shunts” arteríolo-venulares. O edema dos membros inferiores favorecido
pela NAD associa-se frequentemente à ulceração dos pés e sua lenta
cicatrização. Além disso, este alto fluxo predispõe às fraturas dos ossos dos
pés. Estas podem ocorrer após estresse mínimo, sendo seguidas por
desorganização óssea progressiva, com risco elevado de ulceração secundária
(neuro-artropatia de Charcot).

A NAD periférica pode ser detectada por registro direto da atividade das fibras
C pós-ganglionares com microeletrodos. Esta técnica, altamente
especializada, não é utilizada de rotina. Mais recentemente, testes dos
reflexos axônicos sudomotores quantitativos (QSART) tornaram-se utilizáveis
para o diagnóstico precoce da NAD periférica. Um método alternativo é
avaliar a resposta ao estímulo térmico: uma resposta com vasoconstrição, ao
invés de vasodilatação, reflete desnervação vascular, e está presente somente
nos pacientes com NAD e ND somática periféricas.

O tratamento da NAD periférica deve estar centrado sobretudo nos cuidados

com os pés, buscando prevenção da ulceração e infecção. As medidas gerais
incluem: a interrupção do uso de drogas que agravam os sintomas
(tranquilizantes, antidepressivos e diuréticos); a elevação dos pés ao sentar; e
o uso de meias elásticas e diuréticos para o edema neuropático.

Diagnóstico e Tratamento da Neuropatia Autonômica Gastro-Intestinal (NAD

G-I)

A NAD G-I pode resultar em distúrbios da motilidade esofágica, do

esvaziamento gástrico e da função intestinal. As manifestações estão
apresentadas na Tabela 1. O envolvimento esofageano raramente apresenta
importância clínica.

A presença de alimento num estômago sem obstrução após 12 horas de jejum

estabelece o diagnóstico de gastroparesia. A terapia varia com o tipo de
sintoma: se houver anorexia, náuseas, vômitos, saciedade precoce e sensação
de plenitude pós-prandial, refeições pequenas e freqüentes poderão ser úteis;
em casos mais graves, refeições líquidas poderão promover o esvaziamento
gástrico, favorecido pela gravidade (1).
Além da dieta, poderão ser usados para aumentar o esvaziamento gástrico a
metoclopramida, a domperidona (antagonistas da dopamina), e a eritromicina
endovenosa ou oral. Os vômitos e a perda ponderal importante também
podem ser manejados com marca passo gástrico e injeção de toxina botulínica
no piloro, mas não existem estudos randomizados a esse respeito. Para
vômitos intratáveis pode ser necessária uma gastrostomia. A cirurgia de
bypass gástrico seria um dos últimos recursos, mas não tem tido sucesso (1).

A enteropatia diabética reflete um quadro generalizado de NAD G-I. A diarréia

é caracterizada por exacerbações noturnas graves, e pode decorrer de
motilidade intestinal alterada, supercrescimento bacteriano, insuficiência
pancreática exógena, incontinência fecal por disfunção ano-retal, doença
celíaca concomitante ou má absorção de sais biliares. O tratamento da
enteropatia, portanto, varia bastante. Ele pode incluir desde a loperamida
(para motilidade aberrante) até os antibióticos de amplo espectro para
atenuar o supercrescimento bacteriano. Drogas que produzem o
amolecimento das fezes são eficazes para a obstipação (aumentar as fibras na
dieta pode exacerbar a obstipação). Alguns pacientes com diarréia intratável
podem responder ao octreotide (1).

Tanto a diarréia como a gastroparesia costumam levar à descompensação

metabólica: a hiperglicemia afeta adversamente a função G-I e pode resultar
em desidratação, que poderá requerer fluidos parenterais. Por outro lado, a
absorção intestinal de nutrientes retardada ou diminuída pode resultar em
hipoglicemia nos pacientes que recebem hipoglicemiantes ou insulina.

Diagnóstico e Tratamento da Neuropatia Autonômica Gênito-Urinária (NAD

G-U)

As manifestações clínicas encontram-se na Tabela 1. A disfunção da bexiga

inicialmente apresenta-se como diminuição da capacidade de sentir que a
bexiga está repleta. Como consequência, as micções são pouco freqüentes e o
esvaziamento é incompleto. Estas anormalidades podem resultar em infecções
recorrentes do trato urinário, com incontinência por transbordamento e jato
urinário fraco. A possível disfunção vesical deve ser confirmada com estudo
urodinâmico. Recomenda-se, para tratar, a instituição de um controle
voluntário das micções (com horários pré-definidos) e a realização da
manobra de Credé. Também pode ser administrado betanecol (10 a 30 mg, 3
vezes ao dia). Em casos mais avançados é necessária a sondagem vesical
intermitente, ou até a ressecção do esfíncter interno da bexiga (1).

Problemas sexuais são comuns tanto em homens como em mulheres com

diabetes. Nestas, em um dos estudos, as queixas ocorreram em 27%, contra
15% em controles da mesma faixa etária. Os mecanismos envolvidos são
diminuição da libido, lubrificação vaginal diminuída e depressão. O
tratamento sintomático é realizado com cremes lubrificantes vaginais e com
estrógenos. Nos homens, a ejaculação retrógrada reflete a perda da
coordenação entre o fechamento do esfíncter externo da bexiga e o
relaxamento do seu esfíncter interno, por desnervação autonômica, durante a
ejaculação. A impotência secundária à NAD geralmente ocorre junto com
outras manifestações sistêmicas de ND. O diagnóstico diferencial deve ser
feito com as várias outras etiologias potenciais para a impotência erétil:
psicogênica, endócrina, vascular, secundária ao uso de drogas, etc. Muitos
homens respondem ao tratamento com inibidores da 5-fosfodiesterase. A
ejaculação retrógrada, causa de infertilidade, tem sido tratada com anti-
histamínicos (1).

Outras Manifestações

A NAD pode resultar em várias outras alterações, incluindo anormalidades na

sudorese, nas pupilas e nas respostas neuroendócrinas, com manifestações
conforme as descritas na Tabela 1.

Prevenção da NAD

Tanto em pacientes com DM1 (DCCT) como com DM2 (UKPDS), foi observada
diminuição da velocidade de progressão da ND à medida que o controle
metabólico melhorava. Embora a progressão da NAD não tenha sido
determinada nestes estudos, presume-se que os benefícios possam ser
estendidos, pois eles ocorreram no estudo STENO, em DM2.

Além disso, os efeitos dos anti-oxidantes, dos inibidores da aldose-redutase,

do ácido gama-linolênico, dos inibidores da formação de produtos avançados
da glicação, dos vasodilatadores, dos fatores neurotróficos de crescimento e
dos inibidores da proteino-quinase C sobre a ND têm sido avaliados. Dados
sobre a evolução da NAD após tratamento medicamentoso existem apenas
com o ácido alfa-lipóico, um potente anti-oxidante, testado porque há várias
evidências sugerindo que o estresse oxidativo aumentado tem importante
papel na patogênese da neuropatia. O ácido alfa-lipóico parece diminuir a
velocidade de progressão da NAD, ou até revertê-la (24).

Referências bibliográficas e Leitura Recomendada

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Schmid H. Neuropatia Diabética in Diabetes mellitus. Editado por Ruy Lyra e

Ney Cavalcanti; Edição: 1ª; Capítulo 56, Rio de Janeiro.
Retinopatia Diabética

Capítulo 4

Dr. Eduardo Cunha de Souza

A retinopatia diabética é uma complicação tardia do

diabetes e assim como outras complicações tardias
(neuropatia e nefropatia), depende de fatores
multifatoriais para ser inicialmente detectada no exame de
fundo de olho (diagnóstico clínico). Entre vários fatores
multifatoriais envolvidos com complicações do diabetes, a
presença de hiperglicemia crônica é obrigatória na
fisiopatologia da retinopatia diabética, pois não há relato
de retinopatia diabética clínica em humanos sem histórico
de hiperglicemia crônica. Ao mesmo tempo, a presença de
hiperglicemia crônica, não obrigatoriamente, causa
retinopatia diabética, o que reforça a necessidade de
outros fatores atuarem em sua manifestação clínica inicial.
Fatores modificadores, de risco ou não (hipertensão
arterial, nefropatia, desautonomia, gravidez, fumo, erro de
refração), sobretudo genéticos, devem atuar em
portadores de hiperglicemia crônica determinando o tempo de aparecimento
(ou não) e grau da retinopatia diabética. Na prática, observa-se que tempo de
diabetes (tempo de hiperglicemia crônica) continua sendo o fator de risco
obrigatório e mais importante na manifestação clínica inicial da retinopatia
diabética. Estimativas clássicas com respaldo científico suportam esta
afirmação, provando que diabéticos com menos de 5 anos de doença,
praticamente, não apresentam evidência de retinopatia ao exame de fundo de
olho. Esta incidência aumenta para 50% nos diabéticos com 5 a 10 anos de
doença e 70 a 90% naqueles com mais de 10 anos. Estes dados oftalmológicos
também auxiliam o clínico geral no monitoramento do tempo de
aparecimento do diabetes tipo 1 e 2. Os primeiros sinais fundoscópicos da
retinopatia diabética são microaneurismas, observados na retina posterior, na
região macular. Surgem como pequenas dilatações saculares avermelhadas e
com bordas bem definidas na microcirculação retiniana (Figura 1). Ao exame
microscópico, representam locais de proliferação endotelial capilar,
provavelmente como resposta histopatológica ao efeito crônico e deletério da
hiperglicemia crônica na circulação sanguínea retiniana (Figura 2). O exame
de angiofluoresceinografia, além de melhor detalhar estas dilatações
capilares como pontos hiperfluorescentes, pode auxiliar na detecção de
outras, com dimensões menores e não visíveis clinicamente (Figura 3). De
importante significado clínico, o encontro dos primeiros microaneurismas no
paciente diabético indica a presença de vários anos de doença sistêmica.
Figura 1- Retinopatia diabética (olho direito) inicial com vários
microaneurismas na retina posterior e área central macular.

Figura 2 - Histopatologia de retinopatia diabética demonstrando

microaneurismas na microcirculação retiniana.
 Figura 3 - Exame de angiofluoresceinografia (olho esquerdo) de paciente
diabético mostrando a presença de múltiplos aneurismas na microcirculação
retiniana do pólo posterior.

Uma sucessão de sinais fundoscópicos costuma ocorrer a partir da instalação

da retinopatia diabética inicial (fase não proliferativa). Permeação
extravascular de elementos figurados do sangue (microhemorragias) e plasma
(exsudatos duros), além de indicarem progressão da retinopatia, poderão
ameaçar a qualidade da visão central se ocorrerem na área macular
(hemorragia e edema). O edema de mácula é a causa mais frequente de
redução visual central em diabéticos (Figura 4).

Figura 4 - Retinopatia diabética não proliferativa (olho esquerdo) mostrando

microaneurismas, microhemorragias e exsudatos duros (seta) ameaçando
 focalmente a região macular (edema de mácula focal).

A falta de uma atuação e controle no estado clínico geral (glicemia, pressão

arterial, níveis lipídicos etc) e sobretudo oftalmológico (laser terapia, agentes
anti edematosos, etc.), em geral, favorecem o agravamento da retinopatia
diabética. A persistência de uma hipóxia crônica retiniana pode dar início à
produção local de substâncias vasoativas (Vascular Endothelial Growth Factor
e outras) na tentativa de compensar esta fase isquêmica da retinopatia
diabética (fase pré proliferativa). Oclusão capilar (proliferação endotelial) e
quebra difusa da barreira hemato retiniana resultam em novos achados
fundoscópicos como manchas algodonosas, dilatação venosa e edema macular
difuso (Figura 5). O exame de angiofluoresceinografia revela com mais
detalhes um comprometimento vascular retiniano mais grave nesta fase
(Figuras 6).

Figura 5 - Retinopatia diabética pré proliferativa (olho esquerdo) mostrando

manchas algodonosas, dilatação venosa e edema macular difuso.

Figura 6 - Angiofluoresceinografia (olho direito) indicando extensas áreas de

 isquemia retiniana e dilatação venosa (setas).

Até atingir a fase pré proliferativa, as modificações fundoscópicas descritas se

desenvolvem no interior do tecido retiniano (fases não proliferativa e pré
proliferativa). O tratamento com laser (panfotocoagulação) das áreas
isquêmicas retinianas tem como principal objetivo combater a hipóxia (VEGF)
e evitar o aparecimento de neovasos intraretinianos (fase proliferativa) que
crescem em direção à cavidade vítrea (Figura 7). Mais recentemente, a
injeção intraocular de anti angiogênicos (Avastin e Lucentis) tem sido
amplamente associada (ou não) com a laserterapia no tratamento da isquemia
retiniana e do edema macular difuso (Figura 8 A).

Figura 7 - Retinografia (olho direito) evidenciando neovasos retinianos

proliferando entre a superfície retiniana e cavidade vítrea (retinopatia
diabética proliferativa).
 Figura 8 - (A) Fotografia demonstrando técnica de injeção intraocular. (B)
Angiofluoresceinografia (olho direito) de paciente diabético com edema
macular difuso pré e pós injeção intraocular de Lucentis. (C) OCT da área
macular pré e pós tratamento do mesmo paciente.

A instalação da fase proliferativa pode cursar com hemorragias pré retinanas

(tração vítrea sobre neovasos) e descolamento tracional da retina, em geral,
de indicação cirúrgica (vitrectomia), associada com laserterapia e anti
angiogênicos (Figura 9).

Figura 9 – Retinografia de fase proliferativa da retinopatia diabética.

Hemorragia extensa pré retiniana (esquerda) e descolamento tracional da
retina posterior (direita)

A disposição atual de avanços no entendimento e manuseio da retinopatia

diabética pode modificar seu curso clínico. O edema macular (causa mais
frequente de redução visual central), apesar de poder ocorrer em qualquer
fase fundoscópica da retinopatia diabética, deve ser abordado precocemente
com melhor controle metabólico e avaliação de fatores de risco (hipertensão,
nefropatia, hiperlipemia, infecção, fumo, sedentarismo etc.). A utilização de
antiangiogênicos associados, ou não, com laserterapia é uma tendência atual,
sobretudo nos pacientes com edema macular e redução visual central
significativa. A persistência e recidiva do edema macular diabético (Figuras 8
B e C) deve ser monitorada com exames clínicos de rotina (3 a 6 meses) e
OCT. A progressão da retinopatia para sua fase proliferativa pode ser
prevenida pela fotocoagulação adequada com laser argônio. Casos refratários
de edema macular e retinopatia proliferativa são considerados candidatos à
remoção cirúrgica do vítreo e eventuais membranas pré-retinianas
(vitrectomia posterior).
A síndrome do pé diabético e aspectos práticos e fisiopatologia

Capítulo 5

Dra. Cândida Parisi

Introdução

É incontestável o fato de que pacientes diabéticos são

freqüentemente acometidos por complicações nos
membros inferiores, como neuropatia periférica sensitivo-
motora, doença vascular periférica, úlceras nos pés,
artropatia de Charcot e infecções. Também é
incontestável a evidência de que estas complicações são
responsáveis por inúmeros gastos, amputações e elevada
morbi-mortalidade(1,2,3). Nesse contexto e com base nos
vários estudos sobre o ônus do “pé diabético” e suas
implicações, podemos afirmar que esta complicação é
considerada uma das mais graves.(4)

A OMS (Organização Mundial da Saúde) define o "pé

diabético" da seguinte forma: "situação de infecção,
ulceração ou também destruição dos tecidos profundos
dos pés, associada a anormalidades neurológicas e vários
graus de doença vascular periférica, nos membros
inferiores de pacientes com diabetes mellitus".

Estas anormalidades neurológicas e vasculares

relacionadas podem ocorrer de forma isolada ou
concomitante. São estes achados clínicos que permitem
classificar o "pé sob risco de ulceração" em neuropático, isquêmico (ou
vascular) ou neuro-isquêmico, segundo o Consenso Internacional sobre Pé
Diabético (CIPD), de 2001(5) como mostra a tabela 1.

Edelson et al, em 1996, mostraram que, apesar de toda a gravidade, as

complicações dos pés em pacientes diabéticos constituem questões ainda
muito subestimadas pelos profissionais de saúde, quando não totalmente
esquecidas ou inadequadamente avaliadas.

No presente capítulo apresentaremos uma abordagem prática da "síndrome do

pé diabético" e suas principais implicações. Para tanto, apresentaremos
inicialmente seu diagnóstico clínico, segundo as diretrizes do "International
Working Group on the Diabetic Foot" (5).

A avaliação clínica deve incluir:

1. Inspeção e histórico:

Faz parte desta avaliação inicial observar a presença de quaisquer

anormalidades na estrutura e tegumento dos pés, tais como
deformidades (pés cavos, hálux valgo, unhas em telha), calos,
queratoses, calosidades, etc. Deve-se também obter o histórico de
úlceras e/ou amputações prévias, assim como da Neuro-artropatia de
Charcot.

2. Pesquisa da neuropatia:

O principal elemento causal das úlceras é a neuropatia periférica

sensitivo-motora, que leva à perda da sensibilidade protetora
nociceptiva cutânea. Este é o elemento permissivo central, responsável
pelo processo através do qual o trauma não percebido, repetitivo num
mesmo local (que pode ser originado simplesmente pela pressão de
uma costura interna no calçado), causa a agressão tecidual que
progride para os vários tipos de úlcera enfrentados em nossa rotina.
Paralelamente, ao discutirmos as estratégias de prevenção, o ponto
crucial é justamente a capacidade de identificarmos os indivíduos de
risco. Os principais métodos de avaliação da neuropatia periférica
sensitivo-motora no diabetes são bem definidos, reprodutíveis e de
baixo custo: a pesquisa da sensibilidade protetora com o
monofilamento de Semmes-Weinstein de 10g e a da sensibilidade
vibratória com o diapasão de 128 Hz, conforme mostra a figura 1.
 Fig. 01 - Clique na imagem para ampliar

1. Avaliação vascular:

Apesar de menos freqüente como causa básica de ulcerações, a doença

vascular periférica (DVP) não pode ser menosprezada. A grande maioria
dos maus desfechos está relacionada à presença de DVP (3). Sua
pesquisa durante o exame clínico inclui a palpação dos pulsos pediosos
e tibiais posteriores, como mostra a figura 2.

Fig. 02 - Clique na imagem para ampliar

É através do conjunto dessas avaliações que podemos identificar os pacientes

de risco para o desenvolvimento de úlceras, ou seja, os portadores da
"síndrome do pé diabético", e, ao mesmo tempo, classificá-los conforme a
incidência e gravidade das úlceras, conforme mostra a tabela 1.

Complicações: Úlcera & infecção e Neuroartropatia de Charcot

Úlcera & infecção

A ulceração é a mais importante e freqüente complicação associada à
síndrome do pé diabético. Sua associação com infecções e amputações é
indiscutível. Quanto mais precoce e adequada for a abordagem da úlcera,
maiores serão as possibilidades de sucesso e menores os riscos de
amputação (1).

Algumas informações são essenciais para a avaliação de uma lesão. Os vários

sistemas de classificação das úlceras neuroisquêmicas dos pés no diabetes
(figura 3) – Wagner (tabela 4), UTHSC (tabela 3), SAD (tabela 2) (6,7,8) –
procuram detalhar estas informações: localização das úlceras, sua
profundidade, presença de neuropatia, de infecção, de doença vascular
periférica, evolução e tempo de lesão. Ainda não existe consenso quanto ao
melhor sistema. Os três acima mencionados têm sido utilizados nos mais
conceituados centros de tratamento das complicações dos pés em pacientes
diabéticos.

Fig. 03 - Clique na imagem para ampliar

Frente a uma lesão, é obrigatório detectar a presença de osteomielite ou de
infecção das partes moles, assim como proceder ao seu tratamento, seja ele
cirúrgico, no caso da osteomielite extensa, medicamentoso, ou ambos,
conforme mostra a tabela 5 (9).

Antibioticoterapia em pé diabético

A seleção dos antibióticos mais indicados para o tratamento das lesões

infectadas do pé diabético deve ser definida em função da gravidade da
infecção, conforme resume o texto abaixo.

Infecções leves
  Pacientes da comunidade:

o Cefalosporina de 1ª geração- uso oral, 14 dias ou

o Amoxacilina/Clavulanato- uso oral, 14 dias

o Alérgicos aos betalactâmicos: Clindamicina + Ciprofloxacina- uso

oral- 14 dias

 Pacientes relacionados aos serviços de saúde:

o Ertapenem- uso IM, 14 dias

 Pacientes com infecções hospitalares:

o Considerar perfil de resistência local

Infecções moderadas

 Pacientes da comunidade:

o Ertapenem - uso IM ou EV, 14 a 21 dias

 Pacientes relacionados aos serviços de saúde:

o Ertapenem + Teicoplanina- uso EV, 14 a 21 dias

 Pacientes com infecções hospitalares:

o Considerar perfil de resistência local

OBS.: Se o envolvimento ósseo for confirmado, o tempo de tratamento

deverá ser estendido para 4 a 6 semanas.

Infecções graves

 Pacientes da comunidade:

o Ertapenem + Teicoplanina - uso IM ou EV, 14 a 21 dias

 Pacientes relacionados aos serviços de saúde:

o Cefepime ou Piperacilina/tazobactan + Teicoplanina - uso EV, 14

a 21 dias

 Pacientes com infecções hospitalares:

o Considerar perfil de resistência local

OBS.: Se o envolvimento ósseo for confirmado o tempo de tratamento
deverá ser estendido para 4 a 6 semanas

 Em todos os pacientes, o esquema de antimicrobianos deverá ser

reavaliado com os resultados de culturas ou em 48 horas mediante
falha terapêutica clínica.

 Os pacientes com risco para infecções fúngicas deverão fazer uso de

derivados imidazólicos quando necessário.

 Todos os pacientes deverão ser avaliados quanto a situação vacinal

para o tétano.

A avaliação criteriosa da estrutura dos pés nunca deve ser esquecida, visando
detectar a presença de alterações biomecânicas ou de patologias ortopédicas
que mereçam abordagem específica, tais como, por exemplo, as
deformidades em equino, as luxações dos sesamóides do hálux, as alterações
funcionais dos metatarsos, etc, que muitas vêzes passam despercebidas e são
fatores de recidiva das alterações. O aspecto cirúrgico ortopédico será
detalhado posteriormente.

Neuro-artropatia de Charcot

Complicação neurológica pouco conhecida, até alguns

anos atrás era relacionada principalmente à sífilis
terciária. Em decorrência da grande prevalência de
diabetes, vem aumentando em freqüência ultimamente.
No entanto, continua sendo sub-diagnosticada,
principalmente nas fases iniciais, momento em que a
abordagem adequada e precoce confere bom
prognóstico. O mesmo bom prognóstico não pode ser
esperado nas fases adiantadas, quando encontramos
deformidades já instaladas. Muitas vezes ocorre o Jean Martin Charcot
desabamento completo do arco plantar, com áreas (1825-1893)
anormais de pressão plantar, em geral associadas a
proeminências ósseas. Essas áreas apresentam alto risco
para o desenvolvimento de úlceras, cuja abordagem é bastante difícil, não
raramente complicando-se com processos infecciosos locais (Osteomielite) e
amputação (figura 4) (10,11,12).
 Fig. 04 - Clique na imagem para ampliar

Na prática clínica, classificamos a Artropatia de Charcot (AC) em 3 fases:

aguda, intermediária e crônica. Na fase aguda o processo de destruição
articular está em curso e a atividade inflamatória é intensa. Nessa fase
observam-se tanto luxações quanto micro-fraturas e, eventualmente, fraturas
maiores. Na fase crônica o processo encontra-se instalado, sem atividade
osteoclástica ou osteoblástica. A fase intermediária, por sua vez, tem como
característica a redução do processo inflamatório. A aplicação rotineira das
classificações de Eichenholts e Schon auxiliam na definição, estadiamento e
planejamento terapêutico (tabela 6) (13, 14). Eichenholts faz a correlação dos
achados clínicos com as alterações radiológicas [Eichenholts I (aguda) -
desenvolvimento; Eichenholts II (intermediária) - coalescência; Eichenholts III
(crônica) - reconstrução]. Schon faz uma descrição clínica baseada no grau de
deformidade que o paciente apresenta no arco plantar [estágio A - arco
preservado; B - arco retificado; C - pé em mata-borrão] (figura 5)
 Fig. 05 - Clique na imagem para ampliar

A suspeita de AC deve ser levantada sempre que um paciente diabético com

pé neuropático apresentar quadro de edema, aumento de temperatura no pé
ou dor - lembrando que a sensibilidade dolorosa profunda não é
comprometida pela ND. Habitualmente, após um trauma não percebido, a
evolução da complicação ocorre na seguinte seqüência: inflamação e luxação,
micro-fraturas, fraturas maiores, destruição do arcabouço articular do
segmento acometido, expansão do processo para outros segmentos articulares
e, na fase final, desorganização estrutural global. Esse será o curso da
complicação, a menos que as medidas adequadas sejam tomadas.

Com relação à localização anatômica, a AC atinge preferencialmente as

regiões enumeradas na figura 6.

Fig. 06 - Clique na imagem para ampliar

Diagnóstico e abordagem: Como agir frente à dúvida diagnóstica:

Artropatia de Charcot ou infecção?
Um diagnóstico diferencial importante, por vezes difícil, que deve ser
considerado na AC e que pode causar muitas dúvidas é: Charcot com
osteomielite vs. Charcot sem osteomilite. A presença de toxemia sistêmica,
aumento acentuado da hemossedimentação, descompensação da glicemia e o
comprometimento do estado geral, mormente se houver ulceração ativa com
teste de sondagem óssea ("probe to bone") positivo, indicam fortemente a
osteomielite. Isto é válido quer haja Charcot concomitante ou não (tabela 7).

No Charcot isolado, o paciente está bem e o exame de imagem está ruim;

quando há osteomielite (com ou sem Charcot), ambos estão ruins. A conduta
sempre passa por imobilização e retirada da carga. Após uma ou duas
semanas, se o quadro inflamatório não tiver melhorado significativamente,
pode-se iniciar uma antibioticoterapia empírica. Se posteriormente for
confirmada a presença de osteomielite e esta for extensa, a limpeza cirúrgica
deverá ser realizada. Deve-se lembrar que, durante a limpeza cirúrgica, é
obrigatório coletar tecido ósseo para cultura e antibiograma. Deve-se também
atentar ao fato de que todo e qualquer procedimento cirúrgico em portador
de AC irá ocorrer em ossos com qualidade comprometida, e que a abordagem
deverá procurar viabilizar ao máximo a recuperação da deambulação.

Adotar, concomitantemente, medidas que sejam adequadas para as duas

situações: antibióticos e imobilização (14). As medidas subseqüentes
devem incluir:

 Avaliação radiológica buscando alteração no arcabouço articular,

presença de sinais de luxação ou microfraturas. Nos casos de lesão de
difícil avaliação radiológica, a ressonância magnética é considerada
padrão ouro para diferenciação entre fratura por osteomielite ou por
articulação neuropática.

 Retirada da carga e imobilização com gesso ou robofoot.

  Medidas da temperatura cutânea local podem auxiliar. Habitualmente a
região acometida pela AC em fase aguda apresenta mais de dois graus
de diferença em relação à mesma região no membro contra-lateral.

 Seguimento periódico: observar variações na temperatura e evolução

radiológica.

 Avaliação, na fase crônica, de indicação cirúrgica.

Cirurgia no pé diabético

Apesar de proferida no século XVIII, a frase ao lado, dita por

um cirurgião, é atual e aplica-se perfeitamente ao
profissional que trabalha com o portador de pé diabético. A
afirmação demonstra de forma muito clara qual o principal
objetivo da abordagem no pé diabético: salvá-lo. Entretanto,
não basta salvar o membro, é necessário que o deixemos “Bom cirurgião
com plenas condições de executar sua função primordial: é aquele que
absorver o peso do indivíduo e permitir a sua locomoção. consegue
amputar.
Felizmente o aumento do conhecimento e a evolução das Melhor cirurgião
técnicas cirúrgicas têm trazido resultados bastantes aquele que
favoráveis na abordagem, tanto preventiva quanto curativa consegue salvar
no pé diabético, de modo que cirurgias em pé diabético um membro.”
deixam cada vez mais de serem sinônimo apenas de Sir Astley
amputação. (16,17,18) Paston Cooper
Essa abordagem parte do princípio de que algumas situações (1768-1841)
ortopédicas no pé neuropático como, por exemplo,
alterações biomecânicas e deformidades que dificultam o uso de calçados, são
de grande risco para o desenvolvimento de úlceras e podem ser corrigidas
cirurgicamente. A correção cirúrgica objetiva evitar a ocorrência ou a recidiva
de úlceras ou até complicações maiores (19,20) . Os resultados que
observamos, não só na literatura como também em nossos serviços, são
bastante animadores (figuras 7, 8 e 9).
 Fig. 07 - Clique na imagem para ampliar

Fig. 09 - Clique na imagem para ampliar

Cabe citar também a discussão sobre as possibilidades cirúrgicas na Artropatia

de Charcot, principalmente nos casos em que não há osteomielite, e quando
as condições clínicas do paciente permitem. As intervenções cirúrgicas na AC
têm como objetivo fixar o grupo ou grupos articulares acometidos, promover
estabilidade, evitar a progressão da deformidade, retirar as proeminências
ósseas e, principalmente, permitir que o paciente continue deambulando e,
ao mesmo tempo, tenha o risco de ulceração minimizado. Indicadas e
conduzidas adequadamente, estas cirurgias representam mais uma aquisição
na abordagem da AC (19, 20)

Prevenção

Devemos considerar a prevenção como o foco maior na abordagem da

síndrome do pé diabético. As evidências são indiscutíveis em relação à sua
eficácia na diminuição do número de amputações. Em determinados centros
de tratamento são reportadas reduções de até 80% dos eventos (17). A
prevenção consiste na sistematização do atendimento ao portador da
síndrome do pé diabético.
O diagnóstico precoce e a conscientização e orientação do paciente e seus
familiares quanto às implicações desta complicação buscam obter a maior
adesão possível a todos os cuidados necessários e exigidos (21). Estes cuidados
incluem rotinas de higiene diária (figuras 10, 11 e 12), restrições ao caminhar
descalço e orientações sobre calçados adequados, podendo chegar até à
prescrição de calçados especiais e sob medida.

Fig. 10 - Clique na imagem para ampliar

Fig. 11 - Clique na imagem para ampliar

 Fig. 12 - Clique na imagem para ampliar

Os calçados especiais têm indicação preventiva precisa nos casos de pé

neuropático ou neuro-isquêmico com fatores de risco para ulceração que,
numa abordagem inicial, não comportam indicação para correção cirúrgica;
exemplos: deformidades nos dedos, calosidades plantares, alterações
biomecânicas, etc. Este tipo de calçado, quer encontrado comercialmente,
quer confeccionado sob medida, deve obrigatoriamente ser adequado ao
comprimento, largura e altura do pé, obedecendo às seguintes características
técnicas: ausência de costuras internas, forro macio, caixa anterior larga e
alta, solado não flexível e salto de 2 a 3 cm (22, 23) (tabela 8 e figuras 13, 14
e 15).

Fig. 13 - Clique na imagem para ampliar

 Fig. 14 - Clique na imagem para ampliar

Fig. 15 - Clique na imagem para ampliar

De forma simplificada, a prescrição de calçados segundo a classificação de

risco do pé (5) obedece à descrição abaixo (tabela 9):
Em suma, a prevenção é a chave do sucesso terapêutico na abordagem da
síndrome do pé diabético, porém deve ser prática constante na rotina de todo
e qualquer profissional que atenda ao portador de diabetes.

Agradecimentos desta autora aos seguintes profissionais que contribuíram

para este trabalho:

 Dra. Ada Letícia Murro (médica pesquisadora do Grupo de Diabetes, HC-

UNICAMP).

 Dr. Érico Gurgel (médico residente da Endocrinologia, Depto. Clínica

Médica, HC-UNICAMP).

 Enfa. Regina Fukuda Sazaki (enfermeira do ambulatório de Pé

Diabético, HC-UNICAMP).

 Profa. Dra. Márcia Nery (Chefe do Grupo de Diabetes, HC-FMUSP).

 Prof. Dr. Túlio Diniz Fernandez (Chefe do Grupo de Pé do IOT, HC-

FMUSP).

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22. Boulton A & Jude E Therapeutic footwear in diabetes: the good, the
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23. Litzelman DK, Marriott DJ, Vinicor F: The role of footwear in the
Prevention of Foot Lesions in Patients With NIDDM: Conventional
wisdom or evidence-based practice? Diabetes Care, 20(2):156-62, 1997.

Leituras Adicionais Recomendadas

 Cuidados com o pé diabético - Video produzido e apresentado por Dr.

Walter Minicucci
Osteomielite em pé diabético

Capitulo 6

Dra. Geísa Maria Campos de Macedo

Mais de 60% das amputações não traumáticas de membros

inferiores ocorrem em diabéticos, sendo a maioria delas
precedida por uma úlcera infectada. A possibilidade de um
resultado adverso é ainda maior nos países em
desenvolvimento, onde o acesso ao cuidado médico,
especialmente a terapias mais avançadas, é
frequentemente limitado. A morbidade e a mortalidade
associadas a úlceras infectadas em pés diabéticos deve
aumentar, visto que diabetes é uma epidemia que está
projetada para atingir a cifra de 366 milhões no ano
2030.(1)

Infecção em pé diabético é um problema comum, de alto

custo, tem grande morbidade e é a maior causa de
amputações. Os pacientes diabéticos têm 10 vezes mais
chances de hospitalização por infecção nos pés, e uma
úlcera infectada tem 30 vezes mais risco de amputação. A
presença de osteomielite aumenta em mais 8 vezes este risco (2).

Osteomielite é uma infecção séria, que apresenta dificuldades no diagnóstico

e tratamento, especialmente quando acomete os ossos dos pés de portadores
de diabetes.

O diagnóstico e manuseio da osteomielite podal é, talvez, o tópico mais

controverso nas infecções do pé diabético. Ela é uma das conseqüências das
várias complicações do diabetes, especialmente úlceras infectadas em pés
com neuropatia, com outros fatores contribuintes, como doença vascular
periférica e defeitos na imunidade e na cicatrização (3). A neuropatia, além
de levar a deformidades nos pés, leva à perda da sensibilidade dolorosa, entre
outras, o que dificulta a percepção da lesão no pé, que, especialmente se
infectada, necessita de tratamento urgente. A presença de doença arterial
periférica facilita a disseminação da infecção, dificultando a chegada dos
leucócitos e antibióticos ao local infectado, comprometendo a viabilidade dos
tecidos moles e ossos. A presença dos sinais clássicos de infecção, leucocitose
e elevação dos marcadores inflamatórios podem não se manifestar
adequadamente na presença de isquemia crítica (1).

A osteomielite no pé diabético usualmente é adquirida por contiguidade,

tendo como foco contaminante uma úlcera infectada. Este processo leva dias
ou semanas, e raramente acontece em infecções agudas. A presença de
trauma e isquemia aumenta a susceptibilidade do osso à invasão bacteriana.
Todos os pacientes com úlceras de longa duração (2 semanas ou mais), ou que
não cicatrizam após 6 semanas de tratamento adequado, infecções localizadas
em proeminências ósseas, ou com exposição óssea, devem ser avaliados para
osteomielite. As úlceras com 2 cm ou mais de largura e profundidade igual ou
maior que 3 mm são mais associadas com osteomielite (4).

A combinação de alguns fatores clínicos e laboratoriais podem ser úteis na

distinção entre osteomielite e celulite:

- A presença de úlceras com profundidade > 3 mm (p=0,001).

- Proteína C Reativa (PCR) > que 3.2 mg/dl (p<0,001). Este é o teste
laboratorial e clínico mais informativo.

- VSH > 60mm/h.

A profundidade da úlcera, associada a marcadores inflamatórios, é uma

estratégia útil para o diagnóstico de osteomielite, em pacientes com úlceras
nos pés (sensibilidade 100% [IC 95% 89.7% - 100%]) (5).

Cerca de 25% dos pacientes diabéticos vão desenvolver úlceras nos pés em
algum momento de suas vidas, sendo que 40 a 80% delas se tornarão
infectadas, e ¼ apresentarão osteomielite (6). A presença de osteomielite
aumenta a possibilidade de falha terapêutica e de amputação.

O curso desta osteomielite geralmente é indolente, e sintomas como febre,

inflamação e leucocitose são usualmente ausentes. Dez a 20% das infecções
leves a moderadas do pé, e 50 a 60% das infecções sérias, levam à
osteomielite. Geralmente a infecção progride para osteomielite porque sua
extensão é subestimada e o tratamento é tardio e sub-ótimo.

O aspecto clínico patognomônico de osteomielite é a presença do dedo em

salsicha, ou seja, um dedo aumentado de volume, de cor vermelho escura,
podendo ou não ter um orifício de drenagem de pus (Fig. 1).
 Figuras 1 - Imagens de dedo em salsicha.

O diagnóstico de osteomielite em pacientes diabéticos com infecção nos pés

não é uma tarefa fácil. Existem graus variados de dificuldade em distinguir os
quadros infecciosos dos não infecciosos e as infecções em tecidos moles das
infecções ósseas, principalmente nas situações iniciais. Pacientes diabéticos
podem ter destruição óssea de causa neuro-traumática, por neuroartropatia
de Charcot, o que pode ser difícil de distinguir de infecção.

Quando uma infecção se estende até o osso, primeiro atinge o periósteo,

causando uma periostite, em seguida o córtex, dando uma osteíte, e
finalmente atinge a medula óssea, resultando em osteomielite. Na
neuroartropatia de Charcot a causa da destruição óssea não é infecciosa.

Na osteomielite crônica, focos de osso necrótico (sequestro) podem ser vistos.

Eventualmente, fragmentos de osso infectado podem extruir pelo orifício da
úlcera, ou serem removidos durante o desbridamento.

Métodos Diagnósticos

Na avaliação clínica deve ser incluída a sondagem óssea, que consiste na

introdução de um estilete de metal esterilizado através da úlcera. Se o
estilete tocar o osso, a sondagem é positiva e indica que a osteomielite está
presente. O método tem sensibilidade de 87% e especificidade de 91%, com
valor preditivo positivo de 57% e preditivo negativo de 98% (7).

A radiografia simples do pé é um exame de valor limitado no diagnóstico de

osteomielite aguda, pois as alterações características, como reação
periosteal, erosões corticais e destruição óssea só são visíveis 2 semanas após
o início da infecção, quando 30 a 50% do osso está destruído (6). A radiografia
tem valor no seguimento das alterações ósseas durante as semanas seguintes
ao diagnóstico da osteomielite aguda. Se a osteomielite é crônica, podemos
observar as lesões típicas já na primeira radiografia (Fig. 2).
 Figura 2 - Imagens radiográficas de lesões de osteomielite.
Clique nas imagens para ampliar

A cintilografia óssea com Tecnécio tem boa sensibilidade (85%), mas baixa
especificidade (45 a 50%) e não consegue distinguir osteoartropatia de
infecção, ou infecção ativa da recentemente curada. A cintilografia com
leucócitos marcados com Índio tem sido desapontadora. Estudos com vários
outros marcadores parecem promissores, mas precisam ser comprovados.

A ultra-sonografia de alta resolução, feita por profissional experiente, mostra

um valor preditivo positivo de 92%, com sensibilidade de 79% e especificidade
de 80%. Pode servir de teste de rastreamento para a detecção de osteomielite
(8).

A ressonância nuclear magnética (RNM) é o melhor método de imagem para o

diagnóstico da osteomielite (9). Tem alta sensibilidade (29% a 100%) e
especificidade (40% a 100%).

A tomografia por emissão de pósitrons - PET- Scan (FDG-PET) tem se mostrado

útil. Um estudo recente com 110 pacientes comparando, a radiografia
simples, ressonância magnética e o FDG-PET, no diagnóstico de osteomielite
em pé diabético, mostrou que a sensibilidade do método FDG-PET foi de 81%,
com especificidade de 93%, com valor preditivo positivo de 78% e negativo de
94%. (13)

A biopsia óssea para coleta de fragmento para cultura e exame histológico é o

“padrão-ouro” no diagnóstico, pois, além do diagnóstico definitivo da
osteomielite, identifica o agente etiológico. O material pode ser obtido por
punção óssea (com o cuidado de não atravessar a úlcera), ou a céu aberto.
Devem ser colhidos 2 a 3 espécimes, enviando pelo menos um para cultura e
outro para exame histológico.

Figura 3 - Algoritmo de diagnóstico da osteomielite em pé diabético

(Adaptado de A. Berendt and B. Lipsky)

Os patógenos mais freqüentes na osteomielite são os gram-positivos (estafilo e

estreptococos), mas flora polimicrobiana é o usual, principalmente nas
infecções crônicas, com cerca de 2 a 5 germes/caso. Fungos raramente
causam osteomielite. Pés com necrose isquêmica aumentam a possibilidade
de enterococos, gram-negativos e anaeróbios.

Tratamento da Osteomielite

Quarenta a 60% dos pacientes que são tratados de úlceras nos pés recebem
antibióticos. Nos portadores de doença arterial periférica, muitas vezes a
concentração local de antibióticos não atinge o nível terapêutico desejado,
mesmo quando os níveis séricos são adequados.

Deve-se incluir sempre um antibiótico anti-estafilo e estreptococo. Os casos

que receberam antibióticos previamente, ou os casos mais severos, podem
necessitar de extensa cobertura, incluindo gram-negativos e enterococos.

A osteomielite pode ser tratada com abordagem cirúrgica, fazendo amputação

do segmento do pé onde o osso ou ossos estão acometidos, ou retirando
apenas as áreas de osso infectado e seqüestro ósseo, com subseqüente
tratamento clínico. Uma outra possibilidade é fazer apenas o tratamento
clinico, com antibioticoterapia a longo prazo por vários meses, até a cura.
Não se pode prever em quais pacientes o tratamento clínico vai falhar.

Figura 4 - Tratamento da osteomielite

O tratamento clínico da osteomielite deve ser considerado quando a cura

cirúrgica causar perda de função inaceitável, quando houver risco cirúrgico
excessivo, quando houver isquemia não tratável com revascularização e o
paciente não aceitar amputação, e quando a infecção for restrita ao antepé,
com mínima perda de tecido (10). Uma boa perfusão e a ausência de
exposição óssea são fatores importantes para o sucesso terapêutico. A
possibilidade de recidiva varia de 20 a 30%.
É recomendável usar antibióticos com boa penetração óssea, por um tempo
mínimo de 6 semanas. Quando houver retirada cirúrgica de todo o osso
infectado, sem infecção residual de tecidos moles, deve-se usar
antibióticos por mais 2 a 3 dias após o procedimento. Quando houver retirada
cirúrgica de todo o osso infectado, com persistência de infecção de tecidos
moles, deve-se usar antibióticos por mais 7 a 14 dias. Se apenas o tratamento
clínico for feito, a antibioticoterapia deve ser prolongada por 3 a 6 meses, ou
mais (11).

A remoção de todo o osso infectado provavelmente dá a melhor chance de

cura, assim como deixar osso infectado aumenta a possibilidade de
recorrência. Pacientes que conseguem remissão apenas com antibióticos
devem ser cuidadosamente monitorizados por pelo menos um ano, pois podem
apresentar recorrência da osteomielite, anos após um tratamento
aparentemente apropriado (1).

Vários estudos têm mostrado a possibilidade de sucesso no tratamento da

osteomielite, apenas com uso de antibióticos, embora não haja dados que
mostrem a superioridade de um antibiótico em particular ou via de
administração. É preciso sempre usar drogas que tenham boa penetração
óssea e que cubram estafilococos (aureus) e estreptococos (14).

Certamente que no momento de decidir sobre o uso apenas do tratamento

clinico, é importante considerar o local da infecção, a quantidade de osso
envolvido, a bactéria infectante e a vascularização. Alguns antibióticos tem
surgido como novas opções terapêuticas interessantes para o pé diabético
infectado, tais como daptomicina, tigeciclina, moxifloxacin, e telavancin, mas
faltam estudos sobre seu uso na osteomielite.

Não há evidências de que a terapia com larvas de moscas Lucilia Sericata e a

oxigênioterapia hiperbárica sejam úteis no tratamento da osteomielite(12).

A presença de doença arterial periférica avançada, doença cardiovascular

aterosclerótica e insuficiência renal pioram o prognóstico.

É fundamental controlar bem a glicemia, além de tratar as co-morbidades que

usualmente estão presentes no paciente diabético, como hipertensão arterial,
dislipidemia, e insuficiência vascular, além do edema de membros inferiores.
Manter um bom estado nutricional, com níveis de albumina normais, também
é importante para o sucesso terapêutico.

Referências bibliográficas e leituras recomendadas

1. Mark A Kosinski and Benjamin A. Lipsky. Current Medical Management

of Diabetic Foot Infections. Expert Reviews Anti Infect Therapy. 8
(11),1293 – 1305 (2010).

2. Benjamin Lipsky and Anthony Berendt. The Foot in Diabetes,

4th edition, 2006.

3. Lipsky BA. Osteomyelitis of the Foot in Diabetic Patients. Clinical of

Infectious Diseases 25;1318-26, 1997.

4. Neuman LG Wallen J, Palestro CJ, et al. Unespected Ostemyelitis in

Diabetic Foot Ulcers: Diagnosing and Monitoring by Leuccocyte Scanning
With I 131 Oxyquinolone. JAMA 226;1246-51, 1991.

5. FleischerAE, Didyk AA, Woods JB, Burns SE, Wrobel JS, Armstrong DG.
Combined Clinical and Laboratory Testing Improves Diagnostic Accuracy
for Osteomyelitis in the Diabetic Foot. Journal of Foot and Ankle
Surgery. 2009 Jan-Feb;48(1):39-46.

6. Anthony Berendt and Benjamin Lipsky. The Foot in Diabetes,

4Th edition, 2006.

7. Lavery, Lawrence A, Armstrong D G, Peters Edgar JG, Lipsky Benjamin

A. Probe-to-bone Test for Diagnosing Diabetic Foot Osteomyelitis:
Reliable or Relic? Diabetes Care, vol. 30 February, 270-274, 2007.

8. Diabetes Care 22:294-299, 1999.

9. Schweiter ME, Morrison WB. MR Imaging of the Diabetic Foot. Radiol

Clin North Am 42:61-71,vi, 2004.

10. Guidelines For Diabetic Foot Infections, 2004.

11. International Consensus on the Diabetic Foot, 2003.

12. International Consensus on the Diabetic Foot, 2007.

13. Nawaz A, Torigian DA, Siegelman ES, Basu S, Chryssikos T, Alavi A.

Molecular Imaging Biology. 2010 Jun;12(3):335-42. Epub 2009 Oct 9.

14. Berendt AR, Peters EJ, Bakker K et AL. Diabetic Foot Osteomyelitis: A
Progress Report on Diagnosis and Systematic Review of Treatment.
Diabetes Metab. Res. Rev. 24,S145-S161 (2008).
As complicações macrovasculares e seus fatores de risco

Capítulo 7

Dra. Márcia Nery

DM e aterosclerose

Diabetes mellitus (DM) e doença cardiovascular (DCV), compreendida como

infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e doença vascular periférica,
parecem dois lados da mesma moeda: DM tem sido visto como um equivalente
de doença coronariana, e por outro lado, muitos portadores de DCV, se
investigados, têm o diagnóstico confirmado de diabetes ou seus estágios pré
clínicos, especialmente intolerância à glicose. A prevalência de diabetes e
tolerância alterada à glicose em 2446 pacientes com eventos coronarianos
agudos admitidos no InCor ,de 1997-1999, foi de 37% para os homens e 40%
para as mulheres (1). Assim é tempo de os endocrinologistas e cardiologistas
trabalharem juntos para melhorar a qualidade de vida de milhares de
portadores dessas afecções.

Fig. 01

Pacientes com DM tipo 2 tem um risco de mortalidade por DCV de 2 a 4 vezes

maior do que nos não diabéticos; além disso, a doença ocorre mais
precocemente,é mais grave.Sua prevalência, chega a 55% entre
adultos diabéticos em comparação com 2 a 4% na população geral (2).
 Fig. 02

Por outro lado, 65% dos portadores de síndrome coronariana aguda têm
anormalidades glicêmicas quando avaliados por teste oral de tolerância á
glicose: 25%

Diabetes também é fator de risco para acidente vascular cerebral (AVC),

particularmente o isquêmico. Além de mais prevalente, o AVC em diabéticos é
de recuperação mais difícil, com maior freqüência da recorrência e maior
mortalidade.

Embora a DCV acometa portadores de diabetes independente da sua etiologia,

há diferença na prevalência entre portadores de DM tipo 1 ou 2. Em
diabéticos do tipo 1 a prevalência de DCV é maior em mais velhos e com
maior duração de doença (6% em pessoas de 15 a 29 anos e 25 % entre 45 a 59
anos) (3), aumentando dramaticamente com o aparecimento de
microalbuminúria. Mais de 29% dos portadores de DM 1 com nefropatia terão
DCV 20 anos após o diagnóstico de diabetes, enquanto em diabéticos sem
nefropatia essa freqüência é de 2 a 3 % (4)

Fig. 03
O estudo de Framingham revelou que mulheres diabéticas têm 5 vezes mais
chance de DCV quando comparadas a não diabéticas, enquanto que essa
diferença para os homens era de 2,4 vezes; portanto, mulheres diabéticas
perdem a proteção relativa contra a DCV, além de terem maior mortalidade
que os homens (2)

Quanto aos estágios pré-clínicos de anormalidades glicêmicas, os portadores

de intolerância á glicose (IGT) têm mais risco de doença aterosclerótica que
os portadores de glicemia de jejum alterada – IFG (Impaired Fasting
Glycemia) (5). Recentemente o estudo Hoorn mostrou que a conversão de
glicemia de jejum alterada para diabetes trazia consigo um risco duas vezes
maior de morte cardiovascular que o de pessoas com glicose normal ou que
não progrediram para diabetes (6).

A maior parte dos estudos que analisaram a relação entre síndrome

metabólica e doença cardio-vascular encontraram relação positiva entre elas
Por exemplo, Ninomiya e colaboradores (7), observaram que a Síndrome
Metabólica estava relacionada significativamente a IAM e AVC, tendo como
componentes mais importantes: a glicemia de jejum ³110 mg/dl, HDL-
colesterol baixo,hipertensão arterial e a hipertrigliceridemia.

Fig. 04

A relação entre glicemia e risco cardiovascular é objeto de controvérsias. Um

estudo de necropsias relacionada à morte por causas externas observou faixas
de aterosclerose muito mais graves e extensas em jovens com HbA1c³8% do
que nos com HbA1c<8.0%.Esses autores posteriormente observaram
também em jovens, relação entre aterosclerose e obesidade (8).

Quase todos os estudos observacionais prospectivos mostram que o risco de

doença macrovascular aumenta ainda em valores de glicemia pouco acima ou
mesmo ainda dentro do intervalo de normalidade; mesmo na ausência de
outros fatores de risco para a DAC(9).
A relação entre intensificação do controle glicêmico e a redução de
macroangiopatia é menos evidente do que com a microangiopatia. O estudo
EDIC (10) que avaliou durante 11 anos os pacientes anteriormente seguidos no
DCCT mostrou que o controle glicêmico intensivo foi de fato associado a
menor risco de doença macrovascular (redução 42 %) cardíaca, cerebral ou de
membros inferiores. Outros estudos como o UKPDS e o Kumamoto observaram
menor numero de eventos cardiovasculares, ainda que sem significância
estatística.

Portadores de diabetes têm como principais fatores de risco para DCV os

fatores clássicos para doença cardiovascular, como história familiar e étnica,
hipertensão arterial, LDL colesterol, fumo, gênero; São também importantes a
microalbuminúria, (marcador de disfunção endotelial) e PCR (marcador de
inflamação).

Os mecanismos fisiopatológicos responsáveis pelo aumento de risco para DCV

em diabéticos são: disfunção endotelial, dislipidemia, alteração da fibrinólise,
hipercoagulabilidade, estresse oxidativo.

Fig. 05

Disfunção endotelial – caracteriza-se por anormalidades da produção de

fatores derivados do endotélio, importantes na função plaquetária, contração
e proliferação de células musculares lisas.

Dislipidemia – alterações lipídicas são comuns em portadores de diabetes tipo

2. Em especial os níveis baixos de HDL e a presença de LDLs mais
aterogênicas, por serem pequenas e densas, além de aumento de oxidação
das LDL se associam a aumento de DCV.

Fatores de agregação plaquetária - no diabetes, há um desbalanço entre

mecanismos pró-trombóticos e antifibrinolíticos; O inibidor do ativador
plasminogênio tipo 1 ou PAI-1 (plasminogen activator inhibitor type 1) é um
dos principais fatores inibidores da fibrinólise e sua função está aumentada no
diabetes.

O estresse oxidativo é um fator comum subjacente a diabetes e doença

aterosclerótica (além de envelhecimento e câncer). Um defeito mitocondrial
primário, ou induzido por excesso de oferta de glicose ou também ácidos
graxos provoca aumento na geração de radicais livres, particularmente o
anion superóxido capaz de induzir aumento de geração de ácido nítrico (NO),
além de citocinas pró-inflamatórias. O estresse oxidativo está relacionado
também a aumento da geração de AGEs, alteração na via de poliois de
hexosaminas, fatores relacionados ao desenvolvimento de complicações do
diabetes.

Como as células endoteliais e as células beta da ilhota pancreática são tecidos

insulino-indepenentes e, portanto, livremente permeáveis ao fluxo de
substratos elas são mais susceptíveis ao estresse oxidativo, o que resultará em
disfunção endotelial e de célula beta.

A prevenção de DCV em portadores de obesidade ou síndrome metabólica está

claramente relacionada a modificações de estilo de vida além do controle dos
fatores de risco clássicos Alguns fármacos que previnem a progressão de
intolerância á glicose para o diabetes clínico podem ser úteis. Em relação ao
portador de diabetes clinicamente manifesto, a prevenção de DCV pode ser
resumida em se atingir os alvos propostos para o controle glicêmico, de
lípides, de pressão arterial e de IMC conforme recomendado pela SBD.

Fig. 06

Isquemia silenciosa – Os achados clínicos em pacientes com doença arterial

coronária e diabetes são controversos em relação à presença de isquemia
silenciosa. Questiona-se se sua ocorrência seja devido à idade e não ao
diabetes. O estudo de Framingham (11)observou a presença de infarto agudo
do miocárdio (IAM) sem dor em 25% dos casos pela presença de onda Q no
eletrocardiograma (ECG). Esses infartos foram mais freqüentes em hipertensos
e diabéticos e 39% ocorreram em homens e 17% em mulheres.

Fig. 07

Estudos clínicos, através do uso de ECG de esforço, ECG de 24 horas

Holter (12) e cintilografia miocárdica com Tl-201(13)demonstraram maior
presença de isquemia silenciosa no grupo diabético. Em diabéticos, a
concomitância de neuropatia periférica e doença autonômica cardíaca foi de
34,2%. O infarto silencioso ocorreu em 20% e 4% dos pacientes com e sem
comprometimento autonômico respectivamente. O infradesnivelamento do
segmento ST no ECG (figura 2) ocorreu mais cedo nos diabéticos, porém o
limiar de percepção dolorosa atrasou 86 segundos (14).

Fig. 08

Foi estudada a variabilidade da freqüência cardíaca através do Holter em

pacientes que apresentaram isquemia miocárdica durante o ECG de
esforço (15). 42% eram diabéticos e somente estes apresentaram disfunção
autonômica e menor variabilidade da freqüência cardíaca. Outro
estudo (16) verificou a presença de isquemia silenciosa no ECG de esforço em
50% dos pacientes diabéticos sem disfunção autonômica e em 10% de não
diabéticos, sugerindo que a isquemia silenciosa é mais freqüente em
diabéticos e não depende da disfunção autonômica.

Avaliação não invasiva de doença arterial coronária (DAC) em

diabéticos assintomáticos – A epidemia de diabetes mellitus tipo 2 e a alta
prevalência de DAC em diabéticos aumenta a responsabilidade dos médicos
em diagnosticá-la precocemente em pacientes assintomáticos. Há dois
aspectos fundamentais: 1º) Detectar a presença de aterosclerose subclínica
através de métodos não invasivos e estabelecer o prognóstico em longo prazo.
2º) Detectar a presença de isquemia miocárdica silenciosa relacionada ao
prognóstico a curto prazo, ou seja risco de ter IAM em 2 anos.

Avaliação de aterosclerose subclínica

Ultrassonografia de carótidas: medida do espessamento médio-intimal

(IMT)

O estudo ARIC – The Atherosclerosis Risk in Communities - (17) verificou para

IMT> 1 HR. 1,85 (ajustado 1,2) em homens e 5,07 em mulheres 5,07 (ajustado
2,62) em mulheres. O risco de foi considerado moderado para acidente
vascular cerebral e doença arterial coronária.

O Cardiovascular Health Study (18) encontrou risco relativo de 3,87 quando

comparou o quintil superior com o inferior de medidas do IMT.

O estudo IRAS – The Insulin Resistance and Atherosclerosis Study -

(19) observou maiores índices de IMT em diabéticos com doença arterial
coronária e menores índices em não diabéticos sem doença arterial coronária

Fig. 09
 Fig. 10

É um método simples, de baixo custo e de boa reprodutibilidade.

Índice tornozelo –braquial (ITB) – O ITB 50%. É muito útil na prevenção de

doenças cardiovasculares, principalmente de amputação de membro inferior.
É limitado na presença de esclerose de Mönckeberg.

Fig. 11

No estudo Rancho Bernardo (20) realizado em homens, idade 66 anos,

seguimento de 10 anos, a mortalidade em pacientes com DAP subclínica em
diabéticos (D) e não diabéticos (ND) foi de 33,8% vs. 15,4% respectivamente, 6
vezes maior. Em ausência de DAP, a mortalidade foi menor 5,6% (D) vs 2,9%
(ND).

Tomografia das artérias coronárias e escore de cálcio – A nova técnica com

64 cortes apresenta excelente acurácia para identificar lesões proximais, as
medidas de placa e de áreas de lúmen correlacionam-se bem com ultrassom
intracoronário. É limitada para quantificação de grau de estenose em
presença de cálcio ou em artérias com calibre <2 mm e a qualidade da
imagem é melhor com freqüência cardíaca < 65 bpm (21).

Fig. 12

Fig. 13

Estudo realizado, em 4903 pacientes, para determinar a acurácia prognóstica

do EBCT () e a relação do escore de cálcio com fatores de risco tradicionais e
eventos CV mostrou (22):

Concluiu-se que o escore de cálcio prediz eventos CV com maior acurácia,

incluindo IAM não fatal e morte coronariana, independentemente dos fatores
de risco tradicionais.

Avaliação de presença de isquemia miocárdica.

ECG de esforço - Estudo de Callaham - Veterans Administration Hospitals-
(23) mostrou que alterações do segmento ST em diabéticos com ou sem dor
representam aumento de risco de DAC.

O estudo CASS – Coronary Artery Surgery Study - (24) relacionou a presença de

isquemia silenciosa em diabéticos a pior prognóstico.

ECG de esforço continua sendo um teste confiável, de baixo custo para

estabelecer o diagnóstico e prognóstico da DAC em diabéticos. Apresenta
sensibilidade diagnóstica de 50% e especificidade de 83% para eventos CV
(morte cardíaca, IAM, ou angina) em 41 meses de seguimento (25).

Estresse-ecocardiograma (exercício ou estresse farmacológico com

dobutamina ou adenosina )- Esse método exibe sensibilidade e especificidade
superiores às do ECG de esforço.

Estudo (26), envolvendo 89 pacientes diabéticos vs. 147 não diabéticos

durante 25 meses, mostrou eventos CV (19% vs. 9,7%), de IAM ou morte súbita
(12,4% vs.5,6%) e eventos /ano (6% vs. 2,7%).

Cintilografia miocárdica com MIBI ou Tl-201 de esforço ou após infusão de

droga (adenosina, dipiridamol e dobutamina) - O estudo da perfusão
miocárdica SPECT( single-photon emission computed tomography) com MIBI
normal equivale ao risco anual de eventos CV < 1% em não diabéticos, mas em
diabéticos o risco é maior, porque as placas com estenose < 50%, que não
alteram a perfusão miocárdica durante o esforço, possuem intensa atividade
inflamatória instáveis e podem se romper mais freqüentemente.

O Milan Study on Atherosclerosis and Diabetes Group – MiSAD (27) analisou 925
diabéticos e correlacionou o ECG de repouso com a perfusão miocárdica Tl-
201. O ECG anormal correspondeu a 25% de perfusão miocárdica anormal e o
ECG normal relacionou-se a 6% de perfusão anormal. Portanto, se deve
valorizar o ECG de repouso anormal.

A ADA (American Diabetes Association) (28) recomenda a realização de testes

de detecção de isquemia miocárdica em diabéticos com ECG de repouso
anormal, insuficiência vascular periférica, sintomas de angina, dispnéia e
fadiga e com 2 ou mais fatores de risco.

ACC (American College Cardiology) / AHA (American Heart

Association) (29) recomendam avaliação não invasiva para diabéticos que
queiram iniciar exercícios, portadores de DAC conhecida ou suspeita, diabetes
tipo 1 há mais de 15 anos, diabetes tipo 2 há mais de 10 anos ou idade > 35
anos, presença de fatores de risco adicionais, evidência de doença
microvascular ou de doença arterial periférica ou neuropatia autonômica.
O estudo DIAD (Detection of Ischemia in Asymptomatic
Diabetics) (30) utilizando perfusão miocárdica com MIBI encontrou isquemia
silenciosa em 22% dos diabéticos. Se adotasse os critérios da ADA, 41% dos
diabéticos com isquemia silenciosa não seriam identificados.

O estudo da Mayo Clinic (31) realizou em 1427 diabéticos assintomáticos, o

estudo da perfusão miocárdica SPECT com MIBI que foi anormal em 58% dos
pacientes. Destes, 18% foram considerados de alto risco (área de isquemia
extensa ou fibrose associada).

As diferenças entre os estudos DIAD e da Mayo Clinic foram devidas ao

critérios adotados de seleção de pacientes. No estudo da Mayo Clinic houve
maior número de homens, maior duração do diabetes, pior controle glicêmico,
maior prevalência de onda Q no ECG, maior prevalência de DAP, hipertensão
arterial e dislipidemia.
O estudo do Cedars Hospital (32) detectou isquemia em 42% tanto nos
diabéticos anginosos como nos assintomáticos e em 51% dos pacientes com
dispnéia, mostrando a importância desse sintoma como equivalente
isquêmico.

Tem sido observada dissociação entre os padrões de perfusão miocárdica e de

anatomia à cinecoronariografia. A presença de isquemia pode ocorrer em
ausência de lesões obstrutivas significativas. Esses achados podem refletir
presença de doença microvascular ou diminuição da reserva coronária
encontrada em diabéticos (33,34) e não são considerados resultados falso-
positivos.

Portanto, ao avaliar diabéticos consideramos sexo, idade superior a 65 anos,

presença de IVP, ECG de repouso anormal, insulinoterapia, dispnéia e fatores
de disfunção autonômica.como indicadores de risco para presença de DAC. Os
diabéticos com menos de dois fatores de risco apresentaram DAC em 41% vs.
22% com mais de dois fatores de risco (DIAD). A presença de isquemia em 42%
dos pacientes diabéticos foi semelhante em anginosos e assintomáticos.

Essas evidências recomendam ampliação dos critérios da ADA para diagnóstico

de isquemia em diabéticos:

Infarto agudo do miocárdio (IAM) – A mortalidade relativa ao IAM em

diabéticos no período pré-trombólise era duas vezes superior ao dos não
diabéticos (35). Com a redução da mortalidade pós-trombólise nos dois
grupos, a proporção não mudou, continuou duas vezes maior (36).

A hiperglicemia inicial tem mostrado importância prognóstica no IAM maior

em não diabéticos do que em diabéticos. A hiperglicemia aguda, mas não o
diabetes, é preditora de mortalidade hospitalar após IAM na fase pós-
angioplastia.
 Fig. 14

O fenômeno de não reperfusão, “no reflow”, é mais freqüente em pacientes

com hiperglicemia submetidos a angioplastia, e sugere a presença de
disfunção microvascular comprometendo a perfusão miocárdica desses
pacientes (37). A hiperglicemia no IAM é comum e pouco tratada, é associada
com aumento da mortalidade em pacientes idosos, principalmente naqueles
sem diagnóstico prévio de diabetes. Valores de glicemia acima de 170mg/dl
são deletérios e aumentam significativamente, a mortalidade em pacientes
não diabéticos (38). Discute-se se a hiperglicemia seria a causa ou a
conseqüência da gravidade do estado clínico ocasionado pela maior extensão
da área de infarto do miocárdio.

Estudo multicêntrico demonstrou importância no controle da glicemia nas

primeiras 24hs atingindo níveis de 120mg/dl determinando melhor evolução
dos pacientes infartados em relação àqueles que permaneceram com níveis
glicêmicos mais elevados (39).

O estudo DIGAMI I (40) demonstrou que pacientes com IAM submetidos ao

controle glicêmico intensivo durante 12 meses tiveram redução da
mortalidade em 30% em relação ao grupo sob tratamento convencional. Após
3,4 anos havia redução de mortalidade absoluta em 11%. O estudo não pode
responder a questão se o benefício era relacionado à infusão glicose-insulina
ou ao controle metabólico proporcionado pela insulina contínua ou ambos.

Elaborou-se um segundo protocolo, o DIGAMI II (41) com 3000 pacientes

divididos em 3 grupos: 1-) terapia intensiva com insulina EV 24 hs., seguida de
insulina SC durante os períodos hospitalar e ambulatorial. 2-) terapia intensiva
com insulina EV 24 hs. durante o período hospitalar seguida de tratamento
convencional hospitalar e no seguimento ambulatorial. 3-) terapia
convencional durante os períodos hospitalar e ambulatorial. Entretanto, só se
conseguiu arregimentar 1500 pacientes e o estudo perdeu a força estatística
em 50%. Conclui-se que embora não houvesse diferença entre os 3 tipos de
tratamento quanto a mortalidade total, mortalidade cardiovascular, re-infarto
com níveis de glicemia semelhantes, confirmou-se o papel da glicemia como
um dos mais fortes preditores de prognóstico. Variações da HbA1c e da
glicemia com aumento de 2% e de 3mmol/dl (54 mg/dl), respectivamente,
aumentam o risco cardiovascular em 20%. A glicemia de admissão, idade,
presença de insuficiência cardíaca e creatinina plasmática elevada foram
preditores independentes de mortalidade.

Em relação às diferenças entre os pacientes do DIGAMI I e DIGAMI II observou-

se glicemia inicial média 280mg/dl vs 230mg/dl), redução de glicemia 99
mg/dl vs 61 mg/dl, HbA1c 1,4% vs 0,5%, respectivamente.

Em relação à angioplastia primária, o sucesso foi semelhante nos grupos

diabéticos e não diabéticos e foi mais efetiva que a trombólise em diabéticos
com IAM (42).

Angioplastia coronária – Em 1996, a publicação do resultado do estudo do

estudo BARI (43) causou impacto no meio cardiológico ao revelar que
diabéticos submetidos à angioplastia com balão apresentavam sobrevida de 5
anos 17,5% menor em relação aos diabéticos submetidos à cirurgia de
revascularização miocárdica com utilização da anastomose mamário-
coronária.

Posteriormente, Van Belle (44) utilizando stent intra-coronário sugeriu que a

restenose era secundária à retração elástica da artéria coronária e a
colocação do stent evitaria o estreitamento da artéria.

Porém, observou-se a proliferação neo-intimal intensa na artéria coronária

ocasionando restenose, através de estudo com ultrassom intra-coronário (45).
A redução da proliferação neo-intimal foi observada em pacientes em uso de
pioglitazona (46). Entretanto, o seu emprego deve obedecer a critérios
clínicos, evitando sua indicação em pacientes com disfunção miocárdica
moderada ou severa. Em diabéticos insulino-dependentes foi relatada a
presença de remodelamento negativo influindo na oclusão do vaso (47). Nos
diabéticos insulino-dependentes com macroalbuminúria, se observou
mortalidade elevada de 43,1% pós-angioplastia em 20 meses de
seguimento(48).

