IMUNOLOGIA PEDIATRICA

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DEFINIÇÃO E GENERALIDADES

O número de casos pediátricos suspeitos de imuno-deficiência primária ou secundária excede

em muito ao número real de pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
(HTV), apesar da emergente epidemia desta infecção. A maioria dos pacientes com infecções de
repetição não tem um distúrbio de imunodeficiência identificável.

As avaliações do sistema imune devem ser realizadas em crianças com manifestações clínicas
de um distúrbio imune específico ou com infecções raras, crónicas ou de repetição, como:

duas ou mais infecções bacterianas graves ou sistémicas (p. ex., sepse, osteomielite, meningite);

três ou mais infecções respiratórias graves no período de um ano ou infecções bacterianas

confirmadas em tecidos moles (p. ex., celulite, otite média supurada, linfadenite);

infecções em locais pouco frequentes (p. ex., abscessos hepáticos, cerebrais);

infecções por patógenos pouco frequentes (p. ex., Aspergillus, Serratia marcescens, Nocardia,
Burkholderia cepacia);

infecções graves por patógenos comuns na infância.

Os pacientes com deficiências de anticorpos, células fagocitárias ou componentes do

complemento apresentam infecções de repetição por bactérias encapsuladas.
Assim, os pacientes com história apenas de infecções virais de repetição (à exceção das
infecções persistentes por enterovírus) têm menor probabilidade de manifestar qualquer um
destes distúrbios.

As crianças com deficiências de anticorpos, fagócitos e complemento podem apresentar

desenvolvimento normal, apesar das infecções de repetição, a menos que apresentem
bronquiectasias por repetidas infecções bacterianas do trato respiratório inferior ou infecções
enterovirais persistentes do sistema nervoso central.

Ao contrário, os pacientes com deficiências da função das células T geralmente apresentam

infecções oportunistas no início da vida e têm atraso do crescimento e desenvolvimento.

A avaliação inicial da imunocompetência inclui anamnese, exame físico e história familiar

minuciosos. A maioria dos defeitos imunológicos pode ser excluída a um custo baixo, com a
escolha apropriada dos exames de triagem

Testes Imunológicos de Triagem na Criança com Infecções Recorrentes

Hemograma Completo,

Contagem Diferencial de Leucócitos e Velocidade de Hemossedimentação

Contagem absoluta de linfócitos (o resultado normal torna a deficiência de células T improvável)

Contagem absoluta de neutrófilos (o resultado normal exclui a neutropenia congénita ou

adquirida e, geralmente, ambas as formas de deficiência de adesão leucocitária, nas quais as
contagens elevadas estão presentes até mesmo entre os períodos de infecção)

Contagem de plaquetas (resultado normal exclui a síndrome de Wiskott-Aldrich)

Corpúsculos de Howell-Jolly (a presença sugere asplenia)

Velocidade de hemossedimentação (resultado normal indica pouca probabilidade de infecção
crónica bacteriana ou fúngica)

Testes de Triagem para Deficiências de Células B

Dosagem de IgA sérica: se anormal, dosagem de IgG e IgM Isoemaglutininas

Títulos de anticorpos contra o tétano, difteria, Haemophilus influenzae e S. pneumonias

Testes de Triagem para Deficiências de Células T

Contagem absoluta de linfócitos (resultado normal indica que uma deficiência de células T seja
pouco provável)

Teste cutâneo intradérmico com Cândida albicans: 0,1 mL numa diluição de 1:1.000 para os
pacientes maiores de 6 anos, 0,1 mLde uma diluição 1:100 para menores de 6 anos

Testes de Triagem para Deficiências de Células Fagocitárias

Contagem absoluta de neutrófilos Ensaio da explosão respiratória

Teste de Triagem para a Deficiência de Complemento

CH50

Células B

Utiliza-se um teste de triagem simples para determinar a presença e a titulação de anticorpos

contra antígenos polissacarídeos dos tipos A e B dos eritrócitos (isoemaglutininas).

Com a técnica realizada na maioria dos bancos de sangue, este teste mede predominantemente
anticorpos IgM.

Contudo, as isoemaglutininas podem estar normalmente ausentes nos primeiros 2 anos de vida
e sempre estão ausentes se o paciente for do grupo sanguíneo AB.
Como a maioria dos lactentes e das crianças recebeu imunizações contra difteria-coqueluche-
tétano (DPT), Haemophilus influenzae tipo b (Hib) e pneumococos, é útil pesquisar anticorpos
contra a difteria, o tétano, os antígenos de polirribose fosfato do H. influenzae e contra os
antígenos pneumocócicos. Se os títulos forem baixos, a medição dos anticorpos contra os
toxóides diftérico e tetânico antes e 2 semanas após um reforço da DT pediátrica é útil para
avaliar a capacidade de formar anticorpos IgG contra antígenos proteicos.

Os títulos de anticorpos antipneumocócicos antes e 3 semanas após a imunização com vacina

pneumocócica em pacientes maiores de 2 anos avaliam a capacidade do paciente em
responder a antígenos polissacarídios.

As crianças com deficiência completa de IgG2 costumam ser incapazes de produzir anticorpos
contra antígenos polissacarídeos; contudo, isto pode ocorrer até mesmo para crianças com
IgG2 normal. Assim, as mensurações de anticorpos possuem uma razão custo/benefício bem
mais favorável do que as determinações das subclasses de IgG.

Os anticorpos detectados nestes exames são do isotipo IgG.

Estas dosagens de anticorpos podem ser realizadas em vários laboratórios, mas é importante
escolher um laboratório confiável e usar o mesmo laboratório para os exames da criança antes
e depois de uma dose de reforço.

Os pacientes com deficiências significativas ou permanentes de células B geralmente não

produzem anticorpos IgM ou IgG.

Contudo, o achado de níveis de anticorpos IgM e IgG normais não exclui:

a deficiência de IgA

hipogamaglobulinemia transitória da infância

patologias perdedoras de proteínas.

A deficiência seletiva de IgA, a imunodeficiência mais comum de células B, pode ser excluída
por mensuração da IgA sérica. Se a concentração de IgA for normal, a maioria dos tipos
permanentes de hipogamaglobulinemia também é excluída, pois a IgA é geralmente muito
baixa ou ausente nestes distúrbios. Se a IgA for baixa, também se deve mensurar os títulos de
IgG e IgM séricas.
Os pacientes que estão recebendo tratamento corticosteróide ou que têm patologias
perdedoras de proteínas (p. ex., síndrome nefrótica e enteropatia perdedora de proteína)
possuem em geral baixas concentrações de IgG sérica, mas produzem anticorpos normalmente.

Concentrações séricas muito altas de uma ou mais classes de imunoglobulinas sugerem:

infecção por HIV

doença granulomatosa crónica.

As mensurações das subclasses de IgG raramente são úteis na avaliação da função imune em
crianças com infecções de repetição.

Somente quando as deficiências de anticorpos são detectadas, apesar de níveis normais de

imunoglobulinas, é que a mensuração das subclasses de IgG pode ser útil.

Os pacientes com agamaglobulinemia devem ter suas células B sanguíneas contadas por
citometria de fluxo, utilizando anticorpos monoclonais conjugados a corantes contra antígenos
CD específicos da célula B, em geral, CD 19 ou CD20.

Normalmente, cerca de 10% dos linfócitos circulantes são células B.

Na agamaglobulinemia ligada ao X (ALX), tais células estão ausentes, enquanto na IDCV, na

deficiência de IgA e na síndrome de hiperIgM, as células B geralmente estão presentes.

Esta distinção é importante porque as crianças com estes dois tipos diferentes de
hipogamaglobulinemia podem apresentar problemas clínicos distintos, e os dois defeitos têm
claramente padrões de herança diferentes. Os pacientes com ALX apresentam uma
suscetibilidade aumentada a infecções enterovirais persistentes, enquanto aqueles com IDCV
têm maior incidência de doenças autoimunes e de hiperplasia linfóide. Exames específicos de
diagnóstico molecular para a ALX são necessários nos casos em que não haja história familiar
prévia, para auxiliar o aconselhamento genético. Caso os resultados de todos estes exames
sejam normais e as imunoglobulinas permaneçam baixas, devem ser realizadas outros estudos
para verificar se estas não estão sendo perdidas através do trato urinário ou gastrintestinal,
como ocorre na síndrome nefrótica, enteropatias perdedoras de proteínas ou linfangiectasia
intestinal.

A IDCV Imunodeficiência Comum Variável é uma doença caracterizada por níveis baixos de
imunoglobulinas séricas (anticorpos) e por uma maior susceptibilidade a infecções. Na maioria
dos casos, as causas genéticas para o nível baixo de imunoglobulinas séricas não são conhecidas.
É uma forma relativamente comum de imunodeficiência, daí o termo “comum”. O grau e tipo
de deficiência das imunoglobulinas séricas, assim como o percurso clínico, variam de doente
para doente, daí o termo “variável” .

Células T

O teste cutâneo para Cândida é o exame da função das células T de melhor razão
custo/benefício. Os adultos e as crianças maiores de 6 anos devem ser testados por via intra-
dérmica com 0,1 ml numa diluição de 1:1.000 de um extraio potente conhecido de Cândida
albicans.

Se o resultado do teste for negativo após 24, 48 e 72 h, deve-se testar uma diluição 1:100.

Deve ser utilizada a concentração mais baixa no teste inicial de crianças menores de 6 anos.

Se o teste for positivo. definido por eritema e induração igual ou superior a 10 mm após 48 h,
praticamente todas as deficiências primárias de células T estão excluídas, e isto elimina a
necessidade de testes in vitro mais dispendiosos, como a fenotipagem dos linfócitos ou as
avaliações das respostas a mitógenos.
As células T e suas subpopulações podem ser contadas por citometria de fluxo utilizando
anticorpos monoclonais conjugados a corantes para reconhecer antígenos CD presentes nas
células T como CD2, CD3, CD4 e CD8. Este é um teste particularmente importante em qualquer
lactente que esteja linfopênico, pois a IDCG é uma emergência pediátrica que pode ser tratada
com sucesso por meio de transplante de medula óssea em mais de 95% dos casos, se
diagnosticada antes que sobrevenham infecções intratáveis.

As células T CD 3 geralmente perfazem até 70% dos linfócitos periféricos. Normalmente, as

células T CD4 (auxiliares) têm aproximadamente o dobro da contagem das células T CD8
(citotóxicas). Como há exemplos de imunodeficiências graves nas quais há células T
fenotipicamente normais, os testes da função das células T são bem mais informativos e de
melhor razão custo/benefício do que a determinação apenas das subpopulações de células T.

As células T normalmente são estimuladas através de seus receptores (TCR) por antígenos
presentes em moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC); contudo, o TCR
também pode ser estimulado diretamente por mitógenos como a fitoemaglutinina (PHA),
concanavalina A (Con A) ou mitógeno da Phytolacca americana (PWM).

Após um período de 3 a 5 dias de incubação com o mitógeno, mede-se a proliferação de células

T através da incorporação de timidina radiomarcada ao DNA. Outros estimulantes que podem
ser usados para avaliar a função das células T no mesmo tipo de ensaio incluem antígenos (p.
ex., Cândida ou toxóide tetânico) e células alogênicas. Ensaios adicionais da função de células T
incluem a mensuração da produção de citocinas por linfócitos T estimulados por mitógenos.

Células Fagocitárias

Os defeitos de destruição por células fagocitárias, que devem ser suspeitados se um paciente
tiver história de abscessos estafilocócicos ou infecções por Gram-negativos de repetição, são
avaliados por testes de triagem que medem a explosão respiratória após a estimulação com
éster de forbol.

O exame mais fidedigno deste tipo é a avaliação da explosão respiratória através da citometria
de fluxo usando o corante rodamina; este teste substituiu o teste do corante nitroblue
tetrazolium (NBT) previamente usado, que apresentava problemas técnicos em sua
reprodutibilidade. As deficiências de adesão leucocitária são facilmente diagnosticadas por
ensaios de citometria de fluxo dos linfócitos e neutrófilos sanguíneos, utilizando anticorpos
monoclonais contra CD 18 ou CD 11 (LAD1)i ou CD 15 (LAD2).

As células NK podem ser contadas por citometria de fluxo utilizando anticorpos monoclonais
contra antígenos CD específicos para célula NK, em geral CD 16 ou CD56. A função das células
NK é avaliada através de um ensaio de liberação de cromo radiomarcado, por intermédio de
uma linhagem de células-alvo K562 humanas, que é prontamente destruída por células NK.

CITOMETRIA DE FLUXO

Os avanços na tecnologia laser e na produção de anticorpos monoclonais que ocorreram na

última década foram determinantes em transformar a citometria de fluxo, de uma obscura
tecnologia de investigação pura, num recurso indispensável ao diagnóstico de doenças
hematológicas.

É um método rápido e objetivo que permite a determinação simultânea de múltiplas

propriedades de células isoladas em suspensão, assim como: antígenos de membrana
citoplasmáticas e nucleares, conteúdo de ácidos nucléicos, atividade enzimática, fluxo de cálcio,
apoptoses, etc.

As células que serão analisadas se acoplam a um fluorocromo, diretamente ou através de uma

proteína, geralmente esta é um anticorpo monoclonal que reconhece um epítopo específico da
célula.

Posteriormente, as células suspendidas em uma solução fisiológica são injetadas em um

sistema de fluídos para serem expostas individualmente a um jato de luz focalizada (laser) o
qual, ao chocar com cada célula se desvia, esta mudança de direção é registrada por detectores
especiais.
Os fluorocromos (ex: isoticianato de fluoresceína, FITC e Ficoeritrina, PE) são moléculas que ao
serem excitadas por um raio luminoso emitem luz de determinada longitude de onda que é
registrada por fotodetectores.

É um método de leitura rápido, que permite analisar um elevado número de células (10.000 a
50.000) (para cada anticorpos monoclonal) e proporciona um registro computadorizado dos
resultados. A citometria de fluxo permite, além de caracterizar os antígenos expressos pelas
células, analisar o tamanho e a granulosidade celular. Através dos gráficos é possível fazer uma
avaliação das áreas correspondentes a linfócitos, monócitos, granulócitos, células plasmáticas e
regiões de blastos linfóides ou mielóides.

A citometria permite a determinação de antígenos celulares de superfície e tem utilidade na

imunofenotipagem de leucemias agudas e síndrome linfoproliferativas crônicas. Permite a
quantificação de DNA e a determinação da atividade proliferativa da população celular.

A quantificação de RNA celular se aplica na contagem de reticulócitos. A citometria de fluxo

tem se beneficiado dos avanços ocorridos nos últimos anos na informática, eletrônica, ótica e
tecnologia a laser.

A produção de novos anticorpos monoclonais com diferentes fluorocromos e novos

procedimentos de coloração tem permitido ampliar as áreas de estudo em diagnóstico clínico
na investigação laboratorial.

Análise das subpopulações linfocitárias CD3/CD4/CD8

O detector de FL-1 (Fluorescência 1) capta luz de comprimento de onda = 530 nm, que
corresponde à luz verde.

O detector de FL-2 (Fluorescência 2) capta luz de comprimento de onda = 570 nm, o que
corresponde à luz laranja.

O detector de FL-3 (Fluorescência 3) capta luz de comprimento de onda = 650 nm, o que
corresponde à luz vermelha.
As deficiências de células fagocitárias podem ser ainda definidas segundo sua etiologia
molecular. Mutações nos genes que codificam quatro componentes diferentes da cadeia de
transporte de elétrons foram descobertas em diversos pacientes com doença granulomatosa
crónica (DGC). É importante identificar qual tipo molecular de DGC está presente, objetivando o
aconselhamento genético (um tipo é ligado ao X e os outros três tipos são autossômicos
recessivos), o diagnóstico pré-natal e a perspectiva futura de terapia gênica. No caso das
deficiências de adesão leucocitária, o diagnóstico precoce é de importância crucial porque o
transplante de medula óssea pode permitir a so-brevida do paciente. Um exame que confirma a
LAD1 (caso a citometria de fluxo sugira este distúrbio) é a função das células NK, pois a ausência
de moléculas de adesão impede que as células NK desses pacientes se fixem às células-alvo.

Complemento

A triagem mais eficaz das deficiências do complemento se faz através de um ensaio do CH50, o
qual reflete a integridade de toda a via do complemento, evidenciando resultados anormais se
o complemento estiver sendo consumido pelo organismo por alguma razão. As deficiências
genéticas do sistema complemento geralmente são caracterizadas por valores extremamente
baixos de CH50. No entanto, a causa mais comum de um resultado anormal de CH50 é a
demora ou inadequação do transporte da amostra até o laboratório.

Imunoensaios específicos de C3 e C4 são comercializados, mas a identificação adicional das

deficiências de outros componentes do sistema complemento geralmente é possível somente
em laboratórios de pesquisa. Entretanto, é de extrema importância identificar qual
componente está ausente, uma vez que há suscetibilidade a doenças distintas de acordo com
as deficiências de componentes iniciais ou terminais da cadeia do complemento. Identificar o
modo de herança também é importante para o aconselhamento genético. A deficiência de
properdina é ligada ao X, mas todas as demais deficiências do complemento são autossômicas.
A mensuração de C4 pode ser útil na avaliação da suspeita de angioedema hereditário.

Linfócitos T, Linfócitos B e Células NK

A defesa do organismo e uma combinação de barreiras físicas, incluindo:

a pele,

as membranas mucosas,

o revestimento mucoso,

as células epiteliais ciliadas

vários componentes do sistema imune.

O sistema imune consiste nos: linfócitos T, linfócitos B, células citotóxicas naturais (NK, natural
killer), células dentríticas e fagocitárias e proteínas do sistema complemento.

O sistema imune também protege o organismo contra doenças auto-imunes e neoplasias.

LINFOPOESE NO FETO

Origem do Sistema Linfóide.

surge no embrião a partir do tecido associado ao intestino.

as células-tronco pluripotenciais hematopoéticas aparecem primeiramente no saco vitelino

com 2,5 a 3 semanas de gestação

migram para o fígado fetal na 5-a semana gestacional;

mais tarde, passam a residir na medula óssea, onde permanecem durante toda a vida

As células-tronco linfóides diferenciam-se em células T, B ou NK.

O desenvolvimento dos órgãos linfóides primários (timo e medula óssea): na metade do

primeiro trimestre da gestação

O desenvolvimento dos órgãos linfóides secundários (baço, linfonodos, amígdalas, placas de

Peyer e lâmina própria) segue depois
Tanto a organogênese inicial quanto a diferenciação celular continuada ocorrem em
consequência da interação entre linfócitos de moléculas de superfície de células do
microambiente e proteínas secretadas pelas células envolvidas. A complexidade e o número de
tais moléculas de superfície celular levaram ao desenvolvimento de nomenclatura e
classificação internacionais dessa diferenciação antigênica que, atualmente, são referidos como
grupamentos de diferenciação (CD, clusters of differentiation)

CITOCINAS ENVOLVIDAS NAS RESPOSTAS IMUNES INATAS

Interferons tipo l - IFN-a e IFN-P - inibem a replicação virai e a proliferação celular, ativam as
células NK, reguladores da expressão de moléculas MHC classe l

TNF-a - medeia a resposta do hospedeiro a bactérias Gram-negativas e outros agentes

infecciosos

IL-1a e -(3 - medeiam a resposta inflamatória do hospedeiro a agentes infecciosos

RIL-1a - antagonista natural da IL-1, bloqueia sinais emitidos por IL-1 IL-6 - medeia e regula
respostas inflamatórias Quimiocinas (IL-8, proteínas quimiotáticas para monócitos ou MCP-1,
RANTES e outras) - medeiam a quimiotaxia e a ativação de leucócitos

CITOCINAS REGULADORAS DE LINFÓCITOS

Imunoestimuladoras ou Promotoras do Crescimento

IL-1 - co-estimula a ativação das células T

IL-2 - fator de crescimento para células T, B e NK; ativa as células efetoras IL-4- fator de
crescimento das célulasT e B; estimula a produção de IgE; regula a expressão de moléculas MHC
classes l e II e de RFcelI nos macrófagos; expansão da subpopulaçãoTH2 IL-5 - crescimento e
ativação de células B IL-6 - fator de crescimento para células B IL-7 - fator de células do estroma;
fator de crescimento de precursores das células B eT; fator homeostático de célulasT IL-9 - fator
de crescimento para célulasT, B, mastócitos, eosinófilos, neutrófilos e células endoteliais
IL-10 - fator de crescimento e diferenciação das células B IL-12 - expansão da subpopulaçãoTH1;
ativação de células efetoras IL-13 - fator de crescimento e diferenciação das células B; estimula
a produção de IgE; reguladora da expressão de moléculas MHC classes l e II e de RFcell nos
macrófagos TNF-J3 - estimula a função das células efetoras IL 15 - fator de crescimento para
células NK IL 18 - induz IFN-y, GM-CSF, TNF-a em células imunocompetentes IFN-y- ativa
macrófagos, células NK; regula a expressão de moléculas MHC classes l e II; inibor da produção
de IgE induzida por IL-4 ou IL-13

IMUNOSSUPRESORAS

RIL-1ct - regula as atividades da IL-1

TGF-p - antagoniza as respostas dos linfócitos

L-10 - inibe as atividades de célulasTu1

FN-o/p - inibe a produção de IFN-y

CITOCINAS REGULADORAS DA HEMATOPOESE

GM-CSF, G-CSF, M-CSF - fatores estimuladores de colónias Eritropoetina (EPO) - diferenciação

de precursores eritróides

IL-3, SCF, receptor c-kit - regulam o desenvolvimento de células-tronco pluripotenciais