Os diabéticos submetidos à colocação de stent convencional apresentam taxa

de restenose duas vezes maior em relação a não diabéticos. Os stents
revestidos com drogas parecem reduzir a taxa de reintervenção em 2/3 dos
pacientes diabéticos (49). O estudo ISAR comparou stents farmacológicos
revestidos com sirolimus ou paclitaxel e demonstrou a redução da restenose
para níveis de 16,5% no grupo do paclitaxel e 6,9% no grupo do sirolimus (50).
Entretanto, a amostra de 250 pacientes não foi suficiente para tirar
conclusões definitivas sobre a eficácia dos diferentes stents farmacológicos.
Artérias de calibre inferior a 2mm ,com lesões complexas e longas com índice
prognóstico de restenose elevado, tratadas com stent farmacológico tiveram
melhor evolução com redução da restenose.

A análise de quatro estudos comparando stents revestidos com sirolimus vs.

stent convencional (51) não demonstrou diferenças significativas entre os dois
tratamentos quanto à taxas de morte, IAM, e trombose intra-stent. Em
diabéticos, a taxa de sobrevida foi menor naqueles tratados com stent com
sirolimus pelo aumento de mortes de origem cardiovascular e de outras
causas. O mecanismo patogênico responsável pela maior ocorrência de
trombose poderia estar ligado à ação do sirolimus impedindo o crescimento
celular responsável pelo processo de endotelização do stent, deixando a sua
superfície exposta à adesão e agregação das plaquetas e formação de trombo.
O stent farmacológico reduz a restenose no 1º ano, mas a partir do 2º. ano de
seguimento provavelmente devido à suspensão do clopidogrel, o risco de
trombose aumenta, reduzindo a vantagem obtida no 1º.ano. Portanto,
recomenda-se manter esse medicamento ao longo da vida.

O estudo FREEDOM, em andamento, que, especificamente, compara o

emprego de stents farmacológicos com a cirurgia de revascularização
miocárdica em diabéticos poderá esclarecer dúvidas em relação ao melhor
tratamento.

Cirurgia de revascularização miocárdica – (RM) Os pacientes diabéticos

candidatos à RM apresentam maior extensão da doença aterosclerótica,
disfunção endotelial e anormalidades do mecanismo trombose/fibrinólise.

A análise de 146786 pacientes, dos quais 41663 (28%) eram diabéticos mostrou
mortalidade operatória em 30 dias de 3,74% em diabéticos e 2,7% em não
diabéticos (52). Após ajuste para as diferenças de características basais com
modelos que incluem variáveis demográficas, clínicas, as relativas ao
procedimento e tratamento peri-procedimento, o diabetes correlacionou-se
de forma independente com a mortalidade de 30 dias (razão de risco 1,23, IC
95%). Em diabéticos insulino-dependentes a razão de risco foi 1,39, e naqueles
em uso de hipoglicemiantes orais foi de 1,13. Aproximadamente 70% dos
óbitos foram conseqüentes a causa cardíaca (IAM, ICC, arritmia), 9,6% causa
neurológica (AVCI) e 12% de causas relacionadas ao diabetes. Desvios
eletrolíticos, hiperglicemia, aumento da liberação de ácidos graxos livres
exercem efeitos inotrópico negativo e arritmogênico e podem explicar o
aumento da mortalidade em diabéticos. Porém a mortalidade cardíaca foi de
65,8% em diabéticos vs. 68% em não diabéticos. Isto sugere que a mortalidade
total mais elevada em diabéticos seja influenciada pelas complicações
neurológicas, renais, infecções e outras causas. Como a mortalidade é mais
elevada entre os insulino-dependentes recomenda-se fazer controle glicêmico
rigoroso nesse grupo (glicemia 120mg/dl) com auxílio de bomba de infusão
venosa de insulina desde os períodos pré, trans e pós-operatório seguido de
desmame gradativo da bomba entre o 3º e 5º dia pós-operatório.

O estudo BARI (43) mostrou melhor evolução cirúrgica em relação à

angioplastia em pacientes diabéticos quando utilizada a mamária como
enxerto. Nos pacientes em que se utilizou somente enxertos venosos houve
evolução semelhante entre os dois procedimentos. A explicação para melhor
evolução dos pacientes com anastomose mamária coronária provavelmente se
deve ao fato da aterosclerose progredir, predominantemente, na porção
proximal das artérias coronárias e do enxerto ser colocado nas porções médio-
distal das artérias. O stent proximal dilata apenas uma porção do segmento
proximal, permanecendo suas margens expostas à progressão da lesão
aterosclerótica.

O estudo CABRI (53) demonstrou que pacientes submetidos à angioplastia em

uso de sulfonilureas ou insulina apresentaram resultado tardio inferior ao da
cirurgia.

O estudo CASS (54) mostrou, em idosos > 65 anos diabéticos, maior benefício
da cirurgia em relação ao grupo sob tratamento clínico.

Observação em 212 pacientes diabéticos vs. 1222 não diabéticos submetidos à

RM, durante 15 anos de seguimento, revelou mortalidade semelhante em
ambos os grupos (55). Após 15anos, a probabilidade de sobrevida foi de 0,43
em diabéticos (D) vs. 0,53 em não diabéticos (ND), 0,33 com hipoglicemiante
oral e 0,19 nos insulino-dependentes. A perviabilidade dos enxertos foi de 78%
em D vs. 90% em ND. O nível glicêmico pré-operatório foi preditor de
mortalidade tardia.

O estudo MASS II (56) analisou 611 pacientes dos quais 190 eram diabéticos.
Comparou os tratamentos clínico, angioplastia e cirurgia durante 5 anos. No
subgrupo de diabéticos verificou sobrevida semelhante nos 3 grupos até o 1º
ano de seguimento, mas a partir do 2º ano, a mortalidade dos diabéticos, sob
tratamento clínico, aumentou significativamente, enquanto nos grupos
tratados pela angioplastia ou pela cirurgia a mortalidade foi semelhante.
Essas observações sugerem que placas de ateroma em diabéticos são mais
instáveis pela presença de processo inflamatório intenso e se rompem mais
freqüentemente ocasionando a trombose oclusiva da artéria coronária.

Estudo em 1392 pacientes consecutivos (57), seguimento de 11,6 anos,

analisou o impacto da presença de retinopatia diabética no prognóstico tardio
pós RM. Setenta e nove pacientes apresentavam retinopatia diabética. Destes
60,8% faleceram (16,5% IAM, 22,8% ICC, 1,3% arritmia ventricular) e em 144
sem retinopatia, 18,8% morreram. No grupo com retinopatia havia maior
incidência de hipertensão arterial e nefropatia, que são fatores que aceleram
a progressão da aterosclerose e, portanto, podem influenciar no prognóstico
tardio pós-cirúrgico. Constatou maior taxa de oclusão de pontes no grupo com
retinopatia, sugerindo maior comprometimento do fluxo coronário neste
grupo.

O estudo BARI 2D, em andamento, poderá esclarecer dúvidas em relação a

evolução tardia entre diabéticos submetidos à angioplastia ou RM ou ao
tratamento clínico com drogas sensibilizadoras de insulina.

Resumo

O aumento da obesidade e conseqüentemente do diabetes mellitus atingem

níveis alarmantes. Na população geral a prevalência de DM2 é de 7-8% e no
pronto-socorro ocorre em torno de 30-40% dos pacientes. A principal causa de
morte em DM2 é a doença arterial coronária. O infarto do miocárdio em DM2
apresenta mortalidade 2 vezes superior à dos não diabéticos. A hiperglicemia
na fase aguda do infarto do miocárdio agrava o prognóstico, principalmente
em pacientes não diabéticos.

Fig. 15

O controle glicêmico intensivo é necessário para evitar complicações. O

tratamento clínico convencional em pacientes diabéticos com DAC apresenta
evolução desfavorável após o 1º ano de seguimento em relação à angioplastia
ou à cirurgia. O uso de stent farmacológico em relação ao stent convencional
apresenta vantagem no 1º ano de seguimento devido à diminuição da
restenose, porém, a partir do 2º ano essa vantagem desaparece pelo aumento
da ocorrência de trombose intra-stent. A RM em diabéticos apresenta
mortalidade hospitalar pouco superior em relação a não diabéticos
relacionada a causas não cardíacas. Os resultados tardios foram melhores em
relação à angioplastia quando foi utilizada a artéria mamária como enxerto.

Diante dessas evidências endocrinologistas, cardiologistas e clínicos devem

estar atentos para fazer o diagnóstico precoce de aterosclerose subclínica e
de isquemia miocárdica em pacientes diabéticos para instituir tratamento
clínico agressivo em nível de prevenção secundária e evitar complicações
cardiovasculares.

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Leituras adicionais:

 Managing Cardiometabolic Complexities: will new stratagies treatments

impact disease progression? (conjunto de 5 aulas com som)

 Aulas do Congresso do IDF – dezembro de 2006 – Africa do Sul

 Risco cardiometabólico – Sandra Ferreira e Marilia Brito

 Diretrizes da SBD - 2006

Manifestações dermatológicas do diabetes

Capítulo 8

Dr. Alberto Ramos

INTRODUÇÃO

A pele é o órgão que envolve o corpo determinando seu

limite com o meio externo. É considerado o órgão mais
extenso, correspondendo a 16% do peso corporal. Têm
diversas funções, como regulação térmica, defesa
orgânica, controle do fluxo sanguíneo, proteção contra
agentes do meio ambiente e funções sensoriais. O diabetes
induz várias formas de alterações dermatológicas, a
maioria causada por danos à homeostase cutânea,
ocasionados tanto pelas anormalidades metabólicas quanto
pelas complicações vasculares e neuropáticas.

A hiperglicemia induz anormalidades celulares por várias

vias metabólicas: glicação não-enzimática das proteínas,
ativação da aldose redutase, ativação do diacilglicerol
fosfatil quinase C (1). Produtos finais da glicosilação
ocasionam alterações na elasticidade e espessura da pele,
que facilitam os ferimentos e dificultam a cicatrização. A
insulina é fator de crescimento essencial para induzir a
proliferação dos queratinócitos, e seu déficit pode também
estar ligado a alterações na cicatrização (2). O Fator de
Crescimento Neural (FCN) também está envolvido na proliferação dos
queratinócitos. Nas células basais da epiderme de pessoas com diabetes foi
encontrada depressão da expressão gênica do FCN (3).

A hidratação do tecido subcutâneo depende de um fator umidificante solúvel

em água, dos lipídios intercelulares e dos lipídios nas glândulas sebáceas. A
diminuição da hidratação em diabéticos é semelhante à encontrada em idosos
e pode estar relacionada com a hiperglicemia e/ou com a inibição da
transdução do sinal da insulina (figura 1).
 Fig. 01 – Desidratação do subcutâneo

Diferentes autores encontram diferentes prevalências para as várias

dermatopatias encontradas no diabético. Obviamente, a pele, talvez de forma
mais intensa que outros órgãos, retrata com mais veracidade os vários
determinantes da doença, sejam eles sociais, étnicos, de gênero, etc. Nas
figuras 2 e 3 vemos paciente que procurou nosso serviço com lesões nos pés e
com higiene comprometida. Estudo realizado no Hospital Universitário de
Ribeirão Preto em 403 pacientes com diabetes (tipos 1 e 2) fez 1198
diagnósticos de dermatopatias em 81% dos pacientes (média de 3,7
lesões/paciente). Houve relação entre a frequência de lesões de natureza
infecciosa e o grau de controle (4). As alterações estão listadas na tabela 1.
Fig. 02 – Lesões nos pés e higiene comprometida
 Fig. 03 – Lesão na perna com higiene comprometida

As alterações cutâneas podem acometer cerca de 30% das pessoas com

diabetes (5) e podem ser classificadas em três categorias (Tabela 2). Esta
classificação será a utilizada neste capítulo.

Doenças de pele relacionadas ao diabetes

Necrobiose Lipoídica (NL)

Lesão relativamente rara, em geral se inicia por uma pápula ligeiramente
elevada de 1 a 3 mm de diâmetro, completamente contornada por bordas
afiadas. Pode ter várias gradações de cor ou ser moderadamente eritematoso
apesar de não desaparecer com a pressão. Mais tarde torna-se redonda ou
oval, ou ainda apresenta-se como placas irregulares, porém de bordos bem
definidos, de consistência firme e de superfície brilhante. Pode aparecer
ulceração no centro. A superfície pode apresentar-se brilhante, pintalgada de
manchas amareladas e atravessada por finos vasos (figura 4).

Fig. 04 - Necrobiose Lipoídica

Há risco de infecções secundárias agravada pela piora das condições

circulatórias, aparecendo lesões ulceradas de fundo raso, difíceis de ocultar.

Não existe tratamento específico para a NL, embora o controle glicêmico

adequado diminua a possibilidade de infecções secundárias e melhore a
situação vascular. Injeções intradérmicas de corticóides e remoção cirúrgica
seguida de enxerto, já foram tentadas, com resultados conflitantes. Para as
lesões ativas e/ou secundariamente infectadas, recomenda-se a higiene
meticulosa e eventualmente o uso de antibióticos. A cronicidade e as
ocasionais remissões espontâneas da NL criam dificuldades para avaliar a
eficácia dos vários tratamentos propostos.

Dermopatia diabética

É a alteração cutânea mais comum no diabetes, ocorrendo em cerca de 40%

dos pacientes com mais de 50 anos (6). Na série de Ribeirão Preto, com
pacientes do tipo 1 (média de idade de 20 anos) e tipo 2 (média de idade de
58 anos) foram encontrados apenas 5 (1,2%) casos de dermopatia (4) ,
prevalência inferior a outros estudos que variam entre 7 e 70% (7). Quando
presente manifesta-se com pequenas manchas arredondadas, atróficas,
circunscritas, encontradas principalmente nas extremidades inferiores (figura
5). Tais manchas podem aparecer isoladas ou em grupos, em número variável,
geralmente bilaterais, não-simétricas. Inicialmente pequenas e claras,
tendem a coalescer e tornar-se mais escuras (Figuras 5, 6 e 7). Não doem nem
tendem a ulcerar. A localização na região anterior das pernas sugere etiologia
traumática.

Figura 5 – Dermatopatia diabética

Clique na imagem pra ampliar
 Fig. 06 - Dermatopatia diabética

Figura 7 – Dermatopatia diabética

O aspecto histológico é de edema na derme, espessamento dos vasos

sangüíneos superficiais, extravasamento de eritrócitos e discreto infiltrado
linfocitário (6). Os eritrócitos extravasados contêm depósito de hemosiderina,
o que provavelmente é responsável pela pigmentação amarronzada.
Enquanto para uns não parece ter relação com a duração do diabetes, com
complicações crônicas e com o grau de controle do diabetes(5), estudos mais
recentes têm encontrado relação entre a sua presença e complicações, assim
como com a duração do diagnóstico(7, 8). Outro estudo encontrou relação
apenas entre a presença de dermopatia e nefropatia (9). Esse mesmo grupo
de autores não encontrou diferença entre a dermopatia e o tipo de diabetes.
São assintomáticas e não existe tratamento específico.

Bolha diabética

Alguns autores preferem o termo bulose idiopática ocorrendo em diabéticos,

uma vez que essa complicação pode acometer não-diabéticos, principalmente
idosos. Pouco comum, ocorre em aproximadamente 0,5% dos diabéticos (10).
Não foram relatadas em crianças. São mais comuns em homens e guardam
relação com o tempo de diabetes (10). Aparecem predominantemente na
região dorsal de mãos, pés cotovelos e terço inferior das pernas (figura 8). As
bolhas se desenvolvem espontânea e subitamente, e são geralmente
assintomáticas. Quando aumenta a tensão no seu interior o paciente pode
referir sensação de ardor, embora na periferia das lesões não exista eritema.

Fig. 08 – Bolha diabética

As lesões regridem espontaneamente após duas a cinco semanas, geralmente

sem deixar marcas, embora possam recorrer. O tratamento consiste em
cuidados locais de assepsia.

Xantomas eruptivos
O xantoma é uma manifestação de deposição de lipídeos na pele e tendões.
Histologicamente contém células gigantes e células espumosas, que são
fagócitos repletos de lipídeos. Existem quatro tipos ou variedades de
xantomas: planos, tuberosos, eruptivos e tendinosos. Essas lesões podem
ocorrer em indivíduos normolipêmicos com desordens nos histiócitos
(xantogranuloma juvenil, xantogranuloma disseminado), em pacientes com
hiperlipoproteinemias primárias e secundárias. Em diabéticos, o aparecimento
de xantomas sugere controle inadequado. Geralmente existe aumento do
colesterol e principalmente de triglicérides (10). As lesões mais
características são pápulas firmes, vermelho-brilhantes, geralmente com halo
inflamatório, com cerca de 5 mm de diâmetro (figuras 9 e 10).

Fig. 09 – Xantoma eruptivo

 Fig. 10 – Xantoma eruptivo

Os locais preferidos são cotovelos, joelhos, nádegas, ombros, tórax e face. O

tratamento consiste no controle glicêmico e lipídico e eventualmente na
retirada cirúrgica.

Acantose nigricans

É uma lesão caracterizada por hiperpigmentação, papilomatose e

hiperceratose da pele, ocorrendo principalmente nas pregas cutâneas. É um
marcador da resistência à insulina, estando presente tanto em diabéticos
como em pessoas com risco aumentado para diabetes. Antigamente era
condição rara e quase sempre associada à malignidade. Estudos mais recentes
apontam para uma prevalência cada vez maior, principalmente em
populações emergentes (11).

Microscopicamente, a acantose nigricans (AN) é caracterizada por aumento do

número de melanócitos com hipertrofia papilar e hiperceratose (12). É
possível que a ação excessiva da insulina e do insulin growth factor 1 nos
queratinócitos seja o fator causal de hiperplasia e pigmentação da
epiderme (13).

Recentemente foi proposto um escore para quantificar a acantose visando

uma melhor caracterização do grau de acantose e de utilidade para avaliar o
impacto causado pelo tratamento (Tabela 3) (11).
Apesar de a imensa maioria dos casos de acantose estar associada à
resistência à insulina, é importante diferenciar a acantose associada à
malignidade. Anamnese e exames físicos cuidadosos são importantes. Se o
paciente desenvolveu AN de forma rápida, especialmente nas regiões palmar
e plantar, sem história familiar de diabetes e sem biótipo sugestivo de
resistência à insulina, a malignidade deve ser considerada (12).
Adenocarcinomas são os tumores mais comuns, sendo que em 60% dos casos
são gástricos, seguidos por colón, ovário, pâncreas, reto e útero (12). A
dosagem da insulina com cálculo do HOMA é importante nos casos onde não
existe certeza da resistência à insulina. Raramente é vista em pessoas com
diabetes tipo 1 (figura 11)

Fig. 11 - Acantose nigricans

O tratamento é etiológico. O incentivo às mudanças de estilo de vida visando

diminuir a resistência à insulina é fundamental. Se não for suficiente, o uso de
drogas como a metformina e as tiazolidinedionas costuma ser efetivo na
maioria dos casos.

Líquen plano

Ocorre em 1,6% a 3,8% da população diabética, principalmente do tipo 1 (10).

Doença de etiologia auto-imune, apresenta-se como lesão pruriginosa, com
pápulas violáceas de topo liso, principalmente em cotovelos, punhos, terço
inferior das pernas e região lombar (figura 12). As mucosas, incluindo boca em
genitais, podem estar comprometidas em dois terços dos pacientes (10). Os
achados histológicos incluem hiperceratose, engrossamento da camada
granular, acantose e irregularidades dentárias. Os objetivos do tratamento
são diminuir o prurido e acelerar a regressão das lesões. Para tanto podem ser
usados anti-histamínicos e retinóides (por exemplo, a acitretina) sistêmicos e
corticóides tópicos. Alguns autores sugerem evitar o uso de corticóides
sistêmicos pela possibilidade maior de recidiva após suspensão (10).
 Fig. 12 – Líquen plano

Vitiligo

Doença auto-imune tem frequência aumentada em pessoas com diabetes tipo

1, chegando a 9% em um estudo (5). Nos 298 pacientes com diabetes tipo 1
atendidos em nosso serviço, não existe nenhum caso da doença. Os resultados
do tratamento cubano que esteve em voga durante algum tempo não foram
superiores aos da fototerapia convencional.

Psoríase

Existe controvérsia sobre essa associação. Parece ser maior a freqüência em

homens abaixo dos 50 anos. Em um estudo com diabéticos tipo 1 foi
encontrada prevalência de 6% (5), enquanto na população não-diabética a
prevalência é de 1,4% (14). Nos pacientes tipo 1 atendidos em nosso serviço
temos apenas 1 caso. Pacientes que apresentam a doença precocemente e
têm história familiar positiva evoluem de forma mais grave do que os
pacientes que iniciam tardiamente e não têm casos semelhantes na
família (14).

Infecções

Além de mais freqüentes, as infecções progridem mais rapidamente em

diabéticos. O motivo é a diminuição das defesas em pacientes cronicamente
mal compensados.

Bacterianas
Além da relativa deficiência imunológica do diabético, a redução da
circulação e o comprometimento neurológico tornam o diabético presa mais
fácil de infecções bacterianas de gravidade e freqüência variáveis (figuras 13,
14, 15, 16). A incidência e a gravidade guardam relação com o grau de
controle, a existência ou não de complicações e o cuidado de higiene. O
paciente com alterações circulatórias ou neurológicas e cronicamente mal
controlado deve ser encarado com imunodeficiente e tratado de forma mais
agressiva, obviamente monitorizando cuidadosamente as possíveis
complicações. Grande parte dos pacientes tem infecções multibacterianas
tornando a associação de antibióticos bem mais comum que em pacientes não
diabéticos.

Fig. 13 – Infecção bacteriana

Clique imagem para ampliar
Fig. 14 – Infecção bacteriana

Fig. 15 – Infecção bacteriana

 Fig. 16 – Infecção bacteriana

Eventualmente a infecção se instala insidiosamente e o diagnóstico pode

necessitar de sutileza por parte do médico. Por exemplo: atendemos no
ambulatório do Hospital Universitário Alcides Carneiro, paciente portador de
diabetes tipo 1 há 23 anos, com complicações neurológicas (principalmente
sensitivas). Nos últimos anos apresenta bom controle, fazendo monitorização
domiciliar. Queixava-se apenas de que suas glicemias, nas últimas 48 horas
estavam sempre acima de 300 mg/dl. Sem nenhuma outra queixa.
Confirmamos a glicemia alta e após cuidadoso exame, notamos leve edema na
região plantar do pé E (figura 17 e 18). Foi encaminhado ao serviço de pé que,
após confirmar diagnóstico, realizou a excisão do abscesso (figura 19) e
introdução do antibiótico adequado, com cura da infecção e normalização da
glicemia.
Fig. 17 - Edema na região plantar do pé

Fig. 18 - Edema na região plantar do pé

 Fig. 19 - Excisão do abscesso

Fúngicas

Raramente são graves. No entanto, servem de porta de entrada para

microrganismos, com conseqüências potencialmente severas.

Dermatofitoses

Condições muito freqüentes em diabéticos, podendo atingir cerca de 82%

deles (4). Nos estágios precoces aparece discreto prurido, eritema e
maceração entre os dedos. Embora sejam mais comuns nos pés, outras regiões
podem ser atingidas (figuras 20 e 21). São de extrema importância as medidas
preventivas como a higiene local, evitando umidade. O tratamento costuma
ser a aplicação local de antifúngicos. Em casos mais graves pode ser
necessário o uso de antifúngicos e antibióticos sistêmicos. Facilitam o
aparecimento e a evolução de infecções bacterianas.
 Fig. 20 – Dermatofitose

Fig. 21 – Dermatofitose

Monilíase

Normalmente a Candida albicans não é habitante de pele e mucosas, sendo de

baixa patogenicidade. Em pacientes diabéticos, no entanto, parece existir
uma predisposição a esse microrganismo. As queixas incluem eritema,
prurido, edema e escoriações. Freqüentemente se formam pequenas pústulas.
Pode haver infecção secundária. O uso local de antifúngicos pode ser
suficiente. Eventualmente se faz necessário o uso de medicação sistêmica.

Onicomicoses

A grande frequência, a dificuldade em tratar e o fato de que pode ser fator

para o desenvolvimento de infecções secundárias graves, tornam a
onicomicose um problema de saúde pública (figura 22). Enquanto na
população não-diabética a sua prevalência varia entre 3% e 20% (Inglaterra e
EUA, respectivamente), no Brasil um estudo encontrou prevalência de 19,34%,
sendo mais comumente causada pelos dermatófitos em 64,7%, Cândida spp em
30,1% e outros em 5,2% (14). Em diabéticos essa associação pode estar
presente em 34,9% (15). Tanto o tratamento local quanto o sistêmico têm
pouca eficácia, e a maioria dos pacientes abandona o tratamento por conta
dos custos ou pela demora dos resultados. Muitos pacientes têm que
suspendê-lo devido aos efeitos colaterais, principalmente alterações na
função hepática.

Fig. 22 – Onicomicose

Reações cutâneas ao tratamento

Insulina

Lipodistrofia
Essa condição é tipicamente encontrada no diabético em uso de insulina. Pode
assumir duas formas: lipohipertrofia, com excesso da gordura subcutânea, e
lipoatrofia, em que a gordura subcutânea diminui ou desaparece.

No passado, a importância da lipodistrofia (LD) era bem maior que

atualmente. Em estudo realizado em 1957 com 1.096 pacientes diabéticos, de
todas as idades, com um ano ou mais de duração, 24% tinham atrofia em
algum grau. Entre 343 pacientes dessa série, abaixo de 20 anos de idade, 44%
tinham atrofia, enquanto com 20 anos ou mais a incidência era de 15%. Abaixo
dos 20, a incidência era apenas discretamente maior nas mulheres, enquanto
acima dos 20 era sete vezes maior (16).

A pele que cobre as lesões tem considerável diminuição de sensibilidade

sendo por isto região preferida para aplicação da insulina com tendência a
perpetuação das mesmas. A absorção prejudicada da insulina nestes locais
contribui para o mau controle metabólico.

Várias hipóteses já foram levantadas para explicar sua etiologia. Entre outras:
preservativos (tricresol) na insulina; presença de lipase na insulina exógena;
processos inflamatórios; trauma mecânico da injeção e resquícios de álcool na
agulha.

Na atrofia o tipo de gordura que desaparece é gordura neutra. O processo

consiste quase que exclusivamente no desaparecimento da gordura com pouca
ou nenhuma reação inflamatória. Tanto a atrofia como a hipertrofia podem
ocorrer em diabéticos usando insulinas mais purificadas, humanas e
modificadas, embora em menor incidência. O pH da insulina não parece
interferir no aparecimento da lipodistrofia.

A atrofia foi relatada com outras injeções que não a insulina, como por
exemplo, narcóticos. Nesse caso, porém, foi demonstrada reação
inflamatória.

A freqüência da LD tem sido subestimada. Poucos estudos foram publicados

nos últimos anos sobre a associação de LD e diabetes. No entanto, nosso grupo
encontrou frequência de 78,8% em 104 pacientes com diabetes tipo 1. Todas
apresentavam lipohipertrofia (figuras 23, 24, 25, 26). Nessa amostra foi
observada relação significativa entre a LD e a raça branca, falta de rodízio das
injeções, pacientes mais jovens e injeção feita pelo cuidador. Não foi
encontrada relação entre a reutilização de seringas e agulhas e o
aparecimento de LD (17). Outros estudos concordam com essa
observação (18, 19). O tratamento geralmente é eficaz com a alternância dos
locais de aplicação.
Fig. 23 – Lipohipertrofia

Fig. 24 - Lipohipertrofia
 Fig. 25 - Lipohipertrofia

Fig. 26 - Lipohipertrofia

Posteriormente ao estudo acima citado tivemos 2 casos de lipoatrofia com

insulina humana. Como a recomendação de alternar os locais de aplicação,
seguimos tratamento proposto por Francisco Arduino (16) e usamos
betametasona associada à insulina na mesma seringa, na dose de 0,075mg em
cada aplicação de insulina, injetada diretamente no centro da lesão atrófica,
com ótimos resultados (figuras 27 e 28) (20) e dois outros casos ainda não
publicados (figuras 29, 30, 31 e 32).

Fig. 27 – Lipoatrofia

Fig. 28 - Lipoatrofia
Fig. 29 - Lipoatrofia

Fig. 30 - Lipoatrofia
Fig. 31 - Lipoatrofia
 Fig. 32 - Lipoatrofia

No caso das insulinas modificadas, foram relatados casos de lipoatrofia com

insulina glargina (21) e lispro (22).

Alergia

Em raros casos, a insulina pode desencadear reações alérgicas, principalmente

sob a forma de urticária ou localmente como uma enduração ardente e com
eritema. São mais comuns durante as primeiras semanas de administração de
insulina. Muito freqüentemente uma reação local semelhante é produzida
pela injeção intradérmica. Pode-se prescrever anti-histamínicos ou trocar por
uma insulina mais purificada ou humana. Em raras ocasiões pode ser
necessária a dessensibilização do paciente. Recentemente foram publicados
relatos de alergia associada à insulina detemir (23). Tivemos um caso (ainda
não publicado) em nosso serviço (figuras 33 e 34) com boa evolução após a
troca da insulina.

Fig. 33 – Alergia à insulina

Fig. 34 – Alergia à insulina

Infecções (abscesso insulínico)

No passado muito frequentes com as seringas de vidro, hoje são muito raras.
No Hospital Universitário Alcides Carneiro, nos últimos dez anos, não tivemos
nenhum caso, apesar de praticamente todos os pacientes reutilizarem as
seringas e agulhas descartáveis. Tem sido relatada incidência relativamente
aumentada em dispositivos para infusão contínua de insulina (CSII). Um estudo
seccional com 78 pacientes em terapia com CSII há mais de 4 meses mostrou
abscessos em 8 (10,2%) dos pacientes. Outras alterações dermatológicas
encontradas foram cicatrizes com menos de 3 mm em 47 (60,2%), com mais de
3 mm em 21 (26,9%) e lipohipertrofia em 36 (46,1%) (24)

Sulfoniluréias

Tem sido relatada reação de hipersensibilidade caracterizada por uma

erupção maculopapular. Dermatite exfoliativa é bastante rara. Alguns
pacientes, quando ingerem bebidas alcoólicas estando em uso de
sulfoniluréias, podem apresentar um quadro de rubor facial temporário.

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Doenças otoneurológicas comumente associadas ao diabetes

Capítulo 9

Dr. Gustavo Polacow Korn

Dr. Maurício Malavasi Ganança

Introdução

Nos pacientes diabéticos podem ocorrer sintomas

otoneurológicos, como vertigens, tonturas não rotatórias,
perda auditiva, flutuação da audição, plenitude aural
(sensação de orelhas tapadas) e zumbido.

O labirinto, particularmente sensível às alterações do

metabolismo, tem seu gradiente elétrico e as
características iônicas da endolinfa regulados pela bomba
de sódio-potássio adenina trifosfatase, dependente de um
aporte constante de energia e fluxo sanguíneo
adequado (1). Prejuízos nesses mecanismos acarretarão
sintomas otoneurológicos.

Há inúmeras observações correlacionando alterações do

metabolismo de carboidratos e sintomas otoneurológicos.
No entanto, as que tratam especificamente do diabetes
mellitus são restritas,

especialmente focalizando sintomas vestibulares como

alterações do equilíbrio corporal. Num banco de dados
com 10.335 pacientes otoneurológicos, o diabetes foi
observado em 4,99% (2).

Em vista da totalidade das publicações tratarem

separadamente sintomas vestibulares e auditivos, faremos
uma abordagem semelhante, não obstante estes sintomas
deverem sempre ser analisados em conjunto.

Em relação aos sintomas auditivos, ênfase será dada a

surdez súbita, uma urgência otoneurológica que necessita
de pronta intervenção.

Quanto ao tratamento, o controle do diabetes é

fundamental, assunto primordial desse livro. Ao lado de enfatizar o controle
glicêmico, faremos considerações mais específicas e pertinentes à nossa área.

Alterações auditivas
Identificada inicialmente por Jordão, em 1857, a associação entre diabetes
mellitus e perda auditiva tem sido motivo de controvérsias. É observada
principalmente em doenças genéticas, sendo a mais conhecida a Síndrome de
Wolfram, uma condição neurodegenerativa progressiva de herança
autossômica recessiva, caracterizada por diabetes insipidus, diabetes
mellitus, atrofia óptica e perda auditiva neurossensorial. Algumas doenças de
origem mitocondrial também envolvem perda auditiva e diabetes (3).

Em uma revisão procurando relação “causa e efeito” entre diabetes mellitus e

perda auditiva, a angiopatia e a neuropatia diabéticas foram
responsabilizadas (4).

Outra extensa revisão não logrou implicar o diabetes como causa de perda
auditiva. Há achados conflitantes em todos os aspectos: audiométricos,
eletrofisiologia da audição e histopatologia. A qualidade dos dados disponíveis
e o controle inadequado de variáveis impedem uma metanálise ou uma
revisão sistemática. Mesmo os estudos com grande número de pacientes
carecem de conclusões satisfatórias. A maioria deles exclui indivíduos idosos
para minimizar os efeitos da presbiacusia nos resultados, exatamente onde há
maior prevalência de complicações do diabetes. Impõe-se, portanto, um
estudo longitudinal, em grande escala, em pacientes de todas as idades, com
um grupo controle contemporâneo, bem pareado para todas as variáveis
possíveis (3).

Apesar da existência de uma grande bateria de exames para topografar a

lesão como estudo da função das células ciliares externas (emissões
otoacústicas), função do oitavo nervo craniano e tronco encefálico (potenciais
auditivos de tronco encefálico), além do exame de processamento auditivo,
não existe na cóclea um exame equivalente ao exame fundoscópico(5).

A associação entre diabetes e perda auditiva neurossensorial foi verificada

principalmente nas freqüências agudas (6). Pacientes diabéticos com idade de
60 anos ou menos podem apresentar perda auditiva precoce em altas
freqüências, similar à presbiacusia precoce (7). Mais comum em pacientes
diabéticos do que em não diabéticos, a gravidade da perda auditiva parece
correlacionar-se com a progressão da doença, refletida pela elevação da
creatinina sérica, podendo ser decorrente da microangopatia (8).

Em 1200 pacientes com zumbido, o diabetes foi observado em 16% (9).

Em um estudo transversal, por meio de um levantamento nacional nos Estados

Unidos de uma amostra da comunidade de indivíduos entre 20 e 69 anos (5140
participantes), com história de diabetes tipo1 ou2 (399), observou-se um
aumento do risco de perda auditiva, “odds ratio” ajustado, de 1,82 a 2,16,
sendo que o grau de perda auditiva variou de leve a moderada, causando
alterações difíceis de serem detectadas sem um triagem auditiva. Os autores
sugerem que a perda auditiva pode ser uma complicação pouco reconhecida
da diabetes (10).

Em outro estudo transversal em uma população com 2306 indivíduos, divididos

em grupo jovem (40 a 64 anos, 4,7% diabéticos) e idosos (65 a 86 anos, 9,4%
diabéticos), foi observado como efeito da diabetes a perda da audição nas
freqüências altas, e com efeito mais pronunciado no grupo jovem (11).

Há estudos específicos em pacientes diabéticos dos tipos 1 e 2. Foi observado

em crianças com diabetes tipo 1 que a perda auditiva ocorre precocemente,
principalmente nas freqüências médias e agudas, e que a perda auditiva está
relacionada à duração da doença, ao grau de controle metabólico –
especificamente à hemoglobina glicada – e à presença de complicações
angiopáticas. O controle glicêmico pode prevenir ou protelar a perda
auditiva (12).

Os testes audiométricos convencionais podem não ser sensíveis para detectar

a fase inicial da perda auditiva, nem para determinar o tipo e a topografia
dessa perda. Na identificação precoce da perda auditiva em pacientes com
diabetes tipo 1 com audiometria normal, foi utilizado o uso combinado de
diferentes procedimentos objetivos para monitorizar as porções centrais e
periféricas da via auditiva. Os potenciais auditivos de tronco encefálico e as
otoemissões acústicas (que avaliam o funcionamento das células ciliadas
externas da cóclea) revelaram alterações cocleares e na via auditiva
retrococlear, respectivamente. Observou-se que a perda auditiva em
diabéticos é geralmente leve e subclínica, podendo ser detectada por
métodos audiológicos objetivos e precisos. Por meio de emissões otoacústicas,
foram estudados pacientes com diabetes tipo 1 e comparados esses achados
com pacientes sem diabetes e com pacientes diabéticos com complicações
microvasculares (retinopatia e nefropatia). Observaram-se alterações
cocleares em pacientes diabéticos com ou sem microangiopatia (13). A falta
de correlação significativa entre o grau de complicação microvascular na
retina e nos rins e a redução da função coclear sugere um prejuízo funcional
das propriedades das células ciliadas externas. Isto provavelmente decorre de
alterações metabólicas precoces no diabetes, como a glicação não-
enzimática, relacionada à hiperatividade dos radicais livres de oxigênio, e não
diretamente da microangiopatia diabética (14). Outra observação é que a
cóclea parece ser menos propensa a lesões do que o tecido cerebral. Isso pode
ocorrer devido à rica vascularização coclear e às suas numerosas
anastomoses (13).

Outros estudos deram ênfase para o diabetes tipo 2. No estudo da relação

entre perda auditiva e diabetes tipo 2 em pacientes com 55 anos ou mais,
observou-se que o uso de aparelho auditivo era 3 a 4 vezes mais prevalente
em pacientes diabéticos tipo 2 do que em indivíduos não diabéticos da mesma
faixa etária. Dentro do grupo com diabetes, 48% apresentaram perda
auditiva (15). Em outro estudo de perda auditiva em pacientes diabéticos tipo
2, observou-se que, comparado aos controles, o grupo com diabetes
apresentou perda auditiva subclínica e alteração da resposta dos potenciais
evocados do tronco encefálico, independentemente de haver neuropatia
periférica, retinopatia ou nefropatia (16). Em homens de meia idade, o
diabetes tipo 2 está associado com perda auditiva, independentemente dos
fatores relacionados ao estilo de vida (17).

Em relação ao tratamento, além do controle do diabetes, pode-se usar a

reabilitação auditiva com o uso de próteses auditivas de amplificação sonora.
Essa modalidade de reabilitação é particularmente importante no idoso, uma
vez que o diabetes também representa uma das causas de perda auditiva
nessa faixa etária. A reabilitação auditiva pode ser analisada com mais
detalhes em outro artigo (18).

Surdez súbita

A surdez súbita merece destaque, pois é entidade otoneurológica muito

estudada em pacientes diabéticos. Pode ser definida com uma perda auditiva
maior do que 30dB em pelo menos três freqüências consecutivas adjacentes,
de instalação súbita ou em um tempo máximo de até 72 horas (19).

A prevalência de diabetes nos casos unilaterais está entre 11 e 16,2% (19-21),

fadados a perda auditiva pior (20), sendo de 37,5% nos casos bilaterais (13).

Dois relatos de casos destacam-se pela descrição de pacientes com surdez

súbita em que foi realizado o diagnóstico de diabetes “a posteriori” (22,23).
Isso nos leva a pensar que, nos casos de perda aguda da audição, o diabetes
não diagnosticado deve ser considerado entre outros fatores causais.

Em um estudo com 67 pacientes diabéticos com surdez súbita, a perda

auditiva do tipo profunda no ouvido lesado foi comumente associada à perda
auditiva no ouvido contralateral; a idade e a glicemia pós-prandial
apresentaram correlação significativa com a perda auditiva contralateral. O
prognóstico pior da surdez súbita em pacientes diabéticos poderia ser
decorrente de lesões microvasculares pré-existentes no ouvido interno, sendo
a glicemia pós-prandial um indicador de risco para disfunção coclear em
pacientes diabéticos (24).

Benefícios do tratamento com altas doses de glicocorticóides são relatados e

sugeridos em pacientes diabéticos com surdez súbita (24). Outra opção é a
dexametasona intratimpânica (25), uma alternativa não destituída de riscos,
cuja indicação deve ser avaliada caso a caso.

Alterações vestibulares
Algumas alterações metabólicas, como as presentes no diabetes mellitus,
conduzem a alterações da função vestibular (26).

É importante ressaltar que doenças metabólicas como o diabetes podem

causar tontura, não apenas pelo comprometimento do sistema vestibular
(que, além do labirinto, envolve o VII par craniano, o tronco encefálico, o
cerebelo, as vias vestibulares e o córtex cerebral), como também dos sistemas
visuais e proprioceptivos (27).

Há uma ampla divergência de opiniões em relação à freqüência de diabetes ou

hiperinsulinismo nos pacientes com doença de Menière (caracterizada por
episódios de vertigem, acompanhados de zumbido, perda auditiva e plenitude
aural, cujo substrato fisiopatológico é uma hidropsia do compartimento
endolinfático). Outro ponto de controvérsia é que as respostas relatadas às
intervenções nutricionais foram baseadas em sintomas subjetivos, sendo
possível que a melhora tenha ocorrido, ao menos em parte, secundariamente
à restrição de sal, à redução da hiperinsulinemia e à redução da
hiperlipidemia e da hiperviscosidade sanguínea, resultantes da diminuição da
ingesta de gorduras. Além disso, um dos problemas na mensuração objetiva
da função vestibular nos pacientes com diabetes é a alta incidência de
anormalidades na eletronistagmografia, sem sintomas subjetivos ou queixas
de tontura. Muitos estudos em pacientes com diabetes insulino-dependente
demonstraram uma ampla variedade de anormalidades periféricas e
centrais (26).

Foi observado em crianças e jovens que os distúrbios metabólicos presentes

no tipo 1 de diabetes podem afetar diferentes partes do órgão vestibular,
principalmente a região central. Além disso, o acometimento do órgão
vestibular no diabetes tipo 1 depende principalmente da incidência e
gravidade das hipoglicemias, da duração da doença, e, em certa medida, do
grau de compensação metabólica do diabetes. Muitos pacientes apresentaram
comprometimento do aparelho vestibular, evidenciado pelas alterações na
eletronistagmografia, mesmo na ausência de queixas otoneurológicas (28).

Também tem destaque no diabetes a vertigem posicional paroxística benigna

(VPPB). A VPPB, causa mais comum de vertigem de origem periférica, é
caracterizada por breves episódios de vertigem, náusea e/ou nistagmo de
posicionamento às mudanças de posição da cabeça. Em um estudo com 176
pacientes com VPPB, foi observado que 14% tinham diabetes. Segundo as
faixas etárias, observou-se o seguinte: abaixo dos 50 anos – 6%; 50-64 anos –
10%; 65-75 anos – 20%; acima dos 75 anos – 43% (29).

Além do controle do diabetes, o tratamento otoneurológico também envolve

recursos medicamentosos, exercícios de reabilitação vestibular, orientações
nutricionais e apoio psicológico e/ou psiquiátrico, quando necessários. A
cirurgia é tratamento de exceção. É interessante mencionar que o diabetes é
uma das condições sistêmicas que podem interferir na compensação
vestibular (30), de forma que seu controle é fundamental para a eficácia dos
exercícios de reabilitação vestibular.

Comentários finais

Os sintomas otoneurológicos podem interferir de forma significativa na

qualidade de vida dos pacientes diabéticos. O controle do diabetes, associado
à reabilitação auditiva e à terapia otoneurológica integrada são de grande
valia no tratamento das alterações auditivas e do equilíbrio corporal em
pacientes diabéticos.

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Infecções no paciente diabético

Capítulo 10

Dr. David Salomão Lewi

Introdução

Classicamente considera-se o paciente diabético mais

propenso ao desenvolvimento de infecções, sejam elas
bacterianas, fúngicas ou virais. Porém, contrariamente ao
senso comum, a associação de diabetes com maior
susceptibilidade às infecções em geral não é evidenciada
por muitos estudos populacionais (1). Recentemente, em
estudo prospectivo com acompanhamento por 12 meses de
pacientes diabéticos tipo1 e 2 comparados com 18 mil
controles hipertensos, pode-se observar um risco 30 a 40%
maior nos diabéticos para o desenvolvimento de infecções
do trato respiratório inferior, trato urinário, pele e
mucosas. Nos pacientes diabéticos as infecções do trato
urinário inferior foram até 100% mais freqüentes quando
comparados com os hipertensos não diabéticos(2). Sabe-se
também que algumas infecções são mais freqüentes em
pacientes diabéticos e outras são exclusivas destes, e
existem evidentes alterações imunitárias em pacientes
com diabetes (tabela 1), como descreveremos a seguir.

Fisiopatogenia – diabetes e imunidade celular e humoral

Várias alterações imunitárias vêm sendo descritas no diabetes, sendo a

imunidade celular mais comprometida, com alterações nos polimorfonuclares,
monócitos e linfócitos. Nos polimorfonucleares há alterações na aderência,
quimiotaxia, fagocitose, queima oxidativa e capacidade bactericida
intracelular, havendo estudos que demonstram relação inversa entre este
ultimo mecanismo imunitário e os níveis de hemoglobina glicada (3).

Não existem evidências de grandes alterações na resposta imunitária humoral

no diabetes, ocorrendo níveis normais de imunoglobulinas e resposta
imunitária humoral aos antígenos vacinais semelhante à de indivíduos não
diabéticos.
Infecções peculiares

Mucormicose rinocerebral – Cinqüenta a 75% dos casos de mucormicose

rinocerebral ocorrem em diabéticos, sendo a cetoacidose o maior fator
predisponente. Como agentes infecciosos destacam-se as
espécies Rhizopus, Absidia e Mucor, da família Mucoracea. A partir da
inalação e penetração do fungo nos seios paranasais ocorre a germinação, com
invasão do palato, seio esfenóide e seio cavernoso, podendo envolver a órbita
e invadir o cérebro. O quadro clínico é caracterizado por febre, cefaléia, dor
e edema facial, ocular e periorbital. Cerca de 40% dos pacientes apresentam
lesão necrótica na mucosa nasal ou palato, devido à isquemia tecidual, por
invasão vascular (figura 1) (4, 5, 6). Na evolução pode ocorrer ptose
palpebral, oftalmoplegia e perda visual, por envolvimento orbitário. No
comprometimento da artéria carótida pode ocorrer extenso acidente vascular
cerebral isquêmico. A pesquisa direta em fluidos biológicos suspeitos, em
secreções nasais ou em material coletado no palato revela, com hidróxido de
potássio a 10% (KOH), hifas hialinas, largas, não septadas, ramificadas com
ângulo de 90º (figura 2). O tratamento consiste em extenso desbridamento e
altas doses de anfotericina lipossomal (7).

Fig. 01 -
 Fig. 02 -

Otite externa maligna – Infecção associada ao diabetes em cerca de 90% dos

casos pode evoluir para comprometimento cerebral quando não tratada (8). O
risco é maior em pacientes que praticam natação, nos que usam aparelhos
auditivos e nos mal controlados.Pseudomonas aeroginosa é o principal agente
envolvido. O quadro clínico é caracterizado por dor, presença de tecido de
granulação e evidência clínica e radiológica de erosão do conduto auditivo. O
diagnóstico é feito através da cultura da secreção do conduto auditivo, com
comprovação do agente infeccioso. Pode ocorrer comprometimento do nervo
facial por infiltração temporal, comprometimento da mastóide e lesão de
nervos craniais do IX ao XII pares, quando a extensão do processo atinge a
base do crânio. O tratamento envolve debridamento cirúrgico extenso e uso
de antibioticoterapia com cefalosporinas antipseudomonas ou beta lactâmicos
por 4 a 6 semanas. A mortalidade atinge 30% dos pacientes quando há
comprometimento intracranial (8).

Colecistite enfisematosa – Rara infecção do trato biliar, associa-se ao

diabetes em 30 - 35% dos casos. Predomina em homens, com crepitação à
palpação abdominal e demonstração de gás na radiografia simples do abdome
ou na tomografia. Em cerca de 50% dos pacientes a afecção ocorre sem a
presença de litíase biliar, podendo ocorrer perfuração ou gangrena da
vesícula. O tratamento é cirúrgico, com colecistectomia e terapia
antimicrobiana complementar de largo espectro (1,9).

Infecções do trato urinário – Mulheres diabéticas podem ter de 2 a 3 vezes

mais bacteriúria do que pacientes não diabéticas. Apesar de controvérsias
quanto ao tratamento da bacteriúria assintomática, o risco de infecção do
trato urinário superior, como pielonefrite, chega a ser de 4 a 5 vezes maior
em pacientes diabéticas, sendo muito freqüente o comprometimento
bilateral. A infecção geralmente é ascendente, destacando-se como
patógenos Escherichia coli, Enterobacter, Proteus e, Klebsiella. Preconiza-se
antibioticoterapia prolongada por 10 a 14 dias, havendo risco de complicações
como abscesso renal e perirrenal, pielonefrite enfisematosa e necrose papilar
(10).
A pielonefrite enfisematosa, em particular, é uma complicação praticamente
vista somente em diabéticos (90% dos casos). Resulta de uma pielonefrite
multifocal aguda, sendo a Escherichia coli o agente mais comum. Outros
bacilos Gram negativos são descritos, comoEnterobacter aerogenes, Klebsiella
sp. e Proteus sp. Ocasionalmente Streptococcus sp. e Candida podem ser os
agentes etiológicos. As mulheres têm, pelo menos, o dobro da probabilidade
de desenvolver a manifestação, sendo a obstrução do trato urinário por
cálculos um fator predisponente. Além do quadro de dor, febre e toxemia,
observa-se massa palpável no flanco, podendo ser demonstrado gás na loja
renal, mesmo à radiografia simples do abdome. A tomografia leva ao
diagnóstico de certeza, contribuindo para a localização do processo no
parênquima renal, no espaço perirenal ou no sistema coletor renal (pielite
enfisematosa). Além da antibioticoterapia, é necessária a nefrectomia quando
há comprometimento renal ou perinefrético. Nos casos de pielite, a resolução
da obstrução através de cateterismo pode ser suficiente para melhora do
prognóstico (1, 9,10, 11).

Gangrena de Fournier – É outra afecção de ocorrência predominante em

pacientes diabéticos (até 60% dos casos) (12). Os pacientes desenvolvem uma
grave forma de celulite, com fasceíte necrotizante envolvendo os músculos
adjacentes, principalmente na região perineal. A etiologia é polimicrobiana,
havendo isolamento de bacilos Gram negativos, estreptococos aeróbicos e
anaeróbicos,Clostridium e Bacteroides. Dor, edema e necrose perineal são
característicos da evolução. A infecção leva a rápida deterioração clínica,
impondo-se extenso desbridamento – algumas vezes com orquiectomia –
antibioticoterapia de amplo espectro e oxigenoterapia hiperbárica. Apesar do
tratamento apropriado, a mortalidade chega a 30 a 40% dos casos (13, 14).

Fig. 03 -

Infecção no Pé Neuro-isquêmico (figura 4) – Problema bastante comum no

diabetes, pois 25% em média dos pacientes diabéticos têm neuropatia, e cerca
de 35% a 40% dos pacientes diabéticos com úlceras nos pés sofrerão
amputação num período de 3 anos. Considera-se ainda que mais de 50% das
amputações de extremidades, não decorrentes de trauma, são relacionadas ao
diabetes. Inúmeros são os fatores predisponentes, destacando-se os traumas
de sapatos, com formação de úlceras e abrasões não percebidas devido à
neuropatia, além da presença de onicomicoses e dermatomicoses.

As infecções podem ser classificadas em:

1. moderada, ou sem risco de amputação, quando superficial, com menos

de 2 cm de celulite, sem evidência de isquemia, e sem
comprometimento sistêmico ou envolvimento ósteo-articular; e

2. grave, ou com risco de amputação, quando apresenta úlcera profunda,

com borda espessa, com mais de 2cm2 de extensão, com isquemia,
comprometimento sistêmico, e, eventualmente, evidência de
acometimento ósseo e/ou articular.

O comprometimento ósseo, denotando osteomielite, pode ser clinicamente

visível, podendo-se também eventualmente palpar o osso comprometido ou
tocá-lo com um instrumento pontiagudo, através da úlcera. Já o envolvimento
ósseo evidenciado em radiografias simples denota uma infecção com mais de
15 a 20 dias de evolução, e com perda óssea de mais de 50%. A cintilografia
com leucócitos marcados e a ressonância magnética, por sua vez, são métodos
de imagem que propiciam um diagnóstico mais precoce (15).

O tratamento das infecções moderadas resume-se, na maior parte das vezes,

em antibioticoterapia com duração média de 2 semanas. Nas infecções graves
é fundamental o desbridamento, realizando-se a limpeza dos seqüestros
ósseos nos casos de osteomielite. A cobertura antimicrobiana empírica deve
incluir agentes ativos contra S. aureus, Pseudomona, enterococcos e
anaeróbios (9, 15).

Fig. 04 -

Profilaxia

Apesar de ser difícil prevenir a grande parte das infecções nos pacientes
diabéticos, vários estudos indicam que um melhor controle glicêmico diminui
seu risco e que, uma vez presentes, elas têm melhor prognóstico no paciente
com bons níveis de hemoglobina glicada 16. Dada a alta freqüência de
infecções nas extremidades, é fundamental a inspeção regular das mesmas.

Preconiza-se, ainda, a imunização ativa no paciente diabético, destacando-se

as vacinas antigripal anual e anti-pneumocócica a cada 5 anos.

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 Módulo 3
Tratamento do diabetes: abordagens educacionais e alterações no
estilo de vida
Automonitorização glicêmica e monitorização contínua da glicose

Capítulo 1

Dr. Augusto Pimazoni Netto

Introdução

Na prática clínica, a avaliação do controle glicêmico é feita através

da utilização de dois recursos laboratoriais: os testes de glicemia e os
testes de hemoglobina glicada (A1C), cada um com seu significado
clínico específico e ambos considerados como recursos
complementares para a correta avaliação do estado de controle
glicêmico em pacientes diabéticos [1], como mostra a figura 1.

Figura 1 – Testes Tradicionais para Avaliação do Controle Glicêmico

Os testes de glicemia refletem o nível glicêmico atual e instantâneo no

momento exato do teste, enquanto que os testes de A1C refletem a glicemia
média pregressa dos últimos 2 a 4 meses. Uma forma didática bastante
simples para explicar aos pacientes os significados e as implicações dos testes
de glicemia e dos testes de A1C é a comparação com os termos já bastante
familiares aos pacientes que utilizam os serviços bancários: os testes de
glicemia revelariam o “saldo atual” da conta bancária, ou seja, a quantidade
exata de glicose sangüínea no momento do teste. Por outro lado, os testes de
A1C revelariam o “saldo médio” da conta bancária durante os últimos 2 a 4
meses.

Os valores de correspondência entre os níveis de A1C e os respectivos níveis

médios de glicemia durante os últimos 2 a 4 meses foram inicialmente
determinados com base nos resultados do estudo DCCT [2]. Estudo conduzido
mais recentemente reavaliou as correlações entre os níveis de A1C e os
correspondentes níveis de glicemia média estimada [3], conforme mostra a
tabela 1. Note-se, por exemplo, que um resultado de A1C = 7%
corresponderia, pelos padrões dos estudos originais, a uma glicemia média de
170 mg/dL. Agora, de acordo com os novos parâmetros, esse mesmo nível de
A1C = 7% corresponde, na realidade, a um nível de glicemia média estimada
de 154 mg/dL.

Tanto os testes de glicemia como os de A1C são considerados testes

tradicionais para a avaliação do controle glicêmico. Mais recentemente, desde
o início de 2008, dois outros parâmetros de avaliação do controle glicêmico
foram desenvolvidos e ainda têm uma penetração muito baixa entre os
médicos que cuidam do diabetes, pelo fato de não estarem totalmente
familiarizados com as vantagens desses novos parâmetros. São eles: a glicemia
média estimada (GME) [3] e a variabilidade glicêmica, um importante fator
que vem sendo considerado como um fator de risco isolado para as
complicações do diabetes, independentemente dos valores elevados de
glicemia média [4,5]. Assim, considerando os métodos tradicionais e os novos
métodos para avaliação do controle glicêmico, agora são quatro parâmetros
que podem ser utilizados para tal fim, como mostra a tabela 2.
As metas estabelecidas para caracterização do bom controle glicêmico pelos
métodos tradicionais estão resumidas na tabela 3.

Conceito e Implicações clínicas da Hemoglobina Glicada

No decorrer dos anos ou das décadas, a hiperglicemia prolongada promove o

desenvolvimento de lesões orgânicas extensas e irreversíveis, afetando os
olhos, os rins, os nervos, os vasos grandes e pequenos, assim como a
coagulação sangüínea. Os níveis de glicose sangüínea persistentemente
elevados são tóxicos ao organismo, através de três mecanismos diferentes:
mediante a promoção da glicação de proteínas, através da hiperosmolaridade
e por meio do aumento dos níveis de sorbitol dentro da célula. É através desse
processo de glicação das proteínas que a glicose sangüínea se liga à molécula
de hemoglobina [2], conforme mostra a figura 2.

Figura 2 - Molécula da Hemoglobina Mostrando a Glicação das Moléculas de

Glicose.

A quantidade de glicose ligada à hemoglobina é diretamente proporcional à

concentração média de glicose no sangue. Uma vez que os eritrócitos têm um
tempo de vida de aproximadamente 120 dias, a medida da quantidade de
glicose ligada à hemoglobina pode fornecer uma avaliação do controle
glicêmico médio no período de 60 a 120 dias antes do exame. Este é o
propósito dos exames de hemoglobina glicada, sendo mais freqüente a
avaliação da hemoglobina A1C (HbA1c) [2].

Tradicionalmente, a A1C tem sido considerada como representativa da média

ponderada global das glicemias médias diárias (incluindo glicemias de jejum e
pós-prandial) durante os últimos 2 a 4 meses. Na verdade, a glicação da
hemoglobina ocorre ao longo de todo o período de vida do glóbulo vermelho,
que é de aproximadamente 120 dias. Porém, dentro destes 120 dias, a
glicemia recente é a que mais influencia o valor da A1C. De fato, os modelos
teóricos e os estudos clínicos sugerem que um paciente em controle estável
apresentará 50% de sua A1C formada no mês precedente ao exame, 25% no
mês anterior a este e os 25% remanescentes no terceiro ou quarto meses antes
do exame [2], como mostra a figura 3.
Figura 3 - Impacto das Glicemias Mais Recentes versus as “Mais Antigas” sobre
os Níveis de A1C

O impacto de qualquer variação significativa (em sentido ascendente ou

descendente) na glicemia média será “diluído” dentro de três ou quatro
meses, em termos de níveis de A1C. A glicemia mais recente causará o maior
impacto nos níveis de A1C. Os exames de A1C deverão ser realizados
regularmente em todos os pacientes com diabetes. Primeiramente, para
documentar o grau de controle glicêmico em sua avaliação inicial, e
subseqüentemente, como parte do atendimento contínuo do paciente [2].

IMPORTANTE

Freqüência recomendada para os testes de A1C

Os testes de A1C devem ser realizados pelo menos duas vezes ao ano para
todos os pacientes diabéticos e quatro vezes por ano (a cada três meses)
para pacientes que se submeterem a alterações do esquema terapêutico
ou que não estejam atingindo os objetivos recomendados com o
tratamento vigente.

Para uma avaliação correta do resultado do teste de A1C é necessário

conhecer a técnica laboratorial utilizada na realização do teste. Métodos
laboratoriais distintos apresentam faixas de valores normais igualmente
distintas. Em princípio, os laboratórios clínicos deveriam utilizar apenas os
métodos laboratoriais certificados pelo National Glycohemoglobin
Standardization Program (NGSP), o qual analisa o desempenho do método
analítico utilizado e verifica se uma determinada técnica laboratorial é ou não
rastreável ao método utilizado durante o estudo DCCT. Esses métodos
certificados pelo NGSP medem especificamente a fração de hemoglobina
glicada definida como HbA1c, que é a fração que efetivamente está
relacionada ao risco cardiovascular. Para esse grupo de testes certificados, a
faixa de normalidade varia de 4% a 6% e a meta clínica definida é de um nível
de A1C <6,5% ou <7%, conforme recomendações de diferentes sociedades
médicas [2].

Conceito e Implicações clínicas dos Testes de Glicemia

Os testes de glicemia podem ser realizados por técnicas laboratoriais
tradicionais por laboratórios clínicos ou então através da prática da
automonitorização domiciliar que, quando realizada de forma racional, pode
proporcionar uma visão bastante realista do nível do controle glicêmico
durante todo o dia, o que pode ser conseguido através da realização de perfis
glicêmicos de 6 pontos (3 testes pré-prandiais e 3 testes pós-prandiais,
realizados 2 horas após as principais refeições). Para pacientes insulinizados
recomenda-se a realização de mais um teste glicêmico durante a madrugada
para a detecção de eventual hipoglicemia [6].

Em seu Posicionamento Oficial “Standards of Medical Care in Diabetes-2008”,

a American Diabetes Association considera a automonitorização glicêmica
(AMG) como parte integrante do conjunto de intervenções e como
componente essencial de uma efetiva estratégia terapêutica para o controle
adequado do diabetes. Este procedimento permite ao paciente avaliar sua
resposta individual à terapia, possibilitando também avaliar se as metas
glicêmicas recomendadas estão sendo efetivamente atingidas. Os resultados
da AMG podem ser úteis na prevenção da hipoglicemia, na detecção de hipo e
hiperglicemias não sintomáticas e no ajuste da conduta terapêutica
medicamentosa e não-medicamentosa, tanto para portadores de diabetes
mellitus tipo 1 (DM-1) como para os portadores de diabetes mellitus tipo 2
(DM-2), variando apenas a freqüência recomendada, a qual deve ser definida
pelas necessidades individuais e pelas metas de cada paciente [1].

O papel da AMG nos cuidados com os portadores de diabetes foi extensamente

avaliado por uma Conferência Global de Consenso, publicada como um
suplemento do The American Journal of Medicine de setembro de 2005. De
acordo com esse Consenso, a AMG é uma parte integral, porém sub-utilizada
da estratégia integrada de gerenciamento da doença, tanto em portadores de
DM-1 como de DM-2. As diretrizes sobre as freqüências recomendadas e os
horários para a realização dos testes de glicemia variam entre as associações
internacionais de diabetes. Além disso, por falta de informações, os pacientes
freqüentemente desconhecem as ações mais adequadas que deveriam tomar
em resposta aos resultados da glicemia, obtidos através da AMG. O objetivo
dessa Conferência Global de Consenso foi definir a AMG como uma ferramenta
de auxílio para otimizar o controle glicêmico, complementando informações
proporcionadas pela A1C, além de detectar excursões pós prandiais e padrões
inaceitáveis de perfil glicêmico, ajudando os pacientes a avaliar a eficácia de
suas ações de estilo de vida e de seu esquema terapêutico. A AMG também
contribui para redução do risco de hipoglicemia e para a manutenção de uma
boa qualidade de vida [7].

A importância da automonitorização no DM-1 é universalmente aceita. Por

outro lado, tem sido contestada sua utilidade para a avaliação do controle no
DM-2. Na verdade, a automonitorização também é fundamental para os
portadores de DM-2, principalmente naqueles com tratamento insulínico. Não
se deve discutir mais se essa prática é ou não é útil no DM-2 mas, sim, qual a
freqüência de testes seria a mais recomendada e a mais racional para cada
paciente em particular.

Ao definir o esquema de automonitorização da glicemia, deve-se ter em conta

o grau de estabilidade ou de instabilidade da glicemia, bem como a condição
clínica específica em que o paciente se encontra num determinado momento.
As principais condições nas quais a freqüência de testes deve ser ampliada
estão descritas na tabela 4 [6].

Uma vez obtido o controle glicêmico e após certificar-se de que o paciente já

tem conhecimentos operacionais suficientes para gerenciar seu controle
glicêmico, a freqüência de testes de glicemia deve ser ajustada de acordo
com três critérios principais: tipo de diabetes, esquema terapêutico utilizado
e grau de estabilidade ou instabilidade do controle glicêmico, como mostra a
tabela 5.

IMPORTANTE

Não existe esquema padrão de frequência de testes glicêmicos que seja aplicável
a qualquer paciente, indistintamente. É importante ter em mente que a
freqüência de testes para portadores de DM-2 deve ser determinada
exclusivamente com base no perfil de resposta clínica do paciente ao tratamento
instituído.
Conceito e Implicações clínicas da Monitorização Contínua da Glicose

A monitorização contínua da glicose (MCG) proporciona informações sobre a

direção, a magnitude, a duração, a frequência e as causas das flutuações nos
níveis de glicemia. Em comparação com a automonitorização glicêmica (AMG)
convencional que engloba algumas determinações diárias e pontuais da
glicemia, o sistema de MCG proporciona uma visão muito mais ampla dos
níveis de glicose durante todo o dia, além de proporcionar informações sobre
tendências de níveis glicêmicos que podem identificar e prevenir períodos de
hipo ou hiperglicemia. Por outro lado, a AMG tem uma ampla indicação para
uso freqüente e rotineiro pelo portador de diabetes, enquanto que a MCG tem
suas indicações restritas a um grupo de condições clínicas especiais. As
indicações clínicas para a realização do exame de MCG incluem situações que
exigem uma informação detalhada sobre as flutuações da glicemia, as quais
somente podem ser detectadas através da monitorização contínua [8].

O procedimento da MCG está indicado tanto para pacientes portadores de DM-

1 ou DM-2, desde que seja devidamente caracterizada a necessidade médica
de um perfil glicêmico completo, com a finalidade de identificar alterações
significativas das flutuações glicêmicas ocorridas durante as 24 horas do dia. A
tabela 6 mostra as principais indicações reconhecidas pela SBD para a
realização da MCG, com base nas recomendações de Klonoff [8].

As principais indicações para a MCG estão resumidas na tabela 6.

Conceito e implicações clínicas da Glicemia Média Semanal e da
Variabilidade Glicêmica

Novos conceitos e métodos de avaliação do controle glicêmico estão sendo

mais intensamente divulgados durante este ano de 2008. Estudo clínico
recentemente publicado ressalta a importância da utilização do conceito de
glicemia média, definindo as correlações matemáticas entre os níveis de
hemoglobina glicada (A1C) e os níveis médios de glicemia, de tal forma a
priorizar a utilização das médias glicêmicas em substituição aos valores de
A1C [3].

Na prática clínica, há uma necessidade urgente do desenvolvimento de

métodos confiáveis de fácil implementação e utilização e de baixo custo para
a avaliação em curto prazo do controle glicêmico e da adequação da conduta
terapêutica. Tais informações permitirão reorientar a definição de novas
abordagens de tratamento com o objetivo maior de otimizar a terapêutica e
combater a inércia clínica e seu impacto nocivo sobre a progressão das
complicações crônicas do diabetes. Tanto a A1C como a frutosamina são
métodos de avaliação de longo e médio prazos, respectivamente.

A utilização esporádica e não estruturada de testes de glicemia capilar não

fornece os elementos necessários para a avaliação completa do estado
glicêmico. Por outro lado, a realização de pelo menos 3 perfis glicêmicos
diários de 6 ou 7 pontos (3 glicemias pré-prandiais + 3 glicemias pós-prandiais
+ 1 glicemia durante a madrugada para pacientes insulinizados) em cada
semana permite estimar a Glicemia Média Semanal (GMS), viabilizando a
avaliação do nível de controle glicêmico e da adequação da conduta
terapêutica em curtíssimo prazo, quando esse método é utilizado em
avaliações semanais durante o período de diagnóstico glicêmico e de ajustes
terapêuticos.

Além disso, a glicemia média mostrou ser o melhor preditor de complicações

macrovasculares no diabetes tipo 1 (DM1), em comparação com a A1C, sendo
provavelmente a melhor maneira de se avaliar o risco cardiovascular [9].
Outros estudos em pacientes com DM1 confirmaram as correlações entre os
níveis de A1C e os níveis médios de glicemia através de sistemas de
monitorização contínua da glicose (CGMS) [10,11, 12].

Estudos mais recentes confirmam a importância da variabilidade glicêmica

como um fator isolado de risco, uma vez que oscilações muito amplas da
glicemia ao redor de um valor médio ativam o estresse oxidativo e promovem
dano tissular. Aliás, a importância da variabilidade glicêmica pode ser maior
que a importância dos níveis elevados de A1C na determinação do risco de
complicações cardiovasculares no paciente diabético tipo 2 [4,5].