IL-4 - desenvolvimento de mastócitos

IL-5 - diferenciação e proliferação de eosinófilos

IL-6 - diferenciação de células B

IL-7 - diferenciação das células B eT

IL-8 - promove a sobrevivência celular em resposta a citocinas hematopoéticas

IL-11 - eleva a contagem de plaquetas em pacientes recebendo quimioterapia

IL-12 - expande e ativa as células NK em estágio de repouso

IL-15 - expande e ativa as células NK em estágio de repouso

IL-21 - limita a viabilidade de células NK

CITOCINAS PRO-INFLAMATÓRIAS
IL-1,TNF-a, IL-6 - participam na resposta da fase aguda e sinergizam-se para mediar inflamação,
choque e óbito

IL-12 - estimula a sintese de IFN-y pelas célulasT e NK

IL-17 - recruta e ativa neutrófilos de vias aéreas via quimiocinas

IL-18 - induz IFN-y, GM-CSF,TNF-a e regula receptores de quimiocinas

CITOCINAS ANTIINFLAMATÕRIAS

IL-4 - reduz a produção deTNF e IL-1 induzidos por endotoxina

IL-6 - inibe a produção deTNF

IL-10 - suprime as funções dos linfócitos e reduz a produção de citocinas pró-inflamatórias;

atividade antiaterogênica IL-11 - efeito citoprotetor da inflamação na mucosa intestinal, pele e
articulação

IL-13 - regulação negativa das funções dos macrófagos; supressão da produção de citocinas pró-
inflamatórias TGF-p - possui efeitos imunossupressores, inibe a expressão dos genes da IL-1 e
deTNF RIL-1a - compete pela ligação de IL-1 com os seus receptores de superfície celular e
bloqueia os efeitos de RIL-1 RTNFs - receptores solúveis deTNF, pela ligação aoTNF, bloqueiam
a interação deTNF à célula-alvo

Os linfócitos T e B são os únicos com capacidade de reconhecimento antígeno-específico;

imunidade adaptativa.

As células NK são linfócitos que também se originaram de células-tronco hematopoéticas;

acredita-se que tenham um papel na defesa do hospedeiro contra infecções virais, na vigilância
contra tumores e na imunorregulação.

CITOCINAS: proteínas sintetizadas e secretadas pelas células T, B e NK, bem como pelas células
com as quais interagem Várias dessas proteínas receberam a nomenclatura oficial de
interleucinas (ILs).

As citocinas têm a capacidade de atuar de modo autócrino, parácrino ou endó-crino para

promover e facilitar a diferenciação e a proliferação das células do sistema imune.
Desenvolvimento e Diferenciação das Células T

O timo forma-se a partir do ectoderma do terceiro arco branquial e do endoderma da terceira

bolsa branquial com 4 semanas de gestação.

A partir de 7-8 semanas, os rudimentos direito e esquerdo migram em direção caudal e

fundem-se na linha média. A seguir, os precursores das células T transportados pelo sangue a
partir do fígado fetal começam a colonizar o mesênquima peritímico com 8 semanas de
gestação. Estas células precursoras pró-T são identificadas por proteínas de superfície
denominadas CD7 e CD34.

Com 8 e 8,5 semanas, as células CD7+ são encontradas no interior do timo, enquanto algumas
células também expressam concomitantemente CD4, uma proteína presente na superfície das
células T auxiliares maturas (TH), e CD8, uma proteína encontrada nas células citotóxicas
maturas e células NK. Além disso, algumas células apresentam cadeias simples (β, δ ou γ) de
receptores da célula T (TCR), mas nenhuma ainda possui TCR completo.

O TCR maturo é um heterodímero de duas cadeias, α e β ou γ e δ; é co-expressado na superfície

celular com CD 3, um complexo de cinco cadeias polipeptídicas (γ, δ, ε, ζ, η).

Ocorre rearranjo do gene do TCR através de um processo em que grandes blocos não-contíguos
de DNA são emendados juntos. Estes segmentos, conhecidos como V (variável), D (diversidade)
e J (junção), possuem, cada um, uma série de variantes.

Os segmentos VDJ unem-se a uma região constante do gene a, e os segmentos VJ são unidos ao
gene β para completar os genes dos polipeptídios dos receptores. Combinações aleatórias dos
segmentos são responsáveis por grande parte da enorme diversidade dos TCR, permitindo ao
ser humano reconhecer milhões de antígenos diferentes.

O rearranjo dos genes do TCR exige a presença de genes ativadores da recombinase,

conhecidos como RAG-1 e RAG-2, e, possivelmente, outros componentes da recombinase.
O rearranjo dos genes do TCR significa o condicionamento das células pró-T para o
desenvolvimento da linhagem T - isto é, sua transformação em células pré-T. Inicia-se pouco
depois da colonização do timo com células-tronco e

O estabelecimento do repertório das células T começa com 8 a 10 semanas de gestação.

Com 9,5 a 10 semanas, mais de 95% dos linfócitos expressam CD7, CD2, CD4, CD8 e c
(citoplásmico) CD3, enquanto cerca de 30% exibem o antígeno interno do timócito cortical CD1.

Com 10 semanas, 25% dos timócitos exibem TCR αβ. As células Ti αβ+ aumentam gradualmente
em número durante a vida embrionária e representam mais de 95% dos timócitos no período
pós-natal.

Quando os timócitos corticais imaturos começam a expressar TCR, ocorrem processos de

seleção positiva e negativa.

A seleção positiva ocorre por meio da interação de timócitos imaturos (que expressam baixos
níveis de TCR) com antígenos do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) presentes
nas células epiteliais do timo. Em consequência, os timócitos com TCR capazes de interagir com
antígenos estranhos apresentados em antígenos do MHC próprio são ativados e sofrem
maturação. Os timócitos maturos que sobrevivem ao processo de seleção expressam CD4 e são
restritos a antígenos HLA classe II ou expressam CD8 e são restritos a antígenos HLA classe I,
quando interagem com antígenos estranhos apresentados por estas moléculas do MHC.

A seleção negativa ocorre em seguida e é mediada pela interação dos timócitos sobreviventes,
que apresentam altos níveis de expressão de TCR, com peptídios do hospedeiro apresentados
por antígenos classe I ou II do HLA presentes em macrófagos tímicos derivados da medula óssea,
células dendríticas e, possivelmente, células B. Esta interação medeia a morte celular
programada desses timócitos auto-reativos por um processo denominado apoptose. Os
timócitos corticais do feto estão entre as células de divisão mais rápida do organismo; seu
número aumenta em 100.000 vezes dentro de 2 semanas após a chegada das células-tronco ao
timo.
À medida que essas células amadurecem, ocorre o processo de seleção mencionado
previamente e, em consequência, 97% de todos os timócitos corticais sofrem lise. As células
que sobrevivem não são mais duplamente positivas para CD4 e CD8, tornando-se positivas
apenas para um deles quando migram para a medula.

As funções das células T são adquiridas concomitantemente com o desenvolvimento de

linfócitos positivos; entretanto, seu desenvolvimento só se torna completo quando as células
emigram do timo. Estimou-se que uma célula-tronco pluripotencial dá origem a cerca de 3.000
timócitos medulares maturos. Estas células medulares são resistentes aos efeitos líticos dos
corticosteróides.

11 a 12 semanas de vida embrionária: células T começam a emigrar do timo para o baço, os

linfonodos e o apêndice

14 a 15 semanas: para as amígdalas.

Estas células saem do timo através da corrente sanguínea e distribuem-se por todo o organismo,
sendo as maiores concentrações encontradas nas:

áreas paracorticais dos linfonodos,

áreas periarteriolares do baço

ducto torácico

Células tímicas recentes co-expressam as isoformas RCD45A e CD62L (L-selectina) O rearranjo

do locus do TCR durante este processo leva à formação de episomas circulares. Estes círculos
de excisão recombinantes de TCR (R-TCRs) funcionam como sítios para sinalização celular, que
podem ser detectados nas células tímicas recentemente emigradas, enquanto as células T que
se desenvolvem extratimicamente não contêm estes epissomas.

A orientação dos linfócitos para os órgãos linfóides periféricos é determinada pela interação de
uma molécula de adesão da superfície dos linfócitos, a L-selectina, com carboidratos presentes
em regiões especializadas dos vasos sanguíneos dos órgãos linfóides, denominadas vênulas
endoteliais altas.
Com 12 semanas de gestação, as células T já são capazes de proliferar em resposta a lectinas
vegetais, como a fitoemaglutinina (PHA) e a concanavalina A (Con A) e também em resposta às
células alogênicas; na 20a semana de gestação já são encontradas células T ligadas a antígenos.

Os corpúsculos de Hassall (espirais de células epiteliais medulares com diferenciação terminal)

são observados pela primeira vez na medula tímica com 16 a 18 semanas de vida embrionária.

Desenvolvimento e Diferenciação das Células B

Paralelamente à diferenciação das células T, antes de 7 semanas de gestação, inicia-se o

desenvolvimento das células B no fígado fetal.

As células-tronco pluripotenciais CD34 do fígado fetal migram para a medula óssea das
clavículas com 8 semanas de vida embrionária e dos ossos longos com 10 semanas. Foram
definidos estágios de desenvolvimento antígeno-independentes de células B de acordo com
padrões de rearranjo dos genes das imunoglobulinas e das proteínas existentes na superfície
das células.

A célula pró-B é a primeira célula descendente da célula-tronco pluripotencial consignada para

o desenvolvimento da linhagem B; é detectada pela presença de CD34 e CD10 em sua
superfície, e os genes das imunoglobulinas permanecem na linhagem germinativa

O próximo estágio é o da célula pré-pré-B, durante o qual ocorre rearranjo dos genes das
imunoglobulinas; entretanto, não há expressão citoplasmática das cadeias pesadas u. ou da
IgM de superfície (IgMs). Além disso, estas células se caracterizam pela co-expressão de CD34,
CD10, CD19 e CD40 em sua superfície e, um pouco mais tarde, pela presença adicional de CD73,
CD22, CD24 e CD38.

O estágio seguinte é o da célula pré-B; estas células distinguem-se pela expressão das cadeias
pesadas no citoplasma, mas não da IgM de superfície (IgMs), visto que ainda não há produção
de cadeias leves de imunoglobulinas. Continuam a expressar todos os antígenos CD observados
no estágio da célula pré-pré-B, à exceção de CD34 e CD10 (que se perdem); além disso,
expressam CD21.

A seguir, surge o estágio da célula B imatura, durante o qual ocorre expressão da IgMs, devido
ao rearranjo dos genes das cadeias leves, mas não há IgDs. Há perda de CD38, enquanto todos
os outros antígenos CD da célula pré-B persistem.

O último estágio do desenvolvimento antígeno-independente das células B é o da célula B

matura ou virgem, que co-expres-sa IgMs e IgDs. Neste estágio, o CD23 também é adquirido, e
todos os outros antígenos CD presentes nas células B imaturas persistem.

As células pré-B podem ser encontradas no fígado fetal com 7 semanas de gestação;

as células B IgMs+ e IgGs+ são observadas entre 7 e 11 semanas, e

as células B IgDs+ e IgAs+, com 12 a 13 semanas.

Com 14 semanas de vida embrionária, a percentagem de linfócitos circulantes que exibem IgMs
e IgDs é a mesma que a do sangue do cordão umbilical, mas é ligeiramente maior que a
observada no sangue de adultos.

Os estágios de desenvolvimento das células B antígeno-dependentes são os que ocorrem após

a célula B matura ou virgem ser estimulada por um antígeno através de seu receptor de
antígenos (Igs); o resultado consiste na diferenciação da célula e de sua progenitora em células
B de memória Igs+ (CD27) para aquele antígeno em particular e plasmócitos, que sintetizam e
secretam imunoglobulinas específicas para o antígeno, isto é, anticorpos.

Deficiência na ativação induzida pela citidina-deaminase (AID), como encontrada em uma

forma autossômica recessiva de hiper-IgM, pode resultar na falência do mecanismo de
mudança de isotipos de imunoglobulinas, e conseqüentemente, só anticorpos IgM são
sintetizados.

Existem cinco isotipos de imunoglobulinas, definidos por antígenos com única cadeia pesada:
IgM, IgG, IgA, IgD e IgE. A IgG e a IgM, únicos isotipos fixadores de complemento, são as
imunoglobulinas mais importantes no sangue e em outros líquidos corporais internos para a
proteção do organismo contra agentes infecciosos.
A IgM é confinada principalmente ao compartimento intravascular em virtude de seu grande
tamanho, enquanto a IgG é encontrada em todos os líquidos corporais internos.

A IgA é a principal imunoglobulina protetora das secreções externas - aquelas dos tratos
gastrintestinal, respiratório e urogenital -, mas também é encontrada na circulação.

A IgE, presente tanto nos líquidos corporais internos como externos, desempenha importante
papel na defesa do hospedeiro contra parasitas. Entretanto, devido à presença de receptores
de IgE de alta afinidade nos basófilos e mastócitos, a IgE é o principal mediador das reações
alérgicas do tipo imediato.

A importância da IgD ainda não está bem esclarecida.

Também existem subclasses de imunoglobulinas (igualmente definidas por antígenos de única

cadeia pesada, além do antígeno de cadeia pesada específico da classe), incluindo quatro
subclasses de IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 e duas subclasses de IgA: IgA1 e IgA2.

Estas subclasses desempenham diferentes funções biológicas. Assim, por exemplo, a atividade
do anticorpo antipolissacarídio é encontrada predominantemente na subclasse IgG2.

A IgM e a IgE secretoras foram encontradas em abortos desde 10 semanas de gestação e a IgG
a partir de 11 a 12 semanas. Embora estes estágios de desenvolvimento das células B tenham
sido descritos no contexto da ontogenia das células B, é importante reconhecer que o processo
de desenvolvimento das células B a partir de células-tronco pluri-potenciais prossegue por toda
a vida pós-natal.

A despeito da capacidade de os linfócitos B fetais sofrerem diferenciação em células que

sintetizam e secretam imunoglobulinas, os plasmócitos geralmente não são encontrados em
tecidos linfóides do feto até cerca de 20 semanas de gestação e, apenas raramente depois,
devido ao ambiente estéril do útero.

Encontram-se placas de Peyer em números significativos no 5° mês de vida intra-uterina e

detectam-se plasmócitos na lâmina própria com 25 semanas de gestação. Antes do nascimento,
podem surgir folículos primários nos linfonodos, mas os folículos secundários geralmente ainda
não estão presentes.
Um feto humano começa a receber quantidades significativas de IgG materna por via
transplacentária em torno de 12 semanas de gestação; a quantidade aumenta constantemente
até o nascimento, quando o soro do cordão umbilical contém uma concentração de IgG
comparável ou maior que a do soro materno.

A IgG é a única classe de imunoglobulina que atravessa a placenta em quantidades significativas;

todas as quatro subclasses o fazem, porém a IgG2 o faz com menor eficiência. Normalmente,
encontram-se pequenas quantidades de IgM (10% dos níveis do adulto) e alguns nanogramas
de IgA, IgD e IgE no soro do cordão umbilical; como nenhuma destas proteínas atravessa a
placenta, presume-se que sejam de origem fetal. Estas observações levantam a possibilidade de
que certos estímulos antigênicos normalmente atravessam a placenta, provocando respostas,
mesmo em fetos não-infectados. Algumas crianças atópicas, às vezes, apresentam anticorpos
reagínicos contra antígenos, como para a clara de ovo, aos quais não foram expostos durante a
vida pós-natal, sugerindo que a síntese desses anticorpos IgE pode ter sido induzida no feto por
antígenos ingeridos pela mãe.

Desenvolvimento das Células Citotóxicas Naturais (NK)

Observou-se atividade das células NK em células hepáticas de um feto humano com 8 a 11

semanas de gestação.

Os linfócitos NK também se originam de precursores da medula óssea. O processamento tímico

não é necessário para o desenvolvimento das células NK, embora estas células tenham sido
encontradas no timo. São definidas por sua capacidade funcional de medir a citotoxicidade
clássica não-restrita ao MHC.

As células NK também possuem receptores inibidores de destruição (KIRS) que reconhecem

certos antígenos do MHC e inibem a destruição de células alogênicas normais em quatro
padrões específicos de reatividade.

O locus genético que controla estes padrões é diferente dos locí aloantigênicos convencionais
de MHC, embora tenha sido mapeado no cromossomo 6 na região dos genes de MHC classe I.
Ao contrário das células T e B, as células NK não apresentam rearranjo de genes dos receptores
antigênicos durante o seu desenvolvimento. Praticamente todas as células NK expressam CD56
e mais de 90% exibem moléculas CD 16 (FcylII) em sua superfície celular. Outros antígenos CD
encontrados em células NK incluem o CD57 (em 50 a 60% das células), CD7 e CD2 (70 a 90%) e
CD8 (30 a 40%)

Como as células NK compartilham antígenos da superfície com as células T e as células

mielóides, a relação da linhagem das células NK com estas últimas células ainda não está bem
esclarecida. Alguns seres humanos com IDCG e deficiências graves de células T e B apresentam
quantidades abundantes de células NK, enquanto alguns indivíduos que carecem de células NK
podem apresentar desenvolvimento normal das células T e B. Após serem liberadas da medula
óssea, as células NK penetram a circulação ou migram para o baço; existe apenas um número
muito pequeno de células NK nos linfonodos. Em indivíduos normais, as células NK
representam 10% dos linfócitos; esta percentagem com frequência é um pouco menor no
sangue do cordão umbilical.

Interações das Células Imunes

A interação das células imunes é de importância crucial para todas as fases da resposta imune
adaptativa. Em contraste com o receptor de antígeno das células B (Ig), que é capaz de
reconhecer antígenos nativos, o TCR só pode reconhecer peptídios antigênicos processados e
apresentados por moléculas do MHC, como moléculas de antígenos HLA-A, -B e -C (MHC da
classe I) e HLA-DR, -DP e -DQ (MHC classe II), presentes nas células apresentadoras de
antígenos (APCs, antigen-presenting cells).

As moléculas do MHC possuem um sulco na sua estrutura proteica, onde os peptídios se

encaixam.

As moléculas de MHC classe I são encontradas na maioria das células nucleadas do organismo.

As moléculas de MHC classe II são encontradas em macrófagos, células dendríticas e células B.

Os peptídios encontrados no sulco das moléculas HLA classe I provêm de proteínas
normalmente sintetizadas na célula, que são degradadas e inseridas no sulco. Estes peptídios
incluem peptídios virais se a célula for infectada por um vírus.

Os peptídios presentes no sulco das moléculas classe II provêm de antígenos nativos exógenos,
como proteínas de vacinas e de bactérias. Estas proteínas são captadas por APCs (macrófagos,
células dendríticas e células B), degradadas e expressas sobre a superfície celular no sulco de
moléculas HLA classe II. A seguir, o TCR interage com a molécula HLA portadora do peptídio e,
através de sua ligação funcional e física ao complexo CD 3 de moléculas transdutoras de sinais,
emite um sinal para que a célula T produza citocinas, resultando então em ativação e
proliferação das células T.

Duas das principais funções das células T são:

emitir sinais às células B para que produzam anticorpos através da síntese de citocinas e
moléculas de membrana, que atuam como ligantes para moléculas da superfície das células B

destruir células infectadas por vírus ou células tumorais

Para que uma célula T possa desempenhar qualquer uma dessas funções, ela precisa
inicialmente se ligar a uma APC (celula apresentadora de antígeno) ou a uma célula-alvo. Para
que ocorra ligação de alta afinidade das células T às APCs ou células-alvo, várias moléculas nas
células T, além de TCR, ligam-se a moléculas existentes nas APC ou células-alvo.

Por exemplo:

a molécula CD4 existente nas células TH liga-se diretamente a moléculas classe II do MHC nas
APC.

O CD8 nas células T destruidoras liga-se à molécula MHC classe I presente na célula-alvo.

As moléculas CD4 e CD8 estão diretamente envolvidas na regulação da ativação das células T e
estão ligadas intracelularmente à proteína p56 lck tirosina-quinase. A cauda citoplasmática da
molécula CD45 é uma tirosina-fosfatase capaz de regular eventos da transdução de sinais das
células T, devido à demonstração de que a p56 Ick é um substrato para a atividade da CD45-
fosfatase.

Na resposta humoral primária,

o antígeno nativo é levado a um linfonodo que drena a região

captado por células especializadas denominadas células dendríticas foliculares (FDC, follicular
dentritic cells)

apresentado na superfície dessas células

A seguir, as células B virgens que possuem a Igs específica para esse antígeno ligam-se ao
antígeno presente na superfície das FDC.

A célula B transforma-se em um plasmócito produtor de anticorpos:

se a afinidade do anticorpo Igs das células B para o antígeno presente nas FDC for alta o
suficiente

se as células T auxiliares ativadas emitirem outros sinais

Se a afinidade não for alta o suficiente ou se os sinais provenientes das células T não forem
recebidos, a célula B sofrerá lise através do processo de apoptose.

Os sinais emitidos pelas células TH ativadas incluem os das citocinas secretadas (IL-4, IL-5, IL-6 e
IL-13) e aquele de uma molécula de superfície da célula T, CD 154, que, ao contato da célula T
com a célula B, liga-se ao CD40 presente na superfície da célula B.

O CD40 é uma glicoproteína da membrana integral do tipo I expressada nas células B,

monócitos, alguns carcinomas e outros tipos de células. Pertence à família dos receptores do
fator de necrose tumoral (TNF) família receptor para fator de crescimento das células neurais.
As células B sofrem proliferação e iniciam a síntese de imunoglobulinas em consequência da
interação de CD40 presente nas células B com CD 154, frente a determinadas citocinas.