Considerações especiais sobre a utilicação da Glicemia Média Semanal para

a Avaliação do Controle Glicêmico

Uma nova abordagem intensiva de controle do diabetes foi desenvolvida pelo

Grupo de Educação e Controle do Diabetes – Centro de Hipertensão e
Metabologia Cardiovascular do Hospital do Rim da UNIFESP. Esse método é
uma derivação da automonitorização domiciliar que avalia o controle
glicêmico do paciente através da realização de 3 perfis glicêmicos de 6 ou 7
pontos por semana. Os pacientes são atendidos semanalmente por uma equipe
interdisciplinar e recebem monitor de glicemia e tiras reagentes necessárias
para a realização dos perfis glicêmicos. Os resultados das glicemias são
baixados para um computador e, com o auxílio de um software específico,
calcula-se a média e o desvio padrão dos resultados semanais. Os novos
parâmetros utilizados por esse método incluem a Glicemia Média Semanal, a
Variabilidade Glicêmica (desvio padrão) e a análise gráfica do perfil
glicêmico.

De posse dessas informações, a equipe de atendimento pode verificar várias

informações de importância, as quais permitem um ajuste semanal da
conduta terapêutica com base na GMS, nos padrões de glicemia apresentados
pelos perfis glicêmicos e no desvio padrão obtido a partir dos resultados dos
perfis glicêmicos.
A figura 4 mostra o gráfico de desempenho glicêmico de uma paciente que se
recusava a receber tratamento insulínico e que, depois de devidamente
convencida pela equipe de atendimento, concordou em ser insulinizada. O
gráfico mostra que 3 semanas após o início do tratamento insulínico a
paciente entrou em pleno controle glicêmico, assim definido quando são
atingidos níveis de GMS abaixo de 150 mg/dL e desvio padrão abaixo de
50 mg/dL. Neste caso, o acompanhamento semanal com base nos parâmetros
mencionados permitiu que atingíssemos uma perfeita adequação da conduta
terapêutica às necessidades terapêuticas da paciente, em curtíssimo prazo (3
semanas), sem ter que aguardar a avaliação dos resultados dos testes de A1C,
os quais demoram de 3 a 4 meses para manifestar a totalidade do efeito
terapêutico da conduta adequada.

Figura 4 – Gráfico de desempenho glicêmico, mostrando normalização da

glicemia e do desvio padrão 3 semanas após o início da terapia insulínica.
Redução da GMS de 342 mg/dL para 112 mg/dL e redução do desvio padrão
(expressão da variabilidade glicêmica) de 60 mg/dL para 25 mg/dL.

Referências Bibliográficas

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2008. Diabetes Care 2008;31(Suppl 1):S12-S54.

2. Grupo Interdisciplinar de Padronização da Hemoglobina Glicada –

A1C. Posicionamento Oficial – 2004 – A Importância da Hemoglobina
Glicada (A1C) para a Avaliação do Controle Glicêmico em Pacientes
com Diabetes Mellitus: Aspectos Clínicos e Laboratoriais. SBD, SBEM,
ALAD, SBPC e FENAD. Abril de 2004.
3. Nathan DM, et al. Translating the A1C Assay into Estimated Average
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4. Monnie L. and Colette, C. Glycemic Variability – Should We And Can We

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Patients. Diabetologia 2008;51(2):365-371.

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Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2008;1:381-385.

11. Wolpert HA. The Nuts and Bolts of Achieving End Points With Real-
Time Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care 2008;31(Suppl.
2):S146-S149.

12. Nathan DM, Turgeon H and Regan S. Relationship Between Glycated

Haemoglobin Levels and Mean Glucose Levels Over Time.Diabetologia
2007;50(11):2239-2244.
Monitorização contínua da glicose: novas tecnologias

Capítulo 2

Dr. Walter Minicucci

Introdução

Continuando o desenvolvimento de equipamentos que pudessem

fornecer informações além das medidas isoladas da glicemia
capilar, realizadas através da auto-monitorização glicêmica
(AMG) e que desvendassem as alterações glicêmicas, ocorridas
não somente durante o dia, mas também durante a noite, foram
desenvolvidos equipamentos para a monitorização continua de
glicose.

O primeiro equipamento desenvolvido foi o CGMS criado por dois

fabricantes diferentes as empresas Meditronic e Manarini. No
Brasil, o equipamento em uso é o CGMS® (continuous glicose monitoring
system) da Meditronic, que terminou sendo o equipamento mais usado no
mundo todo.

Figura 1 – CGMS® Medtronic

Princípio do Método

A monitorização contínua da glicose (MCG) é um recurso diagnóstico de uso

médico ou da equipe de saúde, que permite uma avaliação precisa do
controle glicêmico através da determinação dos níveis de glicose do líquido
intersticial do subcutâneo.

O procedimento requer a introdução de um sensor de glicose no subcutâneo

do paciente, com o objetivo de mensurar a concentração de concentração da
glicose intersticial ao longo do dia. Com base nos resultados, o sistema gera
um gráfico de desempenho glicêmico. O sensor pode ser mantido por 3 a 6
dias, enviando os resultados das medidas da glicose intersticial continuamente
a um monitor especial. Durante o período de medida o aparelho não mostra os
resultados das medidas de glicose intersticial. Ao final do período de
observação, é feito um “download” no computador, com auxilio de um
software específico e os resultados são exibidos sob a forma de gráficos de
tendência por horários; por períodos relacionados com refeições; como lista
de valores de glicose a cada 5 minutos; como gráficos de pizza e de área sob
a curva ou ainda sob a forma de gráficos de perfil de glicose intersticial,
conforme mostra a figura 1 abaixo.

Este método diagnóstico serve para a avaliação das alterações glicêmicas e

suas variações para todos os pacientes com: diabetes de tipo 1, diabetes de
tipo 2 em insulinização intensiva ou convencional e mesmo para aqueles
pacientes com DM2 em uso de drogas orais mas com controle glicêmico
insatisfatório. Os resultados

Figura 2 – Representação gráfica da monitorização contínua da glicose antes,

e após a obtenção de um controle adequado da glicose intersticial, o que
reflete diretamente o nível de controle glicêmico.

Indicações e Recomendações para a monitorização contínua da Glicose

As indicações clínicas para a realização do exame de MCG incluem situações

que exigem uma informação detalhada sobre as flutuações da glicemia, as
quais somente podem ser detectadas através da monitorização contínua.

Pacientes em esquema de insulinização intensiva, seja em uso de bomba de

infusão ou de MDI (esquema de múltiplas doses de insulina) são os candidatos
naturais para o uso destes sistemas, sejam aqueles usando somente os
monitores de glicose de tempo real (Guardian®) seja aqueles usando o
sistema acoplado (Paradigma 722®).

Segundo a ADA a monitorização contínua de glicose em conjunto com o

esquema de insulinização intensiva pode ser uma ferramenta útil para
diminuir a hemoglobina glicada (A1C) em adultos maiores de 25 anos com
DM1. Além disso, embora as evidências de diminuição alcançada na A1C em
crianças, adolescentes e adultos mais jovens sejam menos fortes, a MCG
poderia ser útil também neste grupo de pacientes. O sucesso estaria ligado à
adesão ao uso do equipamento.

Outra indicação para seu uso, ainda segundo a ADA, seriam aqueles pacientes
com hipoglicemia assintomática e/ou frequentes episódios hipoglicêmicos.

Novas Tecnologias para a monitorização contínua da Glicose

A MCG de tempo real (RT) proporciona o mesmo tempo de informações que

como a MCG realizada com o aparelho CGMS® da Meditronic. Porém, estes
equipamentos ao contrário do CGMS que são de uso médico, são de uso
pessoal e mostram no visor os valores da glicose intersticial do momento, por
isso são chamadas de “real time” (RT). Esses monitores acoplados a sensores
medem, os valores de glicose intersticial em tempo real e permitem que o
paciente não só veja esses resultados, como também as tendências das
variações de glicose nos próximos 10 a 15 minutos. Assim, o paciente é
informado sobre eventuais episódios de hipo ou hiperglicemia, por meio de
alarmes específicos e de setas indicativas que são mostradas no visor quando
as mudanças ocorrem, indicando também a intensidade das mudanças.

Em comparação com a AMG convencional, que engloba algumas

determinações diárias e pontuais da glicemia, o sistema de MCG proporciona
uma visão muito mais ampla dos níveis de glicose durante todo o dia.

Existem no mercado mundial 4 diferentes sistemas desse tipo. São eles os

seguintes equipamentos: Guardian®, Paradigma 722®, Abbott Free Style
Navigator® e DexCom Seven®. Desses, apenas o Guardian® e o Paradigma
722® estão disponíveis no Brasil.

Tanto o Guardian® como a Paradigma 722® usam a mesma plataforma, o que

os diferencia é que a Paradigma 722®, além de ter um monitor de glicose
intersticial, também tem acoplado no mesmo equipamento, uma bomba de
infusão de insulina. Embora ligados este equipamento ainda não permite
comunicação entre os dois equipamentos que não dependa da ação humana,
quer dizer o sensor não desliga a infusão de insulina pela bomba se os valores
de glicose intersticial detectados estiverem baixo, quem deve tomar esta
conduta é o paciente ou seus familiares.
 Figura 3 – Bomba Paradigma 722

Onde A é o conjunto bomba + Monitor do sensor, B é conjunto de infusão da

bomba e C é o sensor e D é o transmissor (Minilink)

Características do sistema

O sensor de glicose é um cateter de teflon que é introduzido sob a pele

através de uma agulha de metal que a seguir é retirada O sensor pode ser
colocado no abdômen, nádegas, coxas ou região posterior do braço. Ele mede
a glicose intersticial a cada 1-5 min, dependendo do tipo do aparelho, através
da reação de enzimas que o envolvem com a glicose intersticial. No caso do
equipamento da Meditronic, é mostrado um valor de glicose a cada 5 minutos,
no total de 288 valores de glicose por dia.

Os valores são transmitidos por um link de comunicação via “wirelless”, para

um receiver ou monitor (unidade receptora e gravadora) que transforma os
impulsos elétricos em valores de glicose intersticial.

Todos os sistemas em uso atualmente permitem download pelo paciente, pelo

médico ou pela equipe de saúde. Alguns, como é o caso dos equipamentos
Guardian® e Paradigma 722®, permitem monitorização do paciente à
distância através de um software especial e de um receptor que acoplado no
computador lê as informações dos equipamentos de monitorização glicêmica.
O paciente pode fazer um “upload” destas informações ou o médico
assistente ou alguém de sua equipe pode em sua clínica baixar os dados do
equipamento e daí avaliar como evoluíram as glicemias durante os dias de uso
de sensor, como também avaliar o uso da bomba: quanto de insulina foi
liberado, em que horários, a relação de insulina basal versus bolus liberada a
cada dia, o total de de bolus liberado, etc...
Mesmo se o paciente estiver em outro local do país, o médico ou membros de
sua equipe, desde que o paciente descarregue os dados de seu equipamento,
podem ter acesso a esses dados instantaneamente, através da internet.

Na tela do equipamento abaixo (Paradigma 722®) o gráfico mostra a variação

glicêmica nas ultimas horas e a seta a tendência da glicemia. Pode haver de
uma a duas setas, que indicam maior inflexão e velocidade de queda ou de
subida da glicose, caso esteja havendo variação importante dos valores de
glicose.

Figura 4

Apesar dos avanços nos sensores atuais em termos de qualidade, sensibilidade

e acurácia, podemos afirmar que a MCG ainda não é uma substituta para a
AMG, em função da diferença fisiológica entre os valores medidos. Estes
equipamentos medem a glicose do líquido intersticial, ela é comparável à
glicose sanguínea, porém, existem diferenças nos valores medidos e um “lag
time” que pode chegar a 15 minutos. Essas diferenças entre a glicose
sanguínea (capilar) e intersticial em situações em que não existem grandes
variações glicêmicas no momento são compensadas pela calibração do sensor,
no entanto, quando as taxas de glicemia estão variando rapidamente, seja
com aumento ou diminuição dos níveis glicêmicos, essa diferença pode se
tornar significativa. É importante lembrar que a glicose capilar sempre tem
esta diferença de tempo quando comparada à intersticial de tempo, estando
sempre a frente da glicose medida no interstício.

Por esse motivo, é fundamental que se confirme com medida obtidas pelo
glicosímetro os resultados quando pelos achado de valores mais altos, por
exemplo, se necessite fazer uma correção da glicose com insulina.

A despeito destas dificuldades o trabalho STAR 3, mostrou que o uso de

sistema de infusão contínua de insulina acoplado ao sensor de glicose em
tempo real (Paradigma 722®), resulta em melhora da A1C, sem aumento do
número de hipoglicemias, numa população de pacientes com DM1.

Referências Bibliográficas
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2005;28:1231-1239.

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therapy improves glycosylated hemoglobin: a pilot study. Diabetes
Research and Clin Practice. 1999;46:183-90.

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4. Ludvigsson J, et al. Continuous subcutaneous glucose monitoring

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5. Bode B, et al. Alarms based on real-time sensor glucose values alert

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monitoring system. Diabetes Technol Ther, 2004;6(2):105-13.

6. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The

effect of intensive treatment of diabetes on the development and
progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes
mellitus. N Engl J Med, 1993;329(14):977-86.

7. Bergenstal RM et al. STAR 3 Study Group. Effectiveness of sensor-

augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2010
Jul 22;363(4):311-20. Epub 2010 Jun 29.
Prevenção primária no diabetes tipo 2: eficaz, porém efetiva?

Capitulo 3

Dra. Silmara Leite

Mudanças no estilo de vida

A prevalência mundial de diabetes já tomou proporções

epidêmicas no mundo em desenvolvimento. O aumento da
prevalência do diabetes está associado ao crescimento do
número de pessoas obesas e fisicamente inativas [1].

O custo financeiro do diabetes é enorme e está aumentando

ao longo do tempo, sendo que aproximadamente 2/3 do custo
é devido às complicações micro e macrovasculares.

Além disto, o impacto na qualidade de vida dos indivíduos portadores de

diabetes relacionados às complicações crônicas e a redução da expectativa de
vida causados pela disfunção vascular determinada pela hiperglicemia crônica
[2], motivam a discussão da forma mais efetiva em prevenir ou adiar o início
do diabetes tipo 2.

A literatura mostra que é possível reduzir o risco de desenvolver diabetes em

42% a 63% dos casos de portadores de pré-diabetes, (glicemia de
jejum>100mg/dL e/ou glicemia de 140mg/dL a 199mg/dL em 2h, no TOTG)
quando as pessoas são motivadas a diminuir o peso corporal com dieta e
atividade física [3].

Indivíduos portadores de tolerância à glicose diminuída (TGD) são

considerados de alto risco para desenvolver diabetes, visto que 70% destes
indivíduos desenvolvem a doença, quando não recebem nenhuma intervenção
[4].

Estudos de grande porte comprovam os benefícios de um estilo de vida

saudável para retardar a deterioração da tolerância à glicose, sendo a maioria
conduzida em indivíduos de alto risco para DM. Estudo realizado na Suécia
seguiu 260 homens de meia idade portadores de tolerância à glicose diminuída
(TGD) por 5 anos, sendo que 181 sofreram intervenção baseada em orientação
dietética e AF, enquanto que 79 foram apenas observados [5]. Os indivíduos
do grupo intervenção perderam peso, sendo que 10,6% evoluíram para DM,
contra 28,6% dos controles. Esta redução de 60% no risco de DM sugeria o
potencial de mudanças no estilo de vida na prevenção desta doença.

Um estudo americano empregou intervenções semelhantes em 154 indivíduos

com excesso de peso e história familiar de DM [6]. Apesar da dieta, associada
ou não a exercício, ter resultado em perda de peso aos 6 meses de
acompanhamento, tal efeito foi perdido após 2 anos. Mesmo com discreta
perda de peso, houve redução no risco de progressão ao DM ao final do
período. Chamou-se à atenção a necessidade de tornar mais duradouras as
mudanças no estilo de vida.

Investigadores do Da Qing Impaired Glucose Tolerance and Diabetes

Study examinaram 577 indivíduos chineses com TGD quanto aos efeitos da
dieta e/ou AF no risco de progressão ao DM [7] (figura 1). Em 6 anos, a
incidência caiu de 15,7 para 8 a 10 pessoas-ano nos diferentes grupos de
intervenção, indicando redução de cerca de 50% no risco de DM atribuído às
mudanças no estilo de vida. Porém, questionou-se se tais resultados poderiam
ser extrapolados a populações de diferentes locais e etnias.

Figura 1 – Prevenção de DM2 pelo exercício e dieta Da Qing IGT and Diabetes
Study

No Finnish Diabetes Prevention Study, 522 parentes de indivíduos com DM2,

com diagnóstico de TGD e IMC ³25 kg/m2, foram alocados para receber ou não
intervenção com dieta e exercício (³150 min/semana). O grupo controle
recebeu informação verbal e escrita quanto aos benefícios da AF enquanto
que o grupo intervenção dispunha de grande suporte de nutricionistas e
preparadores físicos, buscando atingir a meta de redução de peso de pelo
menos 5%. A média de seguimento foi de 3,2 anos e houve baixa desistência
do programa, denotando motivação em participar do mesmo. A intervenção,
com a mudança dos macronutrientes da dieta e prática de 4 horas de
atividade física por semana, resultou em mudanças mais significativas na
dieta e AF e maiores perdas de peso. A incidência acumulada de DM foi 58%
menor no grupo intervenção que no controle (figura 2).

Para aqueles que não aderiram ao programa, a incidência acumulada de DM

foi de 35%. Estimou-se que 22 indivíduos com TGD deveriam ser tratados por
um ano para se evitar um caso de DM. Conclui-se que o DM2 poderia ser
prevenido por mudanças no estilo de vida de indivíduos de alto risco. A
avaliação desta mesma população mostrou que o efeito da redução de risco
perdurou com redução de 35% de novos casos de diabetes em indivíduos com
TGD, após 4 anos do término do estudo [8].

Figura 2. Prevenção de Diabetes por Mudanças no Estilo de Vida

Finnish Prevention Study

Em paralelo, foram divulgados os resultados do estudo americano, o Diabetes

Prevention Program [9], no qual indivíduos com TGD foram submetidos a
intervenções de 2 tipos: mudanças de estilo de vida, incluindo orientação
dietética e exercício, ou uso de metformina. As mudanças no estilo de vida
reduziram a incidência de DM2 em 3 anos em 58%, após ajustes para idade,
IMC e grupos étnicos (figura 3), enquanto que a redução com metformina foi
de apenas 31%. Os resultados destes estudos são encorajadores no sentido de
se investir em populações de risco por meio de programas de mudanças no
estilo de vida, potencialmente capazes de reduzir a progressão de TGD para o
DM.

Figura 3. Prevenção de DM: Estilo de Vida vs. Metformina

Diabetes Prevention Program
Apesar dos resultados animadores dos estudos de prevenção de DM,
conduzidos em portadores de TGD e excesso de peso, demonstrando a
superioridade das mudanças no estilo de vida sobre a intervenção
farmacológica na redução do risco de DM, a complexa infra-estrutura e o
montante de recursos empregados nestes estudos não os tornam viáveis à
realidade dos serviços de saúde pública de países em desenvolvimento.

Na prática clínica, a pergunta que permanece é se a restrição dietética e a

prática de exercício são efetivas, ou seja, quantos indivíduos conseguem
realmente alterar o estilo de vida para prevenir ou adiar o início do diabetes.

A adesão à mudança do estilo de vida varia muito entre os indivíduos, mas a

variabilidade inter individual para aderir à dieta ou ao exercício varia ainda
mais. Para simplificar a intervenção é necessário saber qual o componente
mais efetivo, ou o componente que é mais fácil de ser adotado pelas pessoas
de alto risco.

Na literatura, não encontramos dados suficientes para determinar qual o

melhor efeito protetor na prevenção do diabetes quando se compara o
aumento da atividade física ou a restrição dietética como mudanças no estilo
de vida [10].

Os indivíduos respondem, ou aderem, a diferentes componentes de um

programa de intervenção para prevenir a progressão da doença, de acordo
com a habilidade individual em realizar mudanças na dieta ou iniciar atividade
física regular.

Mudança no Plano Alimentar

Os indivíduos com diagnóstico de IGT podem evitar o início do diabetes com a

troca de macro nutrientes da dieta.

Ao contrário do que muitos acreditam não é a quantidade elevada de

carboidratos na dieta que aumenta a incidência de diabetes. Quanto maior o
consumo de gorduras saturadas e trans, maior o risco relativo de
desenvolvimento de diabetes, segundo Van Dam e colaboradores [11].

Porém, a elevada carga glicêmica durante as refeições aumenta a resistência

à insulina.

Do ponto de vista prático, devemos orientar aos pacientes que aumentem o

consumo diário de carboidratos para 50-60% da energia total ingerida,
associado ao consumo de 15g de fibras para cada 1000 kcal/dia, com redução
das gorduras para menos de 30%, com menos de10% de gordura saturada [12].

A perda de 5% do peso corporal total, ou mais, foi a intervenção mais efetiva

na redução do risco de desenvolver diabetes no DPS, pois, os indivíduos que
aderiram tanto as mudanças do plano alimentar quanto à atividade física
obtiveram a perda de peso.

Ao conhecermos a intervenção mais efetiva, indivíduos de alto risco poderiam

ser beneficiados, independente da perda de peso, com a mudança nos micro e
macronutrientes da dieta sem fazer restrição calórica, visto que, nem sempre
os pacientes conseguem a perda de peso [13].

O mesmo indivíduo que se sente despreparado para mudar seu plano

alimentar, pode responder prontamente à oportunidade de participar de
grupos de caminhadas ou aulas de dança de salão, por exemplo.

Mudança na Atividade Física

A atividade física tem o potencial de prevenir e ou adiar a progressão para

diabetes tipo 2 em muitos indivíduos. Durante o DPP os participantes do
estudo praticavam 150 minutos de caminhada rápida por semana.

A eficácia da atividade física nas intervenções intensivas, com

acompanhamento de profissionais de educação física treinando os indivíduos
durante 4 horas por semana em circuito de atividades aeróbias e de
resistência foi bem demonstrada no estudo DPS.

Fisiologicamente parece plausível que o exercício tenha um papel importante

na prevenção do diabetes tipo 2.

O mecanismo pelo qual a insulina estimula a captação da glicose no músculo

após sua ligação ao receptor é a sinalização de uma cascata de eventos que
resultam na ativação dos transportadores de glicose nomeados GLUT 4.

O efeito do exercício na expressão do GLUT 4 foi estudado por Hughes e

colaboradores em pacientes com TGD. Após três meses de atividade física de
intensidade moderada, quatro vezes por semana foi realizado biopsia no
músculo “vastus lateralis” que mostrou aumento de 60% nos níveis do GLUT 4.
Este aumento no GLUT 4 foi associado com a melhora do teste oral de
tolerância à glicose [14]. Portanto, a atividade física torna a fibra muscular
mais responsiva à insulina, reduzindo assim a resistência à ação da insulina.
Além disto, outros estudos demonstraram que a atividade física reduz a
gordura visceral com conseqüente melhora na composição e índice de massa
corporal.

Para melhorar a efetividade do exercício na prática clínica, é importante

determinar qual o nível mínimo de atividade física necessário para se
conseguir a proteção contra o diabetes, visto que, indivíduos obesos
geralmente apresentam osteoartrites ou outras incapacidades que
impossibilitam a realização de atividades físicas vigorosas.

Exercícios de resistência, como a musculação em intensidade leve, aumentam

a sensibilidade à insulina [15], porém, não há estudos avaliando se este efeito
é suficiente para evitar a progressão do diabetes em população de alto risco,
assim como não há evidência de que atividades leves como a ioga ou Pilates
provêm algum benefício na prevenção. Estes tipos de atividades teriam maior
aceitação na população idosa, ou naqueles indivíduos que não aceitam iniciar
uma atividade mais intensa.

Apesar de a atividade física ser amplamente recomendada como um

componente essencial para manutenção do peso e redução do risco do
desenvolvimento de diabetes, poucos estudos tem avaliado as evidências do
efeito benéfico do exercício isolado.

Estudos futuros são necessários para evidenciar o tipo, a frequência e a

intensidade de atividade física efetiva para a prevenção do diabetes,
independente da perda de peso e de outras modificações no estilo de vida.

A eficácia da mudança do estilo de vida está amplamente demonstrada na

literatura, mas a efetividade na prática clínica continua sendo um grande
desafio, embora o nível de atividade física recomendada seja relativamente
viável para quase todos os indivíduos.

Como foi definida a importância de prevenir o diabetes, naqueles casos em

que os indivíduos não conseguem a motivação para a mudança do estilo de
vida, deve ser considerada todas as alternativas já propostas na literatura
para prevenção, incluindo a intervenção farmacológica.

Medidas farmacológicas

Mais recentemente, foi publicado que a intervenção na mudança de estilo de

vida tem melhor custo-benefício do que o uso da terapia farmacológica com
metformina que reduziu a incidência de diabetes em 38% durante o DPP [16].
No estudo STOP NIDDM com uso de acarbose houve redução de 49% do risco
relativo do desenvolvimento de diabetes [17]. No estudo Xendos houve uma
redução de 37% na incidência de novos casos de diabetes com uso de orlistat.

O uso de rosiglitazona durante o estudo DREAM foi associado à redução de 60%

da incidência de diabetes [18].

A prevenção de 25% a 60% de novos casos de diabetes nos estudos de

intervenção com fármacos não se sustenta após a suspensão das medicações.
Assim, talvez devêssemos substituir o termo prevenção por tratamento
antecipado [19].

O tratamento antecipado do diabetes tipo 2 irá adiar suas conseqüências em

relação à complicações micro-vasculares, porém não há estudos suficientes
para demonstrar esta evidência em relação à incidência da doença
cardiovascular, declínio cognitivo ou mortalidade, é possível que a
normalização da glicemia também traga benefício para reduzir a doença
macro vascular.

Baseado nestas evidências a Associação Americana de Diabetes recomenda o

uso de medidas farmacológicas para o tratamento precoce da disglicemia,
com a perspectiva de preservação da função da célula beta em situações
especiais. Nos indivíduos que não aderem às mudanças de estilo de vida, com
glicemia de jejum alterada e ou TGD, idade menor que 60 anos, IMC maior
que 35, hipertensos, com história familiar de diabetes em parentesco de
primeiro grau, triglicerídeo elevado, HDL colesterol reduzido e hemoglobina
glicada maior ou igual a 6% [20].

Referências bibliográficas

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Hemiö K, Hämäläinen H, Härkönen P, Keinänen-Kiukaanniemi S, Laakso
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10. Yates T, Khunti K, Gorely T, Davies M. The role of physical activity in

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11. Van Dam Diabetes Care 2002.

12. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG et al. Prevention of type 2

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glucose tolerance. N Engl J Med, 344:1343-1350, 2001.

13. Carnethon MR : Can we out-run the diabetes epidemic ? Diabetologia,

50:1113-1115, 2007.

14. Hughes V, Fiatarone M, Fielding R, Kahn B, Ferrara C, Shephard P,

Fisher E, Wolfe R, Elahi D, Evans W: Exercise increases muscle GLUT4
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15. Ryan AS, Pratley RE, Goldberg AP, Elahi D. Resistive training increases
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16. The Diabetes Prevention Program Research Group Whitin trial cost-
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prevention of type 2 diabetes, Diabetes Care 26:2518-2523, 2003.

17. Chasson J L et al. STOP NIDDM. JAMA 290, 486, 2003 .

18. The DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and

rosiglitazone Medications) Trial Investigators. Lancet 368:1096-105,
2006.

19. Geloneze B. Pre-Diabetes: Tratar ou não Tratar? CM Magazine

Cardiometabolismo N 1, 12-13, 2007.

20. G Gerstein. Point: If it is important to prevent type 2 diabetes, it is

important to consider all proven therapies within a comprehensive
approach. Diabetes Care 30: 432-433, 2007.
A educação em diabetes e a equipe multiprofissional

Capítulo 4

Dra. Adriana Costa e Forti

Dra. Cristina Façanha
Dra. Graça Câmara

Introdução

A educação em diabetes vem sendo considerada importante no

manejo clínico dos indivíduos com diabetes desde a década de
1930 desde os resultados dos primeiros trabalhos neste
“campo”, realizados na Clinica Joslin em Boston.

A Organização mundial de Saúde estabeleceu o conceito de

“Educação terapêutica de pacientes” (1) como a educação do
paciente crônico, utilizada por profissional de saúde habilitado
e com capacitação pedagógica, como um integrante da terapia
estabelecida.

Para garantir os resultados do processo educativo no controle

do diabetes e de suas complicações o foco da educação não
deve estar somente na pessoa com diabetes mas, deve
envolver os profissionais de saúde, os gestores dos serviços, os
familiares,e toda a comunidade de modo a proporcionar uma
melhoria geral na qualidade de vida das pessoas com diabetes.

As Associações Americanas de Diabetes e de Educadores em

Diabetes (2) respondem pela definição de um Protocolo
Nacional de Educação em Diabetes nos EUA. A IDF – Federação
Internacional de Diabetes (3) publica protocolos internacionais
que reconhecem a educação como parte integral do cuidado
com diabetes, envolvendo interativamente o portador de
diabetes e o educador.

Esses protocolos definem todo o processo educativo com

relação à estrutura (documentação, missão, metas, comitês de
planejamento e de revisões sistematizadas, perfil do
coordenador e do educador), à definição da população alvo e
suas necessidades, aos recursos necessários, ao processo
educativo, aos indicadores e processos de avaliação e ao
currículo básico para a formação do educador (4). Esse currículo básico foi
atualizado em 2008 e, tem como objetivo promover uma educação de
qualidade, baseada em evidências, adaptável as diversas regiões, com
utilização de instrumentos pedagógicos adequados e inovadores.
Objetivos da educação em diabetes

Objetivo Principal

Proporcionar conhecimentos e o desenvolvimento de técnicas

e habilidades para o manejo do diabetes melhorando a
qualidade de vida e evitando suas complicações.

Objetivos Específicos

 Incorporar hábitos saudáveis de alimentação e

atividade física

 Compreender a ação dos medicamentos e da insulina

 Monitorar a glicemia

 Fazer aplicação adequada da insulina

 Desenvolver comportamentos para evitar o risco de

complicações agudas e crônicas

 Resolver problemas (hipoglicemias, hiperglicemias)

 Manter equilíbrio emocional para conviver bem com o

diabetes.

O COMPLEXO DA EDUCAÇÃO TERAPÊUTICA EM DIABETES

Compreende:

 A estrutura organizacional

 As condições de área física

 O educador

 O processo educativo

 O conteúdo programático

 O processo de avaliação

 O educando

A Estrutura Organizacional

É necessário que haja o suporte institucional para a educação: definição da

educação como parte dos cuidados com o diabetes, identificação da equipe e
da coordenação específica, espaço físico adequado, disponibilidade de
literatura e dos materiais educativos apropriados às características do
educando, facilidades tecnológicas para a equipe multidisciplinar e alocação
de recursos.

As condições de área física

Um local adequado, com condições para comportar o número de pessoas a

passarem pelo programa formal, em condições de temperatura e ruídos e que
não traga riscos aos envolvidos traz muitos benefícios para o alcance dos
resultados propostos.

O Educador

Educadores em diabetes são profissionais de saúde (enfermeiras,

nutricionistas, médicos, assistentes sociais, farmacêuticos e outros) treinados
em educação em diabetes.

O EDUCADOR EM DIABETES DEVE TER O FOCO NO PACIENTE

Neste sentido, a capacitação desses profissionais requer muito mais do que o

conhecimento técnico da doença. É preciso estimular a atualização constante
desse conhecimento e o desenvolvimento de habilidades para lidar com os
diferentes tipos de pacientes, com seus hábitos de vida, necessidades e
dificuldades.

O “cuidar” efetivo e adequado da pessoa portadora de uma doença crônica

implica em estimular a busca pelo conhecimento sobre a doença, ajudar na
sua aceitação e fornecer instrumentos que desenvolvam a capacidade para o
auto cuidado. Portanto, a prática educacional tem componentes de cuidados
clínicos, de educação, de promoção a saúde, de aconselhamento, de
administração e de pesquisa.

Estudos indicam que instrutores sem treinamento especializado em diabetes,

em intervenções comportamentais, em pedagogia, em estímulo a
desenvolvimento de habilidades e em práticas de auto manejo, não
conseguem bons resultados na mudança de comportamento dos pacientes. Daí
a importância da educação continuada dos profissionais em estratégias de
educação em diabetes e em intervenções comportamentais além da sua
preparação básica.

UM TRABALHO EM EQUIPE É ESSENCIAL NO PROCESSO EDUCATIVO

O processo educativo deve acontecer de forma contínua em toda a relação

entre todos os profissionais, pacientes, familiares e acompanhantes. O
trabalho em equipe é essencial para a integração do educando com os
educadores.
A equipe é o resultado da soma das características de cada um dos seus
membros e, sua interação é fator determinante para o sucesso ou insucesso
das suas intervenções.

A equipe multiprofissional pode ser constituída de duas formas: a equipe

multidisciplinar, onde os profissionais de saúde exercem suas funções de
forma isolada, cada um em sua área de atuação, não mantendo uma
estratégia educacional integrada e efetiva (figura 1) e a equipe
interdisciplinar em que há uma atuação conjunta dos profissionais nas diversas
áreas de atuação, proporcionando uma intervenção diagnóstica, educacional e
terapêutica de caráter integrado, em que o responsável de cada área avalia as
condições e necessidades de cada paciente e discute as intervenções
necessárias com os outros profissionais.

(figura 2) Quando um grupo é genuinamente interdisciplinar, até as

intervenções de terapêutica farmacológica são debatidas por todos os
profissionais envolvidos o que facilita definição de objetivos e a linguagem
comum da equipe fazendo com que cada um seja responsável,
individualmente, pelo sucesso ou insucesso das intervenções adotadas. Para
que esta interdisciplinaridade seja efetiva é necessário que os profissionais se
organizem com reuniões de planejamento e avaliação, com troca de
informações e experiências, sempre respeitando, reconhecendo e
incorporando a experiência individual dentro de um processo colaborativo e
integrado.
O Método Educativo

As técnicas educativas têm evoluído muito nas últimas décadas deixando as

tradicionais apresentações didáticas expositivas para incorporar intervenções
mais interativas,estimulando a participação e a colaboração do paciente
aproximando-o cada vez mais do conteúdo.

Aulas expositivas propõem uma transmissão de informações entre aquele que

“Sabe” para aquele que “não sabe” e, pressupõe uma capacidade mental e
intelectual por parte do educando para a compreensão do educador. Exige
total interesse e desejo de receber a informação por parte de educando, o
que não acontece com a maioria dos pacientes, sendo primordial para o
educador despertar no educando o interesse pelo assunto abordado, além de
adaptar-se à capacidade mental, intelectual e à realidade socioeconômica do
educando (10). Por estes motivos, técnicas que facilitem o aprendizado ativo,
como o uso de comparações, vivenciais, soluções de problemas práticos da
vida diária, grupos de discussão entre outras, tem sido cada vez mais
utilizadas, pois permitem o desenvolvimento de habilidades a serem
praticadas de um modo muito mais concreto. (9, 10).
O diabetes é uma doença crônica e uma doença de estilo de vida. Educar
pessoas com diabetes é um processo ativo através do qual elas aprendem
sobre o diabetes para sua sobrevivência e melhora da qualidade de vida, a
partir de suas necessidades, discutindo problemas do dia a dia, e praticando
habilidades de um modo muito mais concreto. É fundamental no processo de
aprendizado dar poder ao paciente com diabetes para tomar decisões efetivas
no seu auto cuidado e usar o sistema ou o profissional de saúde, quando
necessário.

A Associação Americana de Educadores em Diabetes em suas publicações tem

reforçado sempre a importância do auto-cuidado. Vários softweres tem sido
desenvolvido pra facilitar a comunicação e interpretação dos dados do
paciente e a equipe interdisciplinar (11).

Estudos demonstram que algumas barreiras à educação estão associadas com:

maiores níveis de A1C, idade mais avançada, sexo masculino, baixo nível de
alfabetização, algum grau de incapacidade (diminuição da visão, por
exemplo), etc. Isso leva à necessidade de que as intervenções devam
considerar os diferentes fatores citados além de obstáculos demográficos,
socioeconômicos, culturais, para o sucesso da educação em diabetes (3).

Uma análise de 31 estudos sobre o impacto da educação, em um seguimento

em curto prazo de pacientes com DM tipo 2, mostrou uma queda de 0,76% nos
valores de A1C e concluiu que o tempo de contato entre o participante e
educador foi um fator primordial nos resultados. Uma diminuição de 1% nos
valores de glicohemoglobina ocorreu para cada adicional 23,6 horas de
contacto (4).

O Conteúdo Programático

O currículo para a formação do educador em diabetes proposto pela IDF

compõe-se de 4 módulos, que incluem conhecimentos sobre fisiopatologia,
classificação e tratamento; Aspectos psicossociais e mudanças de
comportamento; Aspectos nutricionais, atividades físicas e habilitação para o
auto-cuidado; Princípios e métodos pedagógicos (4). Como complementação
deste currículo, desenvolveu também um curso dividido em 5 módulos
disponíveis no Site da IDF, atualmente em revisão com publicação prevista
para fevereiro de 2011.

A análise das necessidades do educando é que deve definir que áreas do

conteúdo programático devem ser utilizadas no processo educativo, qual o
grau de detalhamento e também qual o processo mais eficaz. O conteúdo do
currículo deve ser adaptado às necessidades culturais e específicas da
comunidade ao qual se destina

Na elaboração do currículo deve-se considerar:

1. As informações a serem repassadas.

2. Os objetivos e resultados a serem alcançados.

3. As alternativas de como as informações vão ser repassadas.

4. As estratégias de avaliação.

Sugestões de temas para cursos de educação (IDF):

1. Integração dos ajustes psicossociais à vida diária.

2. Descrição do diabetes e as opções terapêuticas.

3. Incorporação da cultura no manejo nutricional.

4. Incorporação da atividade física no estilo de vida.

5. Manuseio das medicações para eficácia terapêutica.

6. Monitorização da glicemia e de cetonas (quando apropriado), utilizando

os resultados para melhora do controle.

7. Prevenção, detecção e tratamento das complicações agudas.

 8. Prevenção (através de mudança de comportamento para redução de
risco), detecção e tratamento das complicações crônicas.

9. Definição de metas para a promoção da saúde e soluções de problemas

da vida diária.

10. Obtenção e utilização dos insumos.

11. Informações sobre organizações de suporte.

12. Informações sobre o papel de cada membro da equipe e como contatá-

los.

O Processo de Avaliação

A Avaliação é essencial para acompanhar os resultados alcançados em

qualquer tipo de trabalho educativo e deve ser planejada junto com a
elaboração do programa.

Consiste em descobrir se cada um dos objetivos educacionais foi atingido,

determinar a qualidade dos educadores e a adequação das técnicas utilizadas.
É um aspecto de grande importância no processo educativo, que muitas vezes
é negligenciado.

O resultado do processo de educação em saúde implica em uma mudança no

comportamento do educando diante da sua doença. Daí a dificuldade de um
simples teste de conhecimento abranger de forma completa os resultados de
um processo educativo.

ITENS QUE DEVEM SER AVALIADOS NUM PROCESSO EDUCACIONAL:

 Objetivos do programa

 Currículo

 Os métodos

 O material

 A participação da equipe

 O acesso

 A assiduidade

 O tipo de participação
  Os indicadores metabólicos

 A satisfação dos indivíduos

 Recursos físicos

 Recursos materiais

 Recursos humanos

Os protocolos internacionais sugerem a importância de “um grupo consultor

de suporte ao grupo de educação” para garantir a qualidade do processo. Esse
grupo deve ser formado por representantes dos profissionais de saúde, das
pessoas com diabetes e da comunidade.

Resultados gerais esperados com a adoção da Educação em Diabetes como

ferramenta essencial no trato com pessoas com diabetes:

1- Aumento do conhecimento

2- Construção de habilidades e técnicas

3- Facilidade de tomar decisões responsáveis e de autocuidado

4- Atitudes com melhoria no estado metabólico e na qualidade de vida.

5- Redução ou prevenção de complicações.

A aplicação do conhecimento é avaliada a partir da capacidade dos indivíduos

com diabetes em reconhecer e saber tomar uma atitude em relação a várias
situações (quadro abaixo):

 Reconhecer sintomas de hipoglicemia e hiperglicemia

 Desenvolver cuidados para prevenir hipos e hiperglicemias

 Interpretar os resultados de seu monitoramento glicêmico

 Fazer mudanças de estilo de vida

 Parar de fumar

 Reduzir a ingestão de gorduras saturadas

 Criar hábitos e/ou aumentar a freqüência na prática da atividade física

 Estar atento ao rastreamento de complicações

Desenvolver soluções adequadas para lidar com os seus problemas diários sem
intervir nos cuidados com seu diabetes

Adaptar seu tratamento e controle de forma do diabetes de forma que este

não seja o causador de faltas ao trabalho ou a escola

Para garantirmos que uma pessoa com diabetes esteja educada para seu
autocuidado sugerimos que uma avaliação de conhecimento a partir da
descrição dos seguintes itens:

 Os fatores envolvidos no desenvolvimento do diabetes

 Os componentes do tratamento apropriado ao seu tipo de diabetes

 As relações entre hipertensão, dislipidemia, hiperglicemia e suas

complicações

 As inter relações entre nutrição, atividade física, estresse e

medicamentos

Os indicadores de resultados clínicos também devem ser acompanhados a

partir de metas individuais, previamente estabelecidas e discutidas entre a
equipe e o paciente.

Principais Indicadores clínicos que devem ser acompanhados regularmente

pela equipe multiprofissional, além da educação do paciente: IMC,
lipidograma, glicemia, A1C, PA, crescimento e desenvolvimento na criança,
estado psicológico e hábitos de vida incluindo: fumo, atividade física,
consumo de frutas, verduras e gorduras.

Para facilitar e garantir o uso da educação em Diabetes como parte do

tratamento, a Associação Americana de Educadores em Diabetes (AADE)
definiu sete comportamentos que devem ser praticados pelos pacientes com
diabetes após um trabalho educativo efetivo, como metas para o auto-cuidado
do paciente, são eles:

1. Comendo saudavelmente

2. Fazendo Atividade Física

3. Vigiando as taxas

4. Tomando os medicamentos

5. Encontrando soluções

6. Reduzindo os riscos
 7. Adaptando-se saudavelmente

No Brasil, instituições de profissionais e pacientes responsáveis pelo cuidado

com o diabetes têm desenvolvido cursos de capacitação com o objetivo de
preparar profissionais de saúde para o processo de educação em diabetes. O
modelo que vem sendo trabalhado pala Sociedade Brasileira de Diabetes é o
“Curso de qualificação de Profissionais de Saúde em Educação em Diabetes”
que faz parte do Projeto Educando Educadores. Organizado e executado em
parceria entre ADJ/SBD e IDF-SACA, o Curso vem preparando profissionais de
saúde de todas as regiões do Brasil para a prática da Educação em Diabetes.

Conclusão

Educar em diabetes é um processo ativo e contínuo através do qual

profissionais, pacientes e familiares aprendem sobre o diabetes para a
sobrevivência e melhoria da qualidade de vida.

O processo de educação deve ser integrado às intervenções clínicas e envolver

todos os membros da equipe de forma interdisciplinar.

Deve seguir princípios de educação que utilizem técnicas didáticas voltadas à

participação, interação e vivências mais próximas da vida e dificuldade diárias
do paciente, respeitando as individualidades do educando para o aprendizado
a partir de suas necessidades.

Deve privilegiar e valorizar o trabalho da equipe Interdisciplinar onde o

paciente deve ser parte integrante da equipe. Esse trabalho da equipe
interdisciplinar, que inclui a participação ativa do paciente em seu
tratamento, tem demonstrado melhora no controle metabólico em várias
publicações.

Existem diretrizes e orientações de entidades nacionais e internacionais que

facilitam o preparo dos educadores em diabetes e a elaboração de programas
educativos eficientes e adaptáveis para a realidade local.

Referências Bibliográficas e Leituras Recomendadas

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M. Tomky D. Charron-Prochownik,D. Weaver T. on behalf of AADE
Outcomes Project and AADE/UPMC Diabetes Education Outcomes
Project Volume 33, Number 5, September/October 2007
Evidências e mitos na terapia nutricional do diabetes mellitus tipo 1

Capítulo 5

Dra. Gisele Rossi Goveia

Dra. Celeste Elvira Viggiano

Introdução

A Terapia Nutricional desempenha papel importante na gestão

do diabetes melito, bem como no tratamento e prevenção das
complicações decorrentes.

A ciência tem evidenciado que a intervenção nutricional pode

melhorar o controle glicêmico, promovendo redução de 1.0 a
2.0% nos níveis de hemoglobina glicada, independente do tipo
de diabetes e tempo de diagnóstico, ressaltando que
associada a outros componentes do cuidado em diabetes,
pode contribuir para melhorar os parâmetros clínicos e
metabólicos dessa doença.

A individualização da conduta nutricional para a prescrição do

plano alimentar deve ser o foco em todas as fases da vida,
tendo como base idade, hábitos alimentares, sócio-culturais e
disponibilidade de alimentos aliados ao diagnóstico
nutricional, não diferindo de parâmetros estabelecidos para
população em geral.

A intervenção nutricional direcionada às pessoas com

diabetes melito tipo 1 (DM 1), aponta como ponto chave para
o adequado controle metabólico, a importância de integrar
esquemas insulínicos flexíveis ao plano alimentar
individualizado e atividade física. Para crianças e
adolescentes, em especial, a nutrição equilibrada, deve
também promover crescimento e o desenvolvimento
adequados, monitorados através das curvas de crescimento,
semelhante àquelas utilizadas na população geral.

A monitoração da glicemia é uma ferramenta essencial, pois

as excursões glicêmicas são potentes ativadores do estresse
oxidativo, um dos principais contribuintes para as
complicações vasculares. Sendo assim as recomendações
nutricionais atuais, reforçam a importância da implementação de
intervenções que minimizem a hiperglicemia pós-prandial.
No final da década de 90 a monitoração contínua da glicose abriu um novo
mundo de oportunidades para avaliar a resposta glicêmica dos alimentos,
refeições, atividade física, medicamentos, estresse e outras situações do
cotidiano. Atualmente o monitoramento de glicose em tempo real fornece
leituras mostrando a variabilidade glicêmica à cada poucos minutos durante o
dia e noite, dando a equipe e as pessoas com diabetes um feedback imediato
sobre a resposta glicêmica dos alimentos, possibilitando o ajuste da terapia
insulínica, baseado no estilo de vida, quando necessário.

A nutrição equilibrada, estabelecida a partir de concentrações apropriadas de

macronutrientes e micronutrientes, prescritos de forma individualizada, deve
se basear nos objetivos do tratamento. A ingestão dietética recomendada
(IDR) segue as mesmas recomendações que para a população geral, em todas
as faixas etárias.

Os resultados apresentados pelo DCCT indicaram que as pessoas que aderiram

mais que 90% do tempo ao plano alimentar individualizado, apresentaram
redução média de 0,9%, hemoglobina glicada, contribuindo para prevenção de
complicações a longo prazo .

Embora o carboidrato seja o maior preditor da glicemia pós prandial, as

evidências científicas demonstram que, adequadas concentrações, melhoram
a sensibilidade à ação da insulina e a Organização Mundial da Saúde
recomenda a ingestão não inferior a 130g/dia.

A quantidade e a qualidade do carboidrato consumido afetam a resposta

glicêmica, pois estudos evidenciam melhora dos níveis glicêmicos quando se
compara dietas de baixo e alto índice glicêmico. No entanto alguns fatores,
como por exemplo, a origem do alimento, forma de preparo, tempo
cozimento, teor de gorduras, proteínas e acidez, podem influenciar na
resposta glicêmica. Sendo assim, a utilização do índice glicêmico como
estratégia nutricional de primeira escolha ainda é controversa. Entretanto
existe concordância que tais estratégias podem trazer benefícios adicionais,
quando o total de carboidratos da refeição é contabilizado.

Os carboidratos das refeições podem ser contabilizados através de alguns

métodos, como a contagem de carboidratos, o sistema de trocas, cotas ou
substituições de alimentos, aliados a experiência individual. Para as pessoas
em terapia insulínica esquema basal-bolus, tem o total de carboidrato das
refeições como determinante principal das doses de insulina do bolus
alimentar e a razão insulina/carboidrato pode ser um importante instrumento
para nortear os ajustes das doses da insulina às refeições.

O estudo de DAFNE demonstrou que os pacientes que monitoraram a glicemia

pré prandial, ajustando a dose de insulina ao total de carboidrato consumido
na refeição, apresentaram sensíveis melhoras nos níveis de hemoglobina
glicada, sem aumento significativo nos episódios de hipoglicemia severa. Este
estudo mostrou também, efeitos positivos na qualidade de vida, na satisfação
com o tratamento, e no bem estar psicológico, mesmo quando houve aumento
no número de injeções e de testes de monitoração da glicemia.

Os indivíduos em terapia insulínica tradicional, com doses fixas de insulina,

devem ser orientados quanto à importância de respeitar quantidades (gramas
ou número de substituições), de carboidratos por refeição e horários.

A sacarose não aumenta a glicemia mais do que quantidades isocalóricas de

amido. Sendo assim, sacarose e alimentos contendo sacarose, não necessitam
ser restringidos por pessoas com diabetes, no entanto, deve ser substituída
por outra fonte de carboidrato ou, se adicionada, deve ser compensada com
doses adicionais de insulina.

O objetivo principal no que se refere às gorduras está relacionado à

prevenção de doenças cardiovasculares. Por serem os principais
determinantes do colesterol - LDL, os ácidos graxos saturados devem
contribuir com teores menores que 7% do valor energético da dieta e as
gorduras trans não se devem ultrapassar a 2% do total de energia. Os ácidos
graxos poliinsaturados (PUFA) devem contribuir no máximo com 10%. Em
relação aos ácidos graxos monoinsaturados (MUFA), estudos têm mostrado que
é possível favorecer a perda de peso e o perfil lipídico, incorporando boa
proporção de MUFAs na dieta. Deste modo, recomenda-se que sejam definidos
individualmente de acordo com os objetivos de tratamento.

As recomendações atuais sobre o consumo de colesterol a população em

geral, se aplicam às pessoas com diabetes, ou seja, inferior a 200mg/dia.

A recomendação de proteína para indivíduos com diabetes e função renal

normal é similar à indicada para população em geral, não deve exceder 20%
da ingestão energética diária. As pessoas com diabetes devem ter suas
necessidades de vitaminas e minerais atingidas diariamente por meio de
fontes alimentares provenientes do plano alimentar balanceado.

O quadro 01 apresenta a composição nutricional direcionada às pessoas com

DM 1 e 2:
Os indivíduos em terapia insulínica devem integrar o esquema terapêutico ao
seu estilo de vida. Com as diversas opções de esquemas terapêuticos
atualmente disponíveis, torna-se possível desenhar algo que se adapte à
rotina diária do indivíduo, respeitando hábitos alimentares e estilo de vida.

Síndrome Metabólica e Diabetes Melito Tipo 2

A obesidade já é considerada uma epidemia mundial independente das

condições econômicas e sociais. A urbanização e a industrialização,
acompanhadas de maior disponibilidade de alimentos altamente palatáveis,
de maior densidade energética e atividades do cotidiano mais sedentárias,
contribuíram drasticamente com o aumento desta doença. A obesidade não é
uma doença singular, e sim um grupo heterogêneo de condições com múltiplas
causas que, em última análise, refletem no fenótipo obeso.

A síndrome metabólica resulta da associação entre genética e fatores

ambientais, que incluem sedentarismo e dietas desequilibradas, pobres em
vegetais e ricas em alimentos industrializados que possivelmente levam à
obesidade, aumento de adiposidade central (visceral), resistência à insulina e
hiperinsulinemia, sendo esta um fator de risco independente, mas a obesidade
central é um fator de risco maior, independentemente do índice de massa
corporal (IMC). A elevada atividade lipolítica da gordura visceral resulta em
superprodução de ácidos graxos livres, levando a resistência periférica.

A resistência periférica a insulina, confere um alto risco cardiovascular devido

à combinação de intolerância à glicose, hipertensão arterial e dislipidemia
caracterizada por hipertrigliceridemia e níveis séricos baixos de lipoproteínas
de alta densidade (colesterol HDL). Níveis elevados de ácidos graxos livres e
hiperinsulinemia, secundários a resistência periférica a insulina, estão
relacionados a um bloqueio do eixo somatotrópico.

A resistência insulínica pode ser definida como uma resposta diminuída às

ações biológicas da insulina e uma incapacidade de exercer suas ações não
apenas no metabolismo dos carboidratos, mas principalmente no metabolismo
dos lipídeos e de sua ação anabólica e anti-catabólica.

A constituição da dieta é parte importante da gênese da obesidade, não

somente no aspecto energético, mas na sua constituição em macro e micro
nutrientes. O constituinte lipídico da dieta está envolvido no balanço
energético como também no controle metabólico. A capacidade de estímulo
de secreção de insulina é influenciada profundamente pelo comprimento da
cadeia e grau de saturação dos ácidos graxos, porque a composição do ácido
graxo na membrana modula a ação da insulina. Há evidências que dietas com
alto índice glicêmico (AIG) quando consumidas cronicamente afetam o apetite
positivamente e o aproveitamento dos macronutrientes, levando ao aumento
da adiposidade. Possivelmente, o consumo crônico de dietas ricas em
carboidratos com AIG leva a hiperglicemia e hiperinsulinemia pós-prandial,
ocasionando alta oxidação de carboidratos e baixa de gorduras, reduzindo a
glicemia e estimulando a secreção dos hormônios contra-reguladoras,
acentuando a glicogenólise e a gliconeogênese. Sugere-se ainda que estas
dietas, com alto índice glicêmico, aumentam o apetite e o metabolismo de
macronutrientes e a lipogênese em até 53%, como também os níveis
circulantes de ácidos graxos livres, reduzem o gasto energético e os níveis de
leptina, com aumento de ingestão alimentar e balanço nitrogenado negativo.
Parece, portanto, que a constituição da dieta é parte importante da gênese
da obesidade, resistência insulínica e o desenvolvimento de diabetes melito
tipo 2 (DM2), não somente no aspecto energético, mas na sua constituição em
macro e micro nutrientes.

O tratamento do DM 2 associado à síndrome metabólica requer atenção

nutricional, farmacológica, psicológica e estímulo para atividade física regular
para corrigir as alterações metabólicas e alcançar um bom estado de saúde.

Terapia Nutricional

A conduta nutricional deve se basear na busca de perda de peso gradual e

manutenção de um peso saudável, prevenir qualquer ganho de peso e o
manejo de comorbidades. O que pode ser obtido com estratégias de mudança
de estilo de vida, que inclui planos alimentares saudáveis, segundo as
recomendações dos guias alimentares que se baseiam em refeições
equilibradas com predominância de alimentos frescos e atividade física
regular. Os resultados recentes de Action for Health in Diabetes (The Look
AHEAD) mostraram que esta conduta tantas vezes já mencionada e
questionada por diversos autores, realmente traz benefícios para o controle
dos riscos cardiovasculares em portadores de DM 2.

O estudo Dietary Intervention Randomized Controlled Trial (DIRECT) mostrou

que a perda de peso e a resposta metabólica mais satisfatória ocorreram com
o uso da Dieta de Mediterrâneo, quando comparada a dietas com baixo teor
de gordura ou baixo teor de carboidratos, todas com restrição energética
moderada. Entretanto, ainda não dispomos de evidências suficientes que nos
indique qual é a melhor conduta nutricional para perda ponderal e
manutenção de peso adequado em indivíduos portadores de DM.

Assim, na prática diária podemos nos basear na conduta mais consagrada para
perda de peso, utilizada para a população não diabética, com resultados
satisfatórios em longo prazo, que envolve a prescrição individualizada, com
redução energética de 500 Kcal a 1000 Kcal em relação às necessidades
individuais para manter atividade metabólica basal e permitir atividade física
diária. As dietas com valores de energia menores que 1000 Kcal diárias,
devem ser bem monitoradas e prescritas somente nos casos em que o
benefício é maior que o risco. O seguimento deve ser constante e podem ser
necessários muitos meses para se atingir as metas estabelecidas, sempre
permeadas por um processo contínuo de educação nutricional, que grande
parte das vezes deve envolver a família, já que a alimentação contempla
aspectos culturais, sociais e familiares. É também necessário seguimento
psicológico, no intuito de favorecer mudanças comportamentais.

Mais do que qualquer outra enfermidade, o DM necessita de avaliação

nutricional acurada e acompanhamento constante para atingir os objetivos
nutricionais e metabólicos propostos para cada indivíduo.

A semiologia nutricional consiste na identificação dos problemas nutricionais

presentes e potenciais, no diagnóstico e conduta nutricional para a prescrição
e elaboração de um plano alimentar com objetivos específicos, incluindo
educação e outras estratégias de intervenção, que possibilitem também a
avaliação de seus resultados. Deve iniciar no diagnóstico e acompanhar todas
as fases de crescimento e desenvolvimento de crianças e jovens portadores de
DM, assim como a evolução de adultos e idosos. A anamnese alimentar
possibilita o conhecimento dos hábitos alimentares, locais onde se realizam as
refeições diárias, intolerâncias, aversões, alergias e preferências alimentares,
nível de apetite, condições de mastigação e deglutição, integridade do
aparelho digestório, nível e freqüência de atividade física, tabus alimentares,
cultura alimentar e crenças religiosas que interferem na ingestão alimentar.
Na semiologia ainda se inclui a avaliação antropométrica e de sinais clínicos e
bioquímicos de carências nutricionais. Também deverão ser conhecidos os
dados clínicos de controle de glicemia, lípides séricos, pressão arterial e a
presença de comorbidades, assim como o uso de medicamentos.

De posse dos dados nutricionais estabelece-se o diagnóstico nutricional que

em conjunto com os dados clínicos conduzirão à conduta e a implementar os
cuidados nutricionais que englobam todos os procedimentos envolvidos na
terapia nutricional, ou seja, a prescrição dietética, a orientação e educação
alimentar, acompanhamento e alta nutricional.

Conforme já exposto no quadro 01, a conduta nutricional para indivíduos com

DM 2 não difere do DM 1 quanto à composição nutricional, porém como há
resistência à insulina, em grande parte destes indivíduos, pode-se adotar o
modelo Dietary Approaches do Stop Hypertension (DASH), que associada a um
estilo de vida mais saudável pode promover aumento da sensibilidade à
insulina. Este modelo dietético enfatiza o consumo de alimentos naturais com
conseqüente redução de industrializados, o que se traduz em menor consumo
lipídico, principalmente de ácidos graxos saturados e na forma trans (ácido
elaídico), assim como reduz o teor de sódio da dieta. Incentiva também maior
consumo de alimentos vegetais, o que inclui hortaliças, frutas, cereais pouco
refinados e as leguminosas, o que favorece o consumo de fibras, vitaminas,
minerais e substâncias antioxidantes. O resultado em médio prazo é a redução
gradual da adiposidade e dos níveis pressóricos e em longo prazo melhora do
perfil lipídico, o que pode favorecer a redução da resistência à insulina e do
risco cardiovascular.

Ainda, é importante salientar que independente da terapia medicamentosa,

seja através de antidiabéticos orais ou insulinização, ou ainda a associação de
ambos, a alimentação deve ser fracionada em intervalos regulares, de forma a
reduzir o volume de alimentos em cada refeição e não haver grandes
intervalos entre elas, o que irá desfavorecer oscilações glicêmicas mais
importantes.

Dentro deste contexto valem as regras de higiene alimentar, incentivando que

as refeições sejam realizadas em ambiente favorável à alimentação,
considerar a importância de sentar-se à mesa em local calmo sem aparelhos
sonoros e visuais, estimular a mastigação lenta e o respeito às intolerâncias e
preferências alimentares mencionadas pelo indivíduo na anamnese
nutricional.

As recomendações baseadas em evidências, apontadas neste capítulo, têm por

objetivo, contribuir para melhorar o cuidado em DM, através da
conscientização dos membros da equipe, quanto à importância da atualização
constante sobre a Terapia Nutricional em diabetes.

Referências Bibliográficas e Leituras Recomendadas

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Low-Fat Diet. N Engl J Med, 359:229-41, 2008.

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features of the metabolic syndrome. Diabetes Care, 28:2823-31, 2005

3. Handjieva-Darlenska T, Handjiev S, Larsen TM, van Baak MA, Jebb S,

Papadaki A, et al. Initial weight loss on an 800-kcal diet as a predictor
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4. Rena RW et al. The look AHEAD research group. Arch Intern Med, 170
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6. Freeman J; Lyons L .The Use of Continuous Glucose Monitoring to

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7. The DCCT research group. The effect of intensive treatment of
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complications in insulin-dependent Diabetes Mellitus.N Engl J Med,
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9. Sociedade Brasileira de Diabetes. Princípios para orientação nutricional

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Diabetes, AC Farmacêutica, Itapevi. SP 23-30, 2009.

10. Goveia GR; Bruno L; Pascali PM. Contagem de Carboidratos &

Monitorização – 101 Respostas. Preventa, 2003.
Atividade física no diabetes tipo 1 e 2: bases fisiopatológicas, importância
e orientação

Capítulo 6

Dra. Sandra Ferreira

Dr. Marco Antonio Vívolo

Introdução

Atividade Física e Diabetes Mellitus

A necessidade da atividade física (qualquer movimento corporal

produzido por ação muscular que aumenta o gasto energético)
para sobrevivência e saúde é amplamente reconhecida.

Comportamento sedentário favorece o ganho de peso e associa-

se a numerosas doenças crônicas, tais como as componentes da
síndrome metabólica (figura 1).

Doenças associadas à inatividade física e à obesidade são

importantes problemas de saúde pública mundiais, sendo
responsável por até 11,7% das mortes nos países desenvolvidos
(1) e estando causalmente associada ao diabetes mellitus tipo 2
(DM2), doença cardiovascular e outras. Felizmente, também
existem evidências sobre o papel de mudanças no estilo de vida
na prevenção especialmente do DM2. A figura 2 mostra redução
de até 66% na mortalidade por doença cardiovascular como
benefício da atividade física.

Figura 1 - Associação de comportamento sedentário e risco de

síndrome metabólica
 Figura 1 continuação - Associação de comportamento sedentário e risco de
síndrome metabólica

Figura 2 – Redução no risco de morte, conforme o nível de atividade física

O exercício é uma atividade física planejada e estruturada que gera respostas

agudas e crônicas no organismo, requerendo ajustes funcionais e
morfológicos. O exercício aeróbio consiste de movimentos contínuos,
repetidos e rítmicos de grandes grupos musculares por no mínimo 10 minutos.
São exemplos a caminhada, corrida, natação e ciclismo; quando praticados na
intensidade, freqüência e período de treinamentos adequados ocorrem
melhora do condicionamento físico, ou seja, o sistema respiratório e
circulatório fornece quantidades suficientes de oxigênio e glicose aos
diferentes territórios orgânicos.

O treinamento de força – também conhecido como anaeróbio – usa a força

muscular para mover um peso contra resistência. São exemplos os exercícios
com halteres ou aparelhos de musculação. Se bem planejado e realizado
regularmente aumenta o condicionamento muscular generalizado. Para que o
indivíduo otimize os efeitos do exercício em longo prazo o ideal é que se
submeta a um programa combinado de exercícios aeróbios e de força, que
trazem benefícios complementares.

Durante as atividades físicas há aumento no consumo de oxigênio,

especialmente na musculatura esquelética. Para atender à demanda
aumentada de energia, o músculo lança mão de seus estoques de glicogênio e
triglicérides, além da glicose liberada do fígado e de ácidos graxos oriundos
do tecido adiposo. O cérebro e outros órgãos vitais necessitam que a glicemia
seja mantida estável para preservar suas funções durante esta prática.
Fisiologicamente, há queda na insulinemia e o glucagon é necessário para
produção hepática de glicose.

No exercício prolongado as elevações do glucagon e catecolaminas são

essenciais para estabilidade glicêmica. Em indivíduos com deficiência de
insulina pode haver liberação excessiva destes hormônios contra-reguladores
da insulina, determinando hiperglicemia e até mesmo elevação da cetonemia.
Por outro lado, a administração exógena de insulina pode atenuar ou mesmo
impedir a necessária mobilização de glicose e outros substratos energéticos na
atividade física, causando hipoglicemia.

A maioria dos programas de exercício destina-se a manter a saúde ou tratar

doenças. É neste contexto que se situa a atividade física e o exercício nos
indivíduos com DM, capazes de propiciar crescimento e desenvolvimento
adequados, de prevenir e tratar o DM2 e a síndrome metabólica (SM), reduzir
o risco cardiovascular, aumentando sua qualidade de vida e longevidade.

No DM1 e DM2, a indicação da atividade física como integrante do esquema

terapêutico exige, por parte da equipe de saúde, conhecimento sobre os
riscos e benefícios desta prática numa situação na qual as condições
fisiológicas não estão preservadas e as adaptações hormonais são imperfeitas.
As orientações para atividade física devem ser individualizadas, uma vez que
diversos aspectos devem ser considerados como o tipo de DM, idade do
indivíduo, objetivos do programa de atividade física, presença de
descompensação glicêmica, complicações crônicas e comorbidades.

Pode haver necessidade de incluir na equipe multiprofissional um profissional

conhecedor de fisiologia do exercício. Atividade física não é isenta de riscos
os quais devem ser ponderados no momento da sua recomendação. Exercícios,
em particular os de resistência, podem elevar abruptamente a pressão
arterial e desencadear eventos macro ou microvasculares, enquanto que
atividades físicas de impacto podem provocar lesões em membros inferiores
especialmente nos neuropatas. Avaliação clínica cuidadosa, associada a
exames subsidiários, minimizam as conseqüências adversas.

Na SM, o papel da atividade física e exercício na saúde e a reabilitação está

amplamente documentado não apenas nos indivíduos com DM, mas naqueles
que apresentam os demais componentes da síndrome, que tem a resistência à
insulina (RI) como denominador comum. Parte da gradual redução da
sensibilidade à insulina que ocorre com o avançar da idade se deve à falta de
atividade física.

A resistência dos tecidos à ação deste hormônio compromete a translocação

dos transportadores de glicose (GLUT-4) para a superfície celular e,
conseqüentemente, a captação da glicose. A RI do indivíduo com SM tem
provavelmente origem multifatorial. Não há dúvidas de que atividade física e
exercício são capazes de, no nível celular, determinar maior captação da
glicose, defeito-chave na fisiopatogênese do DM2. Dessa forma, exercícios
regularmente praticados representam armas valiosas na redução do risco
cardiovascular global destes indivíduos.

Importância e orientação da atividade física no diabetes mellitus tipo 1

Qualquer atividade física associa-se a gasto energético, uma vez que os

músculos responsáveis pelos movimentos utilizam combustível para sua
contração. No repouso, a principal fonte de energia para a musculatura
esquelética resulta da oxidação dos ácidos graxos livres. No início do
exercício, os carboidratos assumem maior importância e tornam-se fontes
eficazes de produção energética. A contribuição percentual dos carboidratos
como fonte primária de energia para contração muscular se eleva à medida
que aumenta a intensidade do exercício. No entanto, em exercícios de longa
duração os ácidos graxos livres passam a ser o substrato energético
preferencial (2).

A insulina é responsável pela sinalização que permite a entrada da glicose

circulante nas células para ser usada como fonte de energia. O principal
mecanismo responsável pela captação de glicose depende da ligação da
insulina ao seu receptor, desencadeando uma cascata de reações
intracelulares que culminam com a translocação de transportadores de glicose
para a superfície celular. Os GLUT4 são os principais responsáveis pela
captação da glicose circulante nos humanos. A prática regular de atividade
física traz efeitos benéficos ao metabolismo da glicose e lípides, resultando
em aumento da sensibilidade à insulina e dos níveis de HDL-c.
O conhecimento sobre os mecanismos pelos quais o exercício eleva a captação
de glicose, especialmente na musculatura esquelética, sofreu consideráveis
avanços. Atividades físicas regularmente praticadas estimulam a captação de
glicose pelos GLUT-4, promovendo a redução da sua concentração sanguínea.
Importante salientar que este benefício da atividade física ocorre por via
independente da ligação da insulina ao seu receptor (3,4). Em decorrência
deste incremento na captação de glicose, em indivíduos normais, o exercício
determina redução dos níveis circulantes de insulina e aumento dos níveis de
glucagon; estes efeitos servem para garantir o fornecimento de glicose pela
quebra do glicogênio hepático durante esta prática, impedindo a queda
exagerada da glicemia (2).