Na resposta imune primária, ocorre geralmente apenas produção de anticorpos IgM, sendo que
a maioria destes anticorpos exibe afinidade relativamente baixa. Algumas células B se
transformam em células B de memória durante a resposta imune primária. Estas células
mudam seus genes de imunoglobulinas, de modo que anticorpos IgG, IgA e/ou IgE de maior
afinidade são formados mediante uma segunda exposição ao mesmo antígeno.

A resposta imune secundária ocorre quando estas células B de memória reencontram aquele
mesmo antígeno. Plasmócitos são formados já na resposta primária; depois, ocorre rápida
produção de um número muito maior de células, com formação de anticorpos IgG, IgA e IgE.

Além disso, alterações genéticas nos genes de imunoglobulinas (mutação somática) resultam
em maior afinidade desses anticorpos. O padrão exato de resposta isotípica aos antígenos varia
segundo o tipo de antígeno e as citocinas presentes no microambiente.

Para que ocorra lise mediada por células NK, a ligação ao alvo é de suma importância. Este
aspecto é exemplificado em seres humanos com mutações do CD 18, ou da cadeia (3 de três
moléculas de adesão diferentes, que também carecem de função NK. Por conseguinte, a ligação
de células NK a seus alvos é facilitada por interações LFA-I-IÇAM.

LINFOPOESE PÓS-NATAL

1) Células T e suas Subpopulações

Embora a percentagem de células T CD3 no sangue do cordão umbilical seja ligeiramente

menor que a observada no sangue periférico de crianças e adultos, as células T estão presentes,
na realidade, em maior número devido ao maior número absoluto de linfócitos em todos os
lactentes normais.

Outra distinção é a razão entre células T CD4 e CD8 que costuma ser maior (3,54: 1) no sangue
do cordão umbilical do que no sangue de crianças e adultos (1,52:1).
Praticamente todas as células T no sangue do cordão apresentam a isoforma CD45RA (sem
contato prévio com antígeno), e o predomínio das células T CD45RA sobre as células T CD45RO
persiste nos primeiros 2 a 3 anos de vida, quando então os números de células que exibem
estas duas isoformas se igualam gradualmente.

As células T auxiliares (TH) podem ser ainda subdivididas de acordo com as citocinas
sintetizadas, após sua ativação.

células TH1 produzem IL2 e IFNγ, que promovem respostas de células T citotóxicas ou
hipersensibilidade tardia

células TH2 produzem IL4, IL5, IL6 e IL13.promovendo a resposta das células B e a sensibilização
alérgica.

As células T do sangue do cordão umbilical têm a capacidade de desenvolver respostas normais

aos dois mitógenos de células T, PHA e Con A, e são capazes de desenvolver uma resposta
leucocitária mista normal.

Recém-nascidos também têm a capacidade de desenvolver respostas das células T

antígenoespecíficas ao nascimento, evidenciada pela acentuada reatividade tuberculínica
dentro de poucas semanas após vacinação com BCG administrado no primeiro dia de vida.
Como os pacientes nos primeiros meses de vida podem ter defeitos graves não reconhecidos
das células T, a maioria dos hospitais atualmente irradia rotineiramente todos os
hemoderivados administrados a lactentes pequenos.

2) Células B e Imunoglobulinas.

Os recémnascidos têm suscetibilidade aumentada a infecções por microrganismos

gramnegativos, pois não receberam anticorpos IgM da mãe, que são opsoninas termoestáveis
contra estes microrganismos.
Os níveis de opsonina termolábil, C3b, também são mais baixos no soro de recém-nascidos do
que em adultos. Tais fatores são provavelmente responsáveis pelo comprometimento da
fagocitose para alguns microrganismos por células polimorfo-nucleares do recém-nascido.

Os anticorpos IgG de origem materna atuam adequadamente como opsoninas termoestáveis

contra a maioria das bactérias Gram-positivas, e os anticorpos IgG contra vírus também
proporcionam uma adequada proteção contra esses agentes. Entretanto, devido à relativa
deficiência da subclasse IgG2, os anticorpos contra antígenos polissacarídios capsulares podem
estar deficientes. Como os prematuros recebem menos IgG materna em comparação com
recém-nascidos a termo, a atividade opsônica do soro ao nascimento é mais baixa para todos
os tipos de microrganismos.

Os linfócitos B estão presentes no sangue do cordão umbilical em percentagem ligeiramente

maior, porém em números consideravelmente mais elevados do que no sangue de crianças e
adultos, refletindo o maior número absoluto de linfócitos observado em todos os lactentes
normais. Todavia, as células B do sangue do cordão umbilical não sintetizam a variedade de
isotipos de imunoglobulinas observada nas células B de crianças e adultos quando estimuladas
com mitógeno de Phytolacca americana (PWM) ou anti-CD40 e IL-4 ou IL-10, produzindo
primariamente IgM, em quantidade muito menor.

Os neonatos começam a sintetizar anticorpos da classe IgM em uma taxa aumentada pouco
depois do nascimento, em resposta à enorme estimulação antigênica de seu novo ambiente. Os
prematuros parecem ser tão capazes quanto os lactentes a termo na formação destes
anticorpos. Cerca de 6 dias após o nascimento, verifica-se uma acentuada elevação das
concentrações séricas de IgM. Esta elevação continua até que sejam alcançados os níveis do
adulto, por volta de 1 ano de idade. O soro do cordão umbilical de recém-nascidos normais
não-infectados não contém IgA detectável.

A IgA sérica é normalmente detectada pela primeira vez em torno do 13 dia de vida; os níveis
aumentam gradualmente no início da infância até atingirem os valores do adulto, entre 6 e 7
anos de idade.

O soro do cordão umbilical contém uma concentração de IgG comparável ou maior que a do
soro materno. A IgG desaparece gradualmente nos primeiros 6 a 8 meses de vida, enquanto a
taxa de síntese de IgG do lactente aumenta (sendo a síntese de IgG l e IgG3 mais rápida que a
de IgG2 e IgG4 no primeiro ano) até que sejam alcançadas as concentrações de IgG do adulto,
que são então atingidas em torno de 7 a 8 anos de idade. A IgG l e a IgG4 são as primeiras a
atingir os níveis do adulto, seguidas da IgG3 com 10 anos de idade e da IgG2 com 12 anos.

O nível total de imunoglobulinas em lactentes geralmente atinge um valor baixo com

aproximadamente 3 a 4 meses de vida pós-natal. Constatou-se que a taxa de formação de IgE
geralmente acompanha a de IgA. Após as três principais imunoglobulinas alcançarem as
concentrações do adulto, os níveis permanecem notavelmente constantes no indivíduo normal.
A capacidade de produzir anticorpos específicos contra antígenos proteicos está intacta ao
nascimento. Todavia, os lactentes normais são incapazes de produzir anticorpos contra
antígenos polissacarídios até 2 anos de idade, a menos que o polissa-carídio seja conjugado a
um transportador proteico, como no caso das vacinas conjugadas contra o Haemophilus
influenzae tipo b (Hib) e Streptococcus pneumoniae.

Células NK:

A percentagem de células NK encontrada no sangue do cordão umbilical costuma ser menor

que a do sangue de crianças e adultos; porém, a contagem absoluta é aproximadamente a
mesma, devido à maior contagem de linfócitos. A capacidade das células NK do sangue do
cordão umbilical de mediar a lise de células-alvo em ensaios de células NK ou ensaios de ADCC
corresponde a cerca de dois terços da capacidade de adultos.

Desenvolvimento dos Órgãos Linfóides:

O tecido linfóide é proporcionalmente menos desenvolvido ao nascimento e sofre rápida

maturação no período pós-natal. O timo é maior em relação ao tamanho do corpo durante a
vida fetal e, ao nascimento, corresponde a aproximadamente dois terços de seu peso maduro,
que é alcançado durante o primeiro ano de vida. Entretanto, o timo atinge a sua maior massa
antes da puberdade e, a seguir, sofre involução gradual.

Com 1 ano de idade, todas as estruturas linfóides estão histologicamente maduras. As

contagens absolutas de linfócitos no sangue periférico também atingem um valor máximo
durante o primeiro ano de vida. O tecido linfóide periférico aumenta rapidamente na lactância
e início da segunda infância. Atinge o tamanho do adulto aproximadamente aos 6 anos de
idade, excede essas dimensões do adulto nos anos pré-puberais e, a seguir, sofre involução à
época puberal. Todavia, o baço aumenta gradualmente durante a maturação e só atinge seu
peso total na idade adulta. O número médio de placas de Peyer ao nascimento corresponde à
metade do número observado no adulto, então aumenta gradualmente até ultrapassar, na
adolescência, o número médio do adulto.

HERANÇAS DE ANORMALIDADES NO DESENVOLVIMENTO DAS CÉLULAS T, B E NK

Descreveram-se mais de 100 síndromes de imunodeficiência. Até recentemente, pouco se sabia

acerca dos problemas fundamentais relacionados com a maioria desses distúrbios. Contudo,
defeitos moleculares específicos foram identificados em mais de um terço dessas doenças. A
maioria é herdada como um caráter recessivo, algumas das quais provocadas por mutações em
genes do cromossomo X e outras por mutações em cromossomos autossômicos.

As bases moleculares dos seis distúrbios de imunodeficiência ligadas ao cromossomo X, que

afetam as células T, B e NK, estão :

imunodeficiência ligada ao X com hiper-IgM

síndrome linfoproliferativa ligada ao X

agamaglobulinemia ligada ao X

IDCG ligada ao X

a síndrome de Wiskott-Aldrich

o modulador essencial do fator nuclear kappa B (NEMO).

Os exemplos dos distúrbios autossômicos incluem:

1) imunodeficiências combinadas devido a anormalidades de enzimas da via de resgate das

purinas, adenosina-desaminase (ADA, codificada por um gene no cromossomo 20ql3-ter) ou
purina-fosforilase nucleosídio (PNP, codificada por um gene no cromossomo 14ql3.1);
2) mutações no gene que codifica a ZAP-70 (localizado no cromossomo 2ql2), uma proteína
tirosina-quinase não pertencente à família src, importante na sinalização das células T;

3) mutações no gene que codifica a Janus quinase 3 (Jak3), o principal transdutor de sinais da
cadeia γ comum de receptores de citocinas (yc). A identificação e a clo-nagem dos genes dessas
imunodeficiências possuem implicações óbvias para a futura terapia gênica das células
somáticas nesses pacientes.

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL E DETECÇÃO DE PORTADORES

É possível estabelecer o diagnóstico intra-uterino das deficiências de ADA e PNP por meio da
análise das enzimas em células amnióticas (frescas ou em cultura) obtidas antes de 20 semanas
de gestação.

O diagnóstico de vários defeitos ligados ao X pode ser estabelecido através da análise direta de
mutações do cromossomo X de células obtidas por coleta de amostra das vilosidades coriônicas
ou por amniocentese de fetos do sexo masculino cujas mães foram identificadas como
portadoras.