Para indivíduos diabéticos tipo 1, com deficiência na produção de endógena

insulina, manterem os mecanismos de oferta de substratos energéticos de
forma sincronizada é fundamental que tenham bom controle metabólico. Para
tanto se faz necessária a monitorização dos níveis glicêmicos em vários
momentos do dia. Dessa forma, conhecendo os diferentes padrões de variação
glicêmica poderão adequar a quantidade de insulina ao seu plano alimentar e
de atividade física. Em situações de diferentes condições de controle
metabólico as respostas à atividade física também são distintas.

Quando o exercício é realizado por indivíduo bem controlado, isto é,

adequadamente insulinizado, obtêm-se os benefícios de redução da glicemia
em decorrência da captação aumentada de glicose pelas células musculares.
Já o indivíduo diabético mal controlado, sem insulina suficiente para manter a
glicemia próxima do normal, quando submetido a esforço físico, pode ter seu
estado hiperglicêmico agravado e também associado à cetose. Dessa forma,
não é recomendado exercício mesmo que moderado ou intenso a indivíduos
com DM1 em situações de insulinopenia, pois o organismo não apenas deixará
de se beneficiar desta prática, como poderá acentuar a descompensação
metabólica. Para que seja realizado de forma segura, a glicemia capilar pré-
exercício deve ser inferior a 250 mg/dl e a cetonúria negativa.

Valores elevados de glicemia ou cetonemia denotam situação de falta de

insulina, condição esta inadequada à prática de exercício. Importante lembrar
que, fisiologicamente, o jejum prolongado pode levar à cetonúria, a qual,
nessa circunstância, não representa contra-indicação ao exercício desde que o
indivíduo receba aporte calórico adequado. Essa condição de cetonúria de
jejum deve ser lembrada para que não haja erro de interpretação e prejuízo
da eventual atividade física (5).

São inúmeros os benefícios atribuídos à atividade física regularmente

praticada (quadro 1) e em se tratando do portador de DM1 vale ressaltar,
além da melhora do condicionamento físico, o aumento da captação de
glicose pelo músculo, redução da pressão arterial, melhora do perfil lipídico e
da função endotelial (6). Em crianças e adolescentes é fundamental para o
crescimento e desenvolvimento normais, o que torna imperioso o
conhecimento das implicações do exercício no controle do DM1 nesse grupo
especial de indivíduos (5).

Apesar destes benefícios, os estudos que procuraram avaliar o papel do

exercício correlacionado ao controle glicêmico têm sido decepcionantes (7,8).
A atividade física não se relaciona à melhora sustentada do controle
metabólico no DM1. Porém, diversas outras vantagens, tornando estes
indivíduos mais disciplinados em razão desta prática, além de melhorar seu
perfil de risco cardiovascular em médio e longo prazo. Dentre as
consequências indesejadas decorrentes da atividade física, a mais frequente é
a hipoglicemia que ocorre principalmente nos indivíduos bem controlados. Os
sintomas hipoglicêmicos podem surgir durante, logo após ou mesmo horas
depois do término do exercício. Os episódios hipoglicêmicos decorrem de uma
combinação de fatores como excesso de insulina circulante, ingestão
alimentar relativamente baixa ou, ainda, atividade física excessiva.

As hipoglicemias manifestadas 12 a 24 horas após o término do exercício

(hipoglicemia tardia) em geral ocorrem devido a excesso de atividade física,
no que diz respeito à sua duração ou intensidade, associada a nível
inapropriadamente elevado de insulina circulante. Nesta situação ocorre
depleção acentuada das reservas de glicogênio muscular durante a atividade
física, fazendo com que, na presença de insulina, haja direcionamento da
glicose para a recomposição destes estoques musculares, além de um bloqueio
da glicogenólise hepática (9).

Recomendações para a prática de exercício no DM1

Apesar dos programas de exercício isoladamente não terem se mostrado

eficazes na estabilização do controle glicêmico de indivíduos com DM1 (7,8),
ênfase deve ser dada ao desenvolvimento de estratégias que permitam uma
prática segura da atividade física, a fim de que possam, dessa forma, gozar de
outros benefícios. De um modo geral, esta prática deve ser encorajada no
DM1 com base nas evidências de melhora do perfil de risco cardiovascular e
melhora da auto-estima (10). Porém, é fundamental que estes indivíduos
sejam previamente avaliados e educados antes de iniciarem um programa de
exercício. A presença de complicações crônicas (macroangiopatia,
retinopatia, nefropatia e neuropatia) pode se constituir em contra-indicação a
esta prática.

A principal recomendação para otimizar as chances de um programa de

atividade física ser bem-sucedido é que este seja coerente com o estilo
individual de vida. Não raramente o profissional médico necessitará do
educador físico e de outros membros de uma equipe multiprofissional para
envolver o paciente na conscientização e escolha realista das modalidades de
atividade física a serem praticadas. Uma vez definidos os tipos de atividade
física que mais trarão satisfação e melhor se adaptarão ao cotidiano do
indivíduo diabético, existem orientações que são comuns a todos.

Considerando-se as limitações da insulinoterapia no que diz respeito à

variabilidade dos seus efeitos hipoglicemiantes de um dia para outro, é
fundamental que o indivíduo conheça as variáveis que interferem no seu caso
em particular. Embora as recomendações para o exercício tenham que ser
individualizadas, orientações relativas à freqüência de automonitorização da
glicemia, adequação da ingestão de nutrientes, modificações na dose de
insulina e escolha do local de aplicação diante do tipo de atividade física
devem ser generalizadamente lembradas.

A resposta glicêmica ao exercício varia de modo considerável de indivíduo

para indivíduo e de uma atividade para outra. É essencial que indivíduos com
DM1 monitorem sua glicemia antes, durante e após essa prática e que
realizem ajustes na dieta e no regime de insulina com base nestas
informações, minimizando, dessa forma, o risco de hipoglicemia. O uso de
bombas de infusão, acopladas a sensores de glicose tem permitido que
praticantes de exercícios, mesmo os vigorosos, mantenham estabilidade
glicêmica bastante satisfatória.

Sempre que possível, o exercício deve ser realizado após refeições (uma a
duas horas), que, entre outras vantagens, atenua a hiperglicemia pós-prandial
(11). O consumo rotineiro de carboidratos extras previamente à prática deve
ser desaconselhado, pois contribui para aumento de peso. O ajuste da dose de
insulina, precedendo a prática, tem nítida vantagem sobre a ingestão de
calorias extras. Porém, se houver hipoglicemia ou mesmo níveis normais-
baixos de glicemia no início do exercício, a suplementação de carboidratos é
recomendada.

A magnitude da redução da dose de insulina deverá variar com a duração e a

intensidade do exercício, tipo de insulina, momento do dia em que será
realizado e ainda com a sensibilidade individual aos efeitos hipoglicêmicos do
exercício. Nesse sentido, os resultados da automonitorização são
fundamentais para orientar os ajustes necessários nas doses de insulina. Deve
ser lembrado que exercício extenuante de curta duração não raramente causa
hiperglicemia. O uso de alimentos extras (por exemplo, lanche ao deitar) nos
dias de grande atividade física pode ter indicação para se evitar hipoglicemia
tardia.

Em geral, para exercício realizado próximo à hora do almoço por indivíduos

em uso de insulina de ação intermediária (NPH ou lenta), a dose matinal deve
ser reduzida entre 30% e 40% (12). Quando são administradas insulinas de ação
intermediária e rápida, ou apenas a rápida, esta pode ser reduzida em cerca
de 50%, ou ambas podem ser ajustadas. Quanto às insulinas ultralentas (sem
pico), as evidências mostram que a atividade física não interfere na sua
absorção (13). Não existem dúvidas de que o controle intensivo do DM com
múltiplas doses diárias de insulina ou o uso de bomba de infusão possibilita
maior flexibilidade nos ajustes de doses.

Nessa situação, a injeção pré-prandial deveria ser reduzida inicialmente em

torno de 50% e a resposta ao exercício orientaria ajustes posteriores. Pode ser
necessário corrigir a velocidade basal de infusão de insulina para indivíduos
em uso de bomba ou da insulina de ação prolongada para aqueles em regime
de múltiplas doses (basal-bolus), evitando-se, assim, hipoglicemia tardia
noturna.

A absorção de insulina pode ser acelerada se aplicada no membro que está

sendo exercitado (5). Nesta condição, as contrações musculares do membro
exercitado aumentariam a velocidade de absorção da insulina, precipitando a
hipoglicemia. Outro cuidado a ser considerado na prevenção de episódios
hipoglicêmicos é o emprego de material e técnica adequados na injeção de
insulina. O uso indevido da via intramuscular ao invés da subcutânea pode
ocorrer em crianças ou indivíduos magros. Este risco pode ser minimizado pelo
uso de agulhas curtas, injeções cuidadosamente realizadas e preferindo-se a
aplicação na região abdominal.

No DM1, observa-se perda da resposta fisiológica à demanda energética

aumentada no músculo em exercício, podendo apresentar níveis extremos de
insulina, bem baixos ou bem altos, resultando em hiperglicemia intensa ou,
mais freqüentemente, em hipoglicemia. Portadores de DM2 em terapia
insulínica poderão ter conseqüências semelhantes (14).
 Figura 3 – Exercício prolongado e seu impacto na glicemia e cetonemia

O desafio é aprender a adequar a alimentação e terapia insulínica para

permitir uma participação segura em atividades físicas, programadas e não-
programadas, obtendo os maiores benefícios com o mínimo de efeitos
adversos. Não é possível fazer recomendações amplamente aplicáveis ao DM,
mas algumas estratégias podem auxiliar na prevenção de complicações,
servindo de ponto de partida na busca do esquema ideal (15,16).

Os registros dos valores da glicemia e dos alimentos ingeridos ajudam a

determinar um padrão de resposta ao exercício que será útil para adaptar as
refeições ou a insulina à hora e à quantidade de exercício planejada (15,17).
Para indivíduos que se exercitam habitualmente, o planejamento da refeição
e a dose de insulina correspondente podem ser baseados nos padrões de
atividade habitual. Contudo, para aquelas que se exercitam esporadicamente,
2 estratégias são viáveis: antever a atividade física e ajustar a dose de
insulina ou aumentar a ingestão alimentar (17).

O tipo e a quantidade de alimentos necessários para evitar a hipoglicemia

dependerão, particularmente, da intensidade e duração do exercício. Se o
exercício é de curta duração, muitas vezes é melhor evitar consumir
alimentos extras até o término do exercício e, somente após a verificação da
glicemia, pode-se determinar se e quanto de carboidrato extra é necessário.

A escolha do momento para a prática de atividade física deve levar em

consideração os supostos níveis de insulinemia para prevenir variações
indesejáveis da glicemia durante o exercício. A atividade física realizada à
tarde ou no início da noite aumenta o risco de hipoglicemia noturna. Quando
isso ocorre, a ingestão de carboidratos adicionais (de absorção lenta) faz-se
necessária antes de deitar e, caso a glicemia se mantenha baixa, deve-se
repetir o procedimento durante a noite (15,16).

Figura 4 – Principais causas de hipoglicemia durante o exercício

A verificação dos valores glicêmicos uma hora antes da atividade física não-
planejada ou intensa pode auxiliar na decisão dos ajustes na alimentação ou
na insulina. Se a glicemia estiver em 100 mg/dl antes do exercício, um lanche
prévio é recomendável. Se entre 100 e 150 mg/dl, o exercício pode ser feito
e, se necessário, com um lanche após. Se a glicemia estiver em 250 mg/dl
(precário controle metabólico e não-ingestão alimentar excessiva), deve-se
pesquisar elevação das cetonas. Se estiver em níveis elevados antes do
exercício, insulina deve ser administrada para corrigir a subinsulinização ou
opta-se pela não-realização de exercício naquele momento (17).
 Figura 5 – Recomendações para exercícios no DM1

Nem sempre é possível antecipar a necessidade de diminuir a dose de

insulina, porque frequentemente os indivíduos se deparam com atividades não
planejadas, especialmente crianças. Nesse caso, a ingestão de carboidratos
pode ter grande importância para evitar a hipoglicemia. A absorção e a
disponibilidade metabólica podem ser aceleradas se o carboidrato ingerido
estiver sob a forma de açúcares simples (suco de frutas, balas ou produtos
disponíveis comercialmente para tratamento da hipoglicemia). Tais substratos
prontamente absorvíveis são mais indicados durante a atividade física ou no
pós-exercício imediato. Por outro lado, os carboidratos complexos de
absorção lenta são mais úteis para reduzir o risco de hipoglicemia nas horas
subseqüentes ao término do exercício. Isto é de particular importância, se o
exercício for realizado ao entardecer ou anoitecer devido ao risco de
hipoglicemia noturna (14,15).

Em suma, não há um tipo de exercício mais indicado para o DM1.

Praticamente todas as formas de atividade física podem ser realizadas pelo
indivíduo diabético, adequadas as suas preferências e possibilidades. É
consenso que ênfase deve ser dada ao ajuste do esquema terapêutico,
permitindo a participação segura, principalmente de crianças e jovens. Dessa
forma, todos terão a oportunidade de se beneficiar desta prática à
semelhança da população geral não-diabética.

A experiência dos diferentes profissionais envolvidos na promoção da

atividade física revela que, levando-se em conta as características individuais,
a escolha da modalidade que mais bem-estar traz ao indivíduo é aquela que
tem a maior chance de ser sustentada em longo prazo. Em se tratando do
DM1, atividade física não se associa consistentemente à melhora do controle
glicêmico, embora revertam numa série de vantagens do ponto de vista
cardiovascular e psicológico.

BENEFÍCIOS E PRESCRIÇÃO DE ATIVIDADE FÍSICA NO DIABETES MELLITUS

TIPO 2

Importância da atividade física ou exercício no DM2

É de longa data a constatação de que a inatividade física associa-se a excesso

de peso e doenças que elevam o risco cardiovascular. Mais recentemente,
dados da União Européia sugerem que a redução do gasto energético
especialmente no lazer pode ser o maior determinante da atual epidemia de
obesidade.

O impacto deletério do sedentarismo no risco cardiovascular foi sedimentado

por estudos epidemiológicos da década de 1960 (18). As evidências apontadas
pelos estudos de Framingham foram posteriormente confirmadas em outras
coortes: indivíduos mais ativos, independente do índice de massa corporal
(IMC) no início do período de seguimento, tiveram menores incidências de DM,
enquanto os inativos apresentaram maior morbimortalidade cardiovascular
(19,20). Mais recentemente, verificou-se que os baixos níveis de atividade
física e de condicionamento cardiorrespiratório são preditivos do
desenvolvimento de SM (21,22).

Está muito difundido na literatura o papel protetor da atividade física para

diversas doenças, em especial as metabólicas e cardiovasculares. No entanto,
não raramente indivíduos deixam de ter tais benefícios por entender que
estes só seriam obtidos por meio de exercícios programados, como aqueles
oferecidos em clubes ou academias de ginástica. Atividades físicas não-
programadas rotineiras – como andar e subir escadas – pode trazer grandes
benefícios à saúde, particularmente daqueles portadores de SM. OSurgeon
General’s Report on Physical Activity and Health (23) recomenda que
indivíduos acumulem 30 minutos de atividade física moderada na maior parte
dos dias da semana de forma contínua ou intervalada. Alguns dos múltiplos
efeitos benéficos decorrentes desta prática estão no quadro a seguir (24):
Figura 6 – Impacto da dieta e o do exercício sobre os lípides sanguíneos.
Figura 7 – Correlação entre aumento de peso e aumento dos níveis de pressão
arterial

Os benefícios, em grande parte, são atribuídos às modificações

hemodinâmicas (25) e na composição corporal, que resultam em melhora na
ação da insulina (26). Apesar da intensificação da atividade física poder
provocar perda ponderal a qual per se potencializa benefícios metabólicos e
cardiovasculares, tais efeitos independem da redução da adiposidade corporal
(27-29). Achados em participantes de um estudo de intervenção
comportamental, submetidos a exercício isolado ou combinado a um plano
dietético para perda de peso, mostraram que o aumento do consumo máximo
de oxigênio (VO2máx) e a redução de peso independentemente contribuíram
para melhorar a sensibilidade à insulina (29). Os mecanismos responsáveis por
esta melhora devem ser distintos e sinérgicos.

O exercício aumenta a sensibilidade à insulina por alterar enzimas oxidativas,

determinando a translocação de GLUT-4 para membranas celulares no
músculo (30). O importante, do ponto de vista prático, é que existem hoje
amplas evidências do papel protetor da combinação atividade física e perda
de peso, particularmente na progressão ao DM2 em indivíduos de alto risco
(31,32). Além disso, no DM2 os reconhecidos benefícios sobre o perfil
cardiometabólico decorrente da prática regular de atividade física (quadro 2)
fizeram com que esta integrasse definitivamente os esquemas terapêuticos.
Vários estudos associam inatividade física à deposição preferencial de gordura
no território visceral (33) e há evidências de que o exercício crônico reduz em
especial a gordura intra-abdominal (34,35). A alta atividade lipolítica da
gordura visceral e a produção de fatores pró-inflamatórios comprometem a
ação insulínica, provocam distúrbios metabólicos e predispõem à aterogênese
(36,37). O tecido adiposo produz adipocinas (interleucinas, TNF-α,
angiotensinogênio, PAI-1, leptina, adiponectina, resistina, visfatina) que
influenciam o metabolismo glico-lipídico e a integridade do sistema
cardiovascular (38,22). Um dos mecanismos pelo qual o exercício melhora o
perfil cardiovascular relaciona-se à redução da secreção de TNF-α e aumento
da adiponectina (39,40).

Exercício acompanhado de hipertrofia do tecido muscular, importante sítio de

ação insulínica, concorre para maior captação tecidual de glicose, requerendo
menor insulinemia para manter a homeostase da glicose. Mudanças na
distribuição do tecido adiposo, induzidas tanto por exercício aeróbio como
anaeróbio (34,41), podem reduzir a produção de ácidos graxos e citocinas,
melhorando a sensibilidade à insulina.
É inquestionável o importante papel de um estilo de vida saudável que inclui a
atividade física para prevenção de doenças. Embora a manutenção de peso
saudável seja importante medida no combate a RI, a prática clínica mostra
que pode se constituir num dos maiores desafios dos profissionais da saúde.
Dados consistentes comprovam a eficácia de medidas não-farmacológicas e
farmacológicas (31,32) na prevenção do DM2 e também o HERITAGE Family
Study revelou benefícios do exercício na prevenção e controle da SM (42,26).

Dados mais recentes do Finnish Diabetes Prevention Study revelaram que a

intervenção no estilo de vida reduziu as concentrações de marcadores
inflamatórios (PCR e IL-6) sugerindo efeito anti-inflamatório crônico,
possivelmente dependente de ambos, mudanças na atividade física e dieta.
 Figura 8 – Componentes da síndrome metabólica e frequência de FRCV

Prescrevendo atividade física para indivíduos com DM2

Uma vez portador de DM2 ou de SM, exercitar-se assume papel ainda mais
relevante no dia-a-dia, uma vez que passa a ser modalidade terapêutica
dirigida a um de seus principais defeitos fisiopatogênicos, a RI. Porém, a
prescrição do exercício requer análise do quadro individual, particularizando
as limitações e riscos e identificando aquelas potencialmente capazes de
trazer satisfação pessoal e os maiores benefícios.

A Associação Americana de Diabetes – ADA (43) periodicamente publica suas

recomendações de atividade física para portadores de DM. O quadro 3 mostra
a classificação segundo a intensidade, adotada pela ADA com base no relatório
do Surgeon General (44).
Em se tratando do DM2 que atinge indivíduos em idade mais avançada, com
diagnóstico clínico estabelecido anos após do início da doença e cujo risco
cardiovascular é equivalente a de um coronariopata, a avaliação prévia para
rastreamento de complicações crônicas é fundamental. Dessa forma, está
indicada a investigação de macroangiopatia e das demais que podem
contraindicar certos tipos de atividade física. A ADA (43) sugere estratégias
para avaliar as complicações e, considerando os resultados destas avaliações,
as atividades físicas a serem individualmente propostas.

Avaliação da macroangiopatia

Para realizar atividade física leve (25 anos quando o indivíduo tiver DM2 há
mais de 10 anos ou DM1 >15 anos, ou na presença de complicações crônicas
(43). Alterações eletrocardiográficas inespecíficas requerem testes adicionais
como a cintilografia do miocárdio com radioisótopo. Indivíduos com
coronariopatia estabelecida à avaliação da resposta isquêmica ao exercício é
obrigatória, a fim de conhecer a predisposição a arritmias e determinar seus
limites.

Além do território coronariano, os membros inferiores devem ser examinados

no planejamento do programa de atividade física. A avaliação clínica da
doença arterial periférica pode ser complementada por medidas de pressão
com doppler (tornozelo e hálux). Sua presença pode não ser contra-indicação
absoluta à atividade física; porém, deve ser supervisionada.

Avaliação da microangiopatia
Indivíduos com retinopatia proliferativa submetidos à atividade física
extenuante podem desenvolver hemorragia vítrea ou descolamento de retina.
Portanto, devem ser evitados particularmente exercícios de força que exijam
manobra de Valsalva. Há propostas de estratificação do risco da atividade
física em indivíduos segundo graus de retinopatia o que auxilia na adequação
da prescrição (46).

Portadores de nefropatia clínica (macroproteinúricos) geralmente apresentam

baixa capacidade para atividade física. Não existe razão para impedir
atividades físicas leves ou moderadas a indivíduos com micro ou
macroproteinúria, mas a ADA considera que estes devem ser desencorajados
para as de alta intensidade, a menos que a pressão arterial seja
cuidadosamente monitorada.

Avaliação de neuropatias

Redução da sensibilidade em membros inferiores, exercícios de impacto e

repetitivo podem ocasionar ulceração ou mesmo fraturas. Dessa forma, são
mandatórios testes de sensibilidade tátil, vibratória e de reflexos tendinosos.
A insensibilidade ao monofilamento de 10g nos pés é indicativa de perda da
sensação protetora contra traumas. Atividades físicas como longas caminhadas
e corrida estão contra-indicadas, podendo ser substituídas por natação ou
bicicleta. A neuropatia autonômica pode limitar a capacidade física do
indivíduo com DM, além de aumentar o risco de evento cardiovascular durante
esta prática.

As principais manifestações são a taquicardia de repouso e a hipotensão

postural. Morte súbita e infarto do miocárdio silencioso têm sido atribuídos à
neuropatia cardíaca. Hipotensão e hipertensão após exercício vigoroso
ocorrem mais frequentemente em neuropatas. Para indivíduos com distúrbio
da termoregulação, recomenda-se que evitem exercitar-se em locais muito
frios ou quentes e a estarem atentos para hidratação adequada.

Indivíduos diabéticos tipo 2, de diferentes faixas etárias e condições clínicas,

requerem programas de atividade física distintos para torná-la a mais
benéfica e prazerosa possível. Independente do programa escolhido deve
estar bem compensado, hidratados e adequadamente vestidos e calçados; as
sessões de atividade física devem incluir períodos de aquecimento e
desaquecimento com exercícios aeróbios de baixa intensidade e alongamento.

Benefícios da atividade física ou exercício no DM2

Até o final do século, a maioria dos estudos em DM2 e risco cardiovascular

enfocaram o valor de atividades físicas predominantemente aeróbias no
controle dos mesmos. Em passado mais recente, a importância da combinação
de atividades físicas aeróbias e aneróbias têm sido ressaltadas, tanto em
indivíduos diabéticos jovens como nos mais idosos (47).

Ambos os tipos de atividade física são capazes de melhorar a sensibilidade à

insulina e a hipertrofia da musculatura esquelética induzida pelos exercícios
de resistência podem trazer benefícios adicionais inclusive para idosos,
contribuindo para o equilíbrio e prevenindo quedas e fraturas comuns nesta
faixa etária. Importante assinalar que foi demonstrado que o destreinamento
de 3 meses reverte os benefícios do exercício sobre a RI.

Os estudos que revelaram benefícios desta prática no metabolismo da glicose

envolveram programas de atividade física com intensidade entre 50-80% da
VO2máx, 3 a 4 vezes por semana, com sessões de 30-60 minutos (48). Tais
programas resultaram em decréscimos de 10-20% dos níveis de HbA1c basal de
indivíduos com DM2 tipicamente resistentes à insulina.

A ADA (43) critica estes estudos, pois nem sempre tiveram aleatorização
adequada dos subgrupos analisados, podendo haver confundimento com outras
mudanças instituídas no estilo de vida. Efeitos favoráveis de exercícios de
resistência sobre a sensibilidade à insulina são relatados mais comumente em
amostras de indivíduos com DM1, mas há também evidências no DM2 de que a
RI avaliada pelo HOMA-IR caiu em resposta ao treinamento aeróbico e ao de
resistência.

Atividades físicas com predomínio do metabolismo aeróbio, praticadas

regularmente e combinadas com menor ingestão calórica, resultam em
aumento no condicionamento cardiovascular e redução da adiposidade
corporal, contribuindo para atenuação dos fatores de risco cardiovascular
(48,49). Alguns estudos incluíram especificamente indivíduos com DM2 e com
frequência outras mudanças dietéticas e comportamentais foram instituídas
dificultando isolar os benefícios exclusivos da atividade física (50). De
particular interesse são os resultados de maior redução da adiposidade intra-
abdominal (34,41), mais intimamente associada às anormalidades metabólicas
e doenças cardiovasculares.

Estudos em indivíduos sem DM apontam proteção da atividade física a eventos

cardiovasculares. No Northern Manhattan Study (51) demonstrou-se efeito
protetor da atividade física no lazer sobre o risco de derrame cerebral
isquêmico em idosos, tendo sido a caminhada a forma mais comum de
atividade física. Na mesma linha, o Reykjavic Study (52) revelou a importância
da regularidade na prática de atividade física ao longo da vida para que haja
efetiva proteção contra eventos cerebrovasculares.

Recentemente, a American Heart Association (AHA) divulgou consenso sobre

atividade física para indivíduos com DM visando à proteção cardiovascular. Tal
publicação inclui a prescrição dos tipos de exercício, acompanhado do nível
de evidência correspondente a cada recomendação (quadro 4).

Eventos cardiovasculares são comuns no indivíduo com DM2, uma vez que
apresenta também hipertensão e dislipidemia. No entanto, as 3
anormalidades podem ser minimizadas pela prática regular de atividade
física. Redução dos níveis pressóricos em resposta a programas prolongados de
atividade física tem sido documentada indivíduos hipertensos sem e com DM
(25,46). Atividade física regular tem se mostrado eficaz em elevar os níveis de
HDL-c e reduzir os de triglicérides (49). A melhora do estado pró-inflamatório
também concorre para atenuar o risco cardiovascular. Porém, possíveis
benefícios da atividade física na fibrinólise em indivíduos diabéticos tipo 2
ainda não estão suficientemente comprovados.

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Adesão ao tratamento, importância da família e intervenções
comportamentais em diabetes

Capítulo 7

Dra. Fani Eta Korn Malerbi

Os fatores psicossociais são as influências mais

importantes que afetam o cuidado e o tratamento do
diabetes (Delamater, 2007).

Um grande interesse na pesquisa de aspectos psicológicos

do diabetes começou há cerca de 30 anos paralelamente a
um fortalecimento da ideia de que controlar os níveis de
glicemia deveria ser mais do que impedir episódios agudos
de ameaça à vida. Há mais de uma década dispomos de
amplas evidências de que a manutenção dos níveis
glicêmicos dentro da amplitude normal é capaz de impedir
a ocorrência das complicações crônicas do diabetes
(DCCT, 1993; UKPDS, 1998). Estudos mais recentes têm
sugerido a possibilidade de prevenção do diabetes tipo
2 por meio de mudanças no estilo de vida (Diabetes
Prevention Program [DPP], 2002).

Para manter os níveis glicêmicos dentro de uma amplitude normal, o paciente

precisa enfrentar uma série de desafios. Deve mudar seus hábitos de vida,
gerenciar sua doença 24 horas/dia, executar várias tarefas diárias, como
tomar medicamento (comprimidos orais e/ou injeção de insulina), cuidar da
alimentação, praticar atividade física regularmente e monitorizar suas
flutuações glicêmicas.

No caso do diabetes tipo 1, o tratamento atual requer múltiplas mensurações

da glicemia capilar, várias injeções diárias de insulina ou administração de
uma bomba de infusão de insulina, atenção constante ao que é comido e à
atividade física praticada.

As novas abordagens terapêuticas para todos os tipos de diabetes exigem não

apenas um maior envolvimento por parte dos pacientes, mas também das
pessoas que lhes fornecem apoio social.

Sabe-se que um controle glicêmico pobre gera frustração e está associado

com uma pobre qualidade de vida (Polonsky, 2000). Estudos que têm avaliado
o emprego da bomba de infusão de insulina como parte do tratamento do
diabetes verificaram que a obtenção de um controle mais preciso dos níveis
glicêmicos está associada a uma melhora na qualidade de vida do paciente,
uma redução do medo de hipoglicemia e uma melhor adaptação ao diabetes
(Halford, Harris, 2010). Porém, o sucesso do tratamento deve ser medido não
apenas pelos valores de glicemias, mas também pelos comportamentos
apresentados na família, no grupo de amigos, na escola e no trabalho.

O número crescente de publicações enfocando os aspectos psicológicos no

tratamento do diabetes atesta o reconhecimento da importância desses
aspectos. Os livros editados por Barbara Anderson e Richard Rubin (1996,
2002) e por Frank J Snoek e T Chas Skinner (2000, 2005), respectivamente nos
EUA e na Europa, oferecem uma perspectiva da aplicação da Psicologia no
cuidado do diabetes.

O objetivo deste capítulo é focalizar as questões envolvidas na adesão ao

tratamento, enfatizar a importância da família para o auto-cuidado e
apresentar algumas estratégias de intervenção comportamental no
tratamento do diabetes.

Adesão ao tratamento

A adesão ao tratamento pode ser definida como a extensão na qual os

comportamentos da pessoa correspondem às recomendações dos profissionais
de saúde. No caso específico do diabetes que requer um tratamento
complexo, a adesão engloba muitos comportamentos de naturezas diferentes.
Sob a perspectiva comportamental, ao invés de classificar o indivíduo como
aderente ou não, deve-se analisar o contexto no qual os comportamentos de
adesão ocorrem ou não.

Pesquisas realizadas em vários países têm apontado que a adesão ao

tratamento do diabetes é, em geral, pobre, especialmente no que se refere
aos itens alimentação e exercícios físicos (Borus, Laffel, 2010).

Os fatores associados à pobre adesão ao tratamento de diabetes podem ser

classificados em três conjuntos principais: 1) características do tratamento; 2)
comportamentos do paciente e 3) fatores sociais (Tabela 1).
1) Características do tratamento do diabetes. O fato de o diabetes ser uma
doença crônica e o seu controle requerer a apresentação de várias
modalidades de comportamentos são as principais características associadas
com a pobre adesão ao tratamento. Ao receber o diagnóstico de diabetes, a
pessoa deve alterar seu estilo de vida, que é, talvez, a mudança de
comportamento mais difícil de ser conseguida. O tratamento do diabetes
interfere na rotina, choca-se com atividades sociais relacionadas com o comer
e beber e não segue um conjunto de regras fixas. Além disso, o tratamento
pode produzir efeitos colaterais e riscos associados (ganho de peso,
hipoglicemia, etc.), tem um custo financeiro elevado e a pessoa precisa
gastar um tempo do seu dia-a-dia, cuidando-se.

É importante salientar que o bom controle do diabetes não depende

exclusivamente de uma adesão ao tratamento e os resultados negativos
eventualmente produzidos pela auto-monitorização podem punir o
comportamento de medir a glicemia.

2) Comportamentos do paciente. A obtenção de informação sobre o diabetes

e seu tratamento e a aquisição de habilidades específicas, tais como a auto-
monitorização da glicemia, a auto-aplicação de injeções ou o manejo de uma
bomba de infusão de insulina e a administração de situações que diferem da
rotina constituem um pré-requisito para o auto-cuidado.

A forma como a pessoa enfrenta as dificuldades relacionadas ao diabetes

também pode interferir na sua adesão ao tratamento. Por exemplo, se a
pessoa esconder a sua condição, dificilmente poderá apresentar os
comportamentos de auto-cuidado em público. Além disso, apenas se o
indivíduo acreditar nos benefícios do tratamento e na possibilidade de
controlar a sua doença apresentará um comportamento ativo no seu
tratamento.
3) Fatores sociais. Um dos principais fatores sociais associados à baixa adesão
ao tratamento é a pobre comunicação entre o profissional da saúde e o
paciente. A linguagem técnica de difícil compreensão, utilizada por muitos
profissionais da saúde, e instruções demasiadamente genéricas fornecidas por
estes impedem que o portador tenha clareza sobre quais são os
comportamentos de auto-cuidado necessários. Além disso, um plano de
tratamento terá maior probabilidade de ser incorporado na vida da pessoa se
uma discussão aberta esclarecer o sentido das várias tarefas requeridas.

A falta de apoio dentro e fora da família, a discriminação do portador de

diabetes, sua exclusão do ambiente social e a comiseração são outros fatores
associados com a pobre adesão ao tratamento.

Importância da família

O cuidado efetivo do diabetes requer um envolvimento de toda a família

qualquer que seja a idade do paciente.

Quando o diabetes ocorre em crianças, os pais assumem toda a

responsabilidade pelo tratamento. Com o tempo, a criança vai adquirindo
condições de desempenhar um papel cada vez mais ativo no seu tratamento.
A autonomia da criança depende mais da sua maturidade do que da idade
cronológica. Quando há muita pressão para que os valores da glicemia sejam
normais, frequentemente a pessoa omite os valores anormais ou “fabrica”
bons resultados.

Alguns autores consideram que as relações familiares são a variável mais

importante para predizer a adesão ao tratamento nos primeiros anos da
doença. Quando há coesão, organização e apoio familiares há uma melhor
adesão ao tratamento e um melhor controle metabólico em crianças,
adolescentes e adultos com diabetes (Leonard, Garwick e Adwan, 2005;
Ingerski, Anderson, Dolan, Hood, 2010).

Famílias que não reconhecem o esforço dos portadores, criticam em excesso

os desvios, apresentam uma supervisão insuficiente dos comportamentos de
crianças pequenas ou uma supervisão exagerada dos comportamentos de
adolescentes contribuem para a ocorrência de uma pobre adesão (Wiebe,
Berg, Korbel et al., 2005).

Comentários críticos, hostilidade, envolvimento emocional exagerado e

ansiedade apresentados por pais têm sido relacionados com um controle
metabólico pobre de crianças e adolescentes portadores de diabetes (Fiese e
Everhart, 2006; Herzer, Vesco, Ingerski et al., 2011).

Muitas vezes, observa-se a ocorrência de um ciclo vicioso: a falta de adesão

encontrada principalmente em adolescentes gera um crítica por parte de seus
pais, a qual, por sua vez, torna-se uma fonte adicional de conflitos que
somada à crescente negatividade dos pais leva o jovem a piorar a sua adesão
ao tratamento (Lewin, Heidgerken, Geffken et al., 2006).

Intervenções comportamentais

Muitas estratégias de intervenção dirigidas para portadores de diabetes, tais

como grupos psicoeducacionais, acampamentos de férias, terapias individuais
e familiares, têm sido desenvolvidas para melhorar a adesão ao tratamento,
aumentar o repertório de habilidades sociais, ensinar estratégias de
enfrentamento do estresse e melhorar a comunicação familiar. A educação
em diabetes tem se mostrado uma excelente estratégia para promover a
adaptação a essa condição (Scheen, Bourguignon, Guillaume, 2010).

É necessário esclarecer que as informações sobre o diabetes e seu tratamento

são condição necessária, mas não suficiente, para a pessoa apresentar
comportamentos apropriados de auto-cuidado. As intervenções mais eficazes
são multifacetadas e incluem fornecimento de informações, modificação de
comportamento e estratégias que tornam a pessoa capaz de administrar as
situações enfrentadas no cuidado do diabetes (Knight, Dornan, Bundy, 2006)

Terapias comportamentais dirigidas ao sistema familiar têm sido avaliadas

como eficazes não apenas para melhorar o relacionamento e a comunicação
familiares, mas também para aumentar a adesão ao tratamento e melhorar o
controle metabólico (Wysocki, Harris, Buckloh et al., 2006).

Vários programas educativos têm sido testados para aumentar a adesão a um

ou a vários itens do tratamento. No nosso meio, Fechio e Malerbi (2004)
realizaram uma pesquisa com o objetivo de verificar se um programa de
atividade física aumentaria a frequência de se exercitar em pacientes
sedentários portadores de diabetes. Participaram 14 pessoas entre 36 e 70
anos de idade, a maioria com diabetes tipo 2. O programa empregou um
sistema de pontos que eram trocados por artigos esportivos e itens de cuidado
do diabetes para incentivar as pessoas a participarem das aulas. Além disso,
para metade da amostra, os familiares foram envolvidos no programa de
atividade física. Os resultados indicaram que o envolvimento familiar
contribuiu para a adesão ao programa de atividade física pelos portadores de
diabetes, principalmente quando o familiar também participava da atividade
física praticada pelo aluno. A intervenção também teve como efeito uma
mudança no estilo de vida dos participantes, os quais aumentaram
significativamente o tempo que gastavam em atividade física fora das aulas.

A autora tem empregado estratégias psicoeducacionais dirigidas a jovens

portadores de diabetes e seus familiares na Associação de Diabetes Juvenil de
São Paulo (ADJ) desde 1997. Em sete encontros (uma hora e meia de duração)
são fornecidas informações a respeito do diabetes e do seu tratamento, são
discutidas as dificuldades de integração do portador na família e no grupo de
amigos e incentiva-se a troca de experiências dos problemas cotidianos
relacionados ao diabetes com ênfase nas possíveis soluções. Com as crianças,
são desenvolvidas atividades lúdicas sempre relacionadas ao diabetes. Com os
adolescentes, as atividades consistem de discussão em grupo, relato de
vivências e uso de dramatizações de situações sociais que possibilitam a
aquisição de novos comportamentos de ajustamento. Com os pais, enfatiza-se
a importância do apoio familiar no tratamento do diabetes.

Uma avaliação sistemática da eficácia dessas estratégias envolveu o emprego

de três questionários dirigidos a 30 familiares antes e depois da intervenção.
Dezesseis familiares participaram dos grupos psicoeducativos e 14 familiares
constituíram o grupo de controle. Os resultados mostraram que a intervenção
foi capaz principalmente de melhorar o nível de informação sobre o diabetes
e fortalecer o apoio dos pais sobre os comportamentos de auto-cuidado de
seus filhos (Malerbi, 2005).

Compartilhar as experiências com outras pessoas auxilia pacientes e

familiares no enfrentamento do diabetes. Após participarem de programas
educativos, portadores e familiares passam a aceitar melhor o
diabetes, aumentam a adesão ao tratamento e melhoram sua qualidade de
vida.

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Depressão e Diabetes

Capítulo 8

Dr. Paulo Jacques Monteiro Leite

Introdução

Importância Clínica

O diabetes mellitus (DM) é uma doença crônica associada

a elevado estresse emocional devido às inúmeras
implicações de seu manejo, que envolvem medicações de
uso contínuo e mudanças de hábitos de vida como dieta e
atividade física. A prevalência da depressão é maior em
pacientes portadores de diabetes (9-14%), quando
comparados com a população geral (4-6%). Em indivíduos
portadores de diabetes mal controlada a depressão é
ainda mais freqüente e associada a menor aderência ao
tratamento medicamentoso e dietético. A depressão é um
fator contribuinte para a dificuldade de controle
metabólico, baixa qualidade de vida e aumento da
morbidade e mortalidade.

Hassan e col. estudaram uma população americana

multirracial de 222 crianças e adolescentes (8-17 anos)
portadores de DM-1 e observaram a presença de depressão
em 3% dos pacientes com bom controle glicêmico,
contrastando com 9.5% dos pacientes mal controlados. A baixa condição sócio-
econômica foi também associada a um pior controle glicêmico (p< 0.002). Os
adolescentes demonstraram maior propensão à depressão.

A depressão também pode ser considerada como um fator de risco para o

desenvolvimento de diabetes tipo 2 (DM-2). Um estudo americano, com
15.972 adultos (45-64 anos) acompanhados por 6 anos, demonstrou a
associação de sintomas depressivos na primeira avaliação com um aumento do
risco de desenvolver diabetes em 63%. Esta associação persistia mesmo após
ajustes para hábitos de vida (tabagismo, atividade física, ingesta calórica) e
co-variantes metabólicas (insulina de jejum, glicemia, lipídios, pressão
arterial e obesidade).

Um dos mecanismos pelo qual a depressão poderia induzir o aparecimento do

diabetes é através do aumento dos hormônios contra-reguladores (cortisol e
catecolaminas) secundário à estimulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
e do sistema nervoso simpático.
A depressão como outras formas de psicopatologia são subestimadas na
população com mais de 60 anos, devido ao fato destes indivíduos minimizarem
as queixas de tristeza, anedonia e outros sintomas depressivos. No caso de
crianças e adolescentes a irritabilidade pode ser um sintoma ligado a
depressão.

A avaliação clínica sistemática de rastreamento para detectar a presença de

depressão no paciente portador de diabetes, deve ser uma rotina em todas as
faixas etárias.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico e manejo terapêutico da depressão tem uma impacto direto na

melhoria da qualidade de vida e diminuição das complicações do diabetes. Os
pacientes portadores de diabetes associado a depressão maior não
diagnosticada apresentam maior utilização dos serviços de saúde e maiores
índices de complicações.

Pacientes deprimidos em geral não se queixam espontaneamente de

alterações do humor ou depressão nas avaliações clínicas de rotina. A
depressão freqüentemente se manifesta através de sintomas somáticos
diversos, como tontura, cefaléia, lombalgia, fraqueza, fadiga, distúrbios do
sono, náusea, constipação e disfunção cognitiva (déficits na atenção e
memória).

O perfil do sono, como duração, presença de despertares noturnos, ronco ou

apneia, devem sem ser avaliados com intuito de rastreamento da presença da
Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono (SAOS), que é bastante frequente nos
indivíduos portadores de diabetes.

Depressão Maior

Conforme critérios da Associação Americana de Psiquiatria (vide tabela 1), o

diagnóstico de depressão maior deve ser feito pela presença de ao menos
cinco dos nove sintomas a seguir, na maior parte do dia, com evolução de 2 ou
mais semanas e associados à alteração funcional e/ou ocupacional: 1) humor
deprimido, 2) diminuição do interesse em atividades prazerosas, 3) perda ou
ganho de peso significativo, 4) insônia ou hipersônia, 5) agitação ou retardo
psicomotor, 6) fadiga ou perda de energia, 7) sentimento de inutilidade ou
culpabilidade excessiva, 8) dificuldade de concentração, indecisão, 9)
pensamento recorrente de morte (10).

A depressão maior é caracterizada por episódios depressivos recorrentes,

podendo ocorrer em todas as faixas etárias, sendo 2 a 3 x mais freqüente nos
parentes de primeiro grau de indivíduos deprimidos do que na população
geral. Os fatores de risco para as recaídas são: história de vários episódios
depressivos prévios, falta de aderência ou descontinuidade ao tratamento
medicamentoso, estresse emocional no ambiente de convívio e doença
associada. Após o primeiro episódio de depressão, o risco de recaída é de 50%,
chegando a 80% após 3 episódios.

Transtorno Bipola

O transtorno bipolar deve ser diferenciado da depressão maior, pois apresenta

particularidades significativas na abordagem terapêutica, pois apresentam
grande risco de virada polar: desencadeamento de um episódio maníaco pelo
uso de antidepressivo em monoterapia.

Os dois subtipos mais importantes do transtorno bipolar são os tipos I e II. O

transtorno bipolar tipo I é caracterizado pela história de um ou mais episódios
de mania (Tabela 2) com ou sem a presença de depressão. O transtorno
bipolar tipo II é definido pela história de um ou mais episódios de hipomania
(Tabela 3) associado a critérios para depressão maior.

A diferença entre mania e hipomania (tabela 3) é a associação da mania com

disfunção social e/ou ocupacional significativa, presença de sintomas
psicóticos e também a necessidade de internamento hospitalar para controle
dos sintomas.

Apesar da prevalência do transtorno bipolar estar em torno de 1%, quando

consideradas as formas mais leves deste transtorno (o chamado espectro
bipolar), estudos indicam uma prevalência de até 6% da população geral.
Frequentemente os pacientes com transtorno bipolar tipo II mais graves são
diagnosticados e tratados como esquizofrênicos, devido aos episódios
psicóticos; em outras, nas formas mais leves do transtorno, como deprimidos,
devido ao não reconhecimento de alguns sintomas, como irritabilidade,
impulsividade e hiperatividade.

O início da doença geralmente se manifesta no fim da adolescência e início da

idade adulta. A recorrência da mania após o primeiro episódio é maior que
90% e está associada a elevado risco de abuso de drogas e álcool (60%), além
de suicídio (19%) ao longo da vida.

Devido ao alto risco de recorrência e elevada morbidade associada ao

transtorno bipolar, a manutenção do tratamento deve ser recomendada após
o primeiro episódio maníaco com o objetivo de prevenção das recaídas e
otimização funcional.

TRATAMENTO

Considerações Gerais
No tratamento da depressão maior e transtorno bipolar o efeito coadjuvante
da psicoterapia, em especial a Terapia Cognitivo Comportamental(TCC), tem
recebido grande destaque pela sua significativa eficácia terapêutica.

Indivíduos portadores de diabetes e doença cardiovascular devem ser

avaliados com uma atenção especial, pois apresentam alta prevalência de
depressão além de particularidades na escolha do antidepressivo.

A Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono (SAOS) pode apresentar-se com

sintomas semelhantes aos observados na depressão, como sonolência diurna,
perda da energia, dificuldade de concentração e déficit de memória. Na
população de portadores de diabetes tipo 2, existe uma alta prevalência de
SAOS, com maior risco para indivíduos obesos e idosos, estando relacionada
com pior controle glicêmico e complicações cardiovasculares.

A otimização da qualidade e duração do sono, através de medicações

antidepressivas com efeito sedativo e uso do Cpap na presença de apneia
obstrutiva do sono, deve ser considerada como coadjuvante no tratamento do
controle glicêmico.

Os benzodiazepínicos de uma forma geral devem ser usados apenas em

situações específicas e por curto período de tempo como é o caso do
alprazolam nas crises de pânico.

Efeito Placebo

Várias publicações científicas e da mídia tem questionado a eficácia

terapêutica dos antidepressivos. Uma recente revisão do FDA (Food & Drug
Administration) mostrou que metade dos estudos clínicos com antidepressivos
no tratamento da depressão maior foram negativos. Por outro lado tem sido
observado um crescente aumento na magnitude da resposta clínica do placebo
nos estudos de depressão maior.

A fim de definir quais os fatores relacionados com a diferença nos índices de

eficácia do placebo em vários estudos clínicos com antidepressivos na
depressão maior, Posternak e Zimmerman realizaram uma meta-análise, onde
foram selecionados 41 estudos duplos-cegos e placebos-controlados,
publicados no período de 1992 a 2001. Os autores concluem que o maior
números de consultas no início do tratamento tem efeito adicional à eficácia
clínica tanto dos antidepressivo como dos placebo.

Depressão Maior

O tempo de tratamento medicamentoso após o primeiro episódio de depressão

maior deve ser definido conforme a gravidade e o grau da resposta clínica dos
sintomas depressivos, sendo em média de 12 meses. A dose recomendada para
a manutenção deste tratamento deve ser a mesma usada na obtenção da
remissão dos sintomas. Em pacientes com 3 ou mais episódios de depressão
maior ao longo da vida, o tratamento de longo termo deve ser considerado,
podendo variar de 5 anos até indefinidamente nos casos mais graves.

O efeito terapêutico pleno dos antidepressivos pode levar até 4 semanas,

porém na presença de efeitos colaterais intoleráveis no início do tratamento,
a descontinuação deve ser feita de forma rápida e substituído por outra droga
baseada nos sintomas clínicos.

A descontinuidade dos antidepressivos, deverá ser feita de forma lenta e

progressiva por período mínimo 2 semanas, sendo que no caso dos
antidepressivos com efeito sedativo, este prazo deve ser estendido.

O risco aumentado dos antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de

serotonina ISRS induzirem suicídio em crianças não está bem estabelecido,
sendo recomendável o tratamento de crianças e adolescentes com
acompanhamentos freqüentes e sempre que possível associados à
psicoterapia.

Os antidepressivos tricíclicos apesar de sua inquestionável eficácia associada

ao baixo custo, induzem efeitos colaterais indesejáveis como a hipotensão
postural, aumento do apetite com ganho de peso, distúrbio da condução
cardíaca e alterações cognitivas (atenção e memória). Estes efeitos colaterais
são mais freqüentes nos indivíduos com mais de 60 anos.

A trazodona é um antidepressivo atípico com ação inibitória da recaptação de

serotonina e anti-histamínica. Seu efeito sedativo é semelhante aos
tricíclicos, com a vantagem de não provocar disfunção sexual, apresentar
menor risco de hipotensão postural e não estar associada a ganho de peso.
Devido ao seu efeito sedativo deverá ser administrada em dose única diária ao
deitar, inicialmente 25 mg, seguido de aumento progressivo até cerca de 100
mg/dia. Doses de até 400 mg/dia podem ser usadas em casos de insônia
refrataria associado à depressão. Apesar de raro mais de 200 casos de
priapismo foram relatados na literatura em pacientes com uso de trazodona,
sendo o risco em torno de 1 para 6.000 pacientes.

A mirtazapina tem ação noradrenérgica e serotonérgica, com bom efeito

sedativo e ansiolítico. Os efeitos colaterais mais comuns são a sonolência,
aumento de apetite e ganho de peso. É uma medicação segura para uso em
pacientes cardiopatas e não esta relacionada com disfunção sexual. A dose de
manutenção da mirtazapina varia de 15 mg à 45 mg em tomada em dose única
ao deitar, sendo que a maior dosagem, paradoxalmente esta ligada a menor
efeito sedativo.

A mianserina apresenta um perfil de efeito clínico semelhante ao da

mirtazapina quanto à sedação e ganho de peso, sendo seguro para uso na
presença de cardiopatia. Deve ser feita sempre em dose única, ao deitar de
15 mg, seguido de ajuste até 60 mg. Neste caso quanto maior a dose maior o
efeito sedativo.

Devido ao efeito no aumento do apetite e ganho de peso, o uso da

mirtazapina e mianserina em pacientes portadores de diabetes e depressão
deverá ser feita com rigorosa monitorização do peso e circunferência
abdominal. A fim de minimizar o ganho de peso associado ao uso destes
antidepressivos, a Bupropiona pode ser associada, naqueles pacientes que
obtiveram bom controle dos sintomas depressivos, mas apresentam ganho de
peso e sonolência diurna.

Os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS): fluoxetina,

sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram e escitalopram são drogas
com boa eficácia clínica e melhor tolerabilidade cardiovascular quando
comparadas aos tricíclicos.

A fluoxetina apresenta um maior potencial para interação medicamentosa,

devido a sua vida média de até 6 dias, apresentando maior potencial para
interações medicamentosas. A relevância clínica deste dado não esta
completamente estabelecida. A fluoxetina deve ser feita em dose matinal
sendo que sua dose terapêutica encontra-se entre 20 mg/dia e 60 mg/dia.

A sertralina é uma droga eficaz e bem tolerada no tratamento da depressão e

ansiedade em pacientes diabéticos. Deverá ser usada em dose única matinal
inicialmente de 25 mg, seguido de aumento progressivo até a dose de
manutenção que varia de 50 mg/dia a 150 mg/dia. Sua vida média é 30 horas
e apresenta menor interação medicamentosa quando comparada a fluoxetina.

O citalopram e mais recentemente o escitalopram apresentam eficácia clínica

comparada aos demais ISRS, porém com melhor tolerabilidade na população
acima de 60 anos. O escitalopram na dose de 20 mg/dia teve eficácia
semelhante a 225 mg/dia de venlafaxina no tratamento de depressão maior,
com menor índice de efeitos colaterais.

A fluvoxamina apresenta eficácia e segurança no tratamento da depressão de

crianças e adultos, em especial na presença de sintomas de ansiedade e
sintomas obsessivos-compulsivos. Deve ser iniciada com 100 mg/dia, com dose
de manutenção de 200-300mg/dia em duas tomadas.

Num estudo prospectivo multicêntrico com pacientes ambulatoriais (192

mulheres e 152 homens, idade 39,6 mais ou menos 11,4 anos) tratados com
ISRS (fluvoxamine, fluoxetina, , sertralina e paroxetina) foi observado que
entre elas a paroxetina estava associada à maior freqüência a retardo do
orgasmo ou ejaculação e disfunção erétil, quando comparada com as outras
drogas da mesma classe (p menor 0,05). Neste estudo apenas 14% dos
pacientes reportaram queixas espontâneas, sendo 58% dos pacientes referiram
apenas quando questionados pelo entrevistador. Este dado ilustra a
necessidade da abordagem da sexualidade na consulta médica de rotina antes
e durante o tratamento com antidepressivos.

A bupropiona é uma droga primariamente dopaminérgica, porém também

apresenta efeito noradrenérgico. Além de boa eficácia como antidepressivo,
pode induzir à diminuição e até interrupção do tabagismo, com pouco efeito
negativo na esfera sexual. Pode ser usada em pacientes portadores de
cardiopatia e apresenta menor risco de virada polar. Os efeitos colaterais da
bupropiona são: cefaléia, boca seca, insônia e obstipação. Deve ser iniciada
na dose de 150mg pela manhã, aumentando na seqüência para 150 mg pela
manhã e após o almoço, pois apresenta um efeito estimulante o que pode
levar a insônia com seu uso noturno.

Pacientes com boa resposta clínica da depressão ao uso dos ISRS, porém com
queixa de disfunção sexual secundária, apresentam melhora com a associação
da bupropiona. No caso de persistência dos sintomas de disfunção erétil após
o uso das alternativas referidas, recomenda-se a suspensão do ISRS e troca por
uma droga antidepressiva de outra classe terapêutica.

O uso de medicações específicas para disfunção erétil como o sildenafil,

tadalafil e vardenafil pode ser útil no tratamento destes pacientes .

A venlafaxina, a desvenlafaxina e a duloxetina são antidepressivos com dupla

ação, pois são inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN).
Elas também apresentam eficácia no controle de sintomas dolorosos como
cefaléia crônica e lombalgia.

A venlafaxina com liberação controlada apresenta melhor perfil de

tolerabilidade, e deve ser iniciada em tomada única na dose de 37,5 mg/dia a
75 mg/dia, após o café da manhã ou almoço, com ajustes posológicos até a
dose de 225 mg/dia. Os efeitos colaterais mais freqüentes são: náusea e
vômitos.

Num recente estudo a duloxetina mostrou-se eficaz no tratamento da

depressão em idosos com mais de 65 anos portadores de depressão maior,
tendo também apresentado efeito terapêutico no controle de lombalgia, além
de efeito positivo na cognição. A duloxetina deve ser iniciada na dose de 30
mg após o café da manhã ou almoço a fim de atenuar os efeitos colaterais de
náusea e sonolência, comumente observadas no início do tratamento. A dose
de manutenção é de 60 mg/dia, podendo chegar até 120mg/dia em casos
selecionados.

Na depressão maior a associação do carbonato de lítio a um antidepressivo

induz à melhora clínica de 56-96% dos pacientes refratários.
Apesar do alerta de que os antidepressivos poderiam induzir o suicídio na
população pediátrica, o uso destas medicações para o tratamento da
depressão pode ser feito com segurança. É recomendado uma boa interação
entre o médico, o paciente e a família durante o tratamento farmacológico, e
sempre que possível associar a psicoterapia.

Transtorno Bipolar

Cerca de 15% a 30% dos pacientes tratados para depressão maior na verdade
apresentam o diagnóstico de desordem bipolar I ou II. Indivíduos portadores
de desordem bipolar apresentam com freqüência comorbidades como adição a
drogas, ansiedade, TDAH (Transtorno de Déficit de Atenção com
Hiperatividade) e enxaqueca.

Devido ao fato da depressão bipolar poder levar a um comprometimento

funcional significativo a psicoterapia associada à intervenções de reabilitação
podem ser de grande auxílio.

Os indivíduos com quadro depressivo e portadores de transtorno bipolar, em

especial do tipo I, devem ser tratados inicialmente com estabilizadores do
humor (carbobonato de lítio, anticonvulsivantes ou antipsicóticos) antes do
início dos antidepressivos, a fim de prevenir a virada polar.

O carbonato de lítio tem sido estudado há mais de 50 anos e ainda é a

referência no tratamento da mania aguda, com eficácia comparada ao
divalproato de sódio, carbamazepina, risperidona, olanzapina e outros
antipsicóticos típicos.

Pacientes portadores de transtorno bipolar com hipomania ou sintomas

maníacos clássicos e poucos episódios de alteração do humor ao longo da vida
respondem melhor ao carbonato de lítio. Por outro lado pacientes com
sintomas depressivos proeminentes durante os episódios maníacos (episódio
misto) e pacientes com ciclagem rápida (oscilação do humor freqüente)
respondem melhor ao divalproato.

Na fase aguda da mania a dose do carbonato de lítio deverá ser administrada

a fim de obtenção de nível sérico entre 1.0 -1.4 mmol/L, após o controle dos
sintomas agudos o nível desejado deverá ser de 0,8 - 1 mmol/L, visando
minimizar os efeitos colaterais, que são: náusea, vômito, tremor, sonolência,
ganho de peso e lentidão do raciocínio. Devido ao risco de indução de
hipotireoidismo com o uso de carbonato de litio, exames da função tireoidiana
devem ser realizados periodicamente.

A lamotrigina é um antiepiléptico com efeito na estabilização do humor. Deve

ser iniciada na dose de 25 mg/dia, aumentando 25 mg a cada 14 dias até a
dose de 100 mg/dia a 200 mg/dia em 2 tomadas. Os efeitos colaterais da
lamotrigina são: cefaléia, náusea, boca seca e farmacodermia.

A lamotrigina e o carbonato de litio são recomendados como tratamento de

primeira linha na fase aguda como também na prevenção de recorrência de
depressão em indivíduos com transtorno bipolar.

Os antipsicóticos: quetiapina, olanzapina e clozapina são eficazes no

tratamento do transtorno bipolar, porém eles estão associados a ganho de
peso e síndrome metabólica (18). Desta forma o uso destas drogas requer
monitorização de peso e circunferência abdominal.

Nos indivíduos portadores de diabetes, o tratamento com drogas

antidepressivas deve ser feito em associação a uma monitorização criteriosa
do peso e da circunferência abdominal. Isto se faz ainda mais necessário com
o uso de antipsicóticos atípicos como a clozapina, olanzapina, quetiapina e a
risperidona. O aripripazol e ziprasidona não estão relacionados com ganho de
peso ou risco de diabetes, porém seu uso cronicamente esta associado com
parkisnonismo por droga, em especial na população idosa.
Referências Bibliográficas:

Artigos Publicados:

1. Lustman PJ, Clouse RE. Depression in diabetic patients: the relationship

between mood and glycemic control. J Diabetes Complications.19:113-
22, 2005.
 2. Hassan K, Loar R, Anderson BJ, Heptulla RA. The Role Of Socioeconomic
Status , Depression, Quality Of Life, and Glicemic Control In Type 1
Diabetes Mellitus. The Journal of Pediatrics. 526-531, 2006.

3. Golden SH, Williams JE, Ford DE, Yeh HC et al. Depressive Symptoms
and the Risk of Type 2 Diabetes. The Atherosclerosis Risk in
Communities study. Diabetes Care 27:429-435, 2004.

4. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual for

Mental Disorders, fourth edition (DSM-IV). Washington, DC: American
Psychiatric Press, 1994.

5. Simon GE, Katon WJ, MD; Lin EHLin, Rutter C, Manning WG, Korff MV,
Ciechanowski P, Ludman EJ, Young BA,. Cost-effectiveness of
Systematic Depression Treatment Among People With Diabetes
Mellitus. Arch Gen Psychiatry. 64:65-72, 2007.

6. Posternak MA, Zimmerman M. Therapeutic effect of follow-up

assessments on antidepressant and placebo response rates in
antidepressant efficacy trials: meta-analysis. Br J Psychiatry.
Apr;190:287-92, 2007.

7. Balon R. SSRI-Associated Sexual Dysfunction. Am J Psychiatry 163:9,

September 2006.

8. Raskin J, Wiltse CG, SIegal A et al. Efficacy of Duloxetine on Cognition,

Depression, and Pain in Elderly Patients With Major Depressive
Disorder: An 8-week, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Am J
Psychiatry 164:900-909, 2007.

9. Pfeffer CR. Editorial. The FDA Pediatric Advisories and Changes in

Diagnosis and Treatment of Pediatric Depression. Am J Psychiatry
164:6, 843-846. June 2007.

10. Renee S. Aronsohn1, Harry Whitmore1, Eve Van Cauter and Esra Tasali.
Impact of Untreated Obstructive Sleep Apnea on Glucose Control in
Type 2 Diabetes. American Journal of Respiratory and Critical Care
Medicine Vol 181. pp. 507-513. 2010.

Livros de Texto:
Essentials of Clinical Psychopharmacology. Chapter 8. Schatzberg AF,
Nemeroff CB (Eds) 2nd Ed. American Psychiatry Publishing, Inc. USA. 2006.
A mídia eletrônica na educação em diabetes: Internet e outras novas
tecnologias

Capítulo 9

Dr. Reginaldo Albuquerque

A cena está se tornando comum. O paciente chega a um

consultório médico e, antes de o especialista falar, ele já
começa a dizer todos os sintomas, apontar as soluções para
doença e, por vezes ainda debater utilizando o argumento:
“pesquisei na internet e acho que é o caso de tomar outro
remédio”.

Dr. Reginaldo
Albuquerque

Médico, Editor do
Site da SBD,
Research Fellow
da Universidade
de Londres
(1975-1979), Ex-
Professor de
Endocrinologia da
UNB (1967-1982),
Figura 1 - Paciente usa o tablet durante consulta (acrescentar
Ex-
áudio)
Superintendente
de Ciências da
Informações sobre saúde na Internet Saúde do CnPq.

A pesquisa do Instituto Ipso Mori revelou que 86% dos brasileiros

que procuram informações sobre saúde na internet, 68% estão em busca de
dados sobre medicamentos, 45% sobre hospitais e 41% querem conhecer
experiências de outros pacientes com os mesmos problemas. Diante destes
dados, fica claro, que a internet tem um enorme potencial de ajuda na
prática médica, especialmente nos processos educacionais e na comunicação
entre os pacientes e a equipe de saúde.

O interesse por novas formas de interação também é grande. Mais da metade

(55%) gostaria de usar a rede para marcar consultas, 54% mostram interesses
em receitas e em resultados de exames on-line. Na Índia e no México, as
consultas sobre saúde por meio da tecnologia, são feitas em maior proporção
por e-mail e mensagens de texto. Cerca de 36% dos indianos utilizam o correio
eletrônico para se corresponderem com os médicos e 35% enviam torpedos
com dúvidas e pedidos de informações. No México, a proporção é parecida,
sendo 38% via e-mail e 35% por SMS.

No Brasil, o número estimado de diabéticos é de 10 milhões distribuídos

proporcionalmente em todo o país. Devido a dimensão territorial e o número
de diabéticos, o uso da rede da internet, tornou-se uma solução natural
e uma forma eficaz de disseminação das informações. A Sociedade Brasileira
de Diabetes (SBD), nos últimos anos, tem utilizado o seu site
www.diabetes.org.br procurando transferir conhecimentos para todos os
profissionais de saúde e a população em geral. Os resultados têm sido
expressivos, pois recebe mensalmente 151 mil visitantes, que lêem 500 mil
páginas, em 742 cidades do território nacional sendo, portanto, um poderoso
instrumento de educação em diabetes e da saúde da população em geral.
(Figura 2)

Figura 2 - Distribuição da demanda por conteúdos no site da SBD

A década da mobilidade

A ampliação da cobertura 3G, o aumento da velocidade da rede WI-FI e a

facilidade do bluetooth proporcionam novos usos para dispositivos móveis e
conquistam mais adeptos no mundo. Os números de vendas de smartphones,
tablets, laptops, ipads, netbooks se superam a cada instante.

A União Internacional de Telecomunicações (UTI) constatou que, até o fim

desta década, estarão em funcionamento mais de 55 bilhões de dispositivos
de comunicação móvel, sendo 12 bilhões de smartphones e tablets.
Na América Latina e no Caribe mais de 335 milhões de pessoas possuem um
telefone portátil móvel (7 em cada dez habitantes). Por que não passar a
utilizar estas tecnologias para proporcionar melhores cuidados de saúde à
população?

Como estas inovações estão ajudando a saúde

Tradicionalmente, o telefone móvel, usa voz e transfere dados para conectar

pessoas. Com a melhoria da sua capacidade e o barateamento dos preços de
transmissão, a telefonia móvel tornou-se um instrumento poderoso no
desenvolvimento de aplicações em saúde e ficou ainda mais importante
quando os smartphones foram, recentemente, associados à internet.

O seu poder de inovação tornou-se insuperável, sendo capaz de atingir

indivíduos e populações muito além da sua área física.

Os telefones e tablets mais modernos são verdadeiros computadores, capazes

de fazer cálculos complexos, de se auto geo-referenciarem e de se
comunicarem em tempo-real, permitindo a troca de informações nas duas
direções, como por exemplo, entre o médico e o paciente ou entre o setor
público e o privado.

O termo m-sáude (mhealth) foi criado recentemente para incluir práticas

médicas que usam dispositivos móveis.

Isto pode ter aplicações na saúde pública, na medicina clínica, no

automonitoramento em tempo real, levantamentos de dados com coletores
eletrônicos, mensagens aos profissionais ou pacientes com a utilização de
SMS, MSN, e-mails, redes sociais, sites, blogs, etc. Em resumo: o valor da
cadeia de saúde – no setor público e privado – está mudando, por conta destas
inovações tecnológicas, que melhoram a eficácia e a eficiência dos sistemas
de saúde.

O resultado esperado é mais equidade, melhoria do acesso, dos desfechos

clínicos, da produtividade, do automonitoramento, da educação para a saúde,
do fluxo da informação e da interconectividade dos sistemas sistema público e
privado.

A figura 3 mostra a rede e o fluxo de informações entre os seus componentes,

tendo o cidadão no seu centro.
 Figura 3 - A rede e o fluxo de informações entre seus componentes

Atualmente, várias aplicações estão sendo desenvolvidas. A IBM, por exemplo,

está trabalhando na construção de uma “casa médica inteligente” visando
personalizar a medicina para cada cidadão; a NTT Docomo deve lançar em
breve um “kit de saúde” que, além de um prontuário médico eletrônico
acessível remotamente, será capaz de medir:

 Gordura corporal

 Ritmo cardíaco

 Halitose

 Podômetro

O primeiro serviço médico, à distância, foi introduzido em Setembro de 2005

em Daejoeon, Coréia do Sul. Este sistema móvel conecta um paciente com
um centro médico usando a internet e uma conexão wireless. Isto torna
possível um serviço médico à distância, sem restrições de tempo e de
limitações do espaço físico e proporciona ao paciente o gerenciamento dos
seus próprios problemas de saúde.

Categorias de aplicações dos sistemas de e-saúde

Os especialistas reconhecem hoje 12 conjuntos de possíveis aplicações na e-

saúde e que estão mostradas na seguir (Figura 4)
Figura 4 - Possíveis aplicações do conceito de m-saúde (adaptado de Tiesser).

A seguir apresentamos as principais soluções direcionadas para os cuidados

das doenças crônicas, especialmente os diabéticos. Abordaremos
principalmente as aplicações pertinentes ao grupo 1, 3, 4, 5 e 12, do esquema
mostrado na figura 4.

Fontes de informações médicas ou científicas na web

Uma variedade de serviços na web e de aplicativos para smartphones e tablets

pode ajudar a levar uma vida mais saudável, além de trazer informações
sobre medicamentos e até mesmo ajudar no acompanhamento de doenças,
como o diabetes. Na AppStore, loja de aplicativos da Apple, do iPad são mais
de mil programas que prometem fazer esse serviço.

Um dos aplicativos mais populares para iOS é o WebMD. O programa (em

inglês) dá ao paciente a possibilidade de procurar informações sobre
tratamentos e remédios, além de uma busca pela doença com base nos
sintomas apresentados. O software ainda permite ter noções de primeiros
socorros e listar hospitais e clínicas mais próximos.

Um dos diferenciais do WebMD é a identificação dos medicamentos por meio

do formato, da cor e do que está impresso na pílula. Se o usuário não tem o
tablet nem o smartphone, é possível obter diagnósticos e mais dicas no
website da empresa. No site da SBD pode ser encontrado um livro eletrônico,
“Diabetes na Prática Clínica” e que pode ser transferido para smartphones e
tablets. O endereço é: www.diabetesebook.org.br/2011

A plataforma Android também oferece boas opções para manter a saúde em

dia. Com o Epocrates, é possível reunir dados sobre os sintomas e encontrar
um medicamento. O aplicativo ainda oferece notícias da área médica e
principais componentes dos remédios. Por US$ 160 anuais, o usuário pode ter
um guia para tratamento de doenças infecciosas, uma lista com
medicamentos alternativos e uma ampla gama de diagnósticos.

Programas de registros de glicemia e hipertensão arterial

Observação: Os monitoramentos contínuos da glicemias, os chamados CGMS,

são abordados neste e-book, no seguinte endereço www.????? A utilização de
softwares de análises de glicemias estão em: www.???????

Tradicionalmente os resultados são obtidos em glicosímetros e monitores de

pressão arterial. Os dados são transferidos para papel, planilhas ou memórias
eletrônicas e levadas presencialmente ao conhecimento da equipe médica e
analisados por softwares dos fabricantes das máquinas. Os gráficos obtidos são
interpretados e as condutas terapêuticas discutidas com os pacientes. O que
está sendo proposto, atualmente é o uso de uma interface entre o dispositivo
que captura o dado biológico e o smartphone que o transmite imediatamente
aos profissionais de saúde, permitindo uma intervenção terapêutica imediata
(Figura 5).

Figura 5 - interligações entre o domicílio do paciente, o centro de dados e os

profissionais de saúde

No momento, os melhores aplicativos são o Bant e o Diabetes Log, mais

práticos e didáticos. O primeiro mostra gráficos onde aparece o horário e na
horizontal os níveis glicêmicos. (Figura 6)
 Figura 6 - O aplicativo Bant mostrando o perfil glicêmico do paciente

O Bant, cujo nome é uma homenagem a Charles Bant – descobridor da insulina

– é instalado num dispositivo móvel (celular,ipad) e permite uma interação
com o médico ou uma empresa de prestação de serviços de saúde. O
esquema desta transmissão de dados pode ser vista a seguir.

A revista Diabetes Care, de agosto de 2010, publicou um estudo comparativo

entre dois grupos de diabéticos. O primeiro realizava os exames e os
registrava no smartphone; no outro, as pessoas além dos exames, recebiam a
cada 2 semanas, via internet, comentários de suporte e orientações de como
proceder diante dos resultados. A determinação da hemoglobina glicada foi
feita aos três e seis meses da intervenção em 50 pacientes.

No primeiro grupo a A1C não mudou, variando de 8,5% para 8,4%; no segundo,
a A1C passou de 8.8 % para 7.6 % mostrando que não basta apenas monitorar
as glicemias e que o sistema só é efetivo com a participação da equipe
médica.

(link para o artigo do Krakauer no site).

A comunicação pode ser efetuada via Wifi, SMS, MSN, vídeo conferências, ou
mesmo por voz. No Brasil, estão sendo desenvolvidos alguns destes
aplicativos, no entanto, ainda faltam estudos de validação clínica dos
mesmos.

Os mesmos resultados foram obtidos no grupo de hipertensos, ou seja, os que

recebiam feedback e não apenas os registro dos valores, tiveram uma maior
queda na pressão arterial (figura 7).
 Figura 7 - Controle à distância da hipertensão arterial associado à
orientação médica promove melhor efeito redutor.

Um sistema similar chamado Diabeo foi testado em pacientes com diabetes do

tipo 1. Os dados são transmitidos através da internet e de GPRS (General
Packet Radio System). O programa foi testado em 180 diabéticos do tipo 1 mal
controlados. A média inicial da A1C foi de 9,07%. Os pacientes foram divididos
em três grupos: o primeiro registrou os dados eletronicamente, o segundo fez
registro eletrônico e teleconsultas, o terceiro usou apenas o registro dos
dados em papel. No fim de 6 meses os resultados da A1C foram
respectivamente: 8,63%, 8,41% e 9,1%.

Os autores concluem que o sistema melhora o controle de pacientes

diabéticos do tipo 1 sem necessidade de maior gasto de tempo com os
médicos e a um menor custo.

http://care.diabetesjournals.org/content/34/3/533.abstract?sid=cfbfa1f5-
481c-4413-abad-b07766476251

Programas para cálculos nutricionais

No mercado existem vários aplicativos sobre cálculos nutricionais. Alguns são

mais elaborados, constando variáveis tais como: contagem de carboidratos,
composição de macro e micronutrientes, gasto calórico nas diferentes formas
de exercícios, índice glicêmico, receitas, cálculo de IMC, etc.

Um artigo recente comparou as funcionalidades de dez sistemas de

informação de nutrição clínica, utilizados em pacientes com alimentação via
oral. Este trabalho auxilia os pacientes e os profissionais na seleção dos
sistemas mais adequados às suas necessidades. Entre os programas analisados
estão: o dietWin Clínico, o dietWin Professional 2008, o Avanutri 3.0.9 e o
MED-FAT 8.0.

O quadro comparativo entre essas opções pode ser visto no seguinte

endereço: http://pt.scribd.com/doc/13077750/Comparativo-Softwares-
Nutricao.

Um estudo similar com os softwares desenvolvidos no exterior pode ser

encontrado em http://nutrition-software-review.toptenreviews.com/.

Programas de monitoramento do estilo de vida

A mudança do estilo de vida é um dos itens fundamentais no tratamento do

diabetes, no entanto, ainda avaliamos com precariedade o cumprimento das
recomendações feitas durante as consultas. No momento, os cientistas estão
tentando criar ferramentas de monitoramento dos hábitos das pessoas. São
softwares, sensores e equipamentos de GPS que acompanham todos os passos
do paciente ou voluntário em pesquisas. Tudo, para garantir que a ciência,
consiga um retrato fiel da vida dessas pessoas, sem precisar usar a memória
que se mostra imprecisa, como mostrado em vários estudos.

Assim, nos Estados Unidos foi desenvolvido um software para

acompanhamento dos hábitos nutricionais que revelou que cerca de 35% dos
alimentos que as crianças disseram ter comido no dia anterior, não
correspondiam à verdade. Outros 15% de alimentos foram ingeridos, mas não
reportados aos pesquisadores.

A insuficiência dos questionários levou os cientistas a desenvolver um

software de acompanhamento da dieta. Batizado de ASA24, o programa é
todo animado, com um robozinho virtual que orienta a navegação. O software
apresenta pratos com desenhos de alimentos e faz uma pergunta: “quanto
você realmente comeu?” Existem mais de 100 estudiosos testando o sistema.

Ainda nos Estados Unidos, pesquisadores da Universidade da Califórnia criaram

um software, que permite acompanhamento a cada segundo da rotina de
atividades físicas. O monitoramento é feito, em geral, com aparelhos GPS e
acelerômetros (que indicam a velocidade de deslocamento do indivíduo). O
programa mostra a rota de cada pessoa e como ela está se locomovendo pela
cidade – a pé, de carro, bicicleta, metrô ou ônibus. Este projeto chama-se
PALMS (Physical Activity and Location Measurement System) e tem servido
também para os governos melhorarem a qualidade de vida da população, por
exemplo, construindo ciclovias em locais apropriados (figura 8).
 Acelerômetro / Mapa do Percurso obtido por GPS
Figura 8 - Sistemas de monitorização das atividades físicas

Figura 9 - Representação esquemática do Sistema PALMS

Controle da cicatrização de feridas

Em abril de 2009 pesquisadores alemães desenvolveram um curativo que pode

informar aos médicos a evolução da cicatrização de uma ferida. A bandagem
tem sensores eletrônicos e uma antena que transmite os dados para os
cuidadores situados remotamente. Isto permite informações sobre a situação
do curativo e quando ele deve ser trocado. Certamente será de grande
benefício para todos os diabéticos portadores de lesões nos membros, bem
como aos pacientes com feridas de difícil cicatrização.
Comunidades Virtuais

A comunicação sem fio é parte da charada de como melhorar os sistemas de

saúde, mas não resolve o problema. Outro elo importante são as chamadas
comunidades virtuais do tipo Facebook, Orkut, Linkdin, Twitter e muitas
outras que ainda surgirão. Ao procurar no Google por comunidades virtuais
em diabetes aparecem 119 mil citações. Em saúde existem 550 milhões de
membros; se o Facebook fosse um país seria o terceiro do mundo em
população, maior do que a Índia e a China; 1 em cada 12 habitantes da terra
tem uma conta nele; os seus membros falam 75 diferentes línguas e a cada
dia 700 mil pessoas se filiam ao site.

Estas comunidades vêm tendo progressivamente cada vez mais importância na

troca de informações, produção de conteúdo e ajuda mútua. Nos Estados
Unidos, no fim de 2011, 61% dos médicos terão um iphone e, na população em
geral, 24% serão usuários de iphone. Os médicos são precursores destas
tecnologias móveis desde o tempo dos pagers e foram usuários dos antigos
palms, onde eram armazenados tratados médicos clássicos, calculadoras,
informações sobre medicamentos e o CID.

(Acrescentar foto do Bant com a participação da comunidade)

A SBD já disponibiliza um livro eletrônico – “Diabetes na Prática Clínica” no

formato e-pub/PDF e que pode ser baixado nos smartphones ou ipads. Várias
calculadoras, como: IMC, GME, índice de estresse, teste Homa, risco
cardiovascular de Framingham, também podem ser usado no seu site ou
baixados para os dispositivos móveis.

Neste capítulo, mostramos várias aplicações destas tecnologias e mostrando

como os médicos podem hoje vencer vários obstáculos da sua prática médica
e usando estes recursos onde e como estiverem.
 Figura 10 - De cuidados episódicos para contínuos

Recomendações:

Programas para Ipad

Doctor speak, Eye, Manual Merck, Organs, Superfood, Dose cast, Medslogs,
lose it, First aid.) - MELHORAR MAIS TARDE

Vídeo imperdível

http://www.ted.com/talks/eric_topol_the_wireless_future_of_medicine.html

Leituras Recomendadas

Effect of Internet Therapeutic Intervention on A1C Levels in Patients With

Type 2 Diabetes Treated With Insulin. Diabetes Care 2010;33:1738-1740;
doi:10.2337/dc09-2256.

Sites Recomendados

http://www.bulletinhealthcare.com/
http://www.ipenproject.org/
http://www.gpaq.com.br/

PALMS Overview

http://ucsd-palms-project.wikispaces.com/PALMS+Overview
http://ucsd-palms-project.wikispaces.com/search/view/Palms
 Módulo 4
Tratamento do diabetes: abordagens farmacológicas
Visão geral dos antidiabéticos orais tradicionais: secretagogos, inibidores
da alfa-glicosidase e sensibilizadores de insulina

Capítulo 1

Dr. Marcos A. Tambasci

INTRODUÇÃO

O controle da hiperglicemia em longo prazo é essencial

para a manutenção de qualidade de vida e prevenção das
complicações crônicas, tanto micro como macrovasculares.
Muitos pacientes no início da doença acreditam que a
ausência de sintomas significa bom controle.

Esse é um dos motivos pelo qual as equipes cuidadoras

precisam estimular que pacientes com diabetes tipo 2 se
acostumem com a auto-monitorização e com a necessidade
de atingir alvos glicêmicos e metabólicos definidos pela
equipe. O processo de controle envolve a necessidade de
mudança do estilo de vida, manutenção de peso ideal e o
uso de agentes antidiabéticos. A escolha de cada agente se
faz em função de seu mecanismo de ação, de
características da fisiopatologia de cada caso no momento,
de eventos colaterais, facilidade ao paciente e custo. Aqui trazemos as
características principais de cada agente oral tradicional e seus principais
efeitos colaterais.

Secretagogos

Entre os medicamentos orais para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 a

classe dos secretagogos de insulina estão entre os mais utilizados, embora a
maioria das recomendações das sociedades médicas preconize a utilização
inicial de sensibilizadores como a metformina. Esta classe é representada
pelas sulfoniluréias e pelas glinidas. Elas agem estimulando a secreção de
insulina pelas células beta pancreáticas e estão, em princípio, indicadas para
pacientes não obesos ou pacientes obesos cuja glicemia não foi controlada por
mudanças do estilo de vida e metformina.

A secreção de insulina é regulada por um complexo mecanismo em que a

glicose entra na célula beta através da ação de um transportador específico, o
GLUT2 e sua metabolização pela glicólise fecha o canal de potássio levando a
despolarização da membrana celular, entrada do íon cálcio com mudança da
carga elétrica e assim liberação dos grânulos de insulina. Os medicamentos
considerados como secretagogos tradicionais se ligam ao SUR1, sub-unidade
do canal de potássio ATP dependente localizado na superfície da membrana
da célula beta e dessa interação ocorre uma inibição da outra sub-unidade, o
KIR6.2 que leva ao fechamento do canal de potássio e, assim, despolarização
da membrana.

As sulfoniluréias de modo geral têm uma ligação lenta e efeitos prolongados

na secreção de insulina. Eles não corrigem integralmente o retardo da
secreção de insulina relacionada à refeição e continuam estimulando a
secreção de insulina mesmo no estado não relacionado à refeição. Estimulam
assim a secreção da insulina no estado pós-prandial e também no estado de
jejum. De modo geral as sulfoniluréias têm uma ação mais na glicemia de
jejum do que na pós-prandial. Como principais complicações temos a
possibilidade de indução de hipoglicemia e de ganho de peso. O ganho de peso
está relacionado ao efeito anabólico da insulina e das medidas para a
prevenção da hipoglicemia.

Os principais representantes das sulfoniluréias são a glibenclamida, com dose

útil de 2,5 a 20 mg/dia, a glimepirida na dose de 1 a 8 mg/dia ,a gliclazida
(dose de 40 a 320 mg/dia) e a gliclazida MR (30 a 120 mg/dia). Temos ainda a
clorpropamida (dose de 125 a 500 mg/dia), praticamente em desuso nos dias
atuais.. A glibenclamida, clorpropamida e a gliclazida devem ser utilizadas em
1 a 2 tomadas ao dia e a gliclazida MR e a glimepirida em dose única.

Uma possível complicação com o uso de sulfoniluréias é a inespecificidade das

formulações mais antigas que interagem também com o SUR2a, receptor
encontrado em cardiomiócitos. Esses medicamentos podem interferir no pré-
condicionamento isquêmico. Esse fenômeno é importante para diminuir a
área infartada após eventos isquêmicos transitórios. A glimepirida e a
gliclazida MR não apresentam esse inconveniente e teoricamente são mais
seguras para pacientes com doença coronariana prévia. Esses últimos
medicamentos também estão associados com menor ganho de peso e taxas de
hipoglicemia menos frequentes.

Outros medicamentos considerados como secretagogos de insulina são as

meglitinidas ou simplesmente glinidas. São representadas pela nateglinida e
pela repaglinida. Esses medicamentos ligam-se a receptores específicos no
SUR1 e têm como característica principal uma capacidade de ligação mais
rápida e com dissociação também mais rápida. Como vantagem em relação às
sulfoniluréias estão sua ação mais rápida, e, portanto, menor possibilidade de
induzir hipoglicemia. Como principal desvantagem há a necessidade de várias
tomadas ao dia, prejudicando a aderência do paciente ao tratamento.

Inibidores da Alfa-Glicosidade

Os inibidores da alfa-glicosidase, no Brasil representados pela acarbose,

interferem com a digestão de carboidratos complexos e retardam a
velocidade de absorção dos monossacarídeos. Essa diminuição da velocidade
de absorção resulta em uma diminuição da elevação da glicemia após as
refeições. Carboidratos complexos são reduzidos a oligossacarídeos pela
amilase pancreática e esses compostos são reduzidos a monossacarídeos pela
enzima alfa-glicosidase, que está localizada na borda em escova os
enterócitos do duodeno e jejuno anterior, e então absorvidos.

Os inibidores da alfa-glicosidase são inibidores competitivos da ligação dos

oligossacarídeos com essas enzimas. Esses medicamentos devem ser ingeridos
no início das refeições e seu alvo principal é na hiperglicemia pós-prandial. A
diminuição da glicemia de jejum ocorrerá provavelmente pela redução da
glicotoxicidade. A redução da absorção dos monossacarídeos levará à
fermentação e assim aos efeitos adversos de flatulência e meteorismo. A
intensidade do controle glicêmico é pequena comparada com outros agentes
anti-diabetes.

Sensibilizadores de Insulina

Sensibilizadores de insulina são agentes que diminuem a resistência insulínica

e que melhoram a ação da insulina no metabolismo dos carboidratos. A ação
da insulina é complexa e várias passagens na sinalização do receptor podem
ser alvos para melhorar a sua ação. Assim, vários medicamentos têm algum
grau de ação sensibilizadora da insulina, mas atualmente consideram-
se apenas a metformina e as tiazolidinedionas como agentes sensibilizadores
típicos.

Metformina é uma biguanida que já vêm sendo utilizada no tratamento do

diabetes tipo 2 há mais de 50 anos, com inúmeros estudos já publicados.
Apesar disso, seu mecanismo de ação ainda não está totalmente esclarecido.
Sabemos que a metformina melhora a captação muscular de glicose
estimulada pela insulina, assim como em outros tecidos periféricos. Porém,
como a metformina também pode diminuir o apetite, e usualmente seus
usuários diminuem o peso, os estudos não valorizaram esse possível fator
complicador.

Do ponto de vista clínico a metformina é bastante eficaz no controle da

glicemia e da hemoglobina glicada em pacientes com diabetes tipo 2 A
redução da glicemia deve-se principalmente às suas ações hepáticas e
musculares. No hepatócito, provoca inibição da gliconeogênese e da
glicogenólise, e estimulação da glicogênese. Já nos tecidos periféricos
insulino-dependentes, principalmente na musculatura esquelética, aumenta a
captação de glicose provocando rápida redução da glicemia plasmática. Essa
ação é independente do aumento dos níveis plasmáticos de insulina. Além
dessa ação no metabolismo glicídico, também interfere no metabolismo
lipídico, diminuindo os triglicérides plasmáticos e os ácidos graxos livres em
virtude de inibição da lipólise.
Apresenta efeito no endotélio reduzindo discretamente a pressão arterial.
Um possível mecanismo pelo qual a metformina exerce sua ação é por meio
da ativação da enzima AMPK. Essa enzima quando ativada, exerce efeitos
sobre o metabolismo da glicose e dos lipídios, sobre expressão gênica e sobre
síntese protéica. A AMPK atua em diversos órgãos, incluindo fígado, músculo
esquelético, coração, tecido adiposo e pâncreas. Sabe-se que ela é ativada
principalmente pela redução no conteúdo energético celular e seu maior
efeito é desligar vias metabólicas que consomem ATP e estimular vias
metabólicas que produzem ATP. Esses efeitos ocorrem porque a AMPK atua
sobre a expressão gênica e fosforila diretamente enzimas regulatórias. A
metformina é absorvida no intestino delgado, tem uma meia vida de 2 a 5
horas e é excretada sem metabolização por via renal.

Sua indicação principal é em monoterapia ou em tratamento combinado para

o diabetes tipo 2. A dose utilizada em clínica é de até 2550 mg/dia, embora
aparentemente doses maiores que 2 g/dia não tenham efeito adicional. Os
efeitos adversos mais comuns são diarréia, náuseas, vômitos e distenção
abdominal. O início de tratamento com dose baixa seguido de aumento
progressivo da dose (500 mg/dia a cada 1 a 2 semanas) além da ingestão após
as refeições reduz consideravelmente esses eventos. Ainda assim, cerca de 5%
dos pacientes não conseguem utilizar o medicamento.

A forma de apresentação de ação prolongada (XR) minimiza os eventos

adversos gastrintestinais e deve ser utilizada sempre após o jantar em dose
única (até 2 g/dia). Eventos hipoglicêmicos são raros pois a metformina não é
um medicamento secretagogo de insulina. Um evento colateral raro mas grave
é a acidose lática, que está associada a situações clínicas desencadeantes.

Diminui-se o risco desse evento respeitando-se as contra-indicações da

metformina, a saber: insuficiências renal (creatinina maior que 1,5 mg/dL
para homens e 1,4 mg/dL para mulheres), cardíaca (classe funcional III ou IV),
hepática (com aumento dos nívies de enzimas hepáticas maior que o dobro do
limite superior) e respiratória (retendo CO2), assim como alcoolismo e uso
simultâneo com contrastes radiológicos. São condições em que podem ocorrer
acidose metabólica. Seu uso também deve ser suspenso em cirurgias.

Tiazolidinedionas

As tiazolidinedionas ou simplesmente glitazonas representam uma classe de

sensibilizadores de insulina mais recente. Esses medicamentos são ligantes
agonistas dos receptores gama do proliferador do peroxissoma ativado ou
PPARgama. Esses receptores pertencem a uma classe de receptores nucleares
que agem com fatores de transcrição que regulam a expressão de
determinados genes. Os receptores PPARgama são parte de um heterodímero
que contém sítios de ligação para as glitazonas e para o ácido retinóico. Após
a ligação e sua ativação esses receptores regulam o transporte e a
metabolização de lípides assim como a ação da insulina no tecido adiposo.
Também são ativos, embora em menor quantidade, em macrófagos, endotélio
vascular e na musculatura esquelética.

O mecanismo de ação das glitazonas em melhorar a sensibilidade à insulina

envolve a diferenciação de células primordiais no tecido adiposo em
adipócitos. Isso diminui a liberação de ácidos graxos livres e do fator de
necrose tumoral alfa para a circulação. A diminuição dos ácidos graxos e de
citocinas inflamatórias influencia positivamente na sinalização insulínica
principalmente no tecido muscular . Ocorre uma diminuição do tecido adiposo
visceral e hepático e um aumento do tecido adiposo periférico, o que é
responsável pelo aumento de peso que se nota clinicamente nos pacientes em
uso de glitazonas. Sabemos que a etiologia da resistência insulínica envolve a
fosforilação do IRS1 (primeiro mensageiro da via de transmissão de sinal da
insulina), em serina e não em tirosina.

Isso resulta em dificuldade na transdução do sinal e portanto diminuição dos

efeitos da insulina. Citocinas inflamatórias induzem também um aumento da
lipólise e conseqüentemente da liberação de ácidos graxos livres,
intensificando a sinalização em serina. A adiponectina, que é produzida pelos
adipócitos tem efeito cardioprotetor e sensibilizador da insulina e em
consequência dos niveis elevados das citocinas inflamatórias está diminuida
do diabetes tipo 2 e na obesidade.

As glitazonas, através da correção da sensibilidade à insulina, elevam a

adiponectina, teoricamente diminuindo o risco cardiovascular. Os principais
eventos adversos são a retenção hídrica com edema e a possibilidade de
induzir insuficiência cardíaca em indivíduos suscetíveis. Aumentam o peso e
podem induzir perda óssea, principalmente em mulheres. Assim, o seu uso em
clínica, deve ser acompanhado de vigilância com relação ao peso, fraturas e
possibilidade de insuficiência cardíaca. Recentemente, a rosiglitazona foi
retirada do mercado mundial de medicamentos por eventual associação com
maior risco cardiovascular.

Permanece no mercado a pioglitazona, que deve ser utilizada na dose de 15 a

45 mg/dia. Sua principal indicação é para pacientes diabéticos tipo 2 com
resistência à insulina não totalmente controlados ou com eventos colaterais à
metformina.

Conclusões

Várias classes de agentes orais antidiabéticos são disponíveis para o

tratamento do diabetes tipo 2. Esses agentes melhoram o metabolismo
glicídico por mecanismos distintos e seus efeitos são aditivos. Apenas
mudança do estilo de vida e dieta frequentemente não permite que o
paciente atinja as metas preconizadas e é necessário o uso de medicações em
monoterapia ou combinadas. Uma abordagem mais racional combinando
agentes com mecanismos de ação distintos parece ser mais apropriada na
maioria dos casos.

Referências Bibliográficas e Leituras Recomendadas

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Visão geral dos análogos de GLP1 e dos inibidores da DPP-IV

Capítulo 2

Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz

Racional

O GLP-1 é produzido pelas células neuroendócrinas L da

mucosa intestinal e sua secreção no período pós-prandial é
estimulada por nutrientes. O GLP-1 é um dos principais
responsáveis pelo efeito incretina, denominação que se
aplica ao fato de que a glicose quando administrada por
via oral, ter um poder 60% maior de estimular a secreção
de insulina do que quando aplicada por via endovenosa. O
efeito incretina ocorre porque o GLP-1 estimula a secreção
de insulina, além disso, o GLP-1 inibe a secreção do
glucagon. Estas ações são glicose-dependentes e apenas
observadas em condições de hiperglicemia.

Os efeitos fisiológicos do GLP-1contribuem de modo

importante para o controle da glicemia tanto no período
pós-prandial quanto em jejum e estão diminuídos nos
portadores de diabetes do tipo 2 (DM2). O aumento da
concentração sérica do GLP-1 para níveis farmacológicos é
capaz de corrigir a hiperglicemia de pacientes com DM2 o
que motivou a formulação de estratégias para a o seu uso
terapêutico.

O que inviabiliza o uso terapêutico do GLP-1 nativo é a sua vida média

plasmática extremamente curta (menor que 3 min.) devida a sua rápida
degradação pela enzima dipeptidilpeptidase 4 (DPP-IV). Para contornar essa
limitação foram seguidas três estratégias: o desenvolvimento de agonistas do
receptor do GLP-1, a síntese de análogos do GLP-1 resistentes à inativação
enzimática (em conjunto conhecidos como incretinomiméticos) e a criação de
agentes inibidores da DPP-IV (figura 1).
 Figura 1 – Mecanismo de ação dos inibidores da DPP-IV

Todos estes agentes têm demonstrado sua eficácia na terapêutica sem causar
hipoglicemia. Os incretinomiméticos apresentam o inconveniente de serem
drogas injetáveis enquanto que os inibidores da DPP-IV são ativos por via oral,
e podem ter a ação adicional de potencializar o efeito de outros peptídeos
que também são degradados por esta enzima.

Com o uso dos inibidores da DPP-IV, os níveis de GLP-1 ativo aumentam de 2 a

3 vezes. Este aumento representa uma atividade biológica menor do que a
obtida com o uso dos análogos ou dos agonistas do GLP-1(7 a 20 vezes), por
este motivo, com o uso dos inibidores da DPP-IV, não há retardo significativo
do esvaziamento gástrico e nem redução do peso. Em conjunto, essas
estratégias terapêuticas são consideradas como "baseadas em incretinas" e se
constituem num desenvolvimento promissor no tratamento do diabetes.

As principais características dos incretinomiméticos e dos inibidores da DPP-IV

estão resumidas no quadro abaixo (tabela 1).
Indicações e uso clínico dos incretinomiméticos

Os incretinomiméticos aprovados para uso clínico no Brasil são: o agonista do

receptor de GLP-1 exenatide (Byetta®, Eli Lilly Pharmaceuticals) e o análogo
do GLP-1 Liraglutide (Victoza®, Novo Nordisk).

Exenatida (Byetta®, Eli Lilly)

A exendina-4 é um composto natural encontrado na glândula salivar do

lagarto Heloderma suspectum (Monstro de Gila), resistente à ação da DPP-IV
de mamíferos. A exenatida é um composto sintético análogo da exendina-4,
também resistente à ação da DPP-IV e tem uma meia-vida mais longa (3,5
horas) que o GLP-1 natural.

A exenatida tem ações glico-regulatórias semelhantes ao GLP-1, incluindo o

retardo do esvaziamento gástrico e a indução de saciedade alimentar. Além
disso, a exenatida restaura a primeira fase de secreção de insulina,
habitualmente reduzida ou ausente no diabetes tipo 2.

A exenatida foi testada em estudos de fase III, duplo-cego, controlados com

placebo em monoterapia, em associação com metformina, sulfoniluréias, TZDs
e com insulina.

Nos estudos foram utilizadas as doses de 5 (apenas nas primeiras quatro

semanas) ou 10 µg duas vezes ao dia em injeções subcutâneas. A exenatida
reduz a hemoglobina glicada (A1C) em torno de 1% e, também, diminui a
glicemia de jejum e as excursões glicêmicas pós-prandiais.
Como efeito benéfico adicional observa-se uma perda de peso de 1,6 a 2,8 Kg
com a dose de 10 µg. Nos estudos abertos com exenatida por 52 semanas
houve uma redução de 1,1 ± 0,1% na A1C com 48% dos pacientes atingindo
valores menores que 7%, enquanto que os estudos abertos de extensão de 3
anos de duração revelam a durabilidade do controle glicemico e uma redução
progressiva do peso em média de 5,3 Kg.

Estudos com modelos animais in vivo e em culturas de células revelam a

capacidade da exenatida de estimular a proliferação e de melhorar a função
das células beta pancreáticas. Esta melhora também é observada nos estudos
clínicos, porém quando após 12 meses, se faz o “wash-out” da exenatida a
melhora funcional das células beta não é mantida.

A redução da A1C obtida com a exenatida é equivalente a obtida com a

introdução da insulinoterapia em pacientes virgens de tratamento com a
insulina com a vantagem da redução do peso. Hipoglicemias são observadas
apenas quando em associação com sulfoniluréias ou insulina. O efeito
colateral mais freqüente é a presença de náusea e vômitos que são
responsáveis pela saída de 2,2-6,4% dos pacientes dos estudos clínicos.

Estudos farmacológicos indicam que a exenatida não deve ser utilizada após
as refeições, bem como não deve ser usada em indivíduos com
comprometimento intenso da função renal (depuração de creatinina < 30
mL/min. ou doença renal terminal). Por outro lado, não são necessários
ajustes de dose quando associada a estatinas, digoxina, inibidores de enzima
conversora (IECAs) ou anticoagulantes como a warfarina.

Liraglutide

O Liraglutide é o primeiro análogo do GLP-1 humano a ser utilizado

clinicamente. É constituído por duas modificações na seqüência de
aminoácidos da molécula nativa e um acoplamento de um ácido graxo à
cadeia peptídica. O mecanismo de ação e os seus efeitos são semelhantes ao
GLP-1 nativo, com potencia e vida média amplificados, permitindo o seu uso
clínico com apenas uma injeção subcutânea ao dia.

O seu programa de desenvolvimento contemplou o uso em pacientes com DM2

em todas as fases da evolução natural da doença. Em monoterapia o
Liraglutide nas doses de 1,2 ou 1,8 mg diminuiu a A1C em 0,9-1,1% por um
período de até 2 anos. No uso combinado com outros agentes orais houve a
diminuição da A1C de cerca 1,0-1,5%. A presença de insuficiência renal leve
ou moderada não afeta o perfil farmacodinâmico do fármaco.

A perda de peso e a diminuição da pressão arterial são da mesma magnitude

que ocorre com a exenatida.
A incidência de anticorpos anti-liraglutide ocorre em 8,6% dos pacientes
contra 40% dos casos com a exenatida. Os efeitos colaterais gastrointestinais
ocorrem da mesma forma com os dois incretinomiméticos.

Considerações práticas para o uso dos incretinomiméticos

1. Usuários de insulina. Os incretinomiméticos não são substitutos para a

insulina. A descontinuação abrupta da insulina pode causar um
aumento da glicemia. Ao considerar o uso combinado com a insulina
diminuir a dose de insulina gradualmente.

2. No uso combinado com sulfoniluréias se a A1C<9% diminuir a dose desta

última em 50%.

3. A náusea é um efeito colateral frequentemente observado e deve ser

informado aos novos usuários da medicação. A causa deste efeito
parece estar relacionada à ação de retardo sobre a velocidade do
esvaziamento gástrico e tende a ser menos intensa e freqüente com o
passar do tempo.

4. Os incretinomiméticos podem alterar a dinâmica de absorção

gastrintestinal de outras medicações, em função do retardo do
esvaziamento gástrico. Uma medida prática é a recomendação do uso
de medicações orais pelo menos 1 hora antes da injeção.

Indicações e uso clínico dos Inibidores da DPP-IV

Estão aprovadas para uso clínico no Brasil as gliptinas relacionadas abaixo, e

que por sua semelhança serão analisadas em conjunto (tabela 2).

Indicações e doses

Os inibidores da DPP-IV são indicados para o tratamento do diabetes do tipo 2

em monoterapia ou em terapia combinada com outros agentes orais/insulina.
A utilização dos medicamentos dessa classe em combinação com a metformina
como tratamento inicial do DM2 tem sido recomendada em alguns algoritmos.
Os estudos clínicos mostram que a incidência de hipoglicemia quando se
utiliza estes agentes em monoterapia é comparável ao grupo placebo. A
associação dos inibidores da DPP-IV com medicações secretagogas ou com a
própria insulina, traz um risco potencial de hipoglicemias decorrente destas
últimas.

A dose preconizada para a sitagliptina (Januvia) é de 100 mg por dia em uma

única tomada, da vildagliptina (Galvus) é de 50 mg, duas vezes ao dia e da
saxagliptina (Onglyza) 5mg uma vez ao dia. Essa dose deve ser reduzida para a
metade na presença de insuficiência renal com depuração de creatinina
menor que 50 ml/min e para 25 mg/dia se a depuração for menor que 30
ml/min no caso da sitagliptina, as outras gliptinas não tem, por ora, indicação
na insuficiência renal severa. Não há experiência clínica na administração
destas drogas, assim como no caso dos incretinomiméticos, em crianças,
gestantes ou lactantes. O uso em populações geriátricas foi estudado e
nenhuma modificação da dose é necessária se a função renal permanecer
normal.

Quando utilizados em monoterapia, os inibidores da DPP-IV podem levar a

uma redução da A1C entre 0,6% e 1,8% dependendo da população
considerada. De um modo geral, como ocorre com os outros agentes orais, a
redução é maior nos pacientes que tem A1C inicial acima de 9%. Em
combinação com a metformina, os inibidores da DPP-IV levam a uma redução
da hemoglobina glicada entre 0,5% e 0,8%.

Tanto a glicemia de jejum quanto a glicemia pós-prandial contribuem para a

redução da hemoglobina glicada. Na maioria dos estudos, a glicemia pós-
prandial cai cerca de 50 mg/%, enquanto que a glicemia de jejum apresenta
queda de aproximadamente 20 mg/%.

Os eventos adversos mais comuns verificados nos ensaios clínicos foram

faringite, náusea e cefaléia. Não houve diferença na ocorrência de eventos
adversos sérios entre os pacientes que receberam placebo ou inibidores da
DPP-IV.

Do ponto de vista da eficácia, o seu poder de reduzir a hemoglobina glicada é

comparável ao de outros agentes orais; portanto, é no seu mecanismo de ação
que está o maior atrativo para seu uso.

Considerando que a redução da população de células beta é um dos

mecanismos responsáveis tanto pelo estabelecimento quanto pela progressão
do diabetes, se for demonstrado que a terapia baseada em incretinas é capaz
de deter a progressão da doença no ser humano através da preservação das
células beta dos pacientes no longo prazo, então essa classe de medicamentos
poderá ser utilizada desde o estágio de pré-diabetes até as fases mais
avançadas. As evidências de que isso de fato ocorre no ser humano são ainda
escassas.
Outro aspecto interessante do mecanismo de ação dos incretinomiméticos e
dos inibidores da DPP-IV é o fato do aumento da secreção de insulina ser
dependente da hiperglicemia, Isto é, na ausência de aumento da glicose
sanguínea, não haverá aumento da secreção de insulina, de tal maneira que
não se espera que este tipo de medicação induza hipoglicemia.

Leitura Recomendada

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Visão Geral e Perfis das Insulinas e Análogos de Insulina

Capítulo 3

Dr. Ruy Lyra

Uma breve história da insulina.

As primeiras preparações de insulina produzidas eram

dolorosas e de qualidade limitada. O “muco marrom
espesso” que Banting injetou Leonard Thompson em 1922
não teve nenhum benefício perceptível clínicamente e as
habilidades de Collip foram necessários para produzir o
extrato que salvou a vida de Thompson . A cristalização da
insulina desenvolvida por Abel em 1926 resultou numa
maior pureza. A insulina de ação lenta era claramente
necessária e Hagedorn a desenvolveu, através do
acréscimo de uma proteína alcalina para tornar a insulina
menos solúvel em um pH neutro.

Ainda, a protamina provou ser um excelente agente de

retardamento, sendo então desenvolvida uma solução
estável e neutra pela mistura de insulina solúvel com
protamina em isofano. Essa insulina passou a ser conhecida
como NPH (neutral protamine Hagedorn), também
chamada de insulina isofana. Em seguida, químicos estabeleceram a adição de
zinco a uma solução neutra de insulina, criando cristais de vários tamanhos
que se dissolviam lentamente após a injeção. Estas passaram a ser chamadas
de insulinas de zinco ou lentas, possibilitando a utilização de uma aplicação
ao dia. O uso de grandes cristais isolados produziu a insulina ultralenta, a
primeira insulina de longa ação. Anos depois foram desenvolvidas as insulinas
geneticamente modificadas e posteriomente, com o avanço da ciência, foi
possível a criação dos chamados análogos de insulina.

Insulinas humanas e análogos de insulina

A abordagem da terapêutica com uso da insulina é muito variável e a

estratégia deve ser adaptada a cada paciente, dependendo do controle
glicêmico, estilo de vida do paciente, preferência do paciente e possibilidade
de aderência. Para isso, existem insulinas que, por suas diferentes
características farmacocinéticas e farmacodinâmicas, devem ou não ser
prescritas para um determinado paciente. Anteriormente, a insulina derivava
de fontes porcinas e bovinas, até que desenvolveu-se a insulina recombinante
humana e em seguida os análogos de insulina.
A secreção fisiológica de insulina consiste em 2 componentes: a liberação de
insulina basal constante, para manter os níveis de glicose basal no período
interprandial e a insulina secretada em resposta aos alimentos, com finalidade
de controlar a glicemia pós-prandial. A insulinoterapia tenta reproduzir a
secreção fisiológica das células β pancreáticas tanto quanto possível, mas os
produtos disponíveis de insulina humana administrada por via subcutânea não
correspondem muito bem este perfil. As insulinas solúveis humanas agregam
em hexâmeros no local da injecção e são absorvidos muito lentamente para
lidar com picos de glicose pós-prandial, enquanto as insulinas humanas de
ação intermediária apresentam picos imprevisíveis. Uma insulina de ação
rapida ideal teria um rápido início de ação e pico de concentração com uma
curta duração.

Um insulina de ação longa ideal, por outro lado, deveria simular a insulina
basal e contínua, sem picos e ação prolongada. Análogos de insulina são
insulinas sintéticas com pequenas mudanças na seqüência de aminoácidos
feitas para atingir melhores características farmacocinéticas. Ambos os
análogos com essas características, de ação rápida e longa, vem sendo
utilizados. Análogos da insulina pré-misturada composta por uma mistura de
um análogo de insulina de ação rápida e de ação mais lenta, também são
disponibilizados. Essas visam fornecer os efeitos da insulina basal e prandial
em uma única injeção. Embora disponíveis em frascos, os análogos da insulina
também estão disponíveis em dispositivos caneta para proporcionar uso mais
simples e discreto para os pacientes, bem como diminuir erros de dosagem.

A mudança da insulina NPH humana para análogos de insulina traz algumas

peculiaridades no controle e nos eventos adversos. Por exemplo, com os
análogos, estudos têm evidenciado um redução significativa nos eventos
hipoglicemicos. Essas e outras características serão discutidas a seguir.

Insulinas humanas

O tratamento dos portadores de diabetes tipo 1 e tipo 2 contam com

estratégias terapêuticas e o uso da insulina humana é uma de suas possíveis
formas. A insulinoterapia pode ser estabelecida com insulinas de durações
longa, intermediária e curta. As insulinas de ação intermediária e prolongada
visam simular a demanda basal e controle da glicemia interprandial, enquanto
aquelas de ação rápida ou ultrarrápida visam o controle da glicemia
pósprandial.

A insulina ultralenta é produzida pela combinação de zinco com insulina

regular (humana). O início de ação é de cerca de 6 a 10 horas, com pico de 8
a 15 horas e duração de 18 a 24 horas. Sua absorção, início e duração de ação
são altamente variáveis e, portanto, não é uma escolha ideal de insulina.
A insulina NPH (neutral protamine Hagedorn) é uma insulina de ação
intermédia, resultante da adição de protamina à insulina regular. Seu início
de ação é estimado em 2 a 4 horas, com um pico de 4 a 10 horas, e pode
durar 10 a 18 horas. Ele tem até 80% de variabilidade, com absorção
imprevisível. A insulina lenta, feita através da adição de zinco à insulina
regular, tem um perfil semelhante.

A insulina regular cristalina (humana) é de ação rápida, tendo um início de

ação com 30 a 60 minutos, um pico com 2 a 3 horas e duração de 5 a 8 horas
após a injeção. Assim, a insulina regular deve ser administrada cerca de 30
minutos antes refeições.

Existe ainda várias preparações pré-misturadas com insulina humana,

contendo um percentual fixo de 2 diferentes tipos de insulina: 70%% NPH/30
regular, NPH/50% 50% regular, dentre outras. Todas as insulinas no Brasil têm
a concetração U-100, definida como 100 unidades de insulina por 1 mL. As
características de todas as insulinas disponíveis podem ser vistas na Tabela 1.

Análogos de insulina de ação prolongada

O perfil de ação longa e relativamente plana tem sido conseguido com

pequenas modificações da sequência de aminoácidos da molécula de insulina.
A insulina glargina foi desenvolvida através da substituição da asparagina na
posição A21 por glicina e 2 argininas foram adicionadas ao terminal C da
cadeia B. Esta alteração resultou em baixa solubilidade em água em pH
neutro. Esse análogo de insulina é disponibilizado em uma solução ácida, que
é neutralizado no local da injeção, levando à formação de microprecipitados,
a partir do qual é liberado lentamente na circulação.

A insulina detemir, outro análogo de ação prolongada, difere da insulina

humana pela omissão da treonina da posição B30, e uma cadeia de ácidos
graxos C14 (ácido mirístico), foi anexada à lisina na posição B29. A detemir é
formulada como uma solução neutra que permanece solúvel mediante a
injecção no tecido subcutâneo. A auto-associação aumentada e a reduzida
absorção sistêmica das moléculas da detemir no local da injeção prolongam o
seu efeito. A ligação reversível de detemir à moléculas de albumina no local
da injeção também contribui para a sua ação prolongada, enquanto a ligação
à albumina na circulação pode amenizar as mudanças na taxa de absorção e
potencialmente limitar a varaibilidade farmacodinâmica.

A insulina NPH tem um pico distinto e variável, o que aumenta o risco de

hipoglicemia, especialmente à noite. Além disso, os pacientes devem injetar
insulina NPH duas vezes ao dia para assegurar os níveis de insulina suficientes
ao longo de um período de 24 horas. Diferentemente, análogos de insulina de
ação prolongada, oferecem níveis de insulina, que são mais suaves e dão
cobertura para até 24 horas com uma única injeção.
Os dados farmacocinéticos das diferentes insulinas, análogos ou não, não
podem ser diretamente comparados, uma vez que existem diversos
mecanismos de protração que influenciam a concentração plasmática de
insulina "livre". Nesse sentido, os dados de farmacodinâmica, tais como tais
como capacidade de redução da glicose, início de ação, pico de ação e
duração da ação das diferentes insulinas, são geralmente considerados mais
relevantes, podendo ser determinados diretamente.

Os análogos de insulina de ação prolongada podem ser utilizados em

portadores de diabetes tipo 2 em combinação com antidiabéticos orais ou em
tratamento com insulina no esquema basal-bolus. Glargina é indicada para
administração única diária e Detemir pode ser administrado uma ou duas
vezes ao dia.

Análogos de insulina de ação ultrarrápida

As principais vantagens dos análogos de ação ultrarrápida são o rápido início

de ação, pico precoce e curta duração de ação, que simulam o aumento pós-
prandial de secreção de insulina pelas células β pancreáticas em
normoglicemicos, de forma mais próxima com a fisiologia insulínica, quando
comparada com a insulina regular humana.

Três análogos de insulina de ação rápida estão disponíveis atualmente: a

insulina asparte, a insulina lispro e a insulina glulisina. Para cada análogo de
insulina de ação ultrarrápida, pelo menos1 aminoácido foi substituído. Essas
alterações reduzem a tendência normal das moléculas de insulina para se auto
montarem em hexâmeros uma vez injetadas, facilitando assim a rápida
absorção para a circulação sistêmica, resultando em um rápido início de
efeito hipoglicemiante e relativamente curta duração de ação.

As insulinas de ação ultrarrápida são absorvidas mais rapidamente do que a

insulina regular humana, atingindo concentrações séricas de forma mais
precoce e com maior pico, que permite um melhor controle das excursões
glicêmicas pós prandiais (GPP).

A insulina regular humana deve ser aplicada pelo menos 30 minutos antes das
refeições, que muitas vezes é inconveniente para os pacientes e
frequentemente não é feito. Por outro lado, os análogos de insulina de ação
ultarápida podem ser administrados imediatamente antes ou durante as
refeições. Este é um benefício prático para os pacientes e pode ser
particularmente vantajoso para as crianças, cujos padrões alimentares podem
ser imprevisíveis.

Análogos de insulina em pré mistura

Análogos da insulina em pré-mistura fornecem tanto insulina de ação
ultrarápida como de ação intermediária em uma única injeção, limitando
assim o número de injeções diárias necessárias, com isso fornecendo
cobertura da glicemia basal e pós-prandial. Estas preparações são usados
principalmente por pacientes com diabetes tipo 2, embora também possam
ser utilizadas em certos pacientes com diabetes tipo 1. Ainda, as formulações
de análogos em pré-mistura têm uma proporção fixa dos dois tipos de
insulina, o que torna impossível para ajustar apenas um dos componentes.

Insulina asparte bifásica 70/30 é composta de 70% de suspensão de asparte

protaminada e 30% de asparte solúvel de ação rápida. O componente solúvel
(asparte) é absorvido mais rapidamente, e controla melhor a GPP que a
insulina regular humana. Os restantes 70%, na forma cristalina como asparte
protaminado, tem um perfil de absorção prolongado e fornece cobertura
basal.

Lispro 75/25 é composta por 75% de suspensão de insulina lispro

protaminanada de ação intermediária e 25% lispro de ação rápida.

Na lispro 50/50 lispro, os 2 componentes estão presentes, com 50% de

suspensão de lispro protaminada e 50% de lispro. A Lispro 50/50 pode ser
usada para pacientes que utilizam refeições com grandes quantidades de
carboidratos, de modo que a maior proporção do análogo de ação rápida
proporciona melhor cobertura pós-prandial.

As principais vantagens dos análogos da insulina em pré-mistura em relação à

insulina humana pré-misturada são um início de ação mais rápido, um pico de
concentração maior e mais precoce, com conseqüente melhor controle da GPP
e mais conveniente utilização na hora das refeições. Os análogos de insulina
em pré-mistura podem ser utilizados 1, 2 ou 3 vezes por dia, de acordo com
as necessidades individuais do paciente. Em contraste, as insulinas pré-
misturadas humanas não devem ser administradas mais de duas vezes por dia,
em decorrência de seus picos de ação sobrepostos.

Nos estágios iniciais da terapêutica com insulina no diabetes tipo 2, uma

injeção de um análogo da insulina pré-misturada, dada geralmente antes do
jantar, alcança as metas de controle glicêmico em mais de 40% dos pacientes,
tornando-se um método simples de iniciar a insulinoterapia. Os análogos da
insulina pré-misturada devem ser injetados perto horários das refeições e não
devem ser injetados na hora de dormir, uma vez que o componente de ação
rápida pode causar hipoglicemia noturna.
 Fonte: Hahr AJ and Molitch M, 2010 (referência 3)

Referências Bibliográficas – Leitura Recomendada

1. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force.

American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for
clinical practice for the management of diabetes mellitus. Endocr Pract
13(Suppl 1):10, 2007.

2. Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, et al. Attainment of glycaemic goals in

type 2 diabetes with once-twice-, or thrice-daily dosing with biphasic
insulin asparte 70/30 (the 1-2-3 Study). Diabetes Obes Metab 8:58-66,
2006.

3. Hahr AJ and Molitch M. Optimizing insulin therapy in patients with type

1 and type 2 diabetes mellitus: optimal dosing and timing in the
outpatient setting. Dis Mon 56(3); 148-162, 2010.

4. Havelund S, Plum A, Ribel U, et al. The mechanism of protraction of

insulin detemir, a long-acting, acylated analog of human insulin. Pharm
Res 21:1498-1504, 2004.

5. Holleman F, Gale EA. Nice insulins, pity about the evidence.

Diabetologia 50:1783–1790, 2007.
6. Rolla A. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Advantages of Insulin
Analogues and Premixed Insulin Analogues Over Human Insulins: Impact
on Efficacy and Safety. The American Journal of Medicine 121, S9 –S19,
2008.

7. Wang F, Carabino JM, Vergara CM. Insulin glargine: a systematic review

of a long-acting insulin analogue. Clin Ther 25:1541- 1577, 2003.
Insulinização Basal no tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2

Capítulo 4

Dr. Augusto Pimazoni Netto

Dr. Saulo Cavalcanti

Revendo os conceitos de insulina basal e prandial

O pâncreas secreta cerca de 40–50 U de insulina por dia em

adultos normais. Existe uma secreção basal, que é a
quantidade secretada continuamente, inclusive durante a
fase de jejum, caracterizando assim a insulinemia basal. Por
outro lado, uma parcela da insulina secretada em função de
uma demanda aumentada de insulina após as refeições
caracteriza a insulinemia prandial, ou seja, aquela
quantidade de insulina que só é secretada quando o
organismo se alimenta. Na média diária, o organismo secreta
cerca de 40% a 50% de insulina basal e outro tanto de insulina
prandial.

O padrão de secreção fisiológica normal da insulina,

mostrando os níveis de insulina basal e prandial, está
resumido na figura 1.

Tanto os níveis de glicemia como os níveis de insulina

circulante tendem a aumentar significativamente logo após
as refeições, caracterizando a hiperglicemia pós-prandial. No
indivíduo não diabético, cuja glicemia basal é baixa, os picos
de glicemia após as refeições permanecem dentro dos limites
normais, assim como os níveis de insulina circulante. Por
outro lado, no indivíduo portador de diabetes, o nível de
insulina basal é alto e, por isso, os picos de glicemia e de
insulinemia pós-prandial tendem a ser bem mais
pronunciados.
 Figura 1 – Padrão de secreção fisiológica normal da insulina
Adaptado de Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167. (ref. 1)

Benefícios clínicos da insulinoterapia no DM2 – Conceito de insulinoterapia

oportuna

Insulinoterapia oportuna é a situação médica na qual o tratamento insulínico é

instituído, tão logo seja clinicamente constatado um nível mais acentuado de
descontrole glicêmico que exija uma intervenção terapêutica mais agressiva e
intensiva. Não confundir insulinoterapia oportuna com insulinoterapia
precoce, cujo conceito envolve a utilização do tratamento insulínico em fases
bem mais precoces do que as usualmente recomendadas pelas diretrizes
internacionais.

Tradicionalmente, os médicos tendem a retardar demasiadamente a

introdução do tratamento insulínico, com graves prejuízos à saúde do
paciente. Em grande número de casos, o tratamento insulínico só é iniciado
“em último caso”, o que se constitui em lamentável equívoco terapêutico. É
muito importante lembrar que o tratamento insulínico deve ser considerado
sempre que o nível de controle dos parâmetros glicêmicos esteja
sistematicamente muito além dos valores limites recomendados. Esta
recomendação vale para qualquer estágio do algoritmo de tratamento do DM2
(figura 2).
 Figura 2 – Condições clínicas que justificam a insulinoterapia oportuna
Adaptado de: Sociedade Brasileira de diabetes (ref. 2) e Nathan et. al. (ref. 3)

Indicações de insulinoterapia no DM2 (ref. 2 e 3)

A escolha do esquema mais indicado para a insulinização do paciente com DM2

vai depender da capacidade residual de produção endógena de insulina pelas
células beta do pâncreas e também do grau de sucesso ou insucesso do
tratamento combinado com antidiabéticos orais.

Em geral, numa primeira fase do tratamento insulínico, ainda existe uma

função residual da célula beta que permite a utilização de esquemas apenas
parciais de insulinização, ou seja, o controle glicêmico ainda pode ser
plenamente atingido com o uso combinado de uma insulina basal associada ao
tratamento com antidiabéticos orais. Neste caso, a insulina basal tem a
função de proporcionar a cobertura das necessidades insulínicas basais
durante as 24 horas do dia, tendo sua ação terapêutica complementada por
antidiabéticos orais.

Há algumas condições clínicas nas quais a indicação de insulinoterapia em

pacientes com DM2 torna-se uma necessidade bem caracterizada. Dentre
essas condições, incluem-se as seguintes: hiperglicemia grave, com cetonúria;
doença renal ou hepática, com impacto sobre o controle glicêmico; estresse
clínico ou cirúrgico; e situação de pós infarto do miocárdio ou pós AVC.

Insulinização basal (parcial)

Para a implementação do esquema de insulinização parcial pode-se recorrer

às insulinas de ação intermediária, como a insulina NPH, cujo perfil
terapêutico não é ideal, uma vez que proporciona uma cobertura durante
apenas 12 a 18 horas e não durante as 24 horas do dia, como seria desejável.
Como melhor opção, esse esquema de insulinização basal e parcial poderá ser
proporcionado com muito mais eficácia e segurança através do uso dos assim
chamados “análogos de insulina de longa duração”, como a insulina glargina,
que pode proporcionar uma cobertura basal adequada durante as 24 horas do
dia, com risco substancialmente diminuído de hipoglicemia. Em geral, o
esquema de insulinização parcial do paciente com DM2 prevê uma injeção de
insulina de ação intermediária ou de ação prolongada à noite, associada ao
uso de antidiabéticos orais durante o dia.

Insulinização plena

Depois de alguns anos de evolução, vários pacientes com DM2 poderão

necessitar de um esquema de insulinização plena, com a utilização combinada
de insulina basal de duração intermediária ou longa com insulinas de ação
rápida (insulina regular) ou ultra-rápida (análogos de insulina de ação ultra-
rápida) para a cobertura das necessidades insulínicas após as refeições.

Quando o paciente atingir este estágio na evolução natural do diabetes, a

melhor opção é encaminhá-lo ao especialista, tendo em vista as dificuldades
na definição e implantação de esquemas adequados de insulinização plena
que, nestes casos, são bastante similares aos esquemas adotados para o
tratamento do DM1.

Esquema prático simplificado de insulinização para implantação por

clínicos não endocrinologistas

A insulinização é uma prática quase que obrigatória para o controle do DM2,

principalmente depois de vários anos de evolução da doença, quando os
antidiabéticos orais mostram-se insuficientes para proporcionar o controle
necessário da glicemia. É importante ressaltar, entretanto, que a
insulinoterapia pode se tornar necessária a qualquer momento durante a
evolução da doença, mesmo nas fases mais precoces, caso não se consiga
obter o controle glicêmico dentro das metas clínicas apenas com tratamento
oral.

Estima-se que pelo menos 70% dos diabéticos tipo 2 sejam atendidos por
clínicos não especialistas, restando apenas 30% que são regularmente
atendidos por endocrinologistas. Os endocrinologistas, em função de sua
maior familiaridade com a insulinoterapia, sentem-se mais à vontade para
implementá-la, quando necessária, nos pacientes com DM2. Mesmo assim, o
índice de insulinização no Brasil e em muitas partes do mundo ainda está
muito aquém do desejável e do necessário. O atraso na implementação da
insulinoterapia é um dos principais fatores responsáveis pelo grande número
de pacientes com DM2 fora de controle.
Classicamente, os clínicos não especialistas têm certo receio em insulinizar
seus pacientes com DM2, tendo em vista a aparente complexidade dessa
conduta terapêutica, principalmente em função dos vários esquemas
disponíveis. Embora existam vários esquemas para a insulinização do paciente
com DM2, vamos nos concentrar apenas em um esquema simplificado, prático
e eficaz para a maioria dos casos, o qual pode ser implementado com
segurança pelos clínicos não especialistas que tenham uma noção adequada
sobre como conduzir as estratégias terapêuticas para o controle glicêmico no
DM2.

Diferenças entre as opções de insulina basal no tratamento do DM2

Existem diferenças importantes entre as insulinas NPH, glargina e detemir em

relação a seus respectivos perfis farmacológicos. A insulina NPH tem seu início
de ação entre 2 a 4 horas, atingindo um pico entre 4 a 10 horas e uma
duração de ação de 10 a 16 horas. Essa insulina apresenta uma grande
variabilidade intra e inter-individual, o que promove a obtenção de perfis
terapêuticos bastante variáveis e imprevisíveis. A insulina detemir apresenta
um início de ação entre 1 e 2 horas, sendo que tanto o pico de ação como a
duração de ação estão na dependência das doses utilizadas. Por outro lado, a
insulina glargina tem o início de ação entre 1 e 2 horas, não apresenta pico de
ação e proporciona uma duração do efeito terapêutico de até 24 horas. Do
ponto de vista de eficácia terapêutica, avaliada pelo potencial de redução dos
níveis de A1C, as 3 insulinas se equiparam, apesar de suas significativas
diferenças em termos de estabilidade e de perfil de ação. A tabela 1 mostra
os perfis de ação das insulinas e dos análogos de insulina disponíveis no Brasil
(4).
Iniciando a insulina glargina no paciente com controle glicêmico
inadequado

A forma mais eficaz e segura de se diagnosticar se o controle glicêmico

inadequado decorre de falta de insulina prandial ou de falta de insulina basal
é a realização do perfil glicêmico de seis pontos, durante três dias por
semana, utilizando-se os resultados obtidos através da automonitorização
domiciliar da glicemia. A figura 3 mostra o perfil glicêmico de um paciente
com diabetes tipo 2, ainda não insulinizado, cujos resultados de glicemia
foram distribuídos pelos vários horários do dia, durante a realização do perfil
glicêmico. Note-se que os resultados referentes ao período das 8:00 às 12:00
horas apontam para a existência de uma hiperglicemia pós-café da manhã,
seguida de uma hiperglicemia continuada durante todo o período entre as
12:00 horas e as 21:00 horas. Essa condição de hiperglicemia continuada entre
as refeições é que caracteriza a falta de insulina basal.

Figura 3 – Perfil glicêmico de paciente com hiperglicemia pós-prandial após o

café da manhã e com hiperglicemia continuada durante toda a tarde e a noite

Como iniciar a insulinização no paciente com diabetes tipo 2? Etapa 1:

dose única diária de insulina NPH ou de insulina glargina. [5]

Na maioria dos casos, o paciente com diabetes tipo 2 oferece uma resistência
considerável ao início do tratamento insulínico. O médico e a equipe de saúde
devem explicar ao paciente todos os benefícios da insulinoterapia oportuna,
ajudando-o a superar esse medo do tratamento insulínico. A dose inicial
segura para o início da insulinoterapia é de 10 UI em dose única diária,
aplicada ao deitar. Para muitos pacientes essa dose inicial pode ser
insuficiente e, nesses casos, o referencial para o cálculo da dose inicial pode
ser de 0,2 UI/Kg, também aplicada na hora de dormir. Preferencialmente, o
esquema insulínico inicial deve ser implementado com um análogo de insulina
de longa duração, como a glargina. Outra opção seria a insulina detemir e,
finalmente, a terceira opção seria a insulina humana NPH de duração de ação
intermediária. Como mostra a figura 4, a partir da dose inicial, a dose diária
pode ser corrigida tendo como referencial um aumento de 1 UI/dia, até que a
glicemia de jejum esteja ao redor de 100 mg/dL. (5)

Figura 4 – Dose inicial e aumento progressivo da dose de insulina glargina no

início do tratamento
Gerstein HC et al. Diabet Med. 2006 Jul;23(7):736-42

Como progredir a insulinização no paciente com diabetes tipo 2 tratado

com insulina NPH? Etapa 2: duas doses diárias de insulina NPH.

A insulina humana NPH apresenta um pico de ação entre 4 a 10 horas e uma

duração total de ação de 10 a 16 horas. Portanto, se o esquema insulínico da
etapa 1 não estiver dando os resultados esperados, a etapa seguinte seria a
introdução de uma segunda dose de insulina humana NPH, num esquema de
duas doses diárias, com intervalo aproximado de 10 a 12 horas entre as doses.
A condição clínica do paciente e o grau de controle glicêmico atingido com o
tratamento vigente irão determinar se o paciente deve ou não continuar com
os antidiabéticos orais como suplemento do tratamento insulínico. A figura 5
mostra que o nível de insulina basal proporcionado por duas doses de insulina
humana NPH é bastante irregular, contribuindo para a ineficácia do
tratamento insulínico.
 Figura 5 – Representação esquemática da utilização de duas doses diárias de
insulina NPH.

Por outro lado, a figura 6 mostra que o uso de insulina glargina, com uma
duração de ação de 24 horas, proporciona níveis constantes de insulina basal
com apenas uma administração diária. Para se avaliar a adequação dos níveis
de insulina basal, a meta é controlar a glicemia de jejum e a titulação deve
continuar até que este objetivo tenha sido alcançado (GPJ = 100 mg/dL)
desde que não aconteçam hipoglicemias graves ou noturnas.

Figura 6 – Representação esquemática da utilização de dose diária de insulina

 glargina, proporcionando níveis perfeitamente adequados de insulina basal.

Minimizando danos com uso de insulina basal no paciente com DM2: caso
clínico interativo

A insulinização do paciente com DM2 pode ser implementada mesmo pelo

clínico não especialista, seguindo-se as seguintes regras básicas:

1. A insulinização deve ser considerada em qualquer momento da

evolução da doença sempre que o paciente não consiga atingir o
controle glicêmico desejado apenas com o tratamento oral.

2. A falha do tratamento oral é caracterizada quando as metas

terapêuticas não são atingidas mesmo com o uso de doses máximas de
pelo menos dois antidiabéticos orais com distintos mecanismos de ação.

3. Numa primeira etapa, deve-se implementar esquemas de insulinização

basal (parcial) do paciente, ou seja, o tratamento insulínico deve visar
a reposição das necessidades insulínicas basais do paciente, mantendo-
se o tratamento oral já utilizado.

4. Nas etapas subsequentes da evolução da doença, os resultados do

tratamento oral tornam-se cada vez menos expressivos até que, depois
de alguns anos de doença, torna-se necessária a insulinização plena do
paciente, com a cobertura das necessidades basais e prandiais de
insulina por administração exógena.

Referencias bibliográficas

1. Bolli GB et al. Insulins analogues and their potential in the management

of diabetes mellitus. Diabetologia 42:1151-1167, 1999.

2. Sociedade Brasileira de Diabetes. Algoritmo para o Tratamento do

Diabetes Tipo 2 – Atualização 2009. Posicionamento Oficial SBD Nº 3,
2009.

3. Nathan DM, et al. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2

Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of
Therapy. Diabetes Care 32:193-203, 2009.

4. Hahr AJ e Molitch ME. Optimizing Insulin Therapy in Patients With Type

1 and Type 2 Diabetes Mellitus: Optimal Dosing and Timing in the
Outpatient Setting. Disease-a-Month 56:148-162, 2010.
 5. Gerstein HC et al. Implementing New Strategies with Insulin Glargine
for Hyperglycemia Therapy. Diabet Med 23(7):736-42, 2006.

Pontos-Chave

 O percentual de pacientes com DM2 apresentando controle glicêmico

adequado é de apenas 26%.

 Em geral, ainda existe muita relutância dos médicos em implementar

um esquema mais intensivo de tratamento do DM2, seja com
antidiabéticos orais, seja com insulina.

 Essa postura, caracterizada como inércia clínica, traz consequências

danosas ao paciente, aumentando o risco de complicações crônicas.

 Além da relutância do médico, os próprios pacientes costumam

apresentar resistência ao uso de insulina, com base no conceito
equivocado de que o tratamento insulínico só é indicado em último
caso, para quem já está em estado avançado da doença.

 Os clínicos não especialistas são responsáveis pelo atendimento de pelo

menos 70% de todos os portadores de DM2, o que reflete a importância
de um bom conhecimento sobre diabetes como um dos fatores positivos
para seu sucesso profissional.

 Com regras simples e com a disponibilidade de análogos de insulina, os

clínicos não especialistas são perfeitamente capazes de implementar
esquemas iniciais de insulinização, encaminhando aos endocrinologistas
os pacientes que apresentem maior dificuldade de controle.

 A insulinoterapia oportuna, ou seja, aquela conduta terapêutica

adotada em tempo hábil para proporcionar seus reflexos positivos,
pode ser uma importante aliada do médico e do paciente nos esforços
para a normalização dos níveis glicêmicos no paciente com DM2.
Esquemas de insulinização no diabetes tipo 1

Capítulo 5

Dr. Balduino Tschidel

Dra. Márcia Puñales

Os benefícios alcançados, a longo prazo, com um controle

metabólico mais rigoroso na prevenção e na redução das
complicações crônicas do diabetes mellitus (DM) foram
inicialmente estabelecidos tanto no DM tipo 1 (DM1) quanto no
DM tipo 2 (DM2) a partir dos estudos prospectivos Diabetes
Control and Complications Trial (DCCT) e United Kingdom
Prospective Study Survey (UKPDS). No entanto, diferentes
estudos têm demonstrado a dificuldade na manutenção do
controle mais intensivo ao longo dos anos de evolução da
doença, sendo evidenciados níveis de hemoglobina glicada A1c
acima de 7,0% em 81-87% dos indivíduos da coorte do estudo
DCCT e acima de 7,5% em 74% dos indivíduos da coorte no Reino
Unido.

O objetivo do tratamento do DM1 é mimetizar a secreção

endógena de insulina da célula beta-pancreática e manter as
glicemias ao longo do dia dentre os limites da normalidade,
evitando os episódios hipoglicêmicos e a ampla variabilidade da
glicemia. As metas da glicemia e A1c recomendadas pelas
diferentes associações (American Diabetes Association
(ADA), American Association of Clinical
Endocrinologists (AACE),International Society for Pediatric and Adolescent
Diabetes (ISPAD) e sociedades (Sociedade Brasileira de Diabetes, SBD) estão
descritas na tabela abaixo:
Esquemas de Insulinização

Diferentes esquemas terapêuticos têm sido utilizados ao

longo dos anos no manejo dos indivíduos com DM1. No
entanto, o tratamento insulínico e as metas glicêmicas
devem ser individualizadas, considerando a idade do
paciente, história de hipoglicemias, principalmente noturnas
e despercebidas, nível sócio-econômico e/ou intelectual,
hábitos e estilo de vida, prática de atividade física,
contagem de carboidratos, presença de comorbidades ou
doenças macrovasculares severas.

Na prática, o tratamento com insulina deve incluir a

reposição de insulina basal, que evita a lipólise e a liberação
hepática de glicose no período inter-digestivo, de insulina
prandial (bolus refeição) e doses complementares de insulina
para corrigir as hiperglicemias pré-prandiais e/ou inter-
alimentares (bolus correção).

O tratamento insulínico no DM1 classicamente divide-se em

tratamento convencional ou intensivo. No esquema
convencional, utiliza-se uma a duas aplicações ao dia da
insulina NPH associada ou não à insulina regular ou
ultrarrápida. Devido ao perfil farmacocinético da insulina
NPH, o esquema terapêutico convencional não mimetiza o
padrão de secreção normal de insulina basal, podendo ocasionar episódios de
hipoglicemia no seu pico de ação e de hiperglicemia 10-14 horas após a sua
administração. Além disso, após o estudo DCCT ficou nítido que essa forma de
tratamento, além de não mimetizar a insulinemia fisiológica, não consegue
manter as glicemias pré e pós-prandiais e a A1c dentro de metas
recomendadas.

O outro esquema de insulinização em indivíduos com DM1 é o esquema

intensivo (basal-bolus), seja com múltiplas aplicações de insulina ao dia (três
ou mais aplicações de insulina ao dia, de diferentes tempos de ação), seja
com sistema de infusão contínua de insulina (bomba de insulina). O controle
metabólico (A1c) obtido com o uso do sistema de infusão continua é
discretamente superior ao obtido com as múltiplas doses, no entanto, ambos
os métodos são adequados e eficazes.