O diagnóstico de IDCG com enzimas normais ou outras deficiências graves das células T, de
deficiências de antígenos MHC classe I e/ou II, doença granulomatosa crónica (DGC) ou
síndrome de Wiskott-Aldrich (com base no tamanho das plaquetas) pode ser estabelecido por
meio de testes apropriados do fenótipo ou função em pequenas amostras de sangue obtidas
por fetoscopia com 18-22 semanas de gestação; todavia, este procedimento acarreta um risco
significativo. Os mesmos procedimentos diagnósticos podem ser realizados no sangue de
cordão, mas infelizmente nenhum distúrbio de imunodeficiência é triado em sangue de cordão
umbilical em crianças nascidas nos Estados Unidos ou em outros países.

Os portadores de deficiência de ADA e PNP podem ser detectados através de análises

enzimáticas quantitativas de amostras de sangue. Os portadores de agamaglobulinemia ligada
ao X, IDCG ligada ao X e síndrome de Wiskott-Aldrich podem ser identificados por meio de
técnicas utilizadas para a detecção da inativação não-aleatória do cromossomo X em uma ou
mais linhagens de células sanguíneas ou por análise direta de mutações, se a mutação da
família for conhecida.

PATOLOGIA

DOENÇAS PRIMÁRIAS DA PRODUÇÃO DE ANTICORPOS

De todas as doenças com imunodeficiência primária, as mais frequentes são as que afetam a
síntese de anticorpos.

A ausência seletiva de IgA sérica e secretora é a mais comum.

Os pacientes com deficiência de anticorpos são geralmente identificados pela presença de

infecções de repetição por bactérias encapsuladas ou por uma história de resposta deficiente à
antibioticoterapia

Alguns indivíduos com deficiência seletiva de IgA ou lactentes com hipogamaglobulinemia

transitória podem apresentar poucas infecções ou ausência de infecções.

Algumas vezes, o defeito não está nas células B em si, mas em células T que são necessárias à
função das células B.
AGAMAGLOBULINEMIA LIGADA AO X (ALX OU DOENÇA DE BRUTON)

Os pacientes com agamaglobulinemia ligada ao X possuem defeitos profundos no

desenvolvimento dos linfócitos B, resultando em:

hipogamaglobulinemia grave,

ausência de células B circulantes,

células B ausentes

tonsilas ausentes ou escassas

linfonodos não-palpáveis.

Genética e Patogenia

O gene anormal da ALX foi mapeado em q22 no braço longo do cromossomo X e verificou-se
que ele codifica uma proteína tirosina-quinase das células B, a Btk (tirosina-quinase de Bruton)
necessária para a expansão das células pré-B e sua maturação em células B que expressam Ig de
superfície, mas provavelmente exerce um papel em todos os estágios de desenvolvimento das
células B.

Os portadores são identificados por detecção de inativação não-aleatória do cromossomo X nas

células B ou por análise direta de mutações. O diagnóstico pré-natal de fetos masculinos é
possível por análise direta de mutações, se o defeito é previamente conhecido na família.

A expressão de Btk em células da linhagem mielóide é de interesse, porque os meninos com

ALX muitas vezes apresentam neutropenia durante o curso de uma infecção aguda.

Algumas células pré-B são encontradas na medula óssea; contudo, os linfócitos B do sangue
periférico estão ausentes ou presentes em número muito baixo. Na maioria dos pacientes com
ALX, o percentual de células T está aumentado, a razão entre as subpopulações T é normal e a
função das células T está preservada. O timo evidenciou-se morfologicamente normal em
pacientes submetidos à autópsia.
Quatro defeitos autossômicos recessivos evidenciaram agamaglobulinemia resultante, com
ausência de células B circulantes, incluindo mutações nos genes que codificam:

1) cadeia pesada μ;

2) molécula sinalizadora Iga;

3) uma proteína adaptadora, proteína ligadora da células B (BLNK; B cell linker protein) e

4) cadeia leve λ5/14.1

Manifestações Clínicas

A maioria dos meninos acometidos por ALX permanece assintomática nos primeiros 6 a 9
meses de vida, devido aos anticorpos IgG transmitidos pela mãe.

Depois, adquirem infecções por microrganismos piogênicos extracelulares, como Streptococcus

pneumoniae e Haemophilus influenzae, a menos que recebam antibióticos profiláticos ou
terapia com gamaglobulina.

As infecções causadas por Mycoplasma também são particularmente problemáticas nesses

pacientes.

Em geral, infecções fúngicas crónicas são infreqüentes e a pneumonia por Pneumocystis carinii
raramente ocorre, a menos que exista neutropenia associada.

As infecções virais também costumam ser debeladas normalmente, à exceção dos vírus da
hepatite e enteroviroses. Existem vários exemplos de paralisia após administração da vacina
antipólio, e em mais de 45 pacientes ocorrem infecções crónicas do sistema nervoso central,
eventualmente fatais, causadas por diversos ecovírus.
Essas observações sugerem que os anticorpos, particularmente a IgA secretora, desempenham
um papel principal na defesa do hospedeiro contra os enterovírus, devido à normalidade da
função das células T em pacientes com agamaglobulinemia ligada ao X apresentando essas
infecções persistentes. Deficiência do hormônio de crescimento também foi reportada em
pacientes com ALX.

Deve-se suspeitar do diagnóstico de ALX se forem encontradas:

hipoplasia linfóide ao exame físico (tecido tonsilar mínimo ou ausente e linfonodos não-
palpáveis),

concentrações séricas de IgG, IgA, IgM e IgE bem abaixo do limite de confiança de 95% para
controles da mesma idade e raça

imunoglobulinas totais geralmente < 100 mg/dl.

Os testes para anticorpos naturais contra antígenos polissacarídios dos tipos A e B das hemácias
(isoemaglutininas) e para anticorpos contra antígenos administrados durante programas
habituais de imunização estão anormais nesta doença, enquanto se apresentam normais na
hipogamaglobulinemia transitória da infância.

A citometria de fluxo é um teste importante para demonstrar ausência de células B circulantes,

a qual distingue esta doença da imunodeficiência comum variável.

IMUNODEFICIÊNCIA COMUM VARIÁVEL (IDCV)

É uma hipogamaglobulinemia com fenotipagem normal de células B. É também conhecida

como hipogamaglobulinemia "adquirida", porque o início das infecções ocorre em geral em
idade mais tardia.

Os pacientes com IDCV podem assemelhar-se clinicamente àqueles com ALX.

Os patógenos bacterianos e os tipos de infecções que ocorrem geralmente são idênticos em
ambos os defeitos, porém a meningoencefalite por ecovírus é rara em pacientes com IDCV. Em
contraste com a ALX, a IDCV afeta quase igualmente ambos os sexos, a idade de início é mais
tardia e as infecções são menos graves.

Genética e Patogenia. A maioria destes pacientes, senão todos, não possuem diagnóstico
molecular identificável. IDCV é uma categoria "cesto de lixo" dentro do espectro de
imunodeficiências e consiste em vários defeitos genéticos.

Como as bases moleculares de cada vez mais síndromes de imunodeficiências primárias têm
sido identificadas, é importante considerar a variedade de mutações que pode levar à
hipogamaglobulinemia vista na IDCV, incluindo mutações nos genes da Btk, SH2D1A, CD40L,
CD40, e AID.

IDCV é observada em parentes de primeiro grau de pacientes com deficiência seletiva de IgA, e
alguns pacientes com deficiência de IgA depois desenvolvem pan-hipogamaglobulinemia, é
possível que estas doenças tenham uma origem genética comum.

A elevada incidência de concentrações anormais de imunoglobulinas, auto-anticorpos, doenças

auto-imunes e neoplasias malignas em ambos os tipos de pacientes e em seus familiares
também sugere uma influência hereditária compartilhada. Este conceito é corroborado pela
descoberta de uma alta incidência de deleções do gene C4-A e alelos raros C2 na região da
classe m do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) em indivíduos com deficiência
de IgA ou IDCV, sugerindo que os genes de suscetibilidade residem nesta região do
cromossomo 6.

Acredita-se que fatores ambientais, sobretudo drogas como a fenitoína, D-penicilamina, ouro e
sulfassalazina, possam desencadear a expressão da doença em indivíduos com constituição
genética permissiva.

A despeito do número normal de linfócitos B circulantes e da presença de folículos corticais

linfóides, os linfócitos B sanguíneos de pacientes com IDCV não se diferenciam normalmente
em células produtoras de imunoglobulinas quando estimulados in vitro com mitógeno da
Phytolacca americana (PWM), mesmo quando co-cultivados com células T normais. Entretanto,
estudos demonstraram que as células B de indivíduos com IDCV podem ser estimuladas a
mudar de isotipo e a sintetizar e secretar imunoglobulinas quando estimuladas com anti-CD40 e
IL-4 ou IL-10. Em geral, as células T e suas subpopula-ções estão presentes em percentagens
normais, embora a função das células T esteja diminuída em alguns pacientes.

ManifestaÇÕes Clínicas

As deficiências de imunoglobulinas séricas e anticorpos na IDCV podem ser tão pronunciadas

quanto as da ALX. Os pacientes com IDCV frequentemente apresentam formação de auto-
anticorpos, amígdalas e linfonodos de tamanho normal ou aumentados e em cerca de 25% dos
pacientes há esplenomegalia. A IDCV também pode estar associada a uma síndrome
semelhante ao espru, com ou sem hiperplasia linfóide folicular nodular do intestino; timoma;
alopécia areata; anemia hemolítica; atrofia gástrica; acloridria e anemia perniciosa. Também
ocorrem pneumonia intersticial linfóide, pseudo-linfoma, linfomas de células B, amiloidose e
granulomas não-caseosos semelhantes à sarcoidose no pulmão, baço, pele e fígado. Verifica-se
um aumento de 438 vezes na incidência de linfomas na quinta e sexta década de vida em
mulheres afetadas. Foi reportado que a IDVC pode ser resolvida transitória ou
permanentemente em pacientes portadores da infecção pelo vírus da imunodeficiência
humana adquirida (HW).

DEFICIÊNCIA SELETIVA DE IgA

A ausência isolada ou valor baixo de IgA sérica ou excretora (< 10 mg/dl) é a imunodeficiência
mais comum e bem definida, com uma frequência de 0,33% entre alguns doadores de sangue
aparentemente sadios. Entretanto, também está comumente associada à enfermidade.

Genética e Patogenia.

Como no caso da IDCV, desconhece-se o defeito básico responsável pela deficiência de IgA. Em
ambos os distúrbios, a fenotipagem de células B sanguíneas é normal. A deficiência de IgA às
vezes desaparece espontaneamente após a suspensão do tratamento com fenitoína. A
ocorrência da deficiência de IgA em ambos os sexos e em membros de gerações sucessivas
dentro de famílias sugere uma herança autossômica dominante com expressividade variável.
Este defeito também ocorre comumente em heredogramas que incluem indivíduos com IDCV.
De fato, constatou-se que a deficiência de IgA evolui para a IDCV e o achado de alelos raros e de
deleções de genes de MHC classe III em ambos os distúrbios sugere que os genes de
suscetibilidade para estes dois defeitos podem residir na região da classe III do MHC do
cromossomo 6. Observa-se a deficiência de IgA em pacientes tratados com as mesmas drogas
associadas à IDCV (fenitoína, D-penicilamina, ouro e sulfassalazina), sugerindo que os fatores
ambientais também podem desencadear a expressão desta doença.