O esquema intensivo de tratamento com múltiplas aplicações ao dia pode ser

obtido através da aplicação da insulina NPH (duas a quatro vezes ao dia):
antes do desjejum e ao deitar; ou antes do desjejum, almoço e ao deitar; ou
antes do desjejum, almoço, jantar e ao deitar) ou insulina glargina (uma vez
ao dia: antes do desjejum ou almoço ou jantar ou ao deitar) ou
insulina detemir (uma ou duas vezes ao dia: antes do desjejum e/ou jantar
e/ou ao deitar) associada à insulina de ação rápida (regular) administrada
meia hora antes das principais refeições ou de ação ultrarrápida (lispro,
asparte ou glulisina) administrada antes das principais refeições ou até mesmo
logo após as refeições, em crianças pequenas que não ingerem a quantidade
total do carboidrato programada da dieta.

A forma clássica de tratamento intensivo é a aplicação da insulina NPH em

duas doses diária, aplicando-se em torno de 70% pela manhã e 30% ao deitar,
associada a três aplicações diárias de insulina de ação rápida ou ultrarrápida.
Em esquema de três aplicações de NPH ao dia, administra-se em torno de 50%
da dose de insulina total pela manhã (70% NPH e 30% rápida ou ultrarrápida),
aproximadamente 25% no almoço (60% NPH e 40% rápida ou ultrarrápida) e o
restante 25% ao deitar. Em esquema de quatro aplicações ao dia, aplica-se em
torno de 30% da dose pela manhã (70% NPH e 30% rápida ou ultrarrápida),
aproximadamente 30% no almoço (60% NPH e 40% rápida ou ultrarrápida), 20%
no jantar (90% NPH e 10% rápida ou ultrarrápida) e os 20% restante ao deitar
(somente NPH), aproximadamente 0,2 U/Kg.

A substituição da insulina NPH pela insulina glargina é realizada através da

redução da dose da insulina basal em 20%, sendo posteriormente ajustada
conforme o resultado da glicemia de jejum. A substituição da insulina NPH
pela insulina detemir não requer diminuição da dose da insulina previamente
utilizada, porém pode necessitar duas aplicações ao dia.

O tratamento intensivo constitui hoje a principal forma de tratamento e

aliada à terapia nutricional com contagem de carboidratos, prática de
atividade física regular e planejada e automonitorização, complementam o
tratamento, cujo objetivo principal é alcançar o bom controle metabólico,
postergar as complicações crônicas advindas de um mau controle e evitar as
hipoglicemias, principalmente as mais graves, noturnas e despercebidas.

Dose de Insulina e Titulação

A dose de insulina total recomendada em indivíduos com DM1 recém

diagnosticado ou logo após o diagnóstico do episódio de cetoacidose varia de
0,5 a 1,0 U/Kg/dia. No entanto, frequentemente, doses maiores de insulina
têm sido descritas como necessárias para a recuperação do equilíbrio
metabólico. Essa dose depende da idade, peso corporal, estadio puberal,
duração e fase do diabetes, estado do local de aplicação de insulina, ingestão
de alimentos e sua distribuição, resultados da automonitorização e A1c, rotina
diária e das intercorrências (infecções e dias de doença). Na fase de remissão
parcial, a dose total de insulina diária utilizada é geralmente < 0,5 U/Kg/dia e
posteriormente, passada essa fase, a necessidade diária de insulina aumenta
para 0,7 a 1,0 U/Kg/dia em pré-púberes, podendo alcançar de 1,0 a 2,0
U/Kg/dia na puberdade ou de 1,2 a 1,5 U/Kg/dia em situações de estresse
físico ou emocional.

Após a fase inicial de insulinização, geralmente nos primeiros seis meses,

pode ocorrer um período de normalização das glicemias, conhecido como fase
de “lua-de-mel”, no qual se recomenda reduzir a dose de insulina total
administrada, para evitar os eventos hipoglicêmicos. Nessa fase, recomenda-
se manter doses pequenas de insulina, sem a suspensão total, já que esse
período pode durar de algumas semanas a meses.

A titulação da dose de insulina diária é realizada a partir da glicemia de jejum

e dos resultados das glicemias capilares ao longo do dia, pré e pós-prandiais.
A dose da insulina NPH ao deitar é reajustada de acordo com os resultados da
glicemia do desjejum inicialmente e as demais doses pelos resultados pré-
prandiais, podendo ser ajustada a cada três ou quatro dias. Os ajustes da dose
da insulina glargina ou detemir devem ser realizados através do resultado da
glicemia do desjejum e pelo menos a cada cinco a sete dias.

O ajuste das insulinas de ação rápida ou ultrarrápida é realizado através do

resultado da glicemia duas horas pós-prandial, considerando o fator de
sensibilidade individual e a contagem de carboidratos. Esse método considera
que, em um indivíduo sem diabetes, com peso e composição corporais
normais, aproximadamente 25U de insulina chegam diariamente ao sistema
porta, sendo 40 a 50% de forma rápida (em picos ou bolus) e 50 a 60%
gradualmente.

No esquema terapêutico basal-bolus, utiliza-se uma insulina basal e doses de

insulina de ação rápida ou ultrarrápida como bolus correção (glicemia capilar
do momento menos a meta glicêmica desejada dividida pelo fator de
sensibilidade individual ou esquema fixo) adicionado ao bolus refeição,
utilizando-se a razão insulina/carboidrato a fim de realizar a contagem de
carboidratos. Inicia-se o processo da contagem através do cálculo da razão
insulina/carboidrato, com a regra que consiste em dividir 500 pela quantidade
de insulina aplicada por dia ou considerando o peso corporal e, de maneira
geral, utiliza-se a relação de aproximadamente uma unidade de insulina
rápida ou ultrarrápida para 25 a 30g de carboidrato para crianças, 10 a 20g
para adolescentes e 8 a 12g de carboidrato para adultos.

Quando o plano alimentar for o convencional ou o paciente não realizar

contagem de carboidratos (independentemente do porquê), a dose de insulina
regular ou ultrarrápida aplicada de acordo com o resultado da glicemia pré-
prandial deve considerar a quantidade de carboidratos normalmente ingerida
pelo paciente, mesmo que de forma aproximada.

Logo, para manter o bom controle metabólico, deve-se aplicar insulina basal e
insulina bolus alimentação e bolus correção, com o objetivo de manter os
níveis da glicemia de jejum, inter-prandiais e pós-prandiais dentro da
normalidade.

Referências Bibliográficas e Leituras Recomendadas

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progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes
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O papel da bomba de insulina nas estratégias de tratamento do diabetes
tipo 1

Capítulo 6

Dr. Walter José Minicucci

Dra. Solange Travassos de Figueiredo Alves

INTRODUÇÃO

As bombas de insulina começaram a ser utilizadas a partir

do final dos anos 1970 (1) como recurso para se obter e
manter um controle rígido dos níveis glicêmicos das
pessoas com diabetes mellitus tipo 1 (DM1) (2), simulando
o que acontece na fisiologia normal, com liberação
contínua de insulina e de pulsos (bolus) de insulina, no
horário de refeições ou para corrigir uma hiperglicemia.

A bomba de insulina é um dispositivo mecânico, com

comando eletrônico, do tamanho de um cartão de crédito
e de aproximadamente 3 cm de espessura, que injeta
insulina, continuadamente, a partir de um depósito com
insulina, para um cateter inserido no subcutâneo,
geralmente no abdômen ou em outros locais recomendados
para a aplicação (figuras 1 e 2).
 Clinque nas imagens para ampliar

A maioria dos dispositivos ainda é, basicamente, uma seringa preenchida com

insulina, operada a bateria e que tem um pequeno motor que empurra um
parafuso que avança segundo uma programação previa ou no momento de
liberação de um bolus (3) (figura 3).

Figura 3 – Esquema operacional de uma bomba de insulina

A bomba de insulina deve ser usada ao longo das 24 horas, a maioria não é à
prova de água, devendo ser desconectada durante o banho. Seus componentes
descartáveis são: o reservatório da insulina, o conjunto de infusão e as
baterias ou pilhas.

Atualmente se usa análogos ultra-rápidos de insulina nas bombas de infusão.

Assim tanto Lispro (Humalog)® como Insulina Aspart (NovoRápid®) ou Glulisina
(Apidra®) podem ser utilizadas nestes equipamentos (4, 5), pois causam
menos hipoglicemias do que a insulina Regular (6). Como estes análogos têm
curta duração, se o paciente ficar mais do que 2 horas sem o uso da bomba,
provavelmente, ocorrerá elevação da glicemia pelo término da ação da
insulina, podendo ocasionar um quadro de cetoacidose diabética.

O cateter do subcutâneo, também chamado de cânula, é trocado a cada três

dias e o restante do conjunto de infusão e o reservatório, geralmente, a cada
seis dias.

Os cateteres são inseridos com a ajuda de uma agulha guia, a qual é

descartada após a aplicação, permanecendo no subcutâneo do paciente
apenas uma cânula de teflon. Existem cânulas para aplicação com inclinação
de 90º e 45º, as quais podem ser inseridas com e sem o uso de aplicadores
(figuras 4 e 5).

Figura 4 - Cateter 90º Figura 5 - Cateter 45º

Atualmente existem diversas marcas de bomba.

No Brasil são comercializadas as bombas Minimed 508® e Paradigm® 715 e 722

fabricadas pela Medtronic e os modelos Accu Check Spirit® e Accu Check
Combo® da Roche (fotos 5). O equipamento Paradigm® 722 pode ser utilizado
em conjunto com o sensor de monitorização contínua da glicemia e a Combo
possui um glicosímetro que controla remotamente a bomba. Assista aos vídeos
com a preparação de dois sistemas de infusão disponíveis no Brasil (vídeos 1 e
2).
 Figura 6 – Bombas de insulina disponíveis no Brasil

Nos Estados Unidos e na Europa já existem as Patch Pumps. Esses

equipamentos são compostos por um dispositivo descartável, que adere à pele
e contém insulina suficiente para 2 ou 3 dias e por um outro aparelho
semelhante a um palm que controla a infusão de insulina e calcula a dose dos
bolus. As patch pumps não utilizam fios para conexão (comunicação Wireless)
e podem ser utilizadas na água (foto 6).

Figura 7 – Patch pump - Omnipod

As bombas de insulina permitem dois tipos de liberação do hormônio: a

infusão basal e os “bolus” (de refeição e corretivo). O basal é pré-programado
pela equipe de profissionais de saúde e geralmente representa de 40% a 60
%da dose total diária de insulina. A liberação de insulina basal pode ser
constante ou variável, podendo ser dividida em diferentes basais ao longo do
dia, adaptando-se às necessidades do paciente (7). Por exemplo, podemos
programar um basal menor no início da madrugada para reduzir o risco de
hipoglicemia e aumentar à infusão de insulina próximo do amanhecer para
evitar o “Dawn phenomenon”. Geralmente são necessárias até três ou quatro
taxas basais distintas.

A taxa basal inicial é determinada da seguinte maneira: Soma-se o total de

insulina usado nos dias anteriores à instalação e calcula-se a média diária. A
seguir, desconta-se de 15 a 25% da dose total e divide-se por dois. O total
obtido é distribuído pelas 24 horas.

Os bolus de refeição (BR) são liberados pelo paciente de acordo com a

quantidade de carboidratos que será ingerida naquela refeição e, em média,
usa-se uma unidade de insulina para cada 10 a 20 gramas de carboidrato. Já o
bolus corretivo (BC) é usado para corrigir a hiperglicemia e leva em conta a
sensibilidade à insulina, que é individual. A sensibilidade à insulina determina
quantos mg% de glicose são “metabolizados” por uma unidade de insulina.

Na última década, houve uma importante evolução na tecnologia utilizada nos

sistemas de infusão. Os dispositivos modernos são capazes de calcular a dose
da insulina a ser injetada na forma de bolus, levando em conta não só o
consumo de carboidratos, mas, também os resultados da glicemia medidos no
momento da aplicação e, ainda, a quantidade de insulina residual dos últimos
bolus. A exemplo da possibilidade de se programar basais diferentes ao longo
das 24h, também é possível utilizar distintos coeficientes de relação
insulina/carboidrato e fatores de correção variáveis de acordo com diferentes
horários do dia. Estas informações ficam armazenadas e o paciente apenas
informa qual a quantidade de carboidratos que será consumida e o valor da
glicemia do momento, que a bomba calculará a dose de insulina que deverá
ser enviada.

O cálculo da insulina residual e a correção automática da dose de insulina do

bolus a ser liberado são facilitadores importantes da terapia e ampliam suas
indicações. Assim, estas bombas “inteligentes”, quando adequadamente
programadas, podem recomendar ao usuário as doses de insulina com base nos
níveis correntes de glicemia, na previsão da ingestão alimentar, nos níveis de
insulina circulantes e em outros fatores (8).

 Assista ao vídeo sobre a utilização de equipamentos inteligentes (vídeo

3).

Outra importante característica das bombas é a possibilidade de se alterar a

forma e a duração do bolus, utilizando esquemas de “onda quadrada” ou
“onda dupla” para se adequar à quantidade e aos tipos de alimentos
ingeridos. No esquema de bolus estendido (ou quadrado), uma dose constante
de insulina é liberada durante algumas horas, segundo uma programação
prévia, enquanto que no esquema de bolus bifásico (ou de onda dupla)
primeiro se libera uma dose de insulina com a refeição. Essa dose geralmente
corresponde a cerca de 50% da dose total necessária, sendo que os 50%
restantes são liberados sob a forma de um bolus estendido, durante as
próximas horas. Esta opção é utilizada para prevenir o aumento tardio da
glicose causado por refeições mistas e com alto teor de gorduras. O bolus
bifásico pode ajudar a manter a glicemia controlada em pizzarias e o bolus
estendido pode ser uma boa opção para festas.

A maioria das bombas de insulina permite ao usuário programar diferentes

taxas de insulina basal, de modo a ajustar a liberação de insulina a diferentes
estilos de vida ou a condições fisiológicas como o fenômeno do alvorecer e o
fenômeno do entardecer, bem como a acomodar as necessidades variáveis de
insulina durante todo o período de 24 horas.

Doses em bolus devem ser administradas pelo usuário antes das refeições,
com base nos níveis de glicemia, no consumo de carboidratos e no nível de
atividade física. Um bolus suplementar, também conhecido como bolus de
correção, deve ser administrado para controlar níveis inadequadamente altos
de glicemia.

Vantagens da Terapia com bomba de infusão de insulina

Entre as vantagens farmacocinéticas do uso da bomba de insulina versus a
terapia com múltiplas doses de insulina (MDI), destacamos:

O uso somente de análogos de insulina de ação ultra-rápida - causando

absorção mais previsível que a das insulinas NPH ou mesmo do que a da
insulina glargina(7); Não há praticamente depósito de insulina subcutâneo e
utiliza-se um só local de aplicação a cada dois a três dias, reduzindo a
variabilidade na absorção causada pela rotação dos locais de aplicação.
Adicionalmente, a programação da liberação de insulina, ao longo das 24
horas, simula a função do pâncreas normal. Ademais, o uso de bomba de
infusão reduz as variações glicêmicas ao longo do dia e a necessidade de
insulina diária em até 20%.(3,9)

Além dos benefícios acima indicadas, as bombas de insulina são muito

precisas. Elas liberam a quantidade exata programada, praticamente até
mesmo doses muito pequenas, como 0,05 Unidades/hora, e até se pode
programar a não liberação de insulina por algumas horas. Também é possível
aumentar ou reduzir, temporariamente, a infusão de insulina, como no caso
de infecções e durante a atividade física. A possibilidade de redução ou
mesmo interrupção momentânea da oferta de insulina facilita muito a
prevenção e o tratamento das hipoglicemias. Assim é possível alcançar um
melhor controle glicêmico, com menos hipoglicemia(10), inclusive
assintomáticas(11), com consequente melhora importante da qualidade de
vida.

Indicações para o uso da bomba de infusão de insulina

Sabe-se que o controle adequado do diabetes mellitus é capaz de reduzir ou,

pelo menos, de postergar o desenvolvimento de complicações crônicas
associadas à doença. Entretanto, na atualidade, a maioria dos pacientes ainda
não consegue atingir a meta de controle glicêmico e está sujeita a apresentar
complicações micro e macrovasculares graves e de alto custo financeiro e
social. Tanto a bomba de infusão de insulina quanto à terapêutica de MDI são
meios efetivos para se implementar o manejo intensivo do diabetes, com o
objetivo de chegar a níveis glicêmicos quase normais e obter um estilo de vida
mais flexível (2).

A terapia com bomba de infusão de insulina é tão segura quanto à terapia de

Múltiplas Doses de Insulina (MDI) e tem vantagens sobre ela, sobretudo em
pacientes com hipoglicemias freqüentes (10), com um fenômeno do alvorecer
importante, com gastroparesia, na gravidez e com um estilo de vida errático.

A Associação Americana de Diabetes (ADA) sugere que todas as pessoas

motivadas e com desejo de assumir responsabilidade pelo seu autocontrole
devem ser consideradas candidatas a usar a bomba de insulina. Ao contrário
da recomendação da ADA, John Pickup, um dos pioneiros nos estudos com
bombas de infusão, julgava que essa terapêutica deveria ser reservada para
aquelas pessoas com problemas específicos, tais como crises imprevisíveis de
hipoglicemia e fenômeno do alvorecer (11). Em praticamente todos os países
existem diretrizes e normas para o uso de bomba de insulina. em alguns como
os Nos Estados Unidos da America do Norte o seu uso chega a 35% das pessoas
com diabetes de tipo 1, embora em outros países o numero de pessoas em uso
de bomba de infusão seja muito menor. As justificativas para este fato
incluem: a falta de conhecimento das vantagens deste tipo de tratamento, as
dificuldades de implementação por falta de equipes de apoio, os custos
financeiros e a dificuldade de se conseguir pagamento da bomba e dos
implementos pelas seguradoras.

No Brasil, a SBD publicou em seu ”Posicionamento n* 6- O papel da bomba de

insulina nas estratégias de tratamento do diabetes de 2007(8) e os principais
atributos de um bom candidato a terapia com bomba de insulina, listados
abaixo, que ainda se aplicam nos dias de hoje. Assim como os principais
requisitos e indicações para a utilização da bomba de insulina.

O uso da bomba de insulina na gravidez

A obtenção de um ótimo controle glicêmico é de extrema importância para
reduzir o risco de complicações maternas e fetais associadas ao diabetes. A
maior limitação para se atingir um rígido controle é a ocorrência de
hipoglicemia, especialmente, no primeiro trimestre ou mesmo na preparação
para a gravidez. A percepção da hipoglicemia parece alterada e a repetição
dos episódios favorece a ocorrência de hipoglicemia grave. Por outro lado,
com a evolução da gestação ocorre uma redução fisiológica da ação da
insulina, resultando num aumento das necessidades de insulina no segundo e
terceiro trimestres. Assim, um delicado equilíbrio deve ser atingido, evitando-
se episódios de hipo e hiperglicemia. Esse controle glicêmico rígido pode ser
atingido com estratégias terapêuticas que utilizam múltiplas injeções diárias
de insulina ou bomba de infusão.

Ensaios clínicos randomizados não foram capazes de mostrar superioridade da

bomba de insulina sobre as múltiplas picadas considerando desfechos
maternos, fetais ou neonatais. Revisão sistemática, publicada em julho de
2007 pela Cochrane Collaboration(12), concluiu que as evidências atualmente
disponíveis não permitem afirmar a superioridade da bomba de insulina em
relação ao esquema de múltiplas injeções diárias de insulina. No entanto, os
grupos estudados eram pequenos para permitir a avaliação da superioridade
de um ou outro tratamento e questões como o gerenciamento da doença e
qualidade de vida nunca foram avaliados, sendo estas duas questões da maior
importância para os pacientes(13).

Uso da bomba de insulina em crianças

As vantagens farmacocinéticas das bombas citadas anteriormente são

especialmente úteis na infância e adolescência. Diversas situações comuns
nessas faixas etárias, como: a falta de regularidade na alimentação e na
prática de atividade física, a maior freqüência de infecções virais, a
dificuldade no reconhecimento de episódios hipoglicêmicos e a perda da
precisão na administração de doses baixas de insulina, são mais facilmente
manejadas com a terapia de infusão contínua. A possibilidade de redução ou
mesmo interrupção da oferta de insulina, exclusiva deste tipo de terapia,
facilita a prevenção e o tratamento das hipoglicemias e consequentemente
reduz a ansiedade dos pais e cuidadores. Assim, o uso do sistema de infusão
de insulina permite reduzir as restrições alimentares e melhorar o controle
glicêmico nesta população, diminuindo o risco de hipoglicemia e melhorando
a qualidade de vida, tornando-se uma opção terapêutica importante para este
grupo de pacientes (14).

Segundo Kaufman, essa terapêutica deve ser considerada uma alternativa

viável em crianças de qualquer idade. (15)
Abaixo listamos as indicações da Academia Americana de Pediatria para o uso
desta terapêutica em crianças(16).

Outras indicações para o uso da bomba de insulina

Outras indicações citadas para o uso da bomba de insulina incluem a

dificuldade para normalização da glicemia mesmo com monitorização
intensiva e, também, pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2)(17,18),
pobremente controlados com esquemas de duas ou mais aplicações de
insulina. Estudos recentes demonstram que a terapia com bomba de insulina,
com a utilização de análogos ultra-rápidos de insulina, não apenas melhora o
controle glicêmico, mas também reduz a frequência de hipoglicemia severa,
em comparação com os esquemas de múltiplas injeções diárias (MID). O custo
da terapia com bomba de insulina pode ser um obstáculo importante para
alguns pacientes, razão pela qual a opção por sua utilização deve
necessariamente levar em conta o poder aquisitivo do paciente. As
instituições públicas e privadas de atenção ao portador de diabetes devem
proporcionar cobertura para esta modalidade terapêutica em pacientes com
efetiva e comprovada necessidade médica em relação ao uso da bomba A
segurança e a eficácia do uso da bomba de insulina são altamente
dependentes da seleção adequada do paciente, de seu nível de educação em
diabetes, sua adesão às recomendações terapêuticas e do nível técnico e da
competência da equipe multidisciplinar responsável por seu atendimento (8);

A bomba de insulina está se tornando uma modalidade cada vez mais

frequente de tratamento dos casos mais graves e de mais difícil controle
glicêmico, com foco primário no diabetes tipo 1 e, mais recentemente, em
pacientes com diabetes tipo 2 já plenamente insulinizados.

Possíveis complicações resultantes do uso da bomba de insulina

Vários trabalhos mostram aumento das complicações em pacientes em uso de

terapia com bomba de infusão de insulina, quando comparados com terapia
com MID e terapia convencional, tais como: infecção dos locais de aplicação,
cetoacidose e coma hipoglicêmico (19,20). No entanto, é importante salientar
que muitos destes trabalhos são anteriores á década de 1990, quando as
bombas de infusão eram menos sofisticadas, com mecanismos de controles
internos de qualidade inferior, com menor tecnologia e com os cateteres e
agulhas menos desenvolvidos do que os atuais. Mesmo assim, ainda nos dias de
hoje, existem complicações no uso desta terapêutica, tais como:

 Hiperglicemia / cetoacidose

Aumentos importantes das taxas de glicemia podem ser observados sempre

que houver interrupção total ou parcial do fluxo de insulina. Essa interrupção
pode ocorrer se a cânula do subcutâneo dobrar ou obstruir (figura 8), se a
insulina do reservatório acabar, se o paciente esquecer-se de ligar ou
conectar a bomba ou se houver vazamento de insulina. Este último pode ser
notado pela roupa molhada ou, ainda, por sentir o cheiro de insulina.
Figura 8 – Cânula do subcutâneo com dobra, prejudicando o fluxo de insulina

Como esses equipamentos utilizam insulina ultra-rápida, quando a infusão de

insulina cessa, ocorre rápida elevação da glicemia, podendo levar a quadros
de cetoacidose diabética. Esses quadros podem ser prevenidos, se a pessoa
que usa a bomba fizer medições freqüentes da glicemia e corrigir alterações
glicêmicas sempre que ocorrerem.

O paciente deve saber que hiperglicemias inexplicáveis e mantidas, a despeito

de correções, são uma indicação de interrupção da liberação de insulina,
mesmo que não tenha sido dado o alerta, pela bomba, de obstrução (“no
delivery”) e que, por isso, o conjunto de infusão deve ser trocado e a insulina
ultrarápida deve ser aplicada com caneta ou seringa no mesmo momento da
troca do conjunto. A frequência de cetoacidose é igual a dos pacientes em
outras terapias, embora pareça haver uma leve vantagem a favor do uso da
bomba de infusão de insulina (11). Entretanto, a cetoacidose pode ser
prevenida com a educação dos pacientes e de seus familiares.

 Infecções de pele

Infecções de pele, embora raras, podem ocorrer no local da colocação do

cateter devido à falta de cuidados na assepsia do local de aplicação ou de
limpeza das mãos. Podem aparecer desde uma pequena ferida infeccionada a
grandes abscessos, dependendo da extensão da contaminação e do estado de
saúde do paciente. Geralmente, antibióticos sistêmicos resolvem e raramente
é necessário associar drenagens nestes casos.
  Falhas das bombas

São raras, mas podem ocorrer. As bombas têm inúmeros mecanismos de

autocontrole e alarmes que detectam as falhas imediatamente. Quando é
detectado um problema, a bomba aciona um alarme e pode interromper o
fornecimento de insulina por medida de segurança. A falha da bateria,
embora muito rara, também pode ocorrer, sendo sinalizada pelos sensores da
bomba. Assim, os usuários devem ter sempre insulina disponível, para ser
aplicada via caneta ou seringa, e pilhas ou baterias extras caso haja qualquer
interrupção no funcionamento da bomba, especialmente em viagens.

Outro problema que pode ocorrer mais frequentemente é o de sub-oclusão do

cateter, o que leva a aumento da glicemia muitas vezes a valores elevados,
podendo chegar a ate 600 mg/dl. As novas bombas Accu Check Combo®
possuem um sistema que detectaria o aumento de pressão dentro do cateter e
teoricamente diminuiriam as chances de estes episódios serem percebidos
mais tardiamente.

 Hipoglicemia

Embora ocorra, é muito menos freqüente do que durante a terapia intensiva

(MID). Seus riscos podem ser diminuídos com medidas freqüentes da glicemia,
principalmente antes das refeições, de madrugada e antes de dirigir. Erros de
dose de bolus de refeição e de correção são causas freqüentes de
hipoglicemias. Pacientes com hipoglicemia assintomática parecem se
beneficiar da terapêutica com bomba de infusão, apresentando menos
episódios desta complicação após o inicio de seu uso. Tal benefício é
observado principalmente com o uso das modernas bombas inteligentes, já
existentes no Brasil, e que possuem os softwares internos que levam em conta
a insulina remanescente e que impedem o empilhamento de doses de insulina,
frequente nos pacientes em uso de MDI.

 Outras complicações

A grande complicação do tratamento é a falha humana, quando o usuário da

bomba acredita que seu uso, por si só: sem os cuidados necessários; sem as
três ou mais medidas diárias de glicemias capilaresa; sem o cálculo das
correções das glicemias e de quanto deve ser injetado antes das refeições
seja suficiente para controlar o diabetes. Nestes casos, é comum ver um
paciente que, apesar de usuário de bomba, apresenta um controle glicêmico
insatisfatório, com níveis de A1C muitas vezes acima de 10%.

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Algoritmo para o tratamento do diabetes tipo 2 – Atualização 2009 -
Posicionamento Oficial SBD 2009 nº 3

Capítulo 7

Dr. Domingos Malerbi

Dr. Augusto Pimazoni Netto

Como Foi Desenvolvido o Algoritmo 2009 da SBD

O Algoritmo 2009 para o Tratamento do Diabetes Tipo 2 foi

desenvolvido pela SBD através de uma metodologia mais
ampliada de participação de especialistas na definição da
recomendações e diretrizes da entidade para melhorar o
controle do diabetes no Brasil. Essa nova metodologia
incluiu três fontes distintas de avaliação de conceitos que
serviram de base para a elaboração desse importante
documento.
Dr. Domingos
A primeira fonte foi uma enquete publicada no site da Malerbi
SBD, contendo oito afirmações que refletiam controvérsias Doutor em
médicas sobre o tratamento do diabetes, para as quais os Endocrinologia
leitores foram convidados a manifestar suas respectivas pela Faculdade
opiniões. Nada menos do que 217 sócios da SBD de Medicina da
responderam a essa enquete. Universidade de
São Paulo
Uma segunda fonte foi a avaliação de um conjunto de
trinta controvérsias terapêuticas sobre a terapia do
diabetes, as quais foram submetidas à avaliação de um
painel de dez renomados especialistas brasileiros que se
manifestaram a respeito do nível de aceitabilidade das
afirmações apresentadas. Uma terceira fonte foi a
literatura médica internacional sobre o assunto.

A tabela 1 apresenta o Algoritmo para o Tratamento do

Diabetes Tipo 2, em sua edição original de 2009. As
recomendações terapêuticas foram divididas em três
etapas, conforme o estado clínico e a condição evolutiva
do diabetes no momento da consulta. A etapa 1 trata das
recomendações iniciais para as intervenções terapêuticas,
ainda na fase de monoterapia.

A etapa 2 traz orientações sobre como adicionar ou

modificar o segundo agente terapêutico, caso a abordagem
inicial não tenha surtido o efeito necessário. A etapa 3
aponta as providências a serem tomadas para a inclusão de um terceiro
agente antidiabético oral ou para o início ou intensificação do tratamento
insulínico.

Tabela 1 – Algoritmo SBD 2009 – Versão Original – Etapa 1

Tabela 1 – Algoritmo SBD 2009 – Versão Original – Etapa 2

 Tabela 1 – Algoritmo SBD 2009 – Versão Original – Etapa 3

Opções Farmacológicas para o Tratamento Oral do DM2

A tabela 2 aborda as diversas opções de antidiabéticos orais, com uma breve

descrição sobre os respectivos perfis farmacológicos e mecanismos de ação.
Ressalte-se que nesta tabela foi mantido o texto original do Algoritmo SBD
2009.
A tabela 3 aborda os perfis de ação das insulinas humanas e dos análogos de
insulina humana. Ressalte-se que nesta tabela foi mantido o texto original do
Algoritmo SBD 2009.
A tabela 4 aborda as formulações de análogos bifásicos de insulina de ação
ultrarrápida e prolongada. Ressalte-se que nesta tabela foi mantido o texto
original do Algoritmo SBD 2009.
Comentários e Atualização sobre a Versão Original do Algoritmo 2009 da
SBD

Os seguintes tópicos merecem comentários e atualização em relação às

recomendações emanadas em 2009:

 Permanece sem comprovação definitiva a alegada diferença de

segurança cardiovascular entre as diferentes sulfonilureias. As
preferências têm sido dirigidas para as sulfoniluréias de gerações mais
recentes, como a glimepirida, a gliclazida e a glipizida, em função de
efeitos adversos menos frequentes do que aqueles das sulfoniluréias de
gerações mais antigas, como a clorpropamida e a glibenclamida, as
quais apresentam incidência maior de hipoglicemia e outros efeitos
adversos, como hiponatremia, flush, etc.

 Como a rosiglitazona foi retirada do mercado, a única glitazona

disponível atualmente é a pioglitazona. No entanto, com o surgimento
de um número crescente de publicações a respeito da eficácia e
segurança dos inibidores da DPP-4, estes têm sido prescritos com
freqüência crescente em substituição às glitazonas, embora
apresentem diferentes mecanismos de ação.

 A classe dos inibidores da DPP-4 foi ampliada com o lançamento de

saxagliptina, que apresenta o mesmo perfil terapêutico da sitagliptina
e da vildagliptina, com posologia em dose única diária de 2,5 mg a 5,0
mg.

 As formulações de liberação prolongada da metformina podem

apresentar vantagens de melhor tolerabilidade em relação às
formulações tradicionais, além de facilitar a aderência por permitir
posologia em dose total diária única.

 A segurança dos análogos de GLP-1 foi confirmada por novos estudos,

em relação à ocorrência de pancreatites, carcinoma pancreático e
carcinoma medular de tiróide. Esta classe terapêutica deverá ser
brevemente ampliada com o lançamento do liraglutide, um análogo de
GLP-1 de dose única diária e que está sendo estudado para utilização
no tratamento da obesidade, mesmo em pacientes não diabéticos

 Em pacientes insulinizados e com dificuldades de controle glicêmico, os

análogos da insulina humana podem apresentar vantagens terapêuticas
em virtude de sua cinética mais previsível e menor incidência de
hipoglicemias.

Alguns Questionamentos Gerais sobre Algoritmos de Tratamento

1. Um algoritmo de tratamento deve levar em consideração aspectos
estritamente médico-científicos ou também considerar os aspectos
econômicos dos esquemas terapêuticos recomendados?

Um algoritmo baseado unicamente em aspectos técnico-científicos pode ter

sua viabilidade comprometida pela realidade da prática clínica diária local.
Portanto, os aspectos econômicos devem também ser levados em conta,
desde que não comprometam as recomendações científicas baseadas em
evidências.

2. Quando a conduta pessoal bem sucedida do médico for diferente das

recomendações dos algoritmos, qual opção deve prevalecer?

As decisões clínicas são baseadas num tripé formado por evidências de

pesquisa, preferências dos pacientes e experiência clínica do médico.
Portanto, a conduta pessoal do médico deve sempre prevalecer sobre o
algoritmo, desde que respaldada cientificamente e aceita pelo paciente de
forma não impositiva.

3. O intervalo de 2 a 3 meses para a correção da conduta terapêutica não

seria muito longo, dificultando a promoção do bom controle glicêmico e
contribuindo de forma importante para a inércia clínica?

Mesmo utilizando-se algoritmos de tratamento, as condutas sempre devem ser

individualizadas. Portanto, nos casos de significante descontrole glicêmico,
inicial ou não, seria recomendável a intensificação do monitoramento e os
ajustes mais frequentes do esquema terapêutico.

Referência Bibliográfica

Sociedade Brasileira de Diabetes. Algoritmo para o Tratamento do Diabetes

Tipo 2. Posicionamento Oficial SBD nº 3, 2009.
Tratamento do diabetes gestacional e da gestante com diabetes

Capítulo 8

Dr. Airton Golbert

Introdução

Diabetes mellitus é uma das mais frequentes

complicações médicas da gestação. Estima-se, de acordo
com dados de 2002, que nos Estados Unidos diabetes
ocorra em 8% das 4 milhões de gestações que acontecem
a cada ano[1].Noventa por cento dos casos são de diabetes
gestacional, definido como intolerância à glicose de
intensidade variável com início ou primeiro
reconhecimento na gestação. O Estudo Brasileiro de
Diabetes Gestacional mostrou uma prevalência entre de
4,7 a 12% das gestações no nosso pais[2]. Um dos motivos
para a diferente prevalência nos vários estudos é a falta
de um critério diagnóstico universal, porém, espera-se
que essa dificuldade desapareça, a partir de 2010 com a
publicação dos novos critérios sugeridos a partir do
estudo Hapo pela Organização Mundial de Saúde. O
diabetes pré-gestacional tipo 1 ou 2 é responsável por
10% das mulheres com diabetes na gestação.

DIABETES GESTACIONAL (DG)

É a intolerância aos carboidratos de intensidade variável com início ou de

diagnóstico pela primeira vez na gestação, podendo ou não persistir após o
parto[3]. Os fatores de risco para desenvolvimento de DG são descritos na
tabela 1.

Existem controvérsias na literatura sobre o melhor método para o

rastreamento e diagnóstico de diabetes gestacional. Nas figuras 1, 2 e tabela
2 estão as recomendações da American Diabetes Association e OMS e
Sociedade Brasileira de Diabetes(SBD)[4,5,6,6a,6b]. A partir de 2010 a SBD adotou
os padrões internacionais sugeridos pela OMS para diagnostico de DG. [6a]
Figura 1 - Procedimento para o rastreamento do diabetes gestacional
 Figura 2 - Procedimento para o diagnóstico do diabetes gestacional

Diagnóstico de DG: Critério da ADA(até 2009) - dois ou mais dos valores

alterados;Critério da OMS-ADA-SBD(2010)[6a,6b] – um dos valores alterados.
 Necessidade de Insulina Durante a Gestação

TRATAMENTO DO DG

Evidência recente confirma que a intervenção em gestantes com diabetes

gestacional pode diminuir a ocorrência de eventos adversos na gravidez [7].

Dieta e Exercício Físico

As recomendações gerais dietéticas para gestação devem ser seguidas nas

mulheres com DG. Como consequência do consumo constante de glicose da
mãe pelo feto, e a tendência à formação de corpos cetônicos, devem ser
evitados períodos de jejum de mais de 4 a 5 horas.

As prescrições de dieta devem ser individualizadas e modificadas na evolução

da gravidez. Adoçantes artificiais não calóricos (aspartame, a sacarina,
acesulfame-K e neotame) podem ser utilizados com moderação[8,9].

Recomenda-se que o ganho de peso durante a gestação seja de 7 a 16 kg,

dependendo do peso da gestante prévio a gravidez. O aumento nas calorias
recomendados para o segundo e terceiro trimestres da gestação é de 100 a
150 kcal por dia [10]. Como prescrição inicial sugere-se no início da gestação ou
pré-concepção um cálculo de 30 kcal/kg de peso atual, com aumento para 35
a 38 kcal/kg dependendo do apetite e ganho de peso da paciente. Variações
de até 25 a 30% do total de calorias podem ser necessárias para obter o ganho
recomendado.

A Associação Americana de Diabetes sugere 24 kcal/kg de peso atual para

obesas e 12 kcal/kg para obesas mórbidas. A restrição da quantidade de
carboidratos a 40% do total de calorias pode ser útil na obtenção de glicemias
pós-prandiais adequadas [11].
Atividades físicas poderão ser mantidas durante a gravidez, porém com
intensidade moderada, desde que não existam contra-indicações
obstétricas[12].

Controle Glicêmico

A monitorização domiciliar é recomendada, devendo ser realizada de 3 a 7

vezes por dia, pré e pós-prandiais. Pode ser feito com uma glicemia de jejum
e duas pós-prandiais semanais, medidas em laboratório, em casos com
alterações leves controlados com dieta e exercício, e quando não for possível
a monitorização. Se após duas semanas de dieta, os níveis glicêmicos
permanecerem elevados: jejum maior que 90 a 99 mg/dl e 2 horas pós-
prandial maior ou igual a 130 mg/dl, recomenda-se iniciar tratamento
medicamentoso[20,22]. O critério de crescimento fetal, através da medida da
circunferência abdominal fetal maior ou igual ao percentil 75, na ecografia
entre 29 e 33 semanas, também pode ser utilizado para indicar introdução de
tratamento com insulina [13,14,15].

A dose inicial de insulina de ação intermediária deve ser em torno de 0,5

U/kg, com ajustes individualizados para cada paciente [16]. Associar insulinas
de ação intermediária e rápida, divididas em 2 ou 3 doses antes das refeições.
A insulina NPH da noite deve ser administrada antes de dormir, para evitar
hipoglicemias na madrugada. O uso dos análogos da insulina de ação rápida
(lispro e aspart) parece ter vantagens no controle das excursões glicêmicas
pósprandiais e ser seguro[17]. O uso de insulina glargina e detemir na gestação
não tem apresentado problemas, mas os dados são limitados e estudos com
grande número de casos seriam necessários confirmação da segurança dessas
insulinas na gravidez(17a).

No século vinte e um, os antidiabéticos orais foram incluídos no arsenal

terapêutico do DG. Existem estudos, que comprovam a segurança do uso na
gestação dos antidiabéticos orais, glibenclamida e metformina. A
glibenclamida não ultrapassa significativamente a barreira placentária,
embora algu ns relatos mais recentes contestem essa afirmativa [18]. A
metformina, apesar de passar para o feto, não mostrou efeitos deletérios. No
relato de Kahn, 95 mulheres com uso de glibenclamida foi encontrado 20 % de
falhas no controle do DG, relacionadas a: diagnóstico precoce de DG, idade
mais avançada, alta paridade e glicemias de jejum mais altas, refletindo
reduzida capacidade funcional da célula beta de responder a um secretagogo
de insulina. O estudo MIG não mostrou efeitos indesejáveis com o uso da
metformina no DG, embora 46 % das gestantes necessitaram associação de
insulina para obtenção do controle do diabetes. Esses relatos, não são ainda
suficientes para justificar a indicação generalizada dessas drogas no
tratamento do DG[18a,18b,19,20,20a].
Parto

As gestantes com ótimo controle metabólico e que não apresentem

antecedentes obstétricos de morte perinatal, macrossomia, ou complicações
associadas, como hipertensão, podem aguardar a evolução espontânea para o
parto. O diabetes gestacional não é indicação para cesariana e a via do parto
é uma decisão obstétrica. Se for programada a interrupção da gestação antes
de 39 semanas, é necessário realizar amniocentese e avaliação da maturidade
pulmonar fetal com dosagem de fosfatidilglicerol e avaliação da relação entre
lecitina e esfingomielina [21].

No parto programado, a gestante deve permanecer em jejum, a insulina NPH

suspensa, e uma solução de glicose a 5 ou 10% deve ser administrada, com
controle horário da glicemia capilar. Se necessário, administrar insulina de
ação rápida. As necessidades de insulina diminuem no trabalho de parto
devido ao período de jejum e ao aumento da utilização de glicose. Quando o
parto for de início espontâneo e a insulina diária já tiver sido administrada,
recomenda-se a manutenção de um acesso venoso com infusão contínua de
solução de glicose. Durante o trabalho de parto, a glicemia deve ser mantida
em níveis próximos ao normal (70 a 120 mg/dl). Pode-se utilizar a infusão
contínua de insulina endovenosa com baixas doses (1 a 2 unidades/hora) ou
com injeções subcutâneas de insulina de ação rápida conforme a glicemia [22].
É recomendado a presença do neonatologista na sala de parto.

Pós-parto

Deve-se observar os níveis de glicemia nos primeiros dias após o parto.

Orientar a manutenção de uma dieta saudável. A maior parte das mulheres
não mais requer o uso de insulina. O aleitamento natural deve ser estimulado
e, caso ocorra hiperglicemia durante esse período, o tratamento deve ser com
insulina.

A tolerância à glicose deverá ser reavaliada a partir de 6 semanas após o parto

com glicemia de jejum ou com o teste oral com 75 g de glicose (TOTG),
dependendo da gravidade do quadro metabólico apresentado na gravidez.

COMPLICAÇÕES FETAIS

A prevenção de complicações perinatais é o principal objetivo do diagnóstico

e tratamento da intolerância aos carboidratos na gestação e DG. Se o diabetes
existia prévio à gestação, há o risco aumentado de abortamentos espontâneos
e malformações fetais. O DG aumenta a ocorrência de macrossomia, distócias,
aspiração de mecônio, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiperbilirrubinemia,
policitemia, hipoglicemia e morte neonatal.
A macrossomia é definida por um feto acima de 4 quilos ou acima do percentil
90 em relação à idade gestacional. A macrossomia está associada à incidência
aumentada de hiperbilirrubinemia, hipoglicemia e acidose. È um fator
predisponente para traumas de parto vaginal com distócia de ombro, paralisia
facial, lesões de plexo braquial e fratura de clavícula. Portanto é importante
diagnosticar a macrossomia para com a indicação de parto cesariano prevenir
as complicações acima relatadas. Mesmo com tratamento intensivo do
diabetes na gestação, a macrossomia pode ocorrer. Hipoglicemia no recém-
nascido é definida como uma glicemia menor que 35 mg/dl no termo e, como
menor que 25 mg/dl na criança prematura. A orientação,para prevenir
hipoglicemias, é dosar glicose no filho de mulheres com DG cada 30 minutos,
1 e 2 horas após o parto. Se o valor for 40 mg/dl ou menos deve-se iniciar
alimentação. O risco de ocorrência de hipoglicemia não está limitado a
algumas horas após o parto, pois a hiperinsulinemia crônica intra-uterina
pode inibir a liberação de glicogênio e diminuir a produção hepática de
glicose[22].

A hipomagnesemia e hipocalcemia que podem ocorrer nas 24 a 72 horas após

o parto seriam devidas a um retardo na maturação e funcionamento das
paratireóides do feto.

A hiperglicemia e hiperinsulinemia estão associadas a um aumento de

consumo de oxigênio, levando a uma hipoxemia fetal e conseqüente
policitemia[23]. A hiperbilirrubinemia é relacionada com o aumento do
hematócrito e imaturidade hepática.

A hiperinsulinemia fetal do DG causa atraso na formação do surfactante

pulmonar, levando a um risco aumentado de 5 a 6 vezes de síndrome de
membrana hialina pulmonar em gestações com interrupção antes da 38ª
semana, comparada com fetos de mulheres não diabéticas[24].

A hiperinsulinemia também tem um papel no crescimento do septo cardíaco

podendo levar a hiperplasia e hipertrofia do mesmo, alteração que regride
após o parto[22].

Essas alterações no metabolismo intra-uterino podem causar um aumento no

risco de desenvolvimento de obesidade, intolerância à glicose e diabetes
mellitus na adolescência e vida adulta dos filhos de mães que apresentaram
DG.

COMPLICAÇÕES MATERNAS

Os riscos de aumento de morbidade para a gestante com diabetes gestacional

estão descritos na tabela 4.
DIABETES PRÉ-GESTACIONAL

A partir da descoberta da insulina em 1921, ocorreu uma modificação radical

na possibilidade de sucesso nas gestações das pacientes com diabetes. Nos
raros relatos na era pré-insulínica, a mortalidade perinatal e materna era
muito alta[25]. Mais recentemente, com o advento da automonitorização e o
reconhecimento da importância do controle glicêmico materno antes e
durante a gravidez a morbidade nas gestações de mulheres portadoras de
diabetes mellitus está quase semelhante ao de mulheres não diabéticas. As
mulheres com diabetes prévio, assim como as com DG, apresentam um risco
aumentado de perda fetal no primeiro trimestre, malformações congênitas,
infecções do trato urinário, macrossomia, distócias de parto, natimortalidade
e parto prematuro. O seu neonato também tem maior risco de hipoglicemia,
hipocalcemia, hiperbilirrubinemia, policitemia e morbidade e mortalidade de
malformações congênitas ou grave prematuridade. Filhos de mães com
diabetes têm risco de obesidade, intolerância a glicose e doença
cardiovascular durante a sua vida. Balsells em metaanálise comparou
mulheres com diabetes tipo 1 e tipo 2 e encontrou que a com tipo 2 tinham
menor HbA1c na primeira consulta mas apresentaram um maior número de
complicações perinatais[25a].

CLASSIFICAÇÃO DO DIABETES
Tradicionalmente o diabetes na gestação era classificado, conforme o
trabalho pioneiro de Priscilla White, de acordo com o início, a duração e as
complicações do diabetes, para prever o desfecho perinatal. Embora a
classificação de White possa ainda ser útil, atualmente, utiliza-se a
nomenclatura de diabetes gestational e pré-gestacional. O diabetes pré-
gestacional pode ser do tipo 1 ou do tipo 2. O número de casos de gestações
em portadores de diabétes tipo 2 vem aumentando progressivamente, devido
ao maior número de mulheres que planejam gestação com idade mais
avançada e ao aumento da prevalência do diabetes em mulheres em faixa
etária mais baixa.

PLANEJAMENTO PRÉ-CONCEPÇÃO

A orientação sobre os riscos da gravidez, tanto para mãe quanto para o feto,
deve ser oferecida a todas as mulheres portadoras de diabetes em idade
reprodutiva.

A principal causa de morbidade e mortalidade perinatal, após a descoberta e

uso da insulina, é o aumento nas malformações congênitas. Se o controle
metabólico no momento da concepção não estiver idealmente compensado, o
risco de malformações aumenta 3 a 6 vezes, em relação a mulheres não
diabéticas. A hiperglicemia tem efeito tóxico para o feto, principalmente no
período de organogênese, que ocorre quase que completamente até a 7ª
semana de gestação[26](Tabela 5). Além do risco de malformações, os
abortamentos espontâneos acontecem com maior freqüência em mulheres
com diabetes não compensado[27]. É fundamental orientar o planejamento da
gestação nas mulheres com diabetes para prevenir esses problemas.

No planejamento da gravidez as mulheres com diabetes devem realizar

monitorização da glicemia capilar, tendo como metas níveis de glicose de 80 a
110 mg/dl em jejum e 2 horas após as refeições de 155 mg/dl, e hemoglobina
A1c na faixa normal, ou até 1 % acima dos limites superiores para o método
utilizado[28]. O uso de métodos anticoncepcionais deve ser mantido até a
obtenção do controle metabólico recomendado.

A suplementação de ácido fólico deve ser utilizada para prevenção de

malformações do tubo neural e outras, podendo ser usado 400 mcg/dia desde
o período periconcepção até a 6ª semana de gestação[29].
REPERCUSSÕES DA GESTAÇÃO PARA A MULHER COM DIABETES

A avaliação da presença de complicações crônicas do diabetes deve ser

realizada antes da concepção, pois algumas destas podem levar a um aumento
na morbidade da gestação como será descrito a seguir:

Retinopatia

A retinopatia não-proliferativa, em geral, não progride para proliferativa na

gestação. O Diabetes in Early Pregnancy Study mostrou, porém, que mulheres
que apresentavam alterações de retinopatia proliferativa moderada a grave
no período pré-concepção, progrediram em mais de 50% durante a
gestação[30]. Fatores de risco para deterioração na retinopatia, incluem a
qualidade do controle glicêmico e a presença concomitante de hipertensão
arterial.

A fotocoagulação com laser, se indicada, deve ser realizada antes da

concepção em mulheres com retinopatia proliferativa que tenham intenção de
engravidar. Todas as mulheres com diabetes devem ser avaliadas e
acompanhadas por um oftalmologista na gestação.

Nefropatia
A gravidez não aumenta o risco da mulher com diabetes apresentar nefropatia
diabética. A nefropatia diabética em geral não progride durante a gestação,
embora em estágio mais avançado possa piorar, principalmente quando existe
hipertensão arterial associada[31]. Acompanhamento com avaliação da pressão
arterial, creatinina plasmática e proteinúria é importante na gestação de
mulheres com diabetes. Os medicamentos inibidores da enzima conversora da
angiotensina devem ser suspensos assim que a gestação for confirmada, pois
têm possíveis efeitos teratogênicos.

Neuropatia

A neuropatia diabética parece não piorar na gestação. Porém a presença de

neuropatia autonômica, particularmente manifestada por gastroparesia,
retenção urinária, hipoglicemia não percebida ou hipotensão ortostática, pode
tornar muito difícil o tratamento e a evolução da gestação. Em geral, a
gravidez é mal tolerada em mulheres com grave disfunção autonômica, pelo
risco de hipoglicemias, e por aumento na instabilidade no controle glicêmico
durante a progressão da gestação[32].

Doença Cardiovascular

Mulheres com doença macrovascular devem ser avaliadas por um cardiologista

antes da concepção. Doença arterial coronariana ativa é uma forte contra-
indicação para gestação em mulheres com diabetes, e pode ser indicação
legal para interrupção da gravidez, pelo risco de vida para a gestante[32].

Complicações Obstétricas

Mulheres com diabetes na gravidez têm risco aumentado de complicações

médicas e obstétricas, tais como hipertensão, parto prematuro, infecções do
trato urinário e em outros locais, doença periodontal, parto por cesariana e
trauma obstétrico.

A prevalência de pré-eclâmpsia é relatada em torno de 10% a 20% comparada

com 5% a 8% em mulheres não diabéticas. O percentual de pré-eclâmpsia
aumenta com a gravidade do diabetes e com a presença de proteinúria no
início da gravidez[33].

Partos prematuros espontâneos ou iatrogênicos estão aumentados em

mulheres diabéticas compardas com não diabéticas (16% versus 11% e 22%
versus 3%, respectivamente). A frequência de parto prematuro antes de 35
semanas de gestação também aumenta com a gravidade do diabetes e com a
presença de proteinúria no início da gestação [33]. As causas para o aumento
nos partos prematuros espontâneos não são muito claras, mas têm sido
relatadas ao mau controle glicêmico, polidrâmnio, ou infecção. Kovilam e
colaboradores encontraram um aumento de 37% de risco de prematuridade
relacionado a cada 1% de aumento na HbA1c antes do parto[34].

TRATAMENTO PÓS-CONCEPÇÃO

Dieta e Exercício Físico

As recomendações gerais dietéticas para gestação são as mesmas descritas

para mulheres com diabetes gestacional.

Atividades físicas poderão ser mantidas durante a gravidez, porém com

intensidade moderada, evitando exercícios de alto impacto [12]. Hiperglicemia
acima de 250 mg/dl com cetose ou acima de 300 mg/dl sem cetose é contra-
indicação à realização de atividade física do ponto de vista metabólico. A
presença de complicações crônicas do diabetes, especialmente retinopatia e
nefropatia em graus mais avançados, neuropatia autonômica com doença
cardíaca ou hipoglicemias graves, frequentes ou sem percepção, e neuropatia
periférica com prejuízo da sensação tátil dos pés podem ser contra-indicações
à prática de atividade física.

Controle Glicêmico Durante a Gestação

A introdução da monitorização da glicemia foi responsável por um grande

avanço no manejo da mulher diabética grávida, sendo recomendado pelo
menos 3 a 7 medidas por dia, pré e pós-prandiais. Não sendo possível
monitorizações domiciliares com essa freqüência, sugere-se a realização de
perfil glicêmico semanal em serviços de saúde.

As metas de controle metabólico durante a gestação são de manter a glicemia

tão próxima ao normal quanto possível, evitando hipoglicemias. Esse controle
melhora os desfechos clínicos tanto para a mãe quanto para o feto.
Recomendam-se glicemias capilares em jejum e pré-prandiais entre 70 e
105mg/dl e 2 horas pós-prandiais menores que 130 mg/dl [35]. A HbA1c pode
ser medida a cada 4 a 6 semanas, visando valores na faixa de indivíduos não
diabéticos. Para alcançar essas metas, as consultas devem ocorrer com maior
freqüência (entre 7 e 20 dias de intervalo), sendo, às vezes, necessário
hospitalização.

Os esquemas de aplicação de insulina são sempre intensificados. Se a paciente

não vinha usando insulina, a dose de 0,5 unidades por quilo de peso pode
inicialmente ser prescrita. A Associação Americana de Diabetes sugere 0,7
unidades/kg no primeiro trimestre, 0,8 u/kg no segundo e 0,9 u/kg no
terceiro trimestre. Para esquemas de múltiplas doses, dois terços da dose
total podem ser administrados antes do desjejum (dois terços insulina NPH e
um terço insulina regular ou lispro) e um terço da dose total à noite (metade
insulina regular ou lispro antes do jantar e metade insulina NPH antes de
dormir). A insulina regular ou lispro pode ser administrada antes de cada
refeição e suplementada com insulina NPH antes do desjejum e antes de
dormir. Os análogos de ação ultra-rápida, como a insulina lispro e aspart, com
um início de ação em 10 a 15 minutos e pico entre 1 e 2 horas, têm sido
usados com vantagens práticas em relação à insulina regular para controlar a
tendência à hiperglicemia pós-prandial que ocorre durante a gestação.

Estudos com a insulina lispro mostram melhor controle metabólico com menos
hipoglicemias quando comparada com insulina regular [17]. Idealmente, as
doses de insulinas de ação rápida deveriam ser calculadas segundo o conteúdo
de carboidratos da refeição e a medida de glicemia pré-prandial. No início da
gestação, 1 unidade de insulina para cada 15 gramas de carboidratos pode ser
suficiente. Com a piora na resistência à insulina durante a gravidez, a razão
carboidrato/insulina pode diminuir para 10:1 ou menos, sendo necessárias
doses maiores de insulina. Para compensar a hiperglicemia pré-prandial, 1 a 2
unidades de insulina ultra-rápida pode ser usada para cada 25 a 50 mg/dl
acima de 120 mg/dl [36].

Com relação à insulina glargina e detemir, análogos de ação prolongada e sem

picos, ainda não há estudos com um grande número de casos, mas sua
utilização não tem mostrado problemas relacionados a teratogênicidade ou
outros efeitos adversos na gestação[37,37a].

Os sistemas de infusão contínua de insulina( bombas) são considerados padrão

ouro para o tratamento com insulina nos pacientes com diabetes tipo 1,
podendo ser mantidos na gestação, mas não se recomenda iniciar com esse
sistema na gravidez[38]. As bombas de infusão contínua de insulina imitam a
secreção fisiológica de insulina, sendo muito eficientes para o controle do
diabetes, mas têm um custo elevado e necessitam cuidados com
monitorizações frequentes. Novas tecnologias têm sido desenvolvidas para
controle do diabetes, como o uso da monitorização contínua das
glicemias(CGMS), possibilitando uma avaliação mais precisa das oscilações da
glicemia e correção das mesmas. O uso do CGMS pode ser útil para otimizar o
controle do diabetes na gestação [39].

Na gestante com diabetes tipo 2 recomenda-se que qualquer antidiabético

oral seja substituído por insulina durante a fase pré-concepção.
Recentemente, tem surgido um crescente interesse na utilização de
glibenclamida e metformina durante a gestação. [40,20]. A metformina tem se
mostrado eficaz, em mulheres com síndrome de ovários policísticos, em
auxiliar na concepção, prevenção de abortamentos e controle do diabetes,
sem repercussões deletérias para o feto, embora evidências recentes
contestem esses efeitos[41,41a]. Entretanto o número de mulheres nesses
estudos ainda é pequeno para modificações nas diretrizes quanto à utilização
de drogas orais na gestação.
Necessidade de Insulina Durante a Gestação

Durante uma gravidez normal, a progressiva resistência à insulina provoca um

aumento mantido nos níveis de insulina em jejum até o parto (Figura 3) [42].
Essa resistência seria conseqüência de uma diminuição de 44% na sensibilidade
à insulinal[43]. A média de aumento na necessidade de insulina durante a
gestação em mulheres com diabetes pré-gestacional é 114% comparada com
50% de aumento nos níveis de insulina numa gravidez normal.

Esse aumento correlaciona-se diretamente com o ganho de peso materno

durante as semanas 20ª a 29ª de gestação e peso pré-gestação e correlaciona-
se inversamente com a duração do diabetes[44]. A necessidade de insulina
aumentada é significativamente maior nas pacientes com diabetes tipo 2 que
nas do tipo 1 [43,45]. A diminuição nas necessidades de insulina durante o
segundo e terceiro trimestre da gravidez pode sugerir morte fetal intra-
uterina.

Figura 3 – Níveis de Insulina na Gestação. A linha contínua representa a

necessidade de insulina na mulher com diabetes tipo 1. A linha pontilhada
mostra a necessidade de insulina na mulher não diabética grávida e a linha
tracejada no estado não gestacional.

Manejo Intra-parto e Pós-parto

O manejo intra-parto é semelhante ao descrito para mulheres com diabetes
gestacional. Na ausência de complicações, mulheres diabéticas com um bom
controle metabólico podem aguardar a evolução espontânea para o parto até
o termo.

As necessidades de insulina diminuem no trabalho de parto, devido ao período

de jejum e aumento da utilização de glicose. A glicemia deve ser
monitorizada a cada 2 horas na fase latente e a cada hora na fase ativa do
trabalho de parto. Para manter a glicemia nos níveis fisiológicos de variação
(70 a 120 mg/dl) sugere-se utilizar infusão contínua de insulina endovenosa
com baixas doses (1 a 2 unidades/hora) ou com injeções subcutâneas de
insulina regular conforme as glicemias.

A resistência à insulina desaparece em poucas horas após o parto. As

necessidades de insulina diminuem até 60 % da dose pré-gestação. Esse fato
ocorre pelo estado de transitório de hipopituitarismo pela supressão da
secreção de hormônio de crescimento no pós-parto, que ocorre pelos níveis
elevados de hormônio lactogênio placentário [46]. Nos primeiros dias após o
parto, sugere-se administrar um terço da dose usual pré-gravidez e fazer
suplementação com insulina de ação rápida conforme as medidas de glicemia
capilar. As necessidades de insulina em 5 a 6 dias voltam às anteriores à
gestação.

A amamentação não afeta a necessidade de insulina, apesar do controle do

diabetes ser mais difícil [47]. Não se recomenda à utilização de antidiabéticos
orais nesse período.

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Peculiaridades do tratamento no idoso com diabetes

Capítulo 9

Dr. Antonio Carlos Lerário

Nas últimas décadas, tem sido observado um expressivo

aumento da expectativa de vida e envelhecimento da
população, especialmente em países em desenvolvimento. No
Brasil, à partir da década de 1950, uma acentuada modificação
do tipo de distribuição etária da população tem sido também
observada, passando de um predomínio da população jovem -
nesta época 50% dos indivíduos era constituída de indivíduos
com idades menores do que 18 anos - para um gradual aumento
das faixas populacionais mais idosas, se elevando a
participação de indivíduos com idades acima de 60 anos, cuja
prevalência é estimada alcançar 25 % da população, até o ano
de 2025.

Uma das diversas implicações advindas envelhecimento populacional, que

incluem modificações dos custos atuariais, programas sociais e ocupacionais,
destaca-se o crescente aumento da prevalência e importância das doenças
crônicas como as doenças circulatórias, os processos degenerativos ósteo-
articulares, as doença pulmonares e especialmente as alterações
neuropsiquiátricas cognitivas e o diabetes, que atualmente passaram a
constituir um importante problema de saúde pública devido ao seu elevado
impacto como fator de morbidade, mortalidade, piora da qualidade de vida e
de custos da assistenciais de saúde.

O Diabetes e o Envelhecimento

Recentes dados epidemiológicos tem evidenciado que entre as doenças

crônicas, o Diabetes Mellitus tipo 2 vem apresentado um dos maiores
incrementos de prevalência, adquirindo características epidêmicas,
especialmente na população com faixas etárias mais idosas, sendo que a atual
prevalência na população com idades superiores a 60 anos estimada em 20
%,tende ainda a aumentar em aproximadamente 50% nas próximas 2 décadas.
Além de apresentarem um maior de risco para as complicações micro- e
macroangiopáticas devido ao maior tempo de exposição ao diabetes, os
pacientes com idosos com diabetes estão ainda sujeitos a ter o seu quadro
clínico agravado pelas deficiências funcionais associadas ao envelhecimento,
tornado o seu tratamento muito mais complexo.

Além da maior prevalência de acometimento de doenças crônicas, os

indivíduos idosos apresentam uma condição particular de agravamento das
condições de saúde que é o desenvolvimento das Síndromes Geriátricas (SG),
que são alterações associadas ao envelhecimento orgânico e da ação deletéria
acumulada nos diferentes sistemas decorrentes das doença crônicas. São
consideradas como componentes da SG: o maior risco às fraturas associadas à
uma maior tendência a quedas e a osteoporose, a incontinência e urgência
urinárias, a depressão, à piora cognitiva, a incapacidade funcional para a
realização de exercícios físicos e mesmo para as atividades físicas diárias que
conjuntamente causam ao indivíduo idoso um estado de fragilidade que o
tornam muito mais suscetível perder a sua capacidade física e ao
desenvolvimento de outras enfermidades doenças.

O diabetes e as Síndromes Geriátricas

Estudos e coortes e mesmo epidemiológicos tem evidenciado uma relação de

reciprocidade entre o diabetes e de componentes da síndrome geriátrica.

Incapacidade funcional: Alguns estudos transversais tem sistematicamente

demonstrado que quando comparado ao idoso não diabético, o paciente DM
idoso apresenta uma menor capacidade em realizar uma série de atividades
diárias como usar transporte público, pagar contas, fazer compras, ler livros e
revistas, preencher formulários, ter atividades intelectuais e ter atividades
sociais que pioravam com o aumento a faixa etária, sendo que o risco 2 a 3
vezes maior de desenvolver capacidade funcional nas atividades rotineiras
como tomar levantar da cama, banho, se vestir, se alimentar.

Depressão: Vários estudos epidemiológicos têm indicado que indivíduos

diabéticos apresentam uma prevalência 10 a 30% maior de desenvolver um
quadro depressivo, que se correlaciona com a piora da sensação de bem estar
e a qualidade de vida.

Quedas: Uma maior frequência de fraturas é associada a quedas de idosos que

levam a uma acentuada piora da qualidade de vida e na redução da atividade
física, que reconhecidamente dificultam o controle glicêmico necessário para
a prevenção das complicações diabéticas. Pacientes DM apresentam um maior
risco às quedas que são relacionadas a piora da visão,artrite, alterações da
marcha, neuropatia, obesidade e a hipoglicemias.

Incontinência urinária: Pacientes idosos DM apresentam uma maior urgência

urinária e incontinência que são geralmente associadas a neuropatia e podem
contribuir para a maior incidência de infecção urinária e obesidade.

Desnutrição: A perda de peso é freqüentemente observada em pacientes

idoso diabéticos, sendo relacionada a inapetência e ao aumento do
catabolismo protéico que podem estar associados a insuficiência renal, maior
risco de infecções deficiência de vitamina D.
DM e alterações cognitivas: O DM tem um risco 1,6 a 3 vezes maior de
apresentar alterações cognitivas devidas tanto a alterações vasculares
cerebrais como a Doença de Alzheimer. Entretanto, apesar desta associação
ser mais evidente em relação às alterações a vasculares, persiste uma
controvérsia destes achados em relação à Doença de Alzheimer devido s e a
falta de acurácia e de reprodutibilidade dos testes diagnósticos clínicos para
esta patologia.

Controle glicêmico e SG

O desenvolvimento ou ao agravamento de síndromes geriátricas pode ser

causada tanto da ação direta da hiperglicemia acentuada (ex: a fraqueza
geral causando a incapacidade funcional: poliúria facilitando a incontinência
urinária; o aumento do catabolismo protéico e alterações cognitivas levando a
desnutrição) como do efeitos deletérios da hiperglicemia crônica causando as
complicações crônicas do diabetes. Entretanto, a manutenção de um controle
glicêmico rigoroso persistente em níveis próximos aos fisiológicos (HbA1c: 6,5
– 7,0) ,obtida pelo tratamento intensivo, que é recomendada para a
população diabética em geral, tem sido questionada em relação à alguns
idosos diabéticos devido à uma potencial ação adversa da hipoglicemia como
fator de mortalidade e piora da qualidade de vida.

Enquanto, Gao estudando 1139 pacientes com idades > 65 anos, observou que
indivíduos com HbA1c > 7,5 apresentaram um risco aumentado para a CV e
mortalidade, confirmando as recomendações preconizadas que o controle
ideal seria < A1c <7,0, o estudo Health, Ageing and Body Composition
constatou que a HbA1c 75 anos aumenta com HbA1c < 7,0 provavelmente
devido à maior freqüência de hipoglicemias.

Recentemente, Currie C e col estudando 47970 pacientes diabéticos idades ≥

50 anos tratados intensivamente com terapia oral combinada ou insulina
relataram uma maior mortalidade, não somente em pacientes nos grupos com
HbA1c mais elevadas (HR: 1,79) e mais baixas (1,52). Achados semelhantes
foram também relatados por Calles-Escandon J e col que ao revisar os dados
de uma coorte de aproximadamente 5000 pacientes diabéticos do estudo
randomizado Accord, que foram mantidos por 5 anos em um controle
glicêmico rigoroso, evidenciaram um maior índice de mortalidade em
pacientes que apresentavam valores de HbA1c maiores que 8,5 e menores que
7,0. Na sua discussão atribui a possibilidade de que o aumento de mortalidade
em pacientes com HbA1c baixos tenha se e relacionado ao maior prevalência
de quadros hipoglicêmicos.

Considerando estes achados, alguns autores preconizam para pacientes idosos

um menor rigor em se manter níveis baixos de HbA1c. Em suas recomendações
atuais, o Grupo de Trabalho Europeu de Diabetes para Pessoas Idosas
(European Diabetes Working Party for Older People) considera como mais
seguros os seguintes alvos de tratamento para o tratamento de indivíduos
diabéticos idosos: HA1c ≤ 7,0 e glicemias basais entre 80 e 114 mg/dL em
pacientes com bom estado funcional e níveis de HbA1c ≤ 8,0% e glicemias
basais entre 96 e 130 mg/dL em pacientes com fragilidade ou doença
avançada. Para pacientes idosos com SG com comorbidades o controle
glicêmico de vê ser individualizado em função da idade, expectativa de vida,
SG, preferências do paciente, polifarmácia e alterações cognitivas

Cuidados particulares de intervenção no paciente diabético idoso

Assim como o diabetes traz ao paciente idoso um aumento de risco para às

SG, a presença das SG dificultam o tratamento do diabetes facilitando o
desenvolvimento de alterações cognitivas e da depressão que por sua vez
passa a agir adversamente na piora do controle glicêmico e nas complicações
crônicas do diabetes, criando um ciclo vicioso que aumenta a mortalidade.
Portanto, é importante que o médico que no acompanhamento médico do
paciente idoso diabético faça conjuntamente com o tratamento convencional
do diabetes, uma avaliação clínica criteriosa com um enfoque no diagnostico
dos componentes da SG valorizando dados como a qualidade de visão,
marcha, capacidade física, cognição, estado mental, depressão, e inicie
precocemente o seu tratamento preventivo com base na pratica de exercícios
(que incluem o exercício muscular aeróbio pode retardar ou diminuir a
incapacidade física), nos cuidados nutricionais e no uso de medicamentos

O tratamento de resistência de membros inferiores é muito importante para

garantir a liberdade individual do idoso. O treinamento físico deverá incluir
medidas que possa evitar quedas assim como o maior cuidado com uso de
drogas psicotrópicas o uso excessivo de medicamentos antidiabéticos. A
alimentação adequada para o estilo de vida do paciente pode evitar a
desnutrição, a obesidade e a grande variabilidade glicêmica melhorando a sua
qualidade de vida e o bem estar. Outras medidas de orientação do paciente
incluem como e quando utilizar a toalete, o treinamento da musculatura
pélvica, a perda de peso, o tratamento da depressão com drogas
antidepressivas, o suporte psicológico e uso de medicações que não interfiram
no seu bem estar ou que piorem a incontinência urinária.

Considerações quanto ao tratamento farmacológico do diabetes

O tratamento medicamentoso para a manutenção do controle glicêmico de

pacientes diabéticos idosos utiliza os mesmos fármacos utilizados para a
população diabética não-idosa, mas é importante que seu emprego leve em
consideração os seus efeitos adversos, a facilidade posológica e as condições
clínicas individuais de cada paciente.
Biguanidas: A metformina é a droga de primeira escolha para o paciente
diabético tipo 2, especialmente os com excesso de peso, por não estar
associada à hipoglicemia (quando em monoterapia) e por não promover o
ganho ou reduzir o peso reduzir peso corporal. Por poderem causar a perda do
apetite e a perda de peso, deve-se ter cautela no uso de metformina em
pacientes com fragilidade. O emprego deverá ser evitado em pacientes com
insuficiência renal, cardíaca e hepática devido ao risco do desenvolvimento de
acidose lática.

Sulfoniluréias: A sulfoniluréia é um dos antidiabéticos orais de maior eficácia

na redução dos níveis glicêmicos e são utilizados rotineiramente após a falha
da terapia dietética ou com o uso de isolado de metformina, inibidores da
alfa-glicosidases e tiazolidenidionas. Um maior cuidado é recomendado do seu
emprego em pacientes idosos devido ao maior risco de causarem
hipoglicemias relacionadas ao natural decréscimo da função renal associada
ao envelhecimento. Outras ações indesejáveis ligadas ao uso de sulfoniluréias
são relacionadas a facilitação do ganho de peso e o efeitos inibitório das
sulfas de primeira geração no pré-condicionamento isquêmico em pacientes
corionariopatas.

Glinidas: Apesar de também ser um secretagogo de insulina, seu emprego

apresenta um perfil de ação mais conveniente para pacientes diabético,
reduzindo potencialmente o risco de hipoglicemias nos períodos de jejum
noturno e pós-prandial tardio, em função de seu tempo de ação mais curto
que o das sulfoniluréias. Apesar desta vantagem de emprego em relação às
sulfoniluréias, tem como potencial inconveniência a necessidade de ser
utilizada em várias doses diárias precedendo as refeições principais, condição
esta, que traz maior dificuldade de aderência terapêutica ao paciente idoso
que geralmente utiliza múltiplos medicamentos.

Inibidores da alfa-glicosidades: Por atuar primordialmente na hiperglicemia

pós-prandial, sua ação é adequada para pacientes idosos, evitando
hipoglicemias no jejum prolongado, especialmente na madrugada. Pode ser
potencialmente útil em pacientes idosos com constipação intestinal e quando
os outros agentes orais não são tolerados. A sua utilização pode ser limitada
devido a baixa eficácia de sua ação hipoglicemiante e os seus efeitos adversos
gastrointestinais, especialmente a flatulência a diarréia e desconforto
abdominal.

Tiazolidenidionas: Por reduzir a resistência à insulina, as tiazolidenidionas

melhoram o controle glicêmico sem apresentar riscos causar hipoglicemias,
quando utilizada em monoterapia, por não estar associada ao
desenvolvimento de acidose lática descrita com o uso de metformina.
Entretanto, seu emprego deve ser evitado em pacientes idosos com
insuficiência cardíaca e edemaciados, por poderem causar um aumento da
retenção hídrica, agravando o quadro de insuficiência cardíaca congestiva.
Seu uso deve também ser evitado em mulheres com história familiar de
fraturas ósseas e com redução da densidade óssea, considerando que é
descrita uma associação do uso de tiazolidenidionas com a osteoporose e a
maior incidência fraturas ósseas.

Incretinas: Por melhorar o controle glicêmico, não aumentar o peso corpóreo,

ter uma fácil posologia e apresentar poucos efeitos colaterais, as gliptinas
(vildagliptina, sitagliptina e saxagliptina) constituem uma boa opção
terapêutica antidiabética para pacientes idosos diabéticos. A limitação de seu
uso se restringe a pacientes com quadros infecciosos respiratórios,
considerando que uma discreta maior incidência de infecções respiratórias é
descrita em pacientes que utilizam estes inibidores do DPP-IV. O emprego de
incretinomiméticos em pacientes diabéticos idosos tem como principais
vantagens a eficácia em reduzir os níveis glicêmicos e por promover a perda
de peso corporal geralmente que é benéfica a pacientes DM obesos. Os
incretinomiméticos não devem ser prescritos em pacientes idosos que
apresentam sintomas gastrointestinais associados ao uso destas drogas e em
pacientes com desnutrição e fragilidade além da maior dificuldade ligadas a
necessidade de serem injetadas por via parenteral.

Conclusões

O acompanhamento médico do indivíduo diabético idoso apresenta algumas

particularidades específicas em relação aos demais pacientes diabéticos
devidas ao agravamento de suas condições clínicas conseqüentes às
deficiências funcionais de diferentes órgãos relacionadas a maior prevalência
de comorbidades associadas ao envelhecimento. Algumas condições
comumente observadas nos indivíduos idosos como a interação ou
incompatibilidade medicamentosa, a falta de comprometimento do paciente e
de aderência em relação ao tratamento, a piora da qualidade de vida, a
coexistência com outros fatores de morbidade e especialmente o estado de
fragilidade, usualmente dificultam de forma significativa a implementação
das estratégias e algoritmos preconizados para o seu tratamento e contribuem
para a redução da sua expectativa de vida.

Portanto, para que possamos lhes garantir uma maior efetividade da nossa
abordagem terapêutica é necessário complementar às estratégias
terapêuticas preconizadas para o tratamento os demais pacientes diabéticos
com uma especial atenção para as suas alterações geriátricas, comentadas
anteriormente neste texto. Apesar de ainda faltam estudos clínicos
randomizados que comprovem a sua eficácia ou que estabeleçam condutas
específicas para este grupo de pacientes, é reconhecida a importância destas
recomendações apresentadas, que procuram para poder garantir
simultaneamente o êxito terapêutico e da qualidade de vida dos pacientes
diabéticos idosos.

Referências Bibliográficas e Leituras Recomendadas

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Hiperglicemia intra-hospitalar: prevenção e tratamento

Capítulo 10

Dr. Roberto A Raduan

Introdução

Hiperglicemia de estresse é a elevação da glicose na presença

de doenças agudas. Em pacientes internados é um fenômeno
frequentemente observado. Os fatores que contribuem para
hiperglicemia nestes pacientes incluem a liberação de
hormônios de estresse (ex, epinefrina e cortisol), o uso de
medicações tais como corticóides e catecolaminas, e a
liberação de mediadores como nos casos de sepse ou trauma
cirúrgico (figura 1).

Figura 1 - Mecanismos de formação do estresse hiperglicêmico em pacientes

críticos. Adaptado de: Inzucchi, SE

Todas as condições acima citadas inibem a liberação e a ação da insulina,

portanto, aumentando a neoglicogenese, inibindo a síntese de glicogênio e
dificultando a captação de glicose mediada pela insulina, nos tecidos
periféricos. As soluções intravenosas de glicose comumente utilizadas em
nutrição parenteral e na administração de antibióticos, também colaboram.
A hiperglicemia na UTI se mostrou mais associada a desfechos adversos em
pacientes sem diagnóstico prévio de diabetes, do que naqueles sabidamente
diabéticos. Esta associação reflete a severidade da doença (por exemplo,
maior possibilidade de hiperglicemia em pacientes mais graves), porém, a
hiperglicemia por si pode também contribuir para elevar a gravidade da
doença (figura 2).

Figura 2 – Hiperglicemia como marcador independente de mortalidade intra-

hospitalar

Vários mecanismos foram propostos para explicar como a hiperglicemia pode

causar danos. Entre eles, um aumento de susceptibilidade para sepse, é
provavelmente o maior contribuidor para desfechos adversos, em pacientes
criticamente doentes (figura 3).
 Figura 3 – Causas e efeitos da hiperglicemia de estresse

Identificação do problema

Tradicionalmente, hiperglicemia aguda era definida como glicemia aleatória

maior que 200 mg/dL mas, em 2010, a American Diabetes Association propôs
um limite de 140 mg/dL. Em pacientes sem diagnóstico prévio de diabetes, a
hemoglobina glicosilada deve ser medida; valores acima de 6,5% indicam
existência prévia da doença e necessidade das devidas orientações por ocasião
da alta.

Em estudo previamente publicado, foi relatada hiperglicemia presente em 38%

dos pacientes admitidos em hospital e 1/3 destes não tinham história de
diabetes antes da admissão.

Abordagem clínica e terapêutica

 Estudos sobre insulinoterapia intensiva

Antes de 2001, na ausência de evidencias que controle glicêmico intensivo

pudesse influenciar o risco de doença ou morte, pouca atenção era dada ao
controle da glicemia nas UTIs. Durante a última década, vários estudos
prospectivos randomizados relataram que controle glicêmico intensivo reduz a
mortalidade a curto e longo prazo, falência de múltiplos órgãos e infecções
sistêmicas, permanência no hospital e na UTI, e custos hospitalares totais.
A tabela 1 resume as principais conclusões dos estudos clínicos de maior
significado na área de hiperglicemia intra-hospitalar, que geraram um
consenso da AACE e da ADA propondo controle rigoroso da glicemia.
 Figura 4 – Resultados do “The Portland Diabetic Project”, mostrando o
aumento da mortalidade cirúrgica proporcionalmente ao aumento da glicemia

Figura 5 – Benefícios sobre a mortalidade e a morbidade com a terapia

intensiva em pacientes cirúrgicos

Baseado nestes estudos, e em outros menos bem controlados, a American

Association of Clinical Endocrinologists (AACE) emitiu um consenso
recomendando uma meta de glicose sanguínea de 110 mg/dL, em pacientes
de UTI, independentemente da presença ou ausência de um diagnóstico prévio
de diabetes, e uma meta pré prandial de 110 mg/dL, e nível máximo pós
prandial menor do que 180 mg/dL, em pacientes fora da UTI. Uma análise
detalhada dos dados nos quais o consenso da AACE foi gerado, não parece
justificar uma diretriz tão abrangente, com a implicação que uma única meta
de glicemia se ajusta a todos os casos.

As principais críticas a este consenso são: (a) os estudos em que ele foi
baseado foram realizados em UTIs cirúrgicas e não clínicas ou em enfermarias.
(b) com exceção de poucos estudos [7,8,9] a maioria dos estudos não foi
randomizada ou controlada. (c) Estes estudos não mostraram diferenças na
mortalidade entre o grupo intensivo vs. controle durante os primeiros 3 a 5
dias de cuidados intensivos; e mais importante, um número crescente de
estudos clínicos prospectivos, randomizados, realizados posteriormente,
falharam em mostrar efeitos benéficos de controle glicêmico intensivo em
pacientes críticos.

A tabela 2 resume as principais conclusões dos estudos clínicos de maior

significado na área de hiperglicemia intra-hospitalar, que preconizam o
controle moderado da glicemia.
Ainda nesse mesmo ano, Kosiborod et al publicaram no Circulation um estudo
que comparava glicemia média dos pacientes durante a internação e
mortalidade. Os achados revelaram como no gráfico abaixo, uma curva em
forma de J, ou seja, a hipoglicemia também deve ser evitada a todo custo
(figura 6). [14]

Figura 6 – Glicemia média e mortalidade hospitalar: risco relativo de morte

em relação à glicemia média

O maior estudo de controle glicêmico restrito em UTIs, o “Normoglycemia in

Intensive Care Evaluation-Survival Using Glucose Algorithm Regulation (NICE
SUGAR), incluiu 6.104 pacientes cirúrgicos e clínicos – mais do que os outros
todos juntos – em 42 centros [15]. Quando comparado com o grupo controle, o
grupo de terapia intensiva neste estudo teve um aumento absoluto na
mortalidade de 2,6% e um aumento importante na incidência de hipoglicemia
(6,8% vs. 0,5%). O objetivo da glicemia no grupo intensivo era semelhante aos
estudos anteriores, mas o obtido foi maior (118 +/- 25 mg/dL) e o grupo
controle <180 mg/dL (valor atingido 145 mg/dL). Portanto, neste estudo as
metas do grupo controle, também atingidas com quantidades razoáveis de
insulina IV, foram moderadas e não permissivas. A mortalidade do grupo
controle neste estudo foi de 24,9%, bem menor que a prevista de 39% (score
APACHE II).

Uma meta- analise de 26 estudos (muitos menos ambiciosos em termos de

metas de glicemia que os estudos inicialmente citados) e que incluiu mais de
13.500 pacientes mostrou que o controle restrito da glicemia (80 a 110
mg/dL) não tem efeito algum sobre a mortalidade e aumenta muito a
hipoglicemia, que foi seis vezes maior [16]. Entretanto, a análise mostrou que
em um grupo de pacientes cirúrgicos houve redução da mortalidade com o
controle intensivo (RR 0,63, 95% CI, 0,44 a 0,91).

Em 2010, publicação de outra meta-análise na revista CHEST, com sete

estudos randomizados e controlados e 11.425 pacientes, incluindo os dois
estudos de Leuven e o NICE-SUGAR, concluiu que não existem dados que
evidenciem que metas de glicemias rígidas melhorem desfechos clínicos [17].
O autor sugere que a infusão excessiva de glicose IV nos estudos da Dra Van
den Berghe, explicariam os resultados conflitantes por ela obtidos.

 Diretrizes propostas por diferentes sociedades

A AACE e ADA em 2009 propuseram para pacientes em UTI, início de insulina

EV para valores acima de 180 mg/dL, com metas de 140 a 180 mg/dL e
definindo hipoglicemia em valores <70 mg/dL.

A Surviving Sepsis Campaign, também em 2009, propôs inicio de tratamento

com glicemias acima de 180 mg/dL, com metas de 150 mg/dL, sem definição
de hipoglicemia.

Em 2008 a American Heart Association, antes da publicação do NICE SUGAR,

propôs para pacientes em UTI com síndromes coronarianas agudas, início de
ação com valores acima de 180 mg/dL e metas entre 90 e 140 mg/dL.

A EASD emitiu seu último parecer sobre o assunto em 2007, sugerindo para
pacientes de UTI com doenças cardiológicas, um controle rigoroso da glicemia
sem fornecer valores.

 Considerações importantes sobre monitorização e insulinoterapia

A monitorização da glicemia pode ser feita com amostras colhidas de

diferentes locais, tais como cateteres venosos, arteriais, ou “ponta de dedo”.
Estar atento para não haver contaminação por soluções endovenosas ricas em
glicose. Na glicemia capilar a presença de edema, hipoperfusão ou anemia,
pode alterar o resultado.

Os protocolos de infusão de insulina devem ser bem validados, de fácil

entendimento pela enfermagem, e o ritmo da infusão deve acompanhar as
variações da glicemia.

A variabilidade glicêmica, ou seja, a amplitude das alterações das glicemias é

importante fator de aumento de mortalidade, independente do valor da
glicemia. O uso intra-hospitalar do CGMS nos parece promissor e útil neste
aspecto em particular.
A incapacidade do doente crítico em utilizar mecanismos de defesa contra
hipoglicemia, já foi apontado como motivo suficiente para não usar metas
glicêmica muito rígidas. A relação entre a hipoglicemia e o aumento da
mortalidade foi observada em todos os estudos anteriormente citados.

Conclusões e Recomendações

Embora os resultados dos estudos randomizados de insulinoterapia intensiva

na UTI tenham sido inconsistentes, a maioria dos dados não sustentam uma
hipótese de benefício de sobrevida com metas rígidas, e alguns dados sugerem
aumento da mortalidade.

Todos os estudos, nos quais as metas de glicemia do grupo intensivo eram de

80 a 110 mg/dL, mostraram aumento excessivo de episódios hipoglicêmicos.

Por outro lado, a hiperglicemia, por si, está associada com risco aumentado
de eventos adversos.

Em face destas evidencias, na dependência de novos dados que nos guiem

para níveis ótimos de glicemia, nós recomendamos alvos entre 140 a 180
mg/dL (o que está de acordo com as diretrizes mais recentes), usando um
protocolo preestabelecido de amplo conhecimento do staff da instituição, e
com monitorização frequente da glicemia.

Considerando os objetivos moderados propostos para os níveis da glicemia,

nós recomendamos que o suporte nutricional devesse ser introduzido
gradualmente, de preferência por via enteral, e que a infusão de grandes
quantidades de glicose intravenosa, sejam evitadas.

manuseio do diabetes e da hiperglicemia em pacientes internados não

críticos

Existem disponíveis na literatura médica mundial, inúmeros artigos

relacionados ao tratamento da hiperglicemia de pacientes em unidades de
terapia intensiva, assim como de pacientes ambulatoriais. No entanto, quando
se trata do controle de pacientes internados em enfermaria, são raras as
publicações encontradas.

A hiperglicemia em pacientes hospitalizados é um problema freqüente, nem

sempre valorizada, e associada com desfechos clínicos indesejáveis.

Este Posicionamento Oficial da SBD visa a sugestão de metas a serem atingidas

e a proposição de esquemas terapêuticos eficientes para alcançá-las.

 Controle farmacológico da glicemia: insulina é a droga de escolha.

Embora os agentes orais sejam amplamente usados em pacientes

ambulatoriais, existem muitas desvantagens em mantê-los durante a
internação. Os secretagogos de insulina causam hipoglicemia se houver
necessidade de jejum, ou redução da ingestão calórica. Estas hipoglicemias
podem ser de longa duração.

A metformina envolve risco de acidose lática na vigência de falência renal,

falência circulatória ou hipoxemia, complicações gastro intestinais, e
inconveniência de seu uso na necessidade de contrastes radiológicos.

As tiazolidinedionas têm início de ação demorado, e estão associadas à

retenção de líquidos e insuficiência cardíaca congestiva.

Os análogos de GLP-1 e os inibidores de DPP IV são drogas relativamente

recentes, e com experiências limitadas nestes pacientes.

Ao contrário, a insulina age rapidamente, responde bem às titulações da dose,

e pode ser utilizada em praticamente todos os pacientes, e em qualquer
condição clínica para controlar a glicemia. A via de administração endovenosa
é a preferida nos pacientes críticos, e a via subcutânea nos pacientes não
críticos.

 Alvos glicêmicos em pacientes não críticos durante internação.

Até o momento, as recomendações das metas de glicemia a serem atingidas se

baseiam inteiramente em opiniões de “experts”, tendo em vista não haver
estudos clínicos comparando diferentes objetivos glicêmicos com seus
respectivos resultados.

A proposta é de 90 a 130 mg/dL para jejum e pré prandial, e a qualquer

momento inferior a 180 mg/dL.

 Reposição fisiológica de insulina (basal- bolus mais dose de

correção).

Pacientes quando hospitalizados sofrem uma mudança radical de sua rotina,

tanto na parte nutricional quanto no seu tratamento medicamentoso. Existe
ainda o estresse da doença de base, e o uso de medicações que podem
impactar no controle da glicemia.

O programa de insulinização do paciente internado necessita ser

suficientemente flexível, para permitir a manutenção do controle glicêmico
na presença das mais tumultuadas circunstâncias.

Um regime fisiológico de insulina pode ser definido como tendo três

componentes: insulina basal, insulina prandial (ou nutricional) e insulina de
correção (ou suplementar).
A dose total de insulina (DTI) é a soma destes três componentes, e representa
a quantidade de insulina requerida em um dia, desde que a nutrição seja
adequada.

Aproximadamente 50% da DTI é insulina basal e 50% é insulina prandial. A dose

de insulina de correção é dada quando o regime basal + prandial prescrito não
atinge as metas desejadas.

Vale ressaltar que a DTI de pacientes internados é maior do que as

domiciliares, devido à ação dos hormônios contra reguladores e a fatores
previamente mencionados e que, por outro lado, à medida que o paciente
melhora, as necessidades de insulina vão diminuindo podendo, em alguns
casos, se tornar desnecessária.

A insulina basal exógena a ser utilizada, preferencialmente, é a insulina

glargina uma vez ao dia, devido à sua duração de ação (24 hs) e à ausência de
pico. Como alternativa temos a insulina detemir, igualmente sem pico, porém
com mais curta duração e, finalmente, a insulina NPH, duas a três vezes ao
dia, igualmente eficaz, porém com maior incidência de hipoglicemias.

A insulina prandial exógena pode ser representada pelos análogos de ação

rápida (lispro, asparte ou glulisina) aplicadas imediatamente antes da
nutrição (refeição ou dieta enteral), ou ainda insulina regular, sendo que esta
apresenta inconveniente de início de ação mais retardada o que, no ambiente
hospitalar, representa uma dificuldade a mais para a enfermagem, que deve
aplicá-la 30 minutos antes da nutrição.

Para as doses de correção, ou suplementar, deve ser utilizada a mesma

insulina da nutrição (ou prandial), sendo adicionada na mesma aplicação.

Sempre que as doses de correção estejam sendo usadas de modo muito

freqüente, ou em grande quantidade, devem-se corrigir as doses do basal-
bolus que, provavelmente, estarão insuficientes. Uma proporção da insulina
de correção usada no dia anterior deve ser distribuída entre basal e prandial,
para o dia seguinte.

O diabetes e a hiperglicemia no hospital requerem do médico uma atitude

pró-ativa, exigindo acertos diários de dose que, em geral, são baseados no
comportamento glicêmico do dia anterior. O uso de tabelas progressivas de
insulina de acordo com a glicemia (“sliding scale”) isoladamente, se baseia
num conceito equivocado, de tratar hiperglicemia com estratégia reativa.
Neste tipo de tratamento, a insulina só é aplicada quando o controle
metabólico já foi perdido e, freqüentemente, a dose é excessiva, provocando
episódios indesejáveis de hipoglicemia. Portanto, o uso isolado de “sliding
scale”, apesar de amplamente utilizado, é contra indicado nestes pacientes.
  Abordagem prática para um esquema fisiológico de insulina

1. Faça uma estimativa da DTI (dose total diária de insulina)

2. Defina a situação nutricional do paciente (ex: jejum, refeições

normais, dieta enteral, etc.).

3. Decida como a DTI será dividida, e escolha o tipo de insulina que será
usada como basal e prandial.

A DTI pode ser estimada de várias maneiras:

a) Nos pacientes que usavam insulina antes da internação, avalie se o

controle glicêmico estava adequado com dosagem da HbA1c, e ajuste a dose
de acordo com o resultado. Aumente a dose se o controle estava pobre, e
diminua em caso de hipoglicemia.

b) Nos pacientes que não usavam insulina, a estimativa pode ser feita através
do peso, ou através da glicemia na admissão.

c) Se o critério adotado for o peso, inicie com 0.4 U/Kg em pacientes

aparentemente normo sensitivos à insulina; 0,3 U/Kg em pacientes com alta
sensibilidade (magros, idosos, renais crônicos, diabéticos do tipo 1, etc.); e
0,5 U/Kg ou mais em pacientes insulino resistentes (obesos ou recebendo
doses altas de corticóides).

Se o critério adotado for a glicemia na admissão, utilizar 0,4 U/Kg para

glicemias entre 140 e 200 mg/dL; e 0,5 U/Kg para glicemias entre 201 e 400
mg/dL.

2. Defina a situação nutricional do paciente (ex: jejum, refeições normais,

dieta enteral, etc.).

3. Decida como a DTI será dividida, e escolha o tipo de insulina que será
usada como basal e prandial.

Prescrever 50% da DTI como basal, sendo que em pacientes em dieta enteral
40% pode ser mais conveniente. Administre o restante em doses iguais,
divididas em insulinas prandiais de acordo com a dieta que o paciente está
recebendo.

Selecione uma tabela de insulina correcional (ou suplementar) a ser utilizada.

4. Monitorize a glicemia com uma escala apropriada para o regime

nutricional e ajuste as doses de insulina de acordo com a necessidade. O
acerto deve ser feito pelo médico assistente diariamente.

5. Para pacientes sendo transferidos da unidade de terapia intensiva para

enfermaria, e que vinham em uso de insulina endovenosa, utilize a
quantidade de insulina recebida por hora, na bomba de infusão, e multiplique
por 20 (estimativa mais conservadora), obtendo assim a DTI. Em seguida
proceda de maneira idêntica ao anteriormente descrito.

 Recomendações da Comissão de Controle de Glicemia da Sociedade

de Medicina Hospitalar dos Estados Unidos, publicadas no Journal
of Hospital Medicine [18] quanto ao uso de insulina em diferentes
situações de nutrição

A Comissão de Controle de Glicemia da Sociedade de Medicina Hospitalar

preconiza utilização de insulina em doses distintas conforme as diferentes
situações da terapia nutricional (tabela 3).

Exemplo de prescrição de regime basal-bolus com insulina suplementar:

1. Dieta

2. Glicemia capilar 4x por dia (pré-refeições e às 23 hs.)

3. Glargina 0,4 UI/Kg s/c 24/24 hs ou Detemir cada 12 hs

4. Lispro/Asparte/Glulisina 0,1 UI/Kg s/c antes do café, almoço e jantar

5. Lispro/Asparte/Glulisina. Acrescentar ao item 4

- Até 140 – nada

- 141 a 180 – 2 UI
- 181 a 220 – 4 UI
- 221 a 260 – 6 UI
- 261 a 300 – 8 UI
- 301 a 350 – 10 UI
- 351 a 400 – 12 UI
- > 400 – 14 UI
Não dar lispro/aspart/ glulisina se o paciente não comer ou se glicemia
capilar < 70.

 Condutas possíveis na ocasião da alta hospitalar

Assim como na ocasião da internação, no momento da alta, importantes

alterações no tratamento da hiperglicemia costumam acontecer.

Nos pacientes que não recebiam insulina antes da internação e que agora
devem utilizá-la, as orientações pertinentes devem ser fornecidas antes da
alta, pela equipe hospitalar.

Uma reavaliação antes de 30 dias, após a saída do hospital, é obrigatória.

Pacientes não diabéticos, que apresentaram hiperglicemia durante

internação, tem maiores possibilidades de se tornar diabéticos.

Conclusão

O manuseio da hiperglicemia em pacientes não críticos hospitalizados está

atravessando um processo de transformação, saindo da inadequada tabela
progressiva de insulina de acordo com a glicemia, para um esquema mais
fisiológico de reposição.

A necessidade do uso de insulina basal em pacientes internados, em

associação com a prandial e a complementar, é de fundamental importância.
O entendimento dos princípios básicos de um regime fisiológico do uso da
insulina nos permite prescrevê-la adequadamente em qualquer situação
clínica. O cálculo da dose inicial e a titulação para obtenção das metas pode
ser feita de maneira simples e segura.

A figura 7 mostra uma proposta de algoritmo para orientar a conduta

terapêutica em paciente hiperglicêmico e internado na condição não crítico.
 Figura 7 – Algoritmo para orientar a conduta terapêutica em paciente
hiperglicêmico e internado na condição não crítico. (Adaptado de ref. 19)

Referências Bibliográficas - Leituras Recomendadas

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Dislipidemia no paciente diabético: aspectos etiopatogênicos, clínicos e
terapêuticos

Capítulo 11

Dr. Raul Dias dos Santos

Características da dislipidemia do diabetes

A dislipidemia do diabetes tipo 2 (DM2) associa-se à

resistência insulínica e é caracterizada por diminuição do
HDL-C, discretas elevações dos triglicérides (TG) e
mudança no padrão de densidade e discreto aumento da
lipoproteína de baixa densidade (LDL). Predominam
partículas de LDL pequenas e densas. Nos portadores de
diabetes tipo 1 (DM1), com exceção daqueles com
descontrole glicêmico, nos quais pode haver elevação dos Dr. Raul Dias dos
TG, raramente encontram-se distúrbios marcantes dos Santos
lípides.
Professor Livre
Docente em
A doença aterosclerótica é multifatorial, sendo que os
Cardiologia
fatores de risco, como hipertrigliceridemia, hipertensão
Faculdade de
arterial e HDL-C baixo são aditivos, de modo que o risco
Medicina da USP.
cardiovascular aumenta a cada fator de risco adicional
Diretor da
presente. Cabe ainda ressaltar que a presença de diabetes
Unidade Clínica
aproximadamente dobra o risco de evento cardiovascular
de Lípides InCor
maior comparado com a população não diabética,
HCFMUSP
independentemente do número de fatores de risco. Neste
contexto, as dislipidemias são um dos principais fatores de
risco coronariano modificáveis na população de diabéticos.

PRINCIPAIS ESTUDOS CLÍNICOS COM HIPOLIPEMIANTES QUE AVALIARAM

ESPECIFICAMENTE INDIVÍDUOS PORTADORES DE DIABETES MELLITUS

Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)

O CARDS foi projetado especificamente para avaliar o efeito de estatinas em

cerca de 2.800 pacientes diabéticos com idade entre 40 e 75 anos,
independentemente do nível de colesterol. Os pacientes tinham níveis
máximos de LDL-C, 160 mg/dL, média de 117 mg/dL, HDL-C 54 mg/dL e TG de
cerca de 150 mg/dL. Não apresentavam doença cardiovascular estabelecida,
mas necessitavam apresentar pelo menos um fator de risco associado:
hipertensão, retinopatia, albuminúria (micro ou macro) ou tabagismo. Os
pacientes receberam 10mg/dia de atorvastatina, fazendo com que os níveis
de LDL-C caíssem em média 40% ao longo do estudo. A incidência de doença
coronariana e foi reduzida em 37%, e o risco de AVC, em 48 % em relação ao
placebo. A mortalidade total diminuiu em 27%, fato que não atingiu
significância estatística. Foram prevenidos 37 eventos para cada mil pacientes
tratados, ou seja, o número necessário para se tratar (NNT) foi de 27
pacientes durante quatro anos.

Estudo de Proteção do Coração (HPS)

O HPS avaliou 5.963 portadores de DM com média de idade de cerca de 62

anos com colesterol total >135 mg/dL. O medicamento de escolha foi a
sinvastatina na dose de 40 mg/dia. Desses, 1.125 (19%) já haviam apresentado
doença coronariana e 49% não apresentavam nenhuma doença vascular prévia.
A média do LDL-C dessa população era de 124 mg/dL. O tratamento com
sinvastatina reduziu os eventos coronarianos (IAM fatal ou não) em 27%, o AVC
em 24% e a revascularização do miocárdio em 17%. Nos diabéticos sem doença
vascular prévia houve diminuição de 33% nos eventos cardiovasculares. O
benefício foi similar entre diabéticos e não-diabéticos.

Estudo de tratamento para novas metas (TNT)

No TNT foram estudados 1.501 diabéticos com DAC prévia. Ao final do estudo
o LDL-C médio foi de 77 mg/dl no grupo atorvastatina 80 mg e 98,6 mg/dl no
grupo atorvastatina 10 mg. Em relação ao grupo que recebeu 10mg de
atorvastatina, houve redução de 25% nos eventos cardiovasculares, de 31% nos
de AVC e de 15% nos eventos cardiovasculares totais. Não houve diferença
entre os grupos nas taxas de eventos adversos e elevação persistente de
enzimas hepátivas. Os dados mostram que indivíduos coronarianos estáveis
portadores de DM2 se beneficiam da diminuição intensa do LDL-C.

Deutsche Diabetes Dialyse Studie (4D) - Estudo Alemão de Diabéticos sob

Diálise

Este estudo avaliou uma população especial de diabéticos renais crônicos em

programa de diálise. Foram avaliados 1.255 indivíduos que receberam 20mg
de atorvastatina ou placebo. Apesar da diminuição de 42 % no LDL-C, não
houve redução significativa dos eventos cardiovasculares após cerca de quatro
anos de tratamento, diferentemente do ocorrido nos estudos CARDS e HPS.
Alguns fatores devem ser considerados para essa população em questão e que
explicariam os resultados desfavoráveis. O mais importante seria o tratamento
tardio numa adiantada fase da doença vascular em que o papel do colesterol
seria minimizado por fatores agravantes como doença microvascular, alta
prevalência de hipertrofia ventricular esquerda, fibrose cardíaca,
hiperatividade simpática, entre outros. Os resultados do 4D indicam que os
diabéticos devem ser tratados precocemente para que a prevenção da
aterosclerose seja eficaz.
Metanálises do Cholesterol Treatment Trialists (CTT) de estudos com
estatinas que avaliaram diabéticos

A segunda metanálise do CTT publicada em 2008 avaliou os dados individuais

de 18.686 diabéticos (1.466 DM1 e 1.7220 DM2) participantes de 14 estudos
randomizados comparando estatinas com placebo. Após seguimento médio de
4,3 anos houve reduções proporcionais, para queda de cerca de 40 mg/dL no
LDL-C, de 9% para mortalidade total, [RR] 0,91 (99% IC 0,82–1,01; p=0,02) e
13% para a mortalidade cardiovascular (0,87 IC99% 0,76–1,00; p=0,008). Houve
redução de 21% (0,79, IC99% 0,72–0,86; p<0,0001), nos eventos vasculares
maiores, de 22% (0,78, IC99% 0,69–0•87; p<0,0001) no infarto do miocárdio ou
morte coronária, 25% na revascularização do miocárdio (0,75 IC99% 0•64–
0•88; p<0,0001) e 21% no acidente vascular cerebral (0,79 IC 99% 0,67–0,93;
p=0,0002) para cada 40 mg/dL de redução do LDL-C. Os efeitos foram
similares para os portadores ou não de doença cardiovascular manifesta
previamente. Após 5 anos foram prevenidos 42 (95% IC 30–55) eventos
cardiovasculares maiores para cada 1.000 indivíduos tratados com estatinas.

Em 2010 a nova metanálise do CTT avaliou 21 estudos comparando estatinas

contra placebo e 5 estudos comparando doses elevadas versus doses mais
baixas ou estatinas mais potentes versus menos potentes. Esse estudo mostrou
que reduções adicionais de LDL-C de 80 a 120 mg/dL diminuíram o risco de
eventos ateroscleróticos maiores em 40 e 50% respectivamente. Mesmo
indivíduos com LDL-C inicial < 80 mg/dL se beneficiaram do tratamento
hipolipemiante. Não houve heterogeneidade dos resultados entre DM1, DM2 e
não diabéticos. A redução do LDL-C foi segura e não se associou a neoplasias
ou AVC hemorrágico.

ESTUDOS DE PREVENÇÃO COM FIBRATOS

Os fibratos diminuem os TG plasmáticos, com elevação do HDL-C, além de

redução da VLDL e da LDL pequena e densa. Desse modo, parecem evitar as
alterações fisiopatológicas que ocorrem na dislipidemia diabética.

Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)

O estudo FIELD avaliou o fenofibrato micronizado em 9.795 diabéticos com

idade entre 50 e 75 anos, e que não usavam estatina na randomização. Foram
avaliados, respectivamente, 2.131 e 7.664 pacientes com e sem doença
cardiovascular prévia. Estes tinham colesterol total entre 116 mg/dl e 252
mg/dl e relação colesterol total/HDL-colesterol acima de 4,0 ou TG
plasmáticos entre 90 mg/dl e 450 mg/dl. O desfecho primário foi morte por
doença coronária ou IAM não-fatal. Do total de pacientes no grupo placebo,
5,9% tiveram um evento coronário ao contrário de 5,2% do grupo fenofibrato
(redução de risco relativo de 11%, p=0,16). Este achado correspondeu à
redução de 24% no IAM não fatal (RR=0,76; IC=0,62-0,94; p=0,010) e aumento
não significante em mortalidade por doença arterial coronária (RR=1,19; IC=
0,90-1,57; p=0,22). Eventos cardiovasculares totais foram reduzidos em 13,9%
(RR=0,89, IC= 0,80-0,99; p=0,035). Este achado incluiu uma diminuição de 21%
na necessidade de revascularização miocárdica (RR=0,79; IC=0,68-0,93;
p=0,003). Não houve queda na mortalidade total. O Fenofibrato foi associado
com menor progressão de albuminúria (p=0,002) e menor retinopatia com
necessidade de tratamento com laser (5,2% vs 3,6%, p=0,0003). A maior
inclusão de pacientes em terapia com estatinas no grupo placebo pode ter
mascarado um benefício moderado com o uso de fenofibrato.

ESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO DE FIBRATOS COM ESTATINAS

O estudo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)-LIPID

avaliou o efeito da associação sinvastatina com fenofibrato versus a primeira
em uso isolado em 5.518 DM2 seguidos por 4,7 anos. Apesar de modificações
significativas nas concentrações de HDL-C e TG no grupo que recebeu
associação não houve benefício da mesma para diminuir os eventos
cardiovasculares e mortalidade em relação ao uso isolado da sinvastatina.
Uma das possíveis explicações para o fracasso do estudo foram os níveis pouco
alterados de triglicérides (mediana 162 mg/dL), HDL-C (média 38 mg/dL) e
LDL-C (média 100 mg/dL) dessa população. Houve sugestão de benefício,
porém não estatisticamente significativo, para os indivíduos com TG > 204
mg/dL e HDL < 34 mg/dL (p=0,057).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Diabéticos apresentam elevado risco de desfechos cardiovasculares ao longo

da vida. Embora sua principal dislipidemia sejam alterações típicas dos
estados de resistência insulínica, ou seja, HDL-C baixo e TG elevados, só há
evidência de benefício preventivo para a redução do LDL-C. Embora as
diretrizes preconizem valores de LDL-C < 100 mg/dL e < 70 mg/dL nos
indivíduos com e sem doença cardiovascular prévia, a metanálise do CTT
mostra benefício proporcional a queda do LDL-C e que reduções de 80 e 120
mg/dL deste podem reduzir o risco relativo dos eventos ateroscleróticos
maiores em 40-50%. Logo reduções intensivas do LDL-C devem ser tentadas
nessa população. Embora alterações no HDL-C e TG possam significar risco
residual de eventos após o uso de estatinas como mostrado no estudo TNT,
não há evidência até o momento de que sua modificação previna eventos
cardiovasculares em pacientes tratados com estatinas. Uma maneira de se
tratar estes lípides que se associa a redução de risco de eventos
cardiovasculares ocorre pela redução do colesterol não HDL. O colesterol não
HDL (calculado pela subtração do HDL-C do colesterol total) deve ficar 30
mg/dl acima da meta do LDL-C recomendada para o grau de risco do
paciente.
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Hipertensão no paciente diabético: aspectos etiopatogênicos, clínicos e
terapêuticos

Capítulo 12

Dra. Maria Teresa Zanella

Hipertensão arterial e diabetes mellitus são condições

clínicas que freqüentemente se associam. No diabetes tipo
1 (DM1), existe evidente relação entre hipertensão e
desenvolvimento de nefropatia diabética, sendo que a
primeira raramente ocorre na ausência do
comprometimento renal. Os achados diferem em pacientes
com diabetes tipo 2 (DM2), sendo que cerca de 40% já se
encontram hipertensos por ocasião do diagnóstico de
diabetes.

Aspectos Etiopatogênicos

No DM tipo 1, que habitualmente acomete indivíduos

jovens com peso corporal adequado, elevações discretas na
pressão arterial ocorrem quando surge a microalbuminúria,
indicando a ocorrência de lesão renal. A hiperglicemia
crônica provoca alterações estruturais na membrana basal
dos capilares glomerulares, além de distúrbios na
hemodinâmica renal. Uma vasodilatação mais acentuada da arteríola aferente
em relação à eferente provoca aumento da pressão intra-glomerular e
hiperfiltração. A membrana basal glomerular progressivamente se espessa
com prejuízo de suas propriedades físico-químicas, perdendo sua seletividade
à passagem de macromoléculas.

A microalbuminúria (20 a 200 mg/min) persistente, acompanhada de

pequenas elevações da PA, caracteriza o estágio incipiente da nefropatia.
Medidas terapêuticas destinadas a reduzir a microalbuminúria e os níveis
pressóricos elevados que consistem na adoção de um esquema
antihipertensivo que inclua inibidores do sistema renina-angiotensina e a
correção da hiperglicemia são eficazes em impedir ou postergar sua evolução.

No caso do DM2, verifica-se uma forte associação entre a hipertensão e a

presença de obesidade abdominal, que é muito prevalente neste tipo de
diabetes e que constitui o principal determinante da resistência à insulina e
da conhecida síndrome metabólica. São vários os fatores que contribuem para
o aumento da pressão arterial nesta condição e entre eles podemos citar
como principais, o aumento da atividade do sistema renina angiotensina,
aumento na produção de aldosterona, hiperinsulinemia e a elevação dos níveis
de leptina. Estes fatores atuando em conjunto resultam no aumento da
reabsorção renal de sódio e aumento da atividade simpática que por sua vez
levam à elevação dos níveis da pressão arterial.

Tratamento

O tratamento da hipertensão arterial é particularmente importante nos

pacientes diabéticos, tanto para a prevenção da doença cardiovascular (DCV)
quanto para minimizar a progressão da doença renal e da retinopatia
diabética. A terapêutica inicial inclui métodos não-farmacológicos, como
redução de peso, prática de exercícios físicos, moderação no consumo de sal e
álcool e abandono do fumo. Os resultados do estudo clínico Action in Diabetes
and Vascular Disease (ADVANCE) dão suporte à recomendação de que níveis
pressóricos mais baixos devam ser mantidos em indivíduos com diabetes.
Neste ensaio foi feita administração rotineira de agentes antihipertensivos a
indivíduos com diabetes e alto risco cardiovascular, independentemente da
pressão arterial que viessem a apresentar.

Os pacientes foram aleatoriamente divididos para receber uma combinação

fixa de perindopril e indapamida (4/1,25 mg) ou placebo desta combinação.
Durante um período médio de 4,3 anos, os níveis pressóricos se mostraram
mais baixos (média de 5,6/2,2 mmHg) no grupo em uso da combinação
perindopril-indapamida em relação ao grupo placebo. Ao final do estudo, os
níveis da pressão arterial de 134,7/74,8 mmHg, observados no grupo com a
combinação ativa, se associaram a um risco 9% menor de ocorrência do
desfecho primário composto que consistia na combinação dos principais
eventos micro e macrovasculares além de redução na mortalidade total,
cardiovascular e nos eventos renais.

AGENTES ANTIHIPERTENSIVOS

Diuréticos

A redução da pressão arterial com a utilização de pequenas doses de um

diurético tiazídico tem se mostrado eficaz no que diz respeito à proteção
cardiovascular. Isso foi demonstrado no Antihypertensive and Lipid Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), que comparou a
ocorrência de eventos cardiovasculares em três grupos de pacientes tratados
com três agentes antihipertensivos diferentes para reduzir a pressão arterial a
níveis inferiores a 140/90mmHg. De forma semelhante, tanto o uso da
clortalidona como o da anlodipina e do lisinopril resultaram em redução da
mortalidade cardiovascular e de eventos cardiovasculares não fatais em
pacientes diabéticos ou não que apresentavam hipertensão arterial associada
a outros fatores de risco para DCV.
Bloqueadores do Sistema Renina- Angiotensina (SRA)

Embora nem sempre eficientes como monoterapia para controle da pressão

arterial, os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e os
bloqueadores do receptor AT1 na angiotensina II, os BRAs, oferecem certo
número de vantagens como antihipertensivos. Não apresentam efeitos
adversos no que diz respeito ao metabolismo de lípides e podem até
contribuir para o controle da glicemia por aumentar a sensibilidade à insulina.
Quanto à proteção de órgãos alvo da hipertensão estes agentes
comprovadamente reduzem a progressão da nefropatia diabética em
indivíduos com DM1 e DM 2. Além disso, no estudo Heart Outcomes Prevention
Evaluation (HOPE), o uso de um IECA, o ramipril, se associou a menor
incidência de eventos cardiovasculares em pacientes com DM2 e alto risco
cardiovascular.

Proteção cardiovascular foi também demonstrada no estudo LIFE (Losartan

Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study), em pacientes
com DM2 e hipertrofia ventricular com o emprego de um BRA, o losartan que
foi comparado ao atenolol. Entretanto não existem evidências de que os
benefícios obtidos com o emprego de um IECA ou de um BRA, nos estudos
HOPE e LIFE, possam também ser obtidos em pacientes que não se encontrem
em alto risco cardiovascular. No United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS), o atenolol e o captopril se mostraram igualmente eficientes na
prevenção das complicações micro e macrovasculares do diabetes.

O primeiro inibidor direto da renina, o aliquireno, embora potencialmente

possa promover um bloqueio mais completo do SRA, sua eficácia quanto à
redução dos níveis pressóricos é semelhante a dos IECAs, BRAs e demais
agentes antihipertensivos. A experiência clínica com este medicamento é
ainda limitada não tendo sido ainda realizados estudos de desfecho

Bloqueadores dos canais de cálcio (BCC)

Os bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) são bastante eficazes no que diz
respeito à redução da pressão arterial e não provocam alterações no
metabolismo de lípides ou carboidratos. Isso se aplica tanto aos
diidropiridínicos quanto aos não-diidropiridínicos (diltiazem e verapamil), No
estudo ALLHAT, o grupo que foi tratado com anlodipina apresentou taxas de
mortalidade coronariana e infarto do miocárdio similares àquelas observadas
nos grupos em uso de clortalidona ou lisinopril. Quando comparada à
clortalidona, entretanto, a anlodipina se associou à maior taxa de
insuficiência cardíaca, tanto em pacientes diabéticos como em não-
diabéticos.

Betabloqueadores
Embora haja certa preocupação relativa à possibilidade de mascarar episódios
de hipoglicemia, exacerbar a doença vascular periférica ou piorar o controle
glicêmico, os betabloqueadores constituem agentes eficazes para tratamento
da hipertensão em pacientes diabéticos. Havendo necessidade da utilização
de um betabloqueador, o uso do carvedilol poderia trazer vantagens. Os
resultados do estudo Gemini mostraram que comparado ao metoprolol o uso
do carvedilol se associou à maiores benefícios no que diz respeito ao controle
glicêmico e à redução da albuminúria.

Combinação de agentes antihipertensivos

A combinação de vários agentes antihipertensivos é em geral necessária em

praticamente todos os pacientes com hipertensão e diabetes para que os
objetivos relativos aos níveis pressóricos possam ser atingidos e para que se
obtenha a máxima proteção cardiovascular e renal.

Combinação de bloqueadores do Sistema Renina Angiotensina (SRA)

Discute-se se existiriam vantagens na associação de um IECA com um BRA. O

ensaio clínico “Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril
Global Endpoint Trial (ONTARGET)” avaliou 25.620 pacientes de alto risco
cardiovascular, sendo 38% deles portadores de diabetes, que foram tratados
de forma aleatória com ramipril, telmisartan ou com os dois medicamentos
combinados. Não foram observadas diferenças entre os grupos no que se
referiu à incidência do desfecho cardiovascular primário que compreendia
morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente
cerebrovascular não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca.

No grupo em uso da combinação ramipril /telmisartan, comparado ao grupo

em uso de ramipril em monoterapia, a incidência de efeitos adversos foi
maior. No grupo em uso da combinação ramipril /telmisartan, sintomas de
hipotensão, síncope e mesmo disfunção renal, foram eventos adversos graves
o bastante para indicar a suspensão da terapia. Os resultados também não
foram diferentes nos pacientes com diabetes. Desta forma, no que diz
respeito à proteção cardiovascular, os resultados sugerem equivalência entre
o telmisartan e o benazepril, que não existem benefícios adicionais com a
utilização do duplo bloqueio do sistema renina angiotensina e que a terapia
combinada pode ocasionar um aumento considerável nos efeitos adversos.

Embora nos pacientes de alto risco cardiovascular incluídos no estudo

Ontarget não tenham sido observados benefícios relativos à proteção renal,
em pacientes proteinúricos é possível que a terapia combinada IECA/BRA
traga vantagens. A importância de se reduzir a excreção urinária de proteínas
foi demonstrada no estudo IDNT que mostrou um risco dobrado para os
desfechos do estudo para cada duplicação nos valores da proteína urinária.
Além disso, neste estudo, redução de 50% na proteinúria observada aos 12
meses de tratamento com irbesartana se associou a uma redução de 50% no
risco de duplicação da creatinina ou de atingir os estágios finais da
insuficiência renal. Uma análise post-hoc do estudo RENAAL mostrou ainda
que, com o emprego da losartana, uma redução de 50% na albuminúria nos
primeiros seis meses de tratamento se associou a uma redução de 36% no risco
de insuficiência renal e de 45% no desfecho renal total durante todo o
seguimento.

Um número razoável de ensaios clínicos tem demonstrado que a associação de

um IECA com um BRA tem um efeito antiproteinúrico maior quando
comparado ao uso isolado de um destes agentes. Uma metanálise realizada
em 2008 que incluiu 14 estudos com duração de 5 a 12 meses, mostrou que a
terapia combinada resulta em redução da proteinúria 18 a 25% maior que
aquela obtida com monoterapia. A superioridade do duplo bloqueio no que se
refere à redução da proteinúria na nefropatia diabética foi também observada
em pacientes com diabetes. Embora a redução da proteinúria seja
considerada um marcador de melhor evolução da doença renal, não existem
evidências de que a terapia combinada reduza a velocidade de progressão da
doença renal. Assim, os possíveis benefícios renais da terapia combinada,
devem ser cuidadosamente avaliados, diante do risco de efeitos colaterais
graves em pacientes de alto risco cardiovascular.

Mais recentemente os resultados do estudo AVOID demonstraram que a

combinação de um AAII, o losartan, com um inibidor direto da renina (IDR), o
alisquireno, promove redução adicional de 20% na albuminúria em pacientes
diabéticos com nefropatia diabética, quando comparada à monoterapia com
losartan. Entretanto, são ainda necessários estudos de desfecho para que se
comprove a superioridade deste tratamento em relação ao tratamento que
utiliza um único agente bloqueador do sistema renina angiotensina.

Outras combinações de medicamentos

Discute-se se existiriam vantagens no uso de uma ou outra associação de

medicamentos para o tratamento da hipertensão em pacientes com diabetes.
O ensaio clínico Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy
in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) incluiu 11 506
pacientes com alto risco cardiovascular e hipertensão arterial (60% com
diabetes) que foram aleatoriamente distribuídos para receber a combinação
de um IECA, o benazepril, com um bloqueador dos canais de cálcio, a
anlodipina, ou com um diurético, a hidroclorotiazida. O desfecho
cardiovascular composto incluía morte cardiovascular e eventos
cardiovasculares não fatais, hospitalização por angina, ressucitação e
revascularização coronariana. O estudo foi encerrado prematuramente após
um período médio de três anos, por ter sido observada uma redução de 20% no
desfecho cardiovascular composto no grupo tratado com a combinação
benazepril e anlodipina, em relação ao grupo que recebeu a combinação
benazepril e hidroclorotiazida, Os resultados foram semelhantes em pacientes
com ou sem diabetes.

Objetivos do tratamento anti-hipertensivo

As evidências indicam que níveis pressóricos mais baixos que os usuais

precisam ser atingidos para que se obtenha máxima proteção cardiovascular e
renal Assim, níveis da pressão arterial inferiores a 130/80 mmHg vinham
sendo recomendados há algum tempo em todos os indivíduos com
diabetes, enquanto o objetivo pressórico em pacientes com insuficiência renal
ou proteinúria acima de 1 a 2 g/dia deveria se aproximar de 120/75 mmHg.
Mais recentemente, entretanto, o estudo The Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes blood pressure trial (ACCORD BP) avaliou os
resultados de um tratamento mais intensivo da pressão arterial em pacientes
com DM2 e doença cardiovascular ou pelo menos dois fatores de risco
cardiovascular.

Foram estudados 4.733 pacientes que foram aleatoriamente divididos para

receber terapia antihipertensiva intensiva, que reduzisse os valores da
pressão arterial sistólica a níveis inferiores a 120 mmHg, ou terapia
convencional que reduzisse a pressão arterial sistólica a níveis inferiores a 140
mmHg. O grupo em tratamento intensivo atingiu média da pressão sistólica de
119 mmHg e o grupo convencional, média de 133,5 mmHg, sendo que na
condição basal apresentavam valores da pressão arterial de 139/76
mmHg. Neste estudo, entretanto, não foram observadas reduções nas taxas
de eventos cardiovasculares (infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e
morte cardiovascular) com a terapia mais agressiva, embora tivesse ocorrido
uma redução no número de eventos cerebrovasculares.

Eventos adversos sérios, entretanto, ocorreram mais no grupo submetido à

terapia mais agressiva em comparação ao grupo em tratamento convencional
(3,3% VS 1,3%) e incluíram hipotensão, síncope, bradicardia, arritmia,
hipercalemia, angioedema e insuficiência renal. Assim sendo, o tratamento
antihipertensivo nos pacientes diabéticos, deve objetivar o alcance de níveis
pressóricos acima de 120 mmHg, sendo razoável ter como objetivo valores
próximos a 130/80 mmHg, a não ser em pacientes com proteinúria nos quais
níveis mais baixos, de 125/75 mmHg, parecem trazer benefícios.

Referências bibliográficas

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perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular
outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial):
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safety of a low blood pressure goal in chronic renal disease. The
Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Hypertension. 1997;
29: 641.
Tratamento da obesidade e controle do excesso de peso no paciente
diabético

Capítulo 13

Dra. Cintia Cercato

Dr. Alfredo Halpern

A perda de peso no paciente pórtador de diabetes mellitus

tipo 2 (DM2) melhora o controle glicêmico e fatores de risco
para doença cardiovascular. Neste capítulo revisaremos
o tratamento farmacológico da obesidade.

Tratamento farmacológico da obesidade

Em qualquer discussão sobre o uso racional de

Dra.
medicamentos antiobesidade é importante entender alguns
Cintia Cercato
conceitos: 1) O tratamento farmacológico só se justifica em
conjunção com orientação dietética e mudanças de estilo de Doutora em
vida. Os agentes farmacológicos somente ajudam a Endocrinologia e
aumentar a aderência dos pacientes a mudanças nutricionais Metabologia
pela
e comportamentais; 2) O tratamento farmacológico da Universidade de
obesidade não cura a obesidade – quando descontinuado, São Paulo.
ocorre reganho de peso; 3) Medicações antiobesidade devem Médica
ser utilizadas sob supervisão médica contínua; 4) O Assistente do
Grupo de
tratamento e a escolha medicamentosa é moldada para Obesidade e
cada paciente. Síndrome
Metabólica do
Os riscos associados ao uso de uma droga devem ser HCFMUSP
avaliados em relação aos riscos da persistência da
obesidade; 5) O tratamento deve ser mantido apenas
quando considerado seguro e efetivo para o paciente em
questão.

O tratamento farmacológico convencional da obesidade

inclui agentes catecolaminérgicos (Dietilpropiona,
Femproporex e Mazindol), Sibutramina e Orlistate
(Tabela 1). Dr.
Alfredo Halpern

Professor Livre-
docente da
Faculdade de
Medicina da
Universidade de
São Paulo. Chefe
do Grupo de
Obesidade e
Síndrome
Metabólica do
HCFMUSP
 Tabela 1 – Doses recomendadas e apresentações comerciais disponíveis dos
medicamentos anti-obesidade aprovados no Brasil

Agentes Catecolaminérgicos

Um problema relacionado aos agentes catecolaminérgicos refere-se à

regulamentação de seu uso. Na época em que estas drogas foram aprovadas,
não foram submetidos estudos de longa duração e a grande maioria dos
estudos teve duração de 12 semanas. Assim sendo, o FDA aprovou o uso destes
medicamentos por curto prazo, regulamentação esta que persiste até hoje. A
obesidade é uma doença crônica e o seu tratamento deve ser crônico. Porém
existem poucos estudos bem controlados de longa duração com estes
medicamentos.

Dietilpropiona: Dose regulamentada: 40-120 mg/dia

É o mais antigo agente catecolaminérgico aprovado e comercializado no

Brasil. Uma metanálise publicada em 2005 avaliou o uso de dietilpropiona e
identificou 13 estudos publicados entre 1965-1983. A duração do tratamento
variou de 6 a 52 semanas, com preponderância de estudos com menos de 20
semanas. Mais de 80% dos pacientes que participaram dos estudos eram
mulheres. A dose de dietilpropiona utilizada foi de 75 mg/ dia (dose
recomendada pelo FDA). Os pacientes tratados com dietilpropiona perderam
uma média de 3 Kg (IC -1,6 a 11.5 Kg) de peso adicional comparado com
placebo. De acordo com a associação médica americana, foi considerado o
medicamento catecolaminérgico mais seguro do ponto de vista cardiovascular,
tendo sido estudado em pacientes com hipertensão arterial leve a moderada e
em pacientes com isquemia miocárdica. Entretanto, devido aos seus efeitos
simpatomiméticos deve ser utilizado com cautela em pacientes com
cardiopatia. Infelizmente os estudos de segurança e eficácia por longo prazo
são bastante escassos.

Nosso grupo conduziu no Hospital das Clínicas da FMUSP um estudo para

avaliar a eficácia da dietilpropiona durante 1 ano no tratamento de obesos
com ênfase na segurança cardiovascular e psiquiátrica. Trata-se de um estudo
randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, utilizando dietilpropiona
50 mg 2 x ao dia em 69 pacientes obesos por 6 meses, seguido de uma fase de
extensão de mais 6 meses, onde todos os pacientes passaram a receber
dietilpropiona numa fase aberta nas mesmas doses. Como resultados,
observamos que o grupo que recebeu dietilpropiona perdeu uma média de
9,8% do peso corporal vs. 3,2% no grupo placebo (p<0,0001). Ao final de 12
meses o grupo que recebeu dietilpropiona desde o início do estudo perdeu
10,6% do peso indicando que a dietilpropiona foi eficaz na perda de peso e
manutenção em longo prazo.

Não houve diferenças na PA, FC, ECG e avaliação psiquiátrica entre os grupos.
Boca seca e insônia foram os eventos adversos mais freqüentes no grupo ativo,
porém sem diferença significativa após 3 meses de tratamento. Nossos
achados reforçam que a dietilpropiona produz perda de peso sustentada e
clinicamente significativa e parece ser segura do ponto de vista psiquiátrico e
cardiovascular. Entretanto é importante salientar que a população do estudo
era de baixo risco cardiovascular e saudável do ponto de vista psiquiátrico.

Mazindol: Dose regulamentada: 1-3mg/dia

Pelo fato de não ser um medicamento β-fenetilamínico tem sido considerado

o medicamento catecolaminérgico com menor potencial de abuso e
dependência. Foi aprovado pelo FDA em 1973. O efeito do mazindol foi
investigado em animais em dois tipos de obesidade: obesidade hipotalâmica e
dieta induzida. Após 8 semanas de uso de mazindol, a perda de peso foi
significativamente maior nos animais com obesidade hipotalâmica, indicando
um melhor efeito desta medicação neste tipo de obesidade. Além disso,
alguns trabalhos demonstraram que o mazindol reduz a absorção de glicose no
intestino delgado em ratos. Estudo com mulheres portadoras de obesidade
mórbida demonstrou que o mazindol aumenta a sensibilidade à insulina,
podendo ser uma medicação útil no paciente obeso com diabetes tipo2. Pelos
efeitos catecolaminérgicos deve ser utilizado com cautela em hipertensos e
cardiopatas. Um dos efeitos colaterais mais freqüentes é boca seca que tem
sido sugerida como preditora da eficácia anorética.

Femproporex: Dose regulamentada: 25-50 mg/dia

É uma droga com ação anorexígena potente. É um dos medicamentos
catecolaminérgicos mais utilizados em nosso meio. Possui o menor custo
dentre as drogas anorexígenas catecolaminérgicas. O femproporex apresenta
na sua estrutura química ponto de clivagem para anfetamina. Assim a ingestão
de femproporex resulta na excreção urinária de anfetamina. Entretanto, na
prática clínica não há evidências de maior risco de dependência com o uso de
femproporex, porém os estudos com este medicamento são bastante escassos.
Como todas as drogas catecolaminérgicas, o femproporex não deve ser
utilizado em pacientes com antecedente de adição.

Sibutramina:

Atua através do bloqueio da recaptação de NE e de serotonina, reduz a

ingestão alimentar e também estimula a termogênese em tecido adiposo
marrom em animais de experimentação.

Uma metanálise sobre tratamento de obesidade publicada em 2005 concluiu

que a sibutramina com mudança de estilo de vida foi mais efetiva que placebo
em promover perda de peso. Uma média de 4,5 Kg a mais de peso foi perdido
após 1 ano no grupo que recebeu sibutramina. Os efeitos adversos mais
comuns associados ao uso de sibutramina são cefaléia, boca seca,
constipação, insônia, rinite e faringite e ocorrem em 10-30%. Nas doses de 5-
20 mg por dia, a elevação média da pressão arterial diastólica e sistólica foi 1-
3 mmHg e da freqüência cardíaca foi 4-5 batimentos por minuto.

Uma meta-análise de oito estudos randomizados, duplo-cego e controlados

por placebo, com sibutramina em pacientes com DM2 mostraram que o
tratamento com sibutramina reduziu significativamente o peso corporal e
circunferência da cintura quando comparados com o grupo placebo. Glicemia
em jejum e HbA1c foram significativamente melhores após o tratamento com
sibutramina. Não houve diferenças na pressão arterial sistólica entre a
sibutramina e o placebo, enquanto a pressão arterial diastólica e freqüência
cardíaca foram ligeiramente maior no grupo sibutramina . Em outra meta-
análise de quatro ensaios, incluindo 391 pacientes com diabetes, os dados
mostraram uma perda de peso de 3,3% durante 12 a 26 semanas e um
decréscimo de 0,7% em HbA1c com sibutramina. Alterações nos níveis de
glicemia observados nos pacientes de sibutramina e placebo foram similares
para o mesmo grau de perda de peso, sugerindo que a ação do
medicamento sobre o metabolismo da glicose seja indireta devido à perda de
peso.

Devido aos seus efeitos cardiovasculares de elevação de freqüência cardíaca e

pressão arterial, existiu uma exigência regulatória por parte da agência que
regulamenta a aprovação de medicamentos na Europa (EMEA) para a
realização de um estudo de desfecho cardiovascular. O estudo SCOUT
(Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial) foi realizado em cerca de 10000
pacientes acima de 55 anos com alto risco cardiovascular. Mais de 75% da
população do estudo possuia histórico de evento cardiovascular.
Recentemente foram reportados dados do estudo cujo objetivo primário era
avaliar se a medicação era capaz de reduzir um composto de eventos
cardiovasculares (incluindo IAM, AVC, parada cardiorrespiratória revertida ou
morte cardiovascular).

Houve um aumento discreto, porém significativo, desses desfechos no grupo

de pacientes recebendo a sibutramina (11,4 vs. 10%), o que motivou a EMEA e
FDA a suspender a comercialização da droga na Europa e EUA. A Anvisa optou
por não suspender a droga, emitindo um parecer reforçando contra o uso da
medicação em pacientes com essas características, o que já era previsto
anteriormente em bula. Resta ainda a análise completa dos dados do estudo
para avaliar eventuais diferenças entre os subgrupos de pacientes. Portanto,
no presente momento, permanece a máxima de que é fundamental a
avaliação criteriosa de médicos especialistas, pesando os riscos e os
benefícios do uso dessa medicação e levando em consideração a característica
individual de cada paciente.

Orlistate:

O orlistate é um potente inibidor de lipases gastrintestinais (GI). As lipases

catalisam a remoção hidrolítica dos ácidos graxos dos triglicérides, produzindo
ácidos graxos livres e monoglicérides. O orlistate liga-se de maneira
irreversível no sítio ativo da lipase e cerca de um terço dos triglicérides
ingeridos permanecem não digeridos e não são absorvidos pelo intestino
delgado, atravessando o trato GI e sendo eliminados nas fezes. O orlistate não
possui efeito sobre circuitos neuronais reguladores do apetite, embora
promova uma liberação mais precoce de GLP-1, que tem ação incretínica e
sacietógena.

Em todos os estudos analisados, não existem diferenças na freqüência de

efeitos adversos não GI entre os grupos orlistate e placebo. Os efeitos GI são
relacionados ao mecanismo de ação do orlistate (fezes oleosas, aumento do
número de evacuações, flatulência com ou sem eliminação de gordura,
urgência fecal) e em geral são de curta duração e ocorrem em freqüência
muito menor após as primeiras semanas de tratamento. Esse fenômeno parece
estar relacionado ao aumento da adesão em longo prazo a um consumo de
alimentos com menor teor de gordura.

Um estudo multicêntrico randomizado e controlado de 57 semanas, examinou

os efeitos de 120 mg de orlistate três vezes ao dia em combinação com dieta
hipocalórica em pacientes adultos diabéticos em tratamento com
sulfoniluréia. Houve melhora significativa no grupo de intervenção no controle
glicêmico, como refletido na redução da HbA1c (-0,28% vs 0,18%), glicemia de
jejum (-0,47 vs 0,36 mmol / L), e reduções de dose das sulfoniluréias (- 23%
vs 9%). Vários parâmetros lipídicos também melhoraram.

Resultados semelhantes também foram relatados em pacientes com DM2 com

controle metabólico subótimo quando tratados com insulina isolada ou com
insulina em combinação com agentes orais. Tivemos a oportunidade de
participar de um estudo latino-americano que avaliou o uso de orlistate por 24
semanas em pacientes diabéticos. Nesse estudo houve uma diminuição
significativa da glicemia de jejum, glicemia pós-prandial, e de HbA1c.

O estudo mais significativo com orlistate foi o estudo XENDOS, um estudo

prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo,
realizado por um período de 4 anos cujo objetivo foi investigar a efetividade
do orlistate na prevenção de diabetes tipo 2. A perda de peso foi maior no
grupo orlistate (–6.9 kg, vs. -4,1 Kg). Apesar desta pequena, mas significativa
perda de peso entre os grupos, houve redução significativa na incidência de
diabetes tipo 2 no grupo que recebeu a droga ativa. Os mecanismos que estão
implicados na prevenção de diabetes com o uso de orlistate incluem redução
nos níveis de ácidos graxos livres, redução de adipocitocinas pro-
inflamatórias, aumento do nível de adipocitocinas antiinflamatórias e
aumento dos níveis de incretinas.

Referências Bibliográficas - Leituras Recomendadas

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Diagnóstico e tratamento da dor neuropática

Capítulo 14

Dra. Mariana Camargo Palladini

Introdução

O estudo da dor vem tomando seu espaço: é hoje fonte de

preocupação das autoridades pelo seu impacto social
econômico. A dor crônica é uma das causas, talvez a
principal de afastamento temporário e até mesmo
permanente de profissionais nas mais diversas áreas de
atuação.

O custo disso é enorme fazendo as autoridades cada vez mais Dra. Mariana
fomentar as pesquisas e o desejo de novas descobertas, para Palladini
que cada vez mais se estudem novas medicações e formas de
se tratar a dor. Existem relatos de dor desde a pré-história e Médica
no passado a dor era encarada como "...Um sofrimento Anestesiologista
e Especialista em
necessário...", até como meio de purificação espirituhostpal.
Dor, Assistente
Hoje sabemos que a dor traz prejuízos social, psicológico,
de Ensino do
emocional e econômico, e por isso deve ser tratada. Serviço de
Anestesiologia e
DEFINIÇÃO DE DOR
Dor da Santa
"Dor é uma experiência sensitiva e emocional desagradável, Casa de São
associada a um dano tecidual real ou potencial e que se Paulo, Grupo de
expressa por uma reação orgânica e ou emocional." Essa Dor do Hospital
Alemão Oswaldo
definição recente, foi estabelecida pela IASP em1994
Cruz.
(International Association for the Study of Pain) e abrange as
patologias dolorosas crônicas, como por exemplo: Síndrome
Dolorosa do Membro Fantasma, não bem contemplada com as definições
anteriores.