Manifestações ClÍnicas

Ocorrem infecções predominantemente nos tratos respiratório, gastrintestinal e urogenital.

muitas vezes apresentam anticorpos IgG contra proteínas do leite de vaca e proteínas séricas
de ruminantes podendo causar resultados falso-positivos em imunoensaios para IgA que
utilizam anti-soros de cabra (mas não de coelho)

as concentrações séricas de outras imunoglobulinas estão normais

uma síndrome semelhante ao espru em adultos com este defeito, que pode ou não responder a
uma dieta isenta de glúten

Os agentes bacterianos responsáveis são os mesmos encontrados em outras síndromes de

deficiência de anticorpos.

Há uma alta incidência de auto-anticorpos, doenças auto-imunes, e a incidência de neoplasia

maligna está aumentada. Estes anticorpos, se forem do isotipo IgE, podem causar reações
anafiláticas graves ou fatais após a administração intravenosa de hemoderivados contendo IgA.
Por este motivo, estes pacientes só devem receber eritrócitos submetidos a cinco lavagens (em
volumes de 200 ml) de doadores normais ou hemoderivados de indivíduos com deficiência de
IgA. A imunoglobulina intravenosa (IGIV, que consiste em 99% de IgG) não está indicada, visto
que a maioria dos pacientes com deficiência de IgA produzem normalmente anticorpos IgG.
Além disso, muitas preparações de IGIV contêm IgA em quantidade suficiente para provocar
reações anafiláticas.

HIPOGAMAGLOBULINEMIA TRANSITÓRIA DA INFÂNCIA

Após o nascimento, os níveis de anticorpos séricos IgG em um neonato diminuem com o

declínio dos anticorpos oriundos da mãe, atingindo um nadir aos 3 a 4 meses de idade e, então,
sobem à medida que a própria produção de IgG do lactente aumenta gradualmente. A
hipogamaglobulinemia transitória da infância (HTI) é o prolongamento da
hipogamaglobulinemia fisiológica após 6 meses de idade. Os linfócitos B e T estão presentes em
números normais e a função dos linfócitos T é normal. Ao contrário de pacientes com ALX ou
IDCV, os pacientes com HTI sintetizam normalmente anticorpos dirigidos contra os
polissacarídios A e B dos eritrócitos humanos (isoemaglutininas) e contra os toxóides diftérico e
tetânico, geralmente em torno de 6 a 11 meses de idade, bem antes da concentração de
imuno-globulinas se normalizar. Esta condição provavelmente representa os extremos da
variabilidade normal do sistema imune. Os pacientes com HTI podem ter uma frequência
aumentada de otites médias e sinusites, mas as infecções não ameaçam à vida e respondem à
terapia antimicrobiana apropriada. A terapia com IGIV não está indicada nesta condição.

DEFICIÊNCIA DE SUBCLASSES DE IgG

Alguns pacientes apresentam deficiências de uma ou mais das quatro subclasses de IgG, apesar
das concentrações séricas normais ou elevadas de IgG total.

A maioria dos pacientes com ausência ou concentrações muito baixas de IgG2 apresenta
também deficiência de IgA. Outros pacientes com deficiência de IgG2 exibem um padrão
evolutivo de imunodeficiência, como a IDCV, sugerindo que a presença da deficiência de
subclasses de IgG possa constituir um marcador de disfunção imune mais generalizado. E difícil
avaliar o significado biológico das numerosas deficiências moderadas de subclasses de IgG,
sobretudo pelo fato de a determinação laboratorial das subclasses de IgG ser problemática. A
questão mais relevante é a capacidade do paciente de produzir anticorpos específicos contra
antígenos proteicos e polissacarídios, visto que ocorrem deficiências profundas de anticorpos
antipolissacarídios mesmo na presença de concentrações normais de IgG2. Não se deve
administrar IGIV a pacientes com deficiência de subclasses de IgG, a menos que tenham
deficiência comprovada de anticorpos contra uma ampla série de antígenos.

DELEÇÕES DE CADEIAS PESADAS E LEVES DAS IMUNOGLOBULINAS

Alguns indivíduos totalmente assintomáticos apresentam ausência total de IgG l, IgG2, IgG4
e/ou IgA l devido a delações gênicas. Estas anormalidades foram descobertas casualmente em
16 indivíduos, dos quais 15 não apresentavam nenhuma história de suscetibilidade a infecções.
Os anticorpos de todos os outros isotipos são produzidos em quantidades normais. Estes
pacientes ilustram a importância de avaliar a formação de anticorpos específicos antes de se
instituir a terapia com IGIV em pacientes com deficiência de subclasses de IgG.

SÍNDROME DA HIPER-lgM

A síndrome da hiperIgM é heterogénea geneticamente. Mutações causais foram identificadas

em dois genes do cromossomo X, os genes do ligante CD40 e NEMO, e dois genes no
cromossomo autossômico: o gene do AID no cromossomo 12 e o gene do CD40 no cromossomo
20. Aspectos clínicos distintos permitem presumir o reconhecimento do tipo de mutação nestes
pacientes, levando assim à escolha apropriada da terapia. Contudo, todos estes pacientes
devem ser submetidos à análise molecular para assegurar qual o gene afetado, com o intuito de
aconselhamento genético, detecção de portadores e terapia definitiva.

HIPERLGM LIGADA AO X DEVIDO À MUTAÇÃO NO GENE DO LIGANTE CD40 (CD154)

Meninos com esta síndrome têm níveis séricos muito baixos de IgG e IgA, com concentração de
IgM policlonal usualmente normal ou elevada, tonsilas pouco desenvolvidas, linfonodos
impalpáveis e muitas vezes neutropenia acentuada.

Genética e Patogenia. As células B de meninos com defeito no ligante CD40 são capazes de
sintetizar não somente IgM, mas também IgA e IgG quando cocultivados com a linhagem de
células T indutoras da mudança isotípica ("switch"), indicando que as células B são normais
nestas condições e que o defeito está nas células T. O gene anormal está localizado no Xq26, e
o produto gênico, CD 154, é o ligante para CD40, o qual está presente nas células B e nos
monócitos. O CD 154 é regulador para células T ativadas. Pacientes do sexo masculino com
mutações no CD 154 em células T CD4 ativadas apresentam inabilidade para sinalizar às células
B a fim de que estas possam realizar a mudança de isotipo; estas células produzem somente
IgM. A falência das células T na interação com as células B através do complexo receptorligante
também causa a falência da regulação das células B e de CD80 e CD86 da superfície de
monócitos que interagem com o CD28/CTLA4 nas células T, resultando na falência da
comunicação entre as células do sistema imune. A falência da interação das moléculas destas
vias resulta em propensão para sinalização das células T imunotolerantes e reconhecimento
defeituoso de células tumorais. Mais de 73 pontos de mutações distintos ou deleções no gene
que codifica o CD 154 foram identificados em 87 famílias não relacionadas, evidenciando saltos
de leitura de fragmentos gênicos, códons de interrupção prematura e substituições de
aminoácidos, muitos dos quais encadeados no domínio com homologia para o Fator de Necrose
Tumoral (TNF) localizado na região carboxiterminal.

Manifestações Clínicas.

Meninos com defeitos no ligante CD40 possuem:

tonsilas pequenas

linfonodos impalpáveis

tornam-se sintomáticos durante o primeiro ou segundo ano de vida

infecções piogênicas de repetição, incluindo otites médias, sinusites, pneumonias e tonsilites

A histologia dos linfonodos mostra:

formação central germinal abortiva,

grave depleção

anormalidades fenotípicas das células dendríticas foliculares

possuem número normal de linfócitos B circulantes

têm marcada suscetibilidade à pneumonia por P. Carinii

geralmente muito neutropênicos

células T circulantes estão também presentes em número normal

as respostas in vitro a mitógenos são normais

função diminuída de células T antígenoespecíficas

RISCOS:

infecções oportunistas como pneumonia por P. Carinii,

incidência aumentada de lesões extensas de verruga vulgaris,

enterites por Cryptosporidium

doença hepática subsequente

malignidade.

Devido ao prognóstico ruim, o tratamento de escolha é o transplante de medula óssea

HLAidêntico durante os primeiros anos de vida. O tratamento alternativo para esta condição é a
infusão mensal de IGIV. Em alguns pacientes com neutropenia grave o uso de GCSF mostrouse
benéfico.

HIPER-LGM LIGADA AO X DEVIDO A MUTAÇÕES NO GENE QUE CODIFICA A DEFICIÊNCIA DO

MODULADOR ESSENCIAL DO FATOR NUCLEAR KB (NFKB) (NEMO OU IKKY)

Esta é uma síndrome recentemente reconhecida, caracterizada clinicamente por

imunodeficiência associada à displasia anidrótica ectodérmica (EDAID) no sexo masculino.

Esta condição resulta da mutação no gene da IKBKG, na posição 28q do cromossomo X, que
codifica para o modulador essencial do fator nuclear KB (NFKB): NEMO. Mutações com perda
de função de linhagem germinativa causam condição de incontinentia pigmenti em mulheres e
são letais em fetos masculinos.

Mutações na região que codifica IKBKG estão associadas à EDAID. A imunodeficiência é variável,
sendo que a maioria dos pacientes demonstra resposta humoral falha aos antígenos de
polissacarídios. No entanto, alguns pacientes com EDAID têm hiperIgM. Inibidores
farmacológicos da ativação do NFKB têm demostrado regular negativamente o RNAm do CD
154 e os níveis de proteína, sugerindo o mecanismo de hiperIgM nesta condição.

Pacientes com hiperIgM e com este defeito podem ser facilmente reconhecidos devido à
presença de displasia ectodérmica.
HIPERLGM AUTOSSÔMICA RECESSIVA DEVIDO A MUTAÇÕES NO GENE DA CITIDINA DEAMINASE
DEPENDENTE DE ATIVAÇÃO (AID)

Não só pacientes do sexo masculino com hiperIgM apresentam mutações no gene que codifica
CD154 ou NFKB. Há vários exemplos em mulheres, indicando que esta condição tem outras
causas.