Deve-se lembrar que a dor é SEMPRE subjetiva.

CLASSIFICAÇÃO DE DOR

Pela origem: oncológica ou não oncológica

Por sua evolução: aguda ou crônica
Pelo mecanismo: somática (nociceptiva, inflamatória), neuropática
(periférica ou central), psicogênica.

A dor muitas vezes é relatada como um desconforto, uma "sensação ruim",

algo que incomoda, que o paciente não consegue nem descrever muito bem, o
que gera uma dificuldade em diagnosticar sua etiologia ou mesmo em
classificá-la.

A classificação da dor em aguda ou crônica é meramente temporal e didática.

A dor aguda (duração menor que três meses) funciona como um alerta,
permitindo que o indivíduo se proteja do causador do estímulo doloroso. Um
exemplo clássico, a dor que sentimos quando tocamos em uma chama de vela,
nosso instinto nos protege, comandando o reflexo de retirada da mão.

A dor crônica (duração maior que três meses), em compensação, é sempre

maléfica, envolvendo a sua fisiopatologia mecanismos de memória, cujas
causas podem continuar ativas mesmo sem a presença do estímulo doloroso.

Quanto à origem, o próprio nome indica, quanto ao seu mecanismo esse

trabalho se dedica à dor neuropática.

DOR NEUROPÁTICA

Definição

"Dor neuropática é a conseqüência de uma lesão ou disfunção que afeta o

sistema somatossensorial". O termo disfunção, hoje, está sendo modificado
para "hipersensibilidade", já que algumas disfunçōes como alodínea e
hiperalgesia também são observadas em dores de origem não neuropática.

A dor neuropática se inicia com alterações após uma lesão nervosa,

provocando mudanças na transmissão e leitura do estímulo doloroso, na
medula espinhal e no sistema nervoso central, o que se denomina
neuroplasticidade. A perda de funções periféricas gera uma compensação
central, parecendo que os mecanismos envolvidos sejam múltiplos e
localizados em diversas regiões centrais. A alodínea e a hiperalgesia lideram a
ideia dessas compensaçōes centrais,já que se imagina que uma lesão nervosa
deveria causar perda sensorial e não aumento da sensação dolorosa.

A cascata de mudanças inicia no nervo periférico e envolve canais iônicos e

fatores de crescimento. Os terminais periféricos dessas fibras aferentes estão
alterados, assim como a transmissão nervosa, aumentando a excitabilidade do
neurônio sensorial espinhal, e induzindo à sensibilização central. Igualmente,
existe a alteração dos controles descendentes proporcionando mudanças em
volta dos efeitos facilitatórios.

O tratamento da dor crônica é baseado nessa fisiopatologia e por isso a

terapia com diferentes tipos de drogas é benéfico, visando modular mais que
um mecanismo e mais que um sítio de ação.

Diagnóstico
Manifestaçōes clínicas ajudam a distinguir a dor neuropática das outras
patologias dolorosas mas não são condições obrigatórias para fechar um
diagnóstico.

É importante considerar a latência em relação ou início da dor, o que pode

acontecer após vários anos do início da lesão. Exemplo disso, é o que
acontece na seringomielia, onde o quadro clínico se inicia insidiosamente após
lesão da medula, afetando primeiramente a região distal evoluindo para
cranial.

Ainda se estudam algoritmos para o diagnóstico da dor neuropática. Uma

comissão foi criada na IASP para especificamente discutir quais parâmetros
devem ser usados para um diagnóstico certeiro.

A dor central tem diagnóstico mais complexo, já que sua distribuição não
segue um padrão em relação aos dermátomos sendo por isso mais difícil ser
identificado onde ocorreu a lesão no sistema nervoso central.

A distribuição da dor neuropática é explicada pela neuroanatomia e segue a

organização somatotópica que são os dermátomos e sua organização nas
regiōes corticais. A dor é provavelmente central quando acomete todo um
lado do corpo, direito ou esquerdo. É central espinhal quando acomete uma
região abaixo do nível da lesão espinhal, ou seja mais periférica. Nem sempre
essa distribuição é seguida: um exemplo na esclerose múltipla.

Não existe um goldstandard para o diagnóstico preciso da dor e existe uma

dúvida se os parâmetros clínicos são suficientes para diagnosticar sua
etiologia.

O diagnóstico da dor neurópatica em relação a descrição sensorial mostra

algumas descrições patognomônicas por parte dos pacientes. Treede et al (2)
questiona que não se deve validar a dor neuropática pela clínica. Um estudo
recente no Canadá (3)implantou alguns questionários para verificar a
prevalência da dor neuropática e o resultado foi uma prevalência em 17,9 por
cento na população. No Brasil, um estudo realizado por Teixeira em 1997 (1)
na Unidade de Triagem da USP, foi verificado que a dor neuropática é mais
predominante em mulheres e na faixa etária de 46 anos. A neuropatia
diabética incide em 10 a 100 por cento dos portadores dessa doença.

O exame clínico neuromuscular é fundamental para identificar os dermátomos

acometidos, descobrindo quais sítios neurológicos estão danificados. A
eletroneuromiografia mostra acometimentos periféricos (importante nos
diabéticos), a ressonância magnética e tomografia computadorizada são úteis
para descartar patologias da medula espinhal.

Sinais e sintomas
Os relatos mais freqüentes são de queimação, choque (mais característico e
não descrito em outros tipos de dor não neuropáticas), lancinante, parestesia.

A grande maioria dos pacientes relata dor espontânea e somente a minoria

relata dor somente após algum estímulo. Em história clínica detalhada
podemos verificar que normalmente a dor é contínua e só a intensidade dela é
que varia. Exceção é a neuralgia trigeminal e glossofaríngea que
caracteristicamente são paroxísticas com duração de poucos segundos e
freqüência altíssima.

Dor evocada é definida por alodínia, que é dor após um estímulo não
doloroso, podendo ser causada até pelo frio. A alodínia não é exclusividade da
dor neuropática, mas é bem comum nesses casos. A hiperalgesia (resposta
dolorosa aumentada após estímulo doloroso) também é freqüente. A dor
neuropática também esta associada à parestesia e disestesia, fenômenos
sensoriais não descritos como dor. A distribuição das alteraçōes sensoriais
também segue a inervação dos territórios da estrutura nervosa acometida.

Assim é importante mapear a distribuição de todos os sintomas relacionados

ao quadro clínico, para diagnosticar a origem do problema, e programar
tratamento adequado. Para tanto a maior ferramenta ainda consiste na
história clínica, ao lado do doente, englobando exame neurológico sensorial, e
mapeando em relação aos dermátomos.

A prova terapêutica não descarta outras etiologias, já que tanto a dor

nociceptiva, a pós-operatória e a neuropática se mostraram reduzidas com o
uso da Gabapentina. Isso se deve a um possível compartilhamento da
fisiopatologia dessas entidades e não exclui uma ou outra fisiopatologia.

Tratamento

Como nas outras entidades de dor crônica, sabe-se que a dor neuropática é
influenciada não só pelos fatores biológicos como também pelos psicológicos e
sociais. Isso deve ser levado em conta quando se institui o tratamento.

Por tanto, deve-se considerar tratar também a diminuição da ansiedade,

melhora do sono, psicoterapia, e suporte psicossocial.

Na maioria das vezes, a causa da dor neuropática não consegue ser bem
definida faltando subsídios para concretizar o tratamento ideal às vezes até
passando por tentativas e erros no seu tratamento. A experiência do clínico,
especialista em dor, é fundamental para que se obtenham resultados
positivos.

A maioria dos tratamentos para dor neuropática estão limitados no manejo

geral da hiperexcitabilidade neuronal periférica e central. Hoje, já temos
dados que especificam a necessidade de se tratar sítios específicos e algumas
moléculas envolvidas na hiperexcitabilidade neuronal, obtendo-se assim
melhora da dor neuropática.

Para um ideal acompanhamento da dor é importante fazer uma avaliação

subjetiva da intensidade da dor, e isso é feito em adultos pela Escala
Numérica Verbal (que inicia em zero: sem dor alguma, e dez a pior dor
possível). No último Congresso Mundial de Dor, em Montreal, no Canadá, em
2010, houve uma mesa redonda sobre essa escala, já que a pior dor para o
paciente depende de suas experiências pregressas. Existe ainda uma escala
dinamarquesa, também apresentada nesse congresso, que está em processo
de validação, denominada Dolo-test. Essa seria uma escala que abrange: a
escala numérica verbal, a qualidade de sono, o impacto da dor na vida social,
nas atividades laborativas, nas atividades físicas, no humor, e redução da
energia/força do paciente.

Mesmo sabendo que a dor é SUBJETIVA, é importante a impressão de pessoas

que convivem com o paciente para nortear o tratamento.

Medicaçōes utilizadas de acordo com sua classificação farmacológica:

ANTIDEPRESSIVOS

Sua utilização está bem estabelecida na dor neuropática. São eles:

antidepressivos tricíclicos, os inibidores da recaptação da serotonina e
noradrenalina e os inibidores específicos da serotonina.

Tricíclicos: agem inibindo a recaptação das monoaminas, serotonina e

norepinefrina nos terminais pré-sinápticos. Também tem ação colinérgica,
adrenérgica antihistaminérgica, bloqueiam os canais de sódio. Seu uso em dor
não visa quadros depressivos, mas se a depressão também está associada ele
se torna primeira escolha. Devido sua atividade ritmogênica é mandatório
solicitar um eletrocardiograma antes da introdução dessa droga. Convulsões
também são contra indicações. Outros efeitos colaterais são: boca seca,
retenção urinária, sedação, tontura e hipotensão ortostática.

As drogas mais usadas são a amitriptilina (primeira escolha), nortriptilina,

imipramina e clomipramina.

Amitriptilina: Sua eficácia é bem comprovada para neuropatia diabética,

outras polineuropatias, dor por lesão nervosa direta, neuralgia pós herpética e
lesão da medula espinhal. Doses: 25 a 75 mg por dia.

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina: seu efeito é bem limitado

para dor neuropática. São eles: citalopran, escitalopran e paroxetina.

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina e noradrenalina: foram

comprovados como reduzindo a dor na neuropatia. Cinco estudos mostraram a
eficácia da Venlafaxina (dose 37,5 a 150 miligramas por dia) e
da Duloxetina (dose 30 a 60 miligramas por dia) no tratamento da dor
neuropática (4, 5). Sua ação no bloqueio da dor se deve provavelmente ao
bloqueio dos canais de sódio. Efeito colateral: sedação.

ANTICONVULSIVANTES

Agem diminuindo o processo de hiperssensibilidade do neurônio, tanto

diminuindo a excitabilidade, quanto aumentando a inibição da transmissão
neuronal. Os mais usados são a gabapentina, pregabalina (mais recente no
nosso mercado), carbamazepina, oxicarbamazepina e o topiramato. Contra
indicados em pacientes com febre. Efeitos colaterais: sedação, tremor,
tontura e rush cutâneo.

Gabapentina: age bloqueando o canal de cálcio, inibindo o influxo desse íon

para dentro da célula neuronal. Age em diversos sítios do sistema nervoso
central. Dose utilizada: 300 a 1200 miligramas por dia, divididos em até três
tomadas.

Pregabalina: age modulando o canal de cálcio, para que o influxo desse íon
seja menor, diminuindo assim a excitabilidade neuronal. Dose: 75 a 600
miligramas por dia.

Tanto a gabapentina, quanto a pregabalina, são eficazes no tratamento de

neuropatia diabética, síndrome pós herpética, síndrome do membro fantasma,
dor central e neuropapia pelo HIV e neuropatias mistas. Ambos podem dar
como efeito colateral: sedação, tontura e edema de membro inferiores.

Valproato, lamotrigine e topiramato não têm se mostrado eficazes no

tratamento da dor neuropática.

Carbamazepina e oxicarbamazepina são as drogas de escolha para o

tratamento da neuralgia do trigêmio. A primeira na dose de: 300 a 1200 mg
por dia e a oxicarbamazepina na dose de: 300 a 900 mg por dia.

OPIÓIDES

Os opióides agem nos receptores mu, kappa e delta distribuídos por todo
sistema nervoso, inibindo a transmissão da dor por múltiplos mecanismos
incluindo: periféricos, pré e pós sinápticos. Eles são eficientes no tratamento
da neuralgia pós herpética, diabética, lesão da coluna espinhal e síndrome do
membro fantasma. Efeitos colaterais são: obstipação, prurido, alterações
cognitivas, náusea e retenção urinária. O risco de adicção é contra indicação
relativa para a introdução dessa classe de medicamento, em dor não
oncológica. Inicia-se o tratamento com opióides de ação mais curta,
administrado com intervalos de 4 ou 6 horas, considero mandatório deixar
resgate na prescrição, e após 2 semanas titulando a dose converte-se para
algum opióide de longa duração.

Tramadol: estudos demonstram ser muito eficaz em polineuropatias

particularmente nas de causa diabética. Menor chance de adicção. Pior efeito
colateral: náuseas, mas também tontura e sedação. Dose: 400 miligramas por
dia.

Morfina: titular a dose iniciando com 5 a 10 mg por dia dependendo das

condições clínicas do paciente.

NMDA ANTAGONISTAS

Dextrometorfano: útil para neuropatia diabética, mas não para neuropatia

herpética, pode ser usado na dose: 10 a 30 mg de 6 em 6 horas. Pode dar
dependência se usado erroneamente, pouco prescrito em nosso país.

Memantine: inefectivo para dor.

Quetamina: usado somente em pacientes hospitalizados, já que não tem

apresentação em comprimidos ou patchs, impedindo seu uso
ambulatorialmente.

CANNABINÓIDES

Estudado no uso para tratar a dor de esclerose múltipla, avulsão de plexo e

dor neuropática mista. Os estudos são limitados devido a sedação e os
incovenientes gastrointestinais.

AGENTES TÓPICOS

Lidocaína

Aplicação tópica silencia descargas ectópicas em pequenas fibras aferentes

bloqueando canais de sódio inespecificamente. Para neuralgia pós herpética e
dor periférica focal. Apresentação em patchs a 5 por cento para uso
domiciliar. Melhora sintomas como alodínea e hiperalgesia sem efeitos
colaterais.

Capsaicina

Derivado da pimenta, responsável por abrupta liberação de substância P,

esgotando-a e por isso diminui a dor. A concentração 0,075 por cento,
disponível no mercado ainda não é suficiente. Em 2010 foi lançado a
capsaicina a 8 por cento na tentativa de buscar uma otimização dessa droga.

TERAPIA MULTIMODAL
Seu objetivo é diminuir as doses das medicações quando usadas em conjunto,
em relação à terapia monomodal (utilizando uma droga só).

NOVAS ABORDAGENS

Toxina botulínica: alívio em pacientes com neuropatia periférica focal,

alodínea e neuropatia diabética.

Terapias de neuroestimulação elétricas e magnéticas: para algumas

condições neuropáticas tem sido usadas estimulações medulares, para
síndrome de dor complexa regional tipo 1 e síndromes pós laminectomias.
Para dor central pós AVC ainda é discutido o efeito da estimulação cerebral
profunda, mas parece ser eficiente em dor pós amputação. Outra estratégia
que parece ser efetiva é a estimulação do cortex motor para dor pós AVC e
neuropática de origem facial. A estimulação magnética transcranial obtém
analgesia através de uma estimulação cortical não invasiva. A desvantagem
desses métodos são o alto custo, e sua eficácia ainda não bem estabelecida
(6).

Infiltração peri dural: realizada pelo anestesiologista, é viável nos casos de

dor por compressão discal, principalmente quando a cirurgia deve ser
postergada por motivos clínicos, ou quando não existe a possibilidade da
mesma. Nesses casos é benéfico a infiltração com corticóide de longa
duração, uso de opióides e de alfa2-agonista como a clonidina.

Na prática, os tratamentos são utilizados de formas combinadas pensando nos

diversos mecanismos da dor neuropática e vizando diminuir seus efeitos
colaterais.

O efeito do tratamento não é previsível e pacientes tratados com os mesmos

medicamentos não respondem da mesma forma. A experiência do clínico em
dor é fundamental para obter sucesso no manejo e indicação do tratamento.

Referências Bibliográficas - Leituras Recomendadas

1. Teixeira, M.J. et al. Epidemiologia clínica de dor. Rev. Med.,v.78,p.36-

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3. Toth, C. et al. The prevalence and impact of chronic pain with

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4. Dworkin, R.H, O'Connor A.B. et al. Recommendations for the
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5. Finnerup, N.B. et al. Algorithm for neropathic pain treatment: an

evidence-based proposal. Pain 2005;118:289-305.

6. Cruccu, G. et al. EFNS guidelines on neuroestimulation therapy for

neuropathic pain. Eur J Neurol 2007;14:952-70.
Indicações e técnicas para o tratamento cirúrgico do diabetes

Capítulo 15

Dr. Ricardo Cohen

Introdução

O Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) é uma das maiores causas

de morte no mundo devido a sua relação direta com as
doenças cárdiovasculares, cérebrovasculares e
insuficiência renal. Além disso, é responsável por um
grande número de complicações como a cegueira,
amputações, disfunção erétil, diarréia e a gastroparesia.

O tratamento clínico para essa doença avançou Dr. Ricardo Cohen

consideravelmente e é inquestionável que novas drogas já
Centro de
disponíveis no mercado são boas opções de controle
Excelência de
terapêutico, mas um bom número de pacientes continua Cirurgia Bariátrica
sem controle adequado (Hb glicada, 7%) e, ainda, e Metabólica do
susceptível às suas graves complicações. Hospital Oswaldo
Cruz, São Paulo.
Resultados após cirurgias bariátricas Presidente,
A resolução clínica do DM2, usualmente definida como a Sociedade
Brasileira de
independência de todas medicações antidiabéticas,
Cirurgia Bariátrica
ocorreu em 48% dos pacientes submetidos banda gástrica
e Metabólica,
ajustável, 84% após bypass gástrico em Y de Roux e 98% Biênio 2011-2012
após Derivação bilio-pancreática numa metanálise
publicada por Buchwald em 2004. A resolução do DM2 após
na Banda gástrica é proporcional à perda de peso. A resolução que ocorre
após os dois últimos procedimentos tipicamente ocorre muito rapidamente
para ser atribuída apenas à perda de peso, sugerindo que pode existir um
efeito direto e mais profundo sobre a homeostase da glicose. O efeito
antidiabético da cirurgia bariátrica perdura por longo período, tendo em vista
que grandes séries de bypass gástrico em Y de Roux demonstraram controle
glicêmico e níveis normais de hemoglobina glicada até com 14 anos de
seguimento.

A relativa independência do controle glicêmico da perda ponderal levarou ao

desenvolvimento de modelos experimentais em animais que demonstraram
que se os alimentos forem excluídos do contato com o duodeno e intestino
proximal e chegarem ao intestino distal menos digeridos, tem importante
efeito sobre o controle do DM2. É inquestionável que a perda ponderal e a
restrição calórica no pós operatório tem papel importante, mas estudos que
compararam a perda de peso em 30 dias em 2 grupos, um submetido ao
bypass gástrico em Y de Roux e outro ao tratamento clínico, demonstraram
controle glicêmico/metabólico e ação incretínica mais importante no grupo
operado.

Sabe-se que a maioria dos diabéticos não é obeso mórbido, mas sim tem
sobrepeso ou obesidade grau 1. Se existem evidencias que pode existir
controle do DM2 por mecanismos distintos da perda ponderal, porque não
pensar em desenvolver protocolos de estudo do papel da cirurgia nesses
pacientes?

Mecanismos prováveis para o controle glicêmico

Independente do entendimento da explicação molecular, que ainda está por

ser elucidada, será muito importante entender qual parte da nova anatomia
originada do re-arranjo pós bypass gástrico em Y de Roux ou derivação bilio-
pancreática é essencial para o efeito sobre o diabetes.

a) Mecanismos do intestino proximal e distal. O mecanismo do intestino

proximal afirma que a exclusão do duodeno e do jejuno proximal do trânsito
alimentar poderia inibir a secreção de um Possível sinal que promove a
resistência insulínica, levando ao controle do DM2.

Uma proposta alternativa, o mecanismo do intestino distal, justifica a

remissão do DM2 como resultante de um contato rápido do bolo alimentar
com o intestino distal, aumentando um sinal fisiológico que melhora o
metabolismo glicídico. O potencial candidato a mediador desse efeito é o
GLP-1 e/ou peptídeos do intestino distal.

Apesar de não ser simples identificar moléculas responsáveis por esses efeito
com o conhecimento atual, se essas teorias se mostrarem verdadeiras,
poderemos abrir novas oportunidades na busca da causa e da cura do
diabetes.

b) Neoglicogênese intestinal

Recentemente, um grupo Frances publicou um trabalho muito elegante

comparando o efeito de dois tipos de cirurgia sobre o controle do DM2 – banda
gástrica e exclusão duodenal. O grupo da exclusão duodenal especificamente
reduziu a ingestão alimentar e aumentou a sensibilidade à insulina, medida
pela produção endógena de glicose. A neoglicogênese intestinal aumentou
apos o procedimento de exclusão duodenal, mas não após a banda gástrica.
Eles forneceram uma evidência mecanística que o re-arranjo da anatomia do
intestino proximal leva a um efeito benéfico na ingestão alimentar e na
homeostase da glicose envolvendo a neoglicogênese intestinal, independente
dos níveis de GLP1 ou alteração no peso. Eles aventaram a possibilidade de
um importante caminho de sensores hepato-portais.
c) Alterações de mecanismos transportadores de glicose

Em setembro de 2009, em um trabalho experimental, foi demonstrado que a

exclusão duodenal reduz significantemente a estrutura celular intestinal e o
transporte de glicose, com diminuição da capacidade absortiva após a
reconstrução em Y de Roux. Esses achados abrem outra fronteira na
explicação da ação antidiabética apos a exclusão da passagem de alimentos
pelo intestino proximal.

Cura, controle ou remissão?

O Diabetes tipo 2 tem um fisiopatologia extremamente complexa que inclui

produção inadequada de glicose pelo fígado, genética, deposição pancreática
de amilóide, resistência insulínica e diminuição do efeito incretínico. Como é
extremamente difícil entender completamente todos os mecanismos
relacionados a como a cirurgia pode contribuir para melhorar o DM2, o termo
CURA não deveria nunca ser usado para descrever os resultados pós-
operatórios.

A cirurgia, como todas outras formas de tratamento, deveria ser interpretada

como complementar e, não, como terapia exclusiva. Nunca devemos esquecer
que algumas drogas e, até a insulina, podem ser muita úteis para obter o
controle do DM2, principalmente na fase inicial do pós-operatório. Entre
essas, Metformina, Pioglitazona e sulfonilureias e inibidores da DPP-IV podem
ser necessárias para manter níveis adequados de glicose.

Uma Declaração Consensual da Sociedade Americana de Diabetes (ADA)

definindo cura do DM2 foi publicada em Novembro de 2009. Os autores
concordaram com as seguintes definições, que são as mesmas para o diabetes
tipo 1 e tipo 2:

 Remissão é definida como a obtenção de uma glicemia abaixo da faixa

para diabetes na ausência de terapia farmacológica adequada
(Medicações anti-hiperglicêmicas ou imunossupressoras após
transplante), grande esforço na mudança do estilo de vida, história de
cirurgia bariátrica/metabólica ou procedimentos em desenvolvimento
(repetidas trocas de dispositivos endo-luminais).

Remissão pode ser caracterizada como parcial ou completa. A remissão

parcial significa uma hiperglicemia sub-diabética (A1C não diagnóstica para
diabetes [<6,5%] e glicemia de jejum entre 100 e 125 mg/dl [5,6 – 6,9
mmol/l]) por pelo menos 1 ano de duração na ausência de terapia
farmacológica ativa ou procedimentos em desenvolvimento. A remissão
completa é o retorno às medidas normais do metabolismo da glicose (A1C na
faixa normal, glicemia de jejum < 100mg/dl [5,6 mmol/l]) por pelo menos 1
ano de duração na ausência de terapia farmacológica ativa ou procedimentos
em desenvolvimento.

Uma glicemia não diabética resultante de medicações de uso contínuo ou

repetidos procedimentos não se adequaria à definição de remissão, tendo em
vista que essas intervenções são consideradas tratamento.

Remissão pode ser considerada como resultado de um dispositivo implantável

(p. ex.: banda gástrica, dispositivos endoluminais) apenas após o paciente ter
alcançado a estabilidade, não necessitando mais de repetidos ajustes e/ou
troca de dispositivos.

Remissão prolongada é a que dura mais do que 5 anos e pode ser considerada
operacionalmente com cura. O Período de 5 anos foi escolhido
arbitrariamente, tendo em vista que não existe dado atuarial indicando a
probabilidade de recidiva durante vários períodos de tempo a partir do início
da normoglicemia. É reconhecido que o risco de recidiva provavelmente se
mantém mais alto para pessoas com diabetes do que para indivíduos pareados
por idade, sexo, IMC e raça que nunca tiveram diabetes

Indicações e Precauções

De acordo com diretrizes nacionais e internacionais, diabéticos com IMC maior

que 35 kg/m2 beneficiam-se do tratamento operatório, principalmente
aqueles que têm outras comorbidezes associadas à obesidade. Baseado no
exposto acima, será que indivíduos com IMC menor do que 35 teriam
indicação operatória?

Recentemente, diversas publicações mostram que o IMC isoladamente não

deveria ser o marcador para seleção de pacientes a qualquer tratamento. Um
fisiculturista, com 40 de IMC, com refluxo gastroesofageano e hipertensão
leve, se levadas a risca as diretrizes de indicação cirúrgica poderia ser levado
a uma operação bariátrica. Em contrapartida, um indivíduo com IMC de 33
kg/m2, hipertenso, hiperlipidêmico e diabético de difícil controle, com
persistente Hb glicada de 9%, apesar de modificações comportamentais e
medicações corretas e ajustadas, teoricamente não tem indicação operatória.

O IMC isoladamente é um grande marcador epidemiológico da obesidade,

porém, é extremamente discriminatório quanto a raça, sexo, idade e não leva
em consideração a distribuição de gordura corpórea. É inquestionável que
necessitamos de mais parâmetros para determinar a potencial indicação do
tratamento operatório baseado em diversos outros critérios. Isso não significa
que deveremos abandonar o IMC como critério para indicação operatória, mas
sim utilizá-lo em conjunto com esses outros parâmetros.
Em suma, a definição de “obesidade maligna” está nascendo. Diversos centros
no Brasil e no mundo estão estudando se a intervenção cirúrgica é realmente
mais eficaz que o melhor tratamento clínico em pacientes obesos
“metabolicamente malignos “Esses critérios de indicação devem reunir o
sexo, raça (os indivíduos do extremo oriente tem doenças metabólicas graves
em IMCs entre 24 e 26!), composição corpórea e circunferência abdominal.

Porém, na população ocidental, naqueles com sobrepeso ou obesidade grau 1,

uma palavra de precaução deve ser levantada. Nesses pacientes, a
fisiopatologia do DM é diversa do que daqueles onde predomina a resistência
severa à insulina. Uma boa parcela destes tem uma grave disfunção da célula
beta, onde talvez o rearranjo da anatomia gastrointestinal e a melhora da
secreção incretínica, não sejam suficientes para o controle adequado do
diabetes. Trabalhos randomizados e controlados estão sendo produzidos para
o estabelecimento do eventual papel da cirurgia nesse grupo de pacientes.

Quais então, baseados no conhecimento atual, são os parâmetros de indicação

de tratamento cirúrgico nos protocolos experimentais em cirurgia metabólica
naqueles com IMC menor do que 35?

1. Peptídeo C em jejum maior que 1ng/ml em jejum e que suba após 120
minutos de refeição mista;

2. Relação cintura /quadril maior que 1;

3. Anticorpos negativos, para a exclusão de diabetes autoimune.

Porém, ainda estamos engatinhando na definição de quais pacientes se

beneficiariam do tratamento operatório.

Técnicas Operatórias. Necessitamos de novas técnicas em cirurgia do

diabetes?

Apesar de que novidades e progresso serem sempre bem vindas, temos como
herança deixada pela cirurgia bariátrica, os excelentes resultados do bypass
em Y de Roux em longo prazo em relação ao controle do diabetes tipo 2.
Temos que explorar bastante essa opção cirúrgica nos estudos comparativos
mencionados anteriormente (trabalhos randomizados e controlados de cirurgia
versus o melhor tratamento clínico).

A partir da definição do papel do tratamento cirúrgico do diabetes,

poderemos então buscar alguma variação técnica. Mesmo assim, se novas
técnicas aparecerem, elas necessariamente devem ser aplicadas em
protocolos de investigação aprovados por Comitês de Ética em Pesquisa.

Uma opção interessante que aparece é a exclusão duodenal por via

endoscópica. Através da introdução de uma “manga” impermeável de 75 cm,
loca-se a mesma a 1 cm abaixo do piloro e assim evita-se o contato da comida
com o duodeno e porções proximais do jejuno. Até o momento, com
seguimento curto, 70% dos pacientes tratados com o dispositivo (com IMCs
entre 26 e 32) estão sem medicação ou com menos medicação que o pré-
implante. É uma alternativa que parece promissora.

Recomendações propostas

No fim de Marco de 2007, um grupo de aproximadamente 53 profissionais

envolvidos com DMT2, se reuniu em Roma para uma Conferencia de Consenso
sobre os próximos passos que deveriam ser seguidos para alcançar o sucesso
no campo da Cirurgia Metabólica. Entre os especialistas, havia cientistas
Básicos, endocrinologistas, diabetologistas e cirurgiões. O evento foi chamado
2007 Diabetes Surgery Summit. Várias apresentações ocorreram nos dois
primeiro dias e, no terceiro, apos um painel de votação eletrônica entre os
especialistas, algumas definições sobre o futuro da Cirurgia Metabólica foram
divulgadas. Para validar qualquer definição, isto é, para chamá-la de
Consenso, Deveriam receber uma votação de pelo menos 70% dos especialistas
envolvidos. As principais definições com consenso foram:

1. Todas cirurgias bariátricas melhoram o DM2, entretanto, só algumas

delas apresentam os critérios para defini-las como cirurgias anti-
diabéticas (100%);

2. Modificações anatômicas de várias regiões do trato gastrointestinal

parecem contribuir para a melhora do DM2 através de distintos
mecanismos fisiológicos (83%);

3. O bypass gastrointestinal pode melhorar o diabetes por mecanismos

que estão alem da mudança na ingestão alimentar e do peso corporal
(98%);

4. A cirurgia gastrointestinal pode ser apropriada para o tratamento do

DM2 em pacientes que sejam candidatos apropriados a cirurgia com IMC
entre 30 e 35 e que estejam inadequadamente controlados pêra terapia
medicamentosa e mudanças de estilo de vida (82%);

5. A colaboração entre endocrinologistas, cirurgiões e investigadores de

ciências básicas deveria ser encorajada para facilitar o entendimento
dos mecanismos pelos quais o trato gastrointestinal regula o
metabolismo e para permitir o uso desses mecanismos para melhora do
tratamento do DM2 (100%).

Em Novembro de 2009, durante o Primeiro Congresso Panamericano de

Cirurgia do Diabetes, a Sociedade Brasileira de Cirurgia Metabólica e
Bariátrica (SBCBM), através de votação em plenário, também emitiu sua
posição e está no Anexo 1.

Conclusões

Procedimentos convencionais sobre o trato gastrointestinal para o tratamento

da obesidade mórbida demonstraram uma melhora dramática do DM2,
resultando em uma glicemia e níveis de HbA1c normais com a suspensão de
todos medicamentos relacionados ao diabetes ou insulina. Muitas vezes, o
retorno à euglicemia de jejum, níveis normais de glicemia pós prandial e
níveis regulares da insulina foi observado em dias ou semanas apos a cirurgia,
sugerindo que a perda de peso sozinha não consegue explicar inteiramente
porque a cirurgia melhora o diabetes. Apesar de que a melhora dos sintomas
do diabetes é clara e rápida, a retirada dos medicamentos e da insulina tem
que ser balanceada e lenta.

Estudos experimentais recentes ilustraram que o re-arranjo da anatomia

gastrointestinal é o mediador primário do controle cirúrgico do diabetes. Os
mesmos resultados foram observados em estudos investigacionais em
humanos. Esses achados levantaram a possibilidade mecanismos do intestino
proximal podem estar implicados na fisiopatologia do DM2. Juntos, esses
dados sugerem um conceito novo e revolucionário sobre uma doença antiga:
DM2 pode ser uma doença intestinal operável. Assim como as novas
tendências na literatura sobre diabetes, nós devemos buscar estudos
randomizados e controlados, cirurgia X o melhor tratamento clínico, focando
no controle glicêmico, de lípides e da pressão arterial. Esses estudos, além de
demonstrar o papel potencial da cirurgia para diabetes, podem definir o
melhor momento para a indicação cirúrgica.

Anexo 1

Posição da SBCM e Cirurgia para o Diabetes Melitus tipo 2

São Paulo, 16 de Novembro de 2009

 Consideramos consenso, o tópico que teve mais de 75% de aprovação

após votação:

1) Cirurgia gastrointestinal (Derivação Gastrojejunal em Y de Roux, Banda

Gástrica Ajustável e Derivações Biliopancreaticas) DEVEMser consideradas no
algoritmo de tratamento de diabéticos com IMC maior ou igual a 35 kg/m 2,
que não são bem controlados com modificações de estilo de vida e tratamento
clinico.

Alternativas cirúrgicas PODEM ser consideradas como opções adequadas para

tratar diabéticos tipo 2 não controlados com IMCs entre 30-35 kg/m2. Nesta
população, a DGJYR parece ser até o momento a opção mais adequada. SIM,
97%.

2) Embora procedimentos “novos”, como a gastrectomia vertical, exclusão

duodenal, transposição ileal e procedimentos endoluminares, demonstrem
resultados PROMISSORES para o tratamento do diabetes tipo 2 em estudos
clínicos iniciais, eles devem NO MOMENTO SEREM REALIZADOS SOMENTE EM
PROTOCOLOS APROVADOS POR COMITÊS DE ÉTICA EM PESQUISA LOCAIS E, SE
NECESSÁRIO, NACIONAL. SIM 88%.

3) Estudos randomizados e controlados são encorajados com o objetivo de

comprovar a utilidade de operações sobre o trato gastrointestinal para tratar
o DM2. SIM 94%.

4) Pesquisas em diabéticos com IMCs abaixo de 30 kg/m2 são prioritárias. SIM

84%.

5) A SBCBM está aberta a receber dados de todos os grupos que desenvolvem

ou desenvolverão pesquisa em cirurgia do diabetes, para que a informação
seja clara e cristalina a todos os cirurgiões, clínicos e público em geral,
interessados em reforçar a credibilidade dos estudos realizados. SIM 97%.

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Care, 32(11): 2133-2135, 2009
Terapias Inovadoras em Diabetes: 1 - Transplante de Ilhotas

Capítulo 16

Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz

O diabetes tipo 1 (DM1) é o resultado da destruição auto-

imune das células- beta pancreáticas, responsáveis pela
produção da insulina. Ao longo da história representou uma
condição clínica fatal que, com o advento da terapia com
insulina exógena, há cerca de 80 anos, se transformou em
doença crônica. Até hoje, a insulinoterapia constitui o
principal pilar do tratamento destes pacientes.

Novas estratégias para obter um perfil farmacocinético mais

fisiológico da insulina administrada com o uso dos análogos da
insulina e das bombas de infusão contínua têm se tornados
disponíveis na última década como alternativas para atingir as
metas de controle glicêmico. No entanto, apesar desta
evolução significativa da insulinoterapia, permanece um
pequeno contingente de pacientes que apresenta flutuações
intensas e inesperadas das suas glicemias, resultando em múltiplos episódios
de hipoglicemia, freqüentemente assintomáticos. Para estes pacientes, o
transplante de pâncreas é a alternativa que já está em uso clínico e o
transplante de ilhotas (Tx de ilhotas) é a alternativa em desenvolvimento.

O racional para o desenvolvimento do Tx de ilhotas é que estas representam

apenas 1% a 2% da massa celular do pâncreas, sendo todo o restante do órgão
representado por tecido não-endócrino, cujo transplante é desnecessário para
o paciente com DM1.

O Procedimento do Transplante de Ilhotas

As ilhotas são implantadas no fígado por meio de uma infusão na veia porta. O
acesso ao sistema venoso portal se faz através de cateterização transcutânea
dirigida por ultra-sonografia; este método tem sido preferido em vez da
cateterização de veia mesentérica realizada por microlaparotomia. (Fig. 1) As
ilhotas acondicionadas em uma bolsa estéril siliconizada estão suspensas em
aproximadamente 250 mL de meio de cultura de células modificado contendo
heparina. A infusão leva de 20 a 40 minutos para ser completada. Durante
este período a pressão venosa portal é monitorizada e o procedimento deve
ser interrompido se a pressão portal ultrapassar 20 mm de água ou atingir o
dobro do valor basal. A escolha do fígado como local do implante é decorrente
da capacidade elástica deste órgão em acomodar o volume da infusão, do fato
que a insulina ser fisiologicamente secretada no sangue portal e da
experiência clínica acumulada com este sítio de implante.
Resultados do Transplante de Ilhotas

Decorridos onze anos da publicação de J. Lakey e cols. (protocolo de

Edmonton), o Tx de ilhotas seguindo este protocolo ou suas variantes, foi
realizado em mais de 500 pacientes de 53 centros, incluindo o Núcleo de
Terapia Celular e Molecular da Universidade de São Paulo (Nucel). A
reavaliação crítica dos progressos e dos desafios que o Tx de ilhotas
pancreáticas humanas ainda deve superar para migrar do campo da pesquisa
clínica para o da terapia estabelecida.

A taxa de sucesso, medida pela insulino-independência em um ano, obtida nos

três centros com maior experiência na América do Norte (Edmonton, Miami e
Minneapolis) com a infusão de ilhotas obtidas de 1 a 4 pâncreas é de 82% (nos
demais centros varia de 0% a 63%) e em todos se observa perda progressiva da
insulino-independência. Três anos após o transplante, 50% dos pacientes
permanecem livres de insulina e após cinco anos, apenas 13% dos pacientes
não necessitam de insulina para controlar a sua glicemia. No entanto, o
peptídeo C continua detectável em 80% dos pacientes e esta secreção residual
da insulina traz o benefício da melhora ou o desaparecimento da labilidade,
uma grande redução dos eventos hipoglicêmicos e da manutenção de uma A1c
dentro das metas recomendadas.

Estes resultados mostram que o Tx de ilhotas, da forma como é realizado

hoje, não deve ser considerado, para a maioria dos pacientes, como um
método capaz de reverter o diabetes. No entanto, mesmo necessitando de
insulina, a resolução das condições que levaram à indicação do Tx de ilhotas
também pode ser considerada uma forma de benefício.

Apesar de relativamente pouco invasivo, o procedimento do Tx de ilhotas

pode causar eventos adversos, os mais freqüentes estão relacionados
na Tabela 1. As alterações das transaminases são transitórias e denotam o
processo inflamatório associado à presença das ilhotas no parênquima
hepático antes do processo de nidação. O sangramento é um risco inerente à
punção hepática e ocorre em menos de 5% das punções, enquanto a
ocorrência de trombose de ramos da veia porta se tornou um evento raro após
o abandono da seringa e a adoção da infusão lenta das ilhotas contidas em
bolsa siliconizada.

A Imunossupressão no Transplante de Ilhotas

A imunossupressão recomendada pelo protocolo de Edmonton consiste em

daclizumabe, sirolimo e tacrolimo, sem o uso de corticóides. O daclizumabe
(anticorpo monoclonal anti-CD25) é administrado por via endovenosa na dose
de 1 mg/kg no dia do implante e em mais 4 aplicações, a cada 2 semanas,
após cada infusão. O sirolimo é dado por via oral, uma vez ao dia, na dose
necessária para manter o nível sérico na faixa de 12 a 15 ng/ml, durante os
primeiros 3 meses; posteriormente, a dose é ajustada para manter níveis
entre 7 a 12 ng/ml. A dose inicial administrada de sirolimo é de 0,2 mg/kg, a
dose subseqüente é de 0,1 mg/kg, que será depois ajustada semanal ou
quinzenalmente até que as concentrações séricas desejadas sejam atingidas.
O tacrolimo é administrado na dose inicial de 1 a 2 mg/dia, depois é ajustada
para manter a concentração sérica de 3 a 6 ng/ml. A terapia
imunossupressora é mantida por toda a vida. Desse modo, é importante
considerar os efeitos colaterais dos imunossupressores. A Tabela 2 relaciona
os efeitos colaterais mais freqüentes da terapia imunossupressora.

Além dos eventos adversos relacionados à imunossupressão utilizada no

protocolo de Edmonton devemos considerar o achado recente do seu efeito
antiproliferativo e diabetogênico, tanto por seu efeito inibidor da secreção de
insulina quanto por induzir resistência à ação deste hormônio.

A associação do sirolimo com o tacrolimo frequentemente se agrega à

linfocitopenia, o que desencadeia resposta homeostática proliferativa de
linfócitos de memória, potencialmente capazes de recrudescer a resposta
auto-imune dirigida contra as ilhotas. Por esse motivo vários protocolos de
imunossupressão alternativos estão atualmente em ensaio clínico.

Em resumo o transplante de ilhotas é um procedimento em desenvolvimento,

como alternativa para o tratamento do diabetes tipo 1 que está na fronteira
entre o experimental e o clínico. É uma terapia celular na qual as células são
implantadas em território diferente do fisiológico. Aperfeiçoar este processo
para obter os mesmos resultados que no transplante de pâncreas, representa
um desafio para o qual convergem contribuições da biologia celular, da
imunologia e das técnicas de laboratório que se entrelaçam de maneira
extremamente complexa.
Leitura Recomendada

1. Eliaschewitz F. G. Franco D R, Mares Guia T R, Noronha I L, Labriola L,

Sogayar M C. Islet transplantation as a clinical tool: present state and
future perspectives. Arq Brás Endocrinol Metabol, 53 (1), 15-23. 2009.

2. Hering BJ, Kandaswamy R, Ansite JD, Eckman PM, Nakano M, Sawada T,

et al. Single-donor, marginal-dose islet transplantation in patients with
type 1 diabetes. JAMA. 2005;293:830-5.

3. Robertson R P Islet transplantation a decade later and strategies for

filling a half-full glass. Diabetes May 27, 2010 vol. 59 no. 6 1285-1291
4. Eliaschewitz FG, Aita CA, Genzini T, Noronha IL, Lojudice FH, Labriola
L, et al. First Brazilian pancreatic islet transplantation in a patient with
type 1 diabetes mellitus. Transplant Proc. 2004; 36:1117-8.

5. Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA, Korbutt GS, Toth E, Warnock GL, et al.
Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus
using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med.
2000; 343:230-8.

6. Collaborative Islet Transplantation Registry [acesso em 2007].

Disponível em: http:\\spitfire.emmes.com/study/isl/index.html

7. Alejandro R, Lehmann R, Ricordi C, Kenyon NS, Angelico MC, Burke G,

et al. Long-term function (6 years) of islet allografts in type 1 diabetes.
Diabetes. 1997;46:1983-9.

8. Ryan EA, Lakey JR, Paty BW, Imes S, Korbutt GS, Kneteman NM, et al.
Successful islet transplantation: continued insulin reserve provides
long-term glycemic control. Diabetes. 2002;51:2148-57.
Terapias Inovadoras em Diabetes: 1 - Transplante de Ilhotas

Capítulo 16

Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz

O diabetes tipo 1 (DM1) é o resultado da destruição auto-

imune das células- beta pancreáticas, responsáveis pela
produção da insulina. Ao longo da história representou uma
condição clínica fatal que, com o advento da terapia com
insulina exógena, há cerca de 80 anos, se transformou em
doença crônica. Até hoje, a insulinoterapia constitui o
principal pilar do tratamento destes pacientes.

Novas estratégias para obter um perfil farmacocinético mais

fisiológico da insulina administrada com o uso dos análogos da
insulina e das bombas de infusão contínua têm se tornados
disponíveis na última década como alternativas para atingir as
metas de controle glicêmico. No entanto, apesar desta
evolução significativa da insulinoterapia, permanece um
pequeno contingente de pacientes que apresenta flutuações
intensas e inesperadas das suas glicemias, resultando em múltiplos episódios
de hipoglicemia, freqüentemente assintomáticos. Para estes pacientes, o
transplante de pâncreas é a alternativa que já está em uso clínico e o
transplante de ilhotas (Tx de ilhotas) é a alternativa em desenvolvimento.

O racional para o desenvolvimento do Tx de ilhotas é que estas representam

apenas 1% a 2% da massa celular do pâncreas, sendo todo o restante do órgão
representado por tecido não-endócrino, cujo transplante é desnecessário para
o paciente com DM1.

O Procedimento do Transplante de Ilhotas

As ilhotas são implantadas no fígado por meio de uma infusão na veia porta. O
acesso ao sistema venoso portal se faz através de cateterização transcutânea
dirigida por ultra-sonografia; este método tem sido preferido em vez da
cateterização de veia mesentérica realizada por microlaparotomia. (Fig. 1) As
ilhotas acondicionadas em uma bolsa estéril siliconizada estão suspensas em
aproximadamente 250 mL de meio de cultura de células modificado contendo
heparina. A infusão leva de 20 a 40 minutos para ser completada. Durante
este período a pressão venosa portal é monitorizada e o procedimento deve
ser interrompido se a pressão portal ultrapassar 20 mm de água ou atingir o
dobro do valor basal. A escolha do fígado como local do implante é decorrente
da capacidade elástica deste órgão em acomodar o volume da infusão, do fato
que a insulina ser fisiologicamente secretada no sangue portal e da
experiência clínica acumulada com este sítio de implante.
Resultados do Transplante de Ilhotas

Decorridos onze anos da publicação de J. Lakey e cols. (protocolo de

Edmonton), o Tx de ilhotas seguindo este protocolo ou suas variantes, foi
realizado em mais de 500 pacientes de 53 centros, incluindo o Núcleo de
Terapia Celular e Molecular da Universidade de São Paulo (Nucel). A
reavaliação crítica dos progressos e dos desafios que o Tx de ilhotas
pancreáticas humanas ainda deve superar para migrar do campo da pesquisa
clínica para o da terapia estabelecida.

A taxa de sucesso, medida pela insulino-independência em um ano, obtida nos

três centros com maior experiência na América do Norte (Edmonton, Miami e
Minneapolis) com a infusão de ilhotas obtidas de 1 a 4 pâncreas é de 82% (nos
demais centros varia de 0% a 63%) e em todos se observa perda progressiva da
insulino-independência. Três anos após o transplante, 50% dos pacientes
permanecem livres de insulina e após cinco anos, apenas 13% dos pacientes
não necessitam de insulina para controlar a sua glicemia. No entanto, o
peptídeo C continua detectável em 80% dos pacientes e esta secreção residual
da insulina traz o benefício da melhora ou o desaparecimento da labilidade,
uma grande redução dos eventos hipoglicêmicos e da manutenção de uma A1c
dentro das metas recomendadas.

Estes resultados mostram que o Tx de ilhotas, da forma como é realizado

hoje, não deve ser considerado, para a maioria dos pacientes, como um
método capaz de reverter o diabetes. No entanto, mesmo necessitando de
insulina, a resolução das condições que levaram à indicação do Tx de ilhotas
também pode ser considerada uma forma de benefício.

Apesar de relativamente pouco invasivo, o procedimento do Tx de ilhotas

pode causar eventos adversos, os mais freqüentes estão relacionados
na Tabela 1. As alterações das transaminases são transitórias e denotam o
processo inflamatório associado à presença das ilhotas no parênquima
hepático antes do processo de nidação. O sangramento é um risco inerente à
punção hepática e ocorre em menos de 5% das punções, enquanto a
ocorrência de trombose de ramos da veia porta se tornou um evento raro após
o abandono da seringa e a adoção da infusão lenta das ilhotas contidas em
bolsa siliconizada.

A Imunossupressão no Transplante de Ilhotas

A imunossupressão recomendada pelo protocolo de Edmonton consiste em

daclizumabe, sirolimo e tacrolimo, sem o uso de corticóides. O daclizumabe
(anticorpo monoclonal anti-CD25) é administrado por via endovenosa na dose
de 1 mg/kg no dia do implante e em mais 4 aplicações, a cada 2 semanas,
após cada infusão. O sirolimo é dado por via oral, uma vez ao dia, na dose
necessária para manter o nível sérico na faixa de 12 a 15 ng/ml, durante os
primeiros 3 meses; posteriormente, a dose é ajustada para manter níveis
entre 7 a 12 ng/ml. A dose inicial administrada de sirolimo é de 0,2 mg/kg, a
dose subseqüente é de 0,1 mg/kg, que será depois ajustada semanal ou
quinzenalmente até que as concentrações séricas desejadas sejam atingidas.
O tacrolimo é administrado na dose inicial de 1 a 2 mg/dia, depois é ajustada
para manter a concentração sérica de 3 a 6 ng/ml. A terapia
imunossupressora é mantida por toda a vida. Desse modo, é importante
considerar os efeitos colaterais dos imunossupressores. A Tabela 2 relaciona
os efeitos colaterais mais freqüentes da terapia imunossupressora.

Além dos eventos adversos relacionados à imunossupressão utilizada no

protocolo de Edmonton devemos considerar o achado recente do seu efeito
antiproliferativo e diabetogênico, tanto por seu efeito inibidor da secreção de
insulina quanto por induzir resistência à ação deste hormônio.

A associação do sirolimo com o tacrolimo frequentemente se agrega à

linfocitopenia, o que desencadeia resposta homeostática proliferativa de
linfócitos de memória, potencialmente capazes de recrudescer a resposta
auto-imune dirigida contra as ilhotas. Por esse motivo vários protocolos de
imunossupressão alternativos estão atualmente em ensaio clínico.

Em resumo o transplante de ilhotas é um procedimento em desenvolvimento,

como alternativa para o tratamento do diabetes tipo 1 que está na fronteira
entre o experimental e o clínico. É uma terapia celular na qual as células são
implantadas em território diferente do fisiológico. Aperfeiçoar este processo
para obter os mesmos resultados que no transplante de pâncreas, representa
um desafio para o qual convergem contribuições da biologia celular, da
imunologia e das técnicas de laboratório que se entrelaçam de maneira
extremamente complexa.
Leitura Recomendada

1. Eliaschewitz F. G. Franco D R, Mares Guia T R, Noronha I L, Labriola L,

Sogayar M C. Islet transplantation as a clinical tool: present state and
future perspectives. Arq Brás Endocrinol Metabol, 53 (1), 15-23. 2009.

2. Hering BJ, Kandaswamy R, Ansite JD, Eckman PM, Nakano M, Sawada T,

et al. Single-donor, marginal-dose islet transplantation in patients with
type 1 diabetes. JAMA. 2005;293:830-5.

3. Robertson R P Islet transplantation a decade later and strategies for

filling a half-full glass. Diabetes May 27, 2010 vol. 59 no. 6 1285-1291
4. Eliaschewitz FG, Aita CA, Genzini T, Noronha IL, Lojudice FH, Labriola
L, et al. First Brazilian pancreatic islet transplantation in a patient with
type 1 diabetes mellitus. Transplant Proc. 2004; 36:1117-8.

5. Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA, Korbutt GS, Toth E, Warnock GL, et al.
Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus
using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med.
2000; 343:230-8.

6. Collaborative Islet Transplantation Registry [acesso em 2007].

Disponível em: http:\\spitfire.emmes.com/study/isl/index.html

7. Alejandro R, Lehmann R, Ricordi C, Kenyon NS, Angelico MC, Burke G,

et al. Long-term function (6 years) of islet allografts in type 1 diabetes.
Diabetes. 1997;46:1983-9.

8. Ryan EA, Lakey JR, Paty BW, Imes S, Korbutt GS, Kneteman NM, et al.
Successful islet transplantation: continued insulin reserve provides
long-term glycemic control. Diabetes. 2002;51:2148-57.
Terapias Inovadoras em Diabetes: 2 - Transplante de Pâncreas

Capítulo 17

Dr. Marcelo Perosa de Miranda

Dr. Luciano Giacaglia
Dr. Tércio Genzini

1. INTRODUÇÃO

Apesar do progresso das diversas opções terapêuticas, o

transplante de pâncreas (TP) é atualmente o único
tratamento capaz de estabelecer estado euglicêmico
permanente e normalizar a hemoglobina glicosilada em
portadores de Diabetes Mellitus (DM) tipo 1. Seu principal
objetivo é melhorar a qualidade de vida dos pacientes, mas
pode exercer também papel fundamental na estabilização ou Marcelo Perosa
reversão de complicações secundárias do DM nos olhos, rins, de Miranda
nervos e sistema cardiovascular. Mestre em
Cirurgia
O primeiro TP em humanos foi realizado em 1.966 por Kelly et Digestiva pela
al. 12, na Universidade de Minnesota. Desde então os Faculdade de
resultados melhoraram progressivamente, quer pelo Medicina da
refinamento técnico-cirúrgico, quer pelo desenvolvimento de USP.
novas drogas imunossupressoras. No Brasil, a primeira série Coordenador da
clínica de TP ocorreu em Porto Alegre, de 1987 a 1993, HEPATO -
seguido do início de nosso programa, em São Paulo, a partir Hepatologia e
de 1996. Transplantes de
Órgãos –
O TP consolidou-se, nas últimas décadas, como procedimento Hospital
terapêutico eficaz no manejo do paciente diabético tipo 1 de Beneficência
alto risco, especialmente naqueles com insuficiência renal Portuguesa e
crônica. Cerca de 1300 TP têm sido realizados nos Estados Oswaldo
Cruz,SP;
Unidos anualmente, acumulando-se mais de 30.000
procedimentos reportados ao Registro Internacional de
Transplante de Pâncreas até dezembro de 2008. Número
semelhante de TP tem sido realizado anualmente fora dos
Estados Unidos, destacando-se a atividade na Europa e
América Latina. O Brasil tem sido o responsável por 78% da
atividade em TP da América Latina, com realização de cerca
de 120 procedimentos anuais.

2. SELEÇÃO DOS PACIENTES Dr. Luciano

Giacaglia
De maneira geral, a indicação do TP pode ser distribuída em
três categorias :
 I. TRANSPLANTE DE PÂNCREAS E RIM SIMULTÂNEO: indicado
para portadores de DM tipo 1 com insuficiência renal crônica,
em diálise ou fase pré-diálise, desde que a depuração de
creatinina seja inferior a 15 ml/minuto/1,73m2de superfície
corporal;

II. TRANSPLANTE DE PÂNCREAS APÓS RIM : indicado para

portadores de DM tipo 1 já submetidos a transplante renal e
Dr. Térnio
com função estável do enxerto renal (creatinina sérica <
Genzini
2,0mg/dl);

III. TRANSPLANTE DE PÂNCREAS ISOLADO: indicado para portadores de DM tipo

1 de forma hiperlábil, devidamente documentado por endocrinologista e
caracterizado por freqüentes crises de cetoacidose e principalmente
hipoglicemias assintomáticas, gerando perda de autonomia e dependência de
terceiros e geralmente acompanhado de complicações secundárias como
retinopatia, neuropatia, nefropatia incipiente ou doença cardiovascular
progressiva.

3. Seleção de Doadores

Apesar de alguns casos de TP com doadores vivos e pâncreas segmentares na

literatura, a grande maioria dos procedimentos é realizada com órgão total
proveniente de doador falecido e retirado juntamente com o baço e segmento
de duodeno. Algumas particularidades referem-se à idade do doador,
idealmente até 45 anos, estabilidade hemodinâmica e manutenção de níveis
adequados de glicemia durante o período de manutenção do doador.

4. TÉCNICA OPERATÓRIA

A cirurgia do receptor é realizada habitualmente através de laparotomia

mediana, posicionando-se tanto o pâncreas como o rim no espaço
intraperitoneal. O pâncreas é posicionado preferivelmente a direita e o rim, a
esquerda, nos casos de transplantes duplos.

O pedículo arterial é colocado geralmente na artéria ilíaca comum do

receptor e a drenagem venosa pode ser realizada na veia ilíaca
externa/comum ou no sistema porta.

A drenagem venosa para o sistema porta tem o atrativo de ser mais

fisiológica, uma vez que a insulina liberada terá sua primeira passagem pelo
fígado, à semelhança do pâncreas nativo; assim, o fígado é capaz de modular
adequadamente a insulina circulante e evitar estado de hiperinsulinemia.

Outro aspecto técnico fundamental nos TP é a drenagem da secreção

exócrina. Atualmente, a técnica mais utilizada é a drenagem entérica por
devolver o suco pancreático ao intestino, simulando também estado
fisiológico do pâncreas nativo.

Nossa conduta atual é a realização de TP com drenagem entérica e portal em

todos os casos (Figura 1). Quando o tempo de isquemia é breve e o órgão
mostra-se com bom aspecto após reperfusão, temos optado ainda por
drenagem exócrina para o duodeno nativo, alcançando, desta forma, o TP
mais fisiológico possível, uma vez que a secreção exócrina drenará para o
duodeno e a insulina para o fígado, mimetizando o pâncreas nativo.

5. IMUNOSSUPRESSÃO

O pâncreas é reconhecidamente mais imunogênico e portanto mais propenso a

rejeições do que os outros órgãos sólidos.

A maioria das equipes usa esquema de indução nos primeiros dias com anti-
linfocíticos e manutenção com tacrolimus, micofenolato mofetil e corticoides.
Vários serviços optam atualmente por manutenção da imunossupressão sem
corticoides.

6. COMPLICAÇÕES

As principais complicações precoces do TP são técnicas, incluindo tromboses,

sangramentos, fístulas, pancreatites e coleções abdominais. Cerca de 10% dos
enxertos pancreáticos são perdidos por motivos técnicos. No seguimento
tardio, a maior causa de perda do enxerto pancreático é imunológica, sendo
mais freqüente após transplantes de pâncreas solitários ( após rim e isolado )
e menos comum após os transplantes de pâncreas-rim.

7. RESULTADOS

7.1. Resultados Mundiais

A maioria (72%) dos TP realizados no mundo são duplos de pâncreas-rim,

seguido de 17% TPAR e 7% TPI . A sobrevida dos pacientes submetidos ao TP
tem sido superior a 90% no primeiro ano e vem melhorando nos últimos anos

De forma semelhante, o sucesso do enxerto pancreático e renal vem

aumentando nas últimas análises anuais, sendo para o pâncreas de 85% e,
para o rim, de 91% .

7.2. Experiência Pessoal

Com mais de 500 TP realizados nos últimos 14 anos, nossa equipe acumula a
maior experiência latino-americana neste procedimento. Nas Figuras 2 e 3 ,
verifica-se a sobrevida de paciente e enxerto pancreático em nosso Grupo.
Como se depreende, temos alcançado melhor sucesso com a categoria
pâncreas após rim. Por tal razão, temos estimulado, quando há doador vivo
para rim disponível, a realização inicial do transplante renal intervivos e, num
segundo momento, o TP pós-rim.

8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Kelly WD, Lillehei RC, Merkel FK, Idezuki Y, Goetz FC.

Allotransplantation of the pancreas and duodenum along with the
kidney in diabetic nephropathy. Surgery 1967; 61:827.

2. Gruessner AC, Sutherland DER, Gruessner RWG. Pancreas

Transplantation in the United States : a review. Curr. Opin. Org.
Transpl. 2010;15 : 93.

3. Perosa M, Boggi U, Cantarovich D, Robertson P. Pancreas

Transplantation Outside the USA: an update. Curr Opin Org Transpl
2011;16:135-141.

Figura 1 – Técnica de transplante de pâncreas com drenagem venosa portal e

exócrina entérica
 Figura 2 – Sobrevida de paciente em 5 anos em 506 transplantes de pâncreas
realizados por nosso grupo.

TPAR: Transplante de Pâncreas Após Rim

TPI: Transplante de Pâncreas Isolado
TPRS: Transplante de Pâncreas e Rim Simultâneo
TPRS-V : Transplante de Pâncreas e Rim com Doador Vivo Renal

Figura 3 – Sucesso do pâncreas em 5 anos em 506 transplantes de pâncreas

realizados por nosso grupo.
TPAR: Transplante de Pâncreas Após Rim
TPI: Transplante de Pâncreas Isolado
TPRS: Transplante de Pâncreas e Rim Simultâneo
TPRS-V : Transplante de Pâncreas e Rim com Doador Vivo Renal
Terapias Inovadoras em Diabetes: 3 - Terapia Gênica e Terapia Celular

Capítulo 18

Dr. Carlos Eduardo Barra Couri

As células-tronco são células que expressam duas

capacidades principais que

são a autorrenovação e a diferenciação em outras

linhagens celulares mais maduras. Justamente estas
características tornaram a terapia celular alvo de
muita especulação e de muita perspectiva.

Exceto por algumas doenças hematológicas que já têm

Dr.
seu tratamento consagrado com transplante de células- Carlos Eduardo Barra
tronco hematopoéticas, o uso de células-tronco ainda Couri
se restringe ao ambiente de pesquisa e estudos para CREMESP 102310
avaliar a sua real eficácia e segurança certamente ce.couri@yahoo.com.br
PhD em Endocrinologia
durarão vários anos. pela Faculdade de
Medicina de Ribeirão
Tanto o diabetes tipo 1 (DM1) quanto o diabetes tipo 2 Preto – USP.
(DM2) têm se tornado alvos para pesquisas com terapia
celular, embora o desafio não seja de fácil execução. Pesquisador da Equipe
de Transplante de
No DM1 a insulinopenia é resultante destruição Células-Tronco do
Hospital das Clínicas da
autoimune da massa de células beta. Portanto, não
Faculdade de Medicina
basta apenas promover aumento desta massa ou sua de Ribeirão Preto –
regeneração. É necessário também promover, em USP.
paralelo, a modulação do sistema imunológico. Neste
tópico, faremos uma breve atualização dos principais estudos clínicos com
células-tronco sendo que a grande maioria tem sido desenvolvida para
tratamento do DM1.

A primeira pesquisa com células-tronco em humanos com diabetes foi

desenvolvida pelo Brasil no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto – USP. Esta
pesquisa se iniciou em 2003 e incluiu, até dezembro de 2010, vinte e cinco
pacientes com idade entre 14 e 31 anos e com DM1 diagnosticado há menos de
3 meses.

A ideia original da pesquisa foi testar o efeito do reset imunológico, ou seja,

uma imunossupressão agressiva com quimioterapia (provocando um
“desligamento” quase completo do sistema imunológico defeituoso) seguida
por transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas (com o objetivo de
“religar” ou regenerar o sistema imunológico). É importante destacar que
estas células têm como objetivo regenerar um novo sistema imunológico e
elas não têm capacidade de se diferenciar em células beta diretamente. Com
isto, o principal objetivo deste protocolo foi preservar a massa de células beta
ainda não destruídas pela automoimunidade.

Neste estudo não controlado, 21 pacientes ficaram livres de insulina em algum

momento. Até o dezembro de 2010, seis pacientes permanecem
continuamente livres de insulina desde o transplante (média de tempo de 56
meses – variando de 38 a 74 meses) e 15 pacientes necessitaram retornar à
insulinoterapia em doses mais baixas e em apenas 1 ou 2 aplicações diárias
após períodos que variaram de 6 a 60 meses. Ao longo de um período médio
de 5 anos houve aumento dos níveis de peptídeo-C em relação ao período pré-
transplante em ambos os grupos de pacientes. Em 2008 foi iniciado
ineditamente o uso de sitagliptina nos pacientes que retomaram a
insulinoterapia e observou-se que 3 deles conseguiram permandcer
completamente livres de insulina novamente com o uso experimental deste
medicamento. Nos demais pacientes que usaram sitagliptina houve redução
importante das doses de insulina. Como efeitos colaterais graves, foram
observados 2 quadros de pneumonia hospitalar bilateral.

Com estes resultados animadores iniciais, outros centros de pesquisa como a

Universidade de Varsóvia na Polônia e a Universidade de Nanjing na China
conseguiram obter resultados semelhantes em grupos menores de pacientes
seguidos por período mais curto. Em Nanjing na China, foi testada a inclusão
de pacientes com mais de 3 meses de diagnóstico, porém, nenhum paciente
conseguiu ficar completamente livre de insulina.Isto corrobora a teoria de que
em pacientes com mais tempo de diagnóstico é necessário protocolos de
pesquisa que visem não só preservar a massa de células beta residual, mas
também utilizar células com capacidades regenerativas (figura 1).
 Figura 1 – Propostas de uso de células-tronco em função do tempo de
diagnóstico do diabetes tipo 1

Em 2010, Vanikar e colaboradores apresentaram dados clínicos de uma

técnica inédita que alia imunossupressão e regeneração de células beta em
pacientes com DM1 de longa duração. Neste protocolo eles coletam células
mesenquimais da gordura subcutânea de um doador e a diferencia em células
beta in vitro por meio de fatores de crescimento. Além disto, neste mesmo
doador é feita a coleta de células de células da medula óssea (mistura de
células-tronco mesenquimais, endoteliais e hematopoéticas) e congeladas. Em
seguida, no paciente receptor é feita uma imunossupressão intensa não-
mieloablativa com anticorpos anti-linfócitos T e anti-linfócitos B, além de
irradiação subdiafragmática. Imediatamente após isto, é feita a infusão das
células beta diferenciadas pela veia omental por meio de uma mini-
laparotomia. Neste protocolo foram incluídos 11 pacientes com idades entre
14 a 41 anos e com DM1 há 8 anos em média; eles seguidos por até 1 ano. Em
comparação com o grupo controle, houve elevação de cerca de 3 vezes nos
níveis de peptídeo-C e redução de cerca de 40% na dose diária de insulina.
Não houve nenhum efeito adverso grave.

Outras pesquisas menores foram realizadas para DM1 usando-se apenas

infusão endovenosa autóloga de células-tronco hematopoéticas diretamente
por cateterismo de artéria mesentérica sem qualquer manipulação do sistema
imunológico e os resultados não foram animadores como seria de se esperar.
O mesmo resultado pouco animador foi obtido com técnica parecida em
pacientes com DM2.

Quanto à doença vascular periférica, uma complicação comum no paciente

diabético, resultados animadores foram obtidos com a auto-infusão de um
aglomerado de células-tronco autólogas mononucleares de medula óssea. Este
conjunto de células é coletado previamente pela crista ilíaca e infundido por
via arterial e/ou intramuscular. Casos graves de vasculopatia periférica com
pacientes em vias de amputação foram revertidos assim como casos de
pacientes com claudicação para mínimas distâncias.

Em suma, apesar de a maioria dos estudos com células-tronco ainda serem

curtos e com número reduzido de voluntários, este é um campo da ciência
que está aberto e inúmeros estudos maiores estão em andamento avaliando
não só eficácia, mas também segurança destas novas estratégias. Ao lado da
grande expectativa de cura do diabetes, devemos ficar atentos da origem
multifatorial desta doença e que o termo “cura” é uma meta difícil de ser
alcançada. Apenas com estudos éticos e bem desenhados realizados em
centros de pesquisa reconhecidos haverá como responder a maioria das
perguntas que ainda estão por ser respondidas como qual a célula-tronco
adequada para cada caso, riscos de câncer, vias de administração, critério de
cura, melhora de qualidade de vida, etc.

Referências Bibliográficas e Leituras Recomendadas

1. Voltarelli JC, Couri CEB, Stracieri ABPL, Oliveira MC, Moraes DA, Pieroni
F, Coutinho M, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simões BP, Foss MC,
Squiers E, Burt RK. Autologous Nonmyeloablative Hematopoietic Stem
Cell Transplantation in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus. JAMA
2007; 297:1568-1576.

2. Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB, Moraes DA, Pieroni F, Barros GM,
Madeira MI, Malmegrim KC, Foss-Freitas MC, Simões BP, Martinez EZ,
Foss MC, Burt RK, Voltarelli JC. C-peptide levels and insulin
independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic
stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus.
JAMA 2009; 301:1573-1579.

3. Couri CE, Voltarelli JC. Stem Cell-Based Therapies and

Immunomodulatory Approaches in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes.
Curr Stem Cell Res Ther 2010 Oct 18. [Epub ahead of print]