Genética e Patogenia

Pacientes com hiper-IgM autossômica geralmente:

apresentam números normais de linfócitos B circulantes

não são capazes de promover a mudança de isotipo de células secretoras de IgM para células
secretoras de IgG, IgA e IgE

quando as células B são cultivadas in vitro, elas espontaneamente secretam grandes

quantidades de IgM, mas esta não é aumentada pela adição de IL4 ou anti-CD40 e IL4 ou outras
citocinas.

há uma anormalidade intrínseca de células B.

mutações no gene do cromossomo 12pl3 que codifica a citidina deaminase dependente de

ativação (AID), uma enzima editora de RNA especialmente expressa em células B germinativas
centrais.

falha da diferenciação terminal das células B, impedimento da mudança (switching) de isotipos

de imunoglobulinas e ausência da hipermutação somática do gene de imunoglobulina.

os pacientes com mutação da AID têm hiperplasia linfóide devido ao aumento da formação
germinal central, apesar de defeituosa.

Manifestações Clínicas.
concentrações séricas de IgG, IgA e IgE são muito baixas

a concentração sérica de IgM em pacientes com hiperIgM autossômica recessiva encontrase em

geral muito elevada e policlonal.

Pacientes com mutações da AID têm geralmente mais idade no início do quadro, não
apresentam maior suscetibilidade à pneumonia por P. carinii, frequentemente apresentam
isoemaglutininas, e são menos propensos à neutropenia, a menos que haja uma autoimune.

Com o diagnóstico precoce e infusões mensais de IGIV, assim como com adequado manejo das
infecções com antibióticos, os pacientes com mutações da AID geralmente apresentam um
curso mais benigno do que os meninos com defeito do ligante CD40.

HIPERLGM AUTOSSÔMICA RECESSIVA DEVIDO A MUTAÇÕES NO CD40

Pacientes com hiperIgM autossômica recessiva foram recentemente identificados por falharem
na expressão do CD40 na superfície das células B, resultando de mutações no gene para o CD40.
CD40 é uma glicoproteína integral de membrana do tipo I codificada por um gene presente no
cromossomo 20, pertencente à superfamília dos receptores do TNF e do fator de crescimento
neural.

É expressa em células B, macrófagos, células dendríticas e alguns outros tipos celulares.

Mutações no gene do CD40 causam a forma de hiper-IgM autossômíca recessiva que é
clinicamente indistinguível da hiper-IgM resultante do defeito do ligante CD40 (CD154) ligado
ao X. No entanto, em contraste com o defeito do ligante CD40, as células B são intrinsecamente
anormais e não promovem mudança idiotípica na condição autossômica recessiva. As células T
são normais, exceto pelo fato de não regularem a expressão do CD80 e CD86 em células B e
macrófagos para interagirem com CD28/CTLA4 em células T.

DOENÇA LINFOPROLIFERATIVA LIGADA AO X

A doença linfoproliferativa ligada ao X (LPX), também denominada doença de Duncan (em

homenagem à família na qual foi descrita pela primeira vez), tem um caráter recessivo ligado ao
X e caracteriza-se por uma resposta imune inadequada à infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV).

Genética e Patogenia.
O gene defeituoso na LPX foi localizado no Xq25, clonado e inicialmente nomeado como SAP
(proteína associada a SLAM), mas é atualmente oficializado como SH2D1A. SLAM (molécula
sinalizadora da ativação de linfó-citos) é uma molécula de adesão reguladora das células T e B
em uma infecção ou outro estímulo. A SH2D1A é altamente expressa em timócitos, linfócitos T
periféricos e células NK, com uma expressão pré valente em células Thl; sua presença em
linfócitos B não está definida. Portanto, apesar da deficiência de anticorpos estar
frequentemente presente, trata-se de defeito em células T e NK. SH2D1A compete com SHP-2
pela ligação ao SLAM e é também uma molécula com função regulatória. Em pacientes com LPX,
a ausência da SH2D1A pode levar a uma resposta imune citotóxica descontrolada de células T
em vigência de infecção por EBV. A proteína SH2D l A associa-se a 2B4 nas células NK; portanto,
o impedimento se-letivo das células NK mediado por 2B4 também contribui para a
imunopatologia da LPX.

Manifestações Clínicas. Os meninos afetados são normais até adquirirem a infecção por EBV. A
média de idade à apresentação é abaixo de 5 anos de idade.

Há 3 fenótipos clínicos principais:

1) fulminante, geralmente fatal, mononucleose infecciosa (50% dos casos);

2) linfomas, predominantemente envolvendo as células de linhagem B (25%)

3) hipogamaglobulinemia adquirida (25%)

Há uma piora marcante na produção de anticorpos contra o antígeno nuclear do EBV (EBNA),
enquanto os títulos de anticorpos contra o capsídio virai abrangem desde ausência até níveis
marcadamente elevados. A LPX tem, em geral, um prognóstico desfavorável, sendo que 70%
dos meninos afetados vão a óbito até os 10 anos de idade.

Somente 2 pacientes com LPX são conhecidos por terem sobrevivido além dos 40 anos de idade.
A menos que haja história familiar conhecida de LPX, o diagnóstico precoce antes do início das
complicações é difícil, porque os indivíduos afetados são assintomáticos inicialmente.
É possível identificar meninos afetados nas famílias acometidas por meio da análise da mutação
antes que eles desenvolvam a infecção primária por EBV. Aproximadamente metade do
limitado número de pacientes com LPX que receberam transplantes de medula óssea não-
fracionada de doadores HLA-idênticos relacionados ou não-relacionados está ainda
sobrevivendo sem sinais da doença.

Dois heredogramas foram reportados, nos quais meninos, em um braço de cada heredograma,
foram diagnosticados com imunodeficiência comum variável (IDCV), enquanto aqueles de outro
braço tiveram mononucleose infecciosa fulminante. Os membros da família com IDCV nunca
apresentaram história de mononucleose infecciosa. No entanto, todos os membros afetados de
cada heredograma tiveram a mesma mutação SH2D1A, apesar dos diferentes fenótipos clínicos.
Porque a mutação da SH2D1A foi a mesma, mas o fenótipo variou entre estas famílias, a LPX
deve ser considerada em todos os meninos com diagnóstico de IDCV, particularmente se
houver mais de um membro menino na família com este fenótipo.

Tratamento dos Defeitos de Células B

Exceto para o defeito de ligante de CD40 e LPX, para os quais o transplante de medulla óssea é
recomendado, o uso criterioso de antibióticos e a administração regular de anticorpos
constituem os únicos tratamentos eficazes para os distúrbios das células B.

A forma mais comum de terapia de reposição é com IGIV. A deficiência geral de anticorpos deve
ser cuidadosamente documentada antes da instituição deste tratamento. A base racional do
uso desses preparados consiste em fornecer os anticorpos ausentes, sem elevar a concentração
sérica de IgG ou de suas subclasses. O desenvolvimento da IGIV segura e eficaz foi um avanço
importante no tratamento dos pacientes com graves deficiências de anticorpos, apesar de seu
elevado custo e difícil disponibilidade.

Quase todas as preparações comerciais são isoladas de plasma normal pelo método de Cohn
por fracionamento em álcool ou uma modificação deste. A fração II de Cohn é então tratada
para remover agregados de IgG. Outros agentes estabilizantes, como açúcares, glicina e
albumina, são adicionados para evitar a reagregação e proteger as moléculas de IgG durante a
liofilização.

O HIV é inativado pelo etanol utilizado na preparação de imunoglobulina sérica imune;

adiciona-se ainda um solvente/detergente para inativar os vírus das hepatites B e C. A maioria
dos lotes comerciais é produzida a partir de plasma obtido de mais de 60.000 doadores,
portanto contém um amplo espectro de anticorpos. Cada pool deve conter níveis adequados de
anticorpos contra antígenos de várias vacinas, como tétano e sarampo. Entretanto, não há
nenhuma padronização baseada em títulos de anticorpos contra os microrganismos
clinicamente mais relevantes, como Streptococcus pneumoniae ou Haemophilus influenzae
tipo b.

As preparações de IGIV disponíveis nos Estados Unidos apresentam eficácia e segurança

semelhantes. Houve rara transmissão do vírus da hepatite C no passado, mas o potencial de
transmissão de vírus C foi resolvido através do tratamento adicional utilizando-se a mistura
solvente/detergente orgânica na sua preparação. Nenhum caso de transmissão de HIV por
qualquer uma dessas preparações foi documentado.

A IGIV, na dose de 400 mg/kg/mês, produz níveis de IgG próximos à faixa normal. Podem
ocorrer reações sistémicas a IGIV, porém raramente são reações anafiláticas verdadeiras.
Entretanto, em pacientes com IDCV ou deficiência de IgA podem ocorrer reações anafiláticas
provocadas por anticorpos IgE do paciente contra a IgA presente na preparação de IGIV. Todos
os casos recém-diagnosticados de IDCV devem ser submetidos à triagem para anticorpos anti-
IgA antes de iniciar a terapia com IGIV. Se for detectada a presença de anticorpos, ainda é
possível instituir a terapia com IGIV utilizando-se lotes cuidadosamente triados de IGIV que
quase não contém IgA (Gamma-gard S/D, Baxter).

DOENÇAS PRIMÁRIAS DA IMUNIDADE CELULAR

Em geral, os pacientes com defeitos na função das células T apresentam infecções ou outros
problemas clínicos que cursam com maior gravidade do que aqueles observados em pacientes
com deficiências de anticorpos. Estes indivíduos raramente sobrevivem após a primeira ou
segunda infância. Os produtos de genes defeituosos associados a algumas doenças primárias de
células T foram identificados.

O transplante de tecido tímico ou de irmão com histocompatibilidade (MHC compatível), ou

transplante parental haploidêntico de medula óssea são ainda os tratamentos de escolha para
pacientes com deficiências fatais de células T.
HIPOPLASIA TÍMICA (SÍNDROME DE DiGEORGE)

DEFINIÇÃO: dismorfogênese da 3a e 4a bolsa faríngea durante o início da embriogênese, com

consequente hipoplasia ou aplasia do timo e das glândulas paratireóides.

anomalias dos grandes vasos (arco aórtico direito)

atresia esofágica

úvula bífida

cardiopatias congénitas (defeitos de septo conotruncai, atrial e ventricular)

lábio superior afinado

hipertelorismo

inclinação antimongolóide dos olhos

hipoplasia mandibular

baixa implantação de orelhas frequentemente chanfradas

Em geral, o diagnóstico é inicialmente sugerido por convulsões hipocalcêmicas durante o

período neonatal. Observam-se características faciais semelhantes e lesões cardíacas
conotruncais na síndrome alcoólica fetal.

Genética e Patogênese.

afeta ambos os sexos.

a ocorrência familiar da síndrome é rara,

acredita-se que o defeito não seja hereditário.

Entretanto, foram encontradas microdeleções de sequências específicas do DNA no

cromossomo 22q11 .2, a região cromossômica de DiGeorge (DGCR), que está presente em mais
de 95% dos casos. Vários genes suspeitos foram identificados nesta região. Parece haver um
excesso de deleções de 22q11.2 de origem materna. Genotipagem pela reação em cadeia de
polimerase (PCR) de marcadores do DNA microssatélites localizados na região comumente
deletada permite a detecção rápida de tais microdeleções.
Observam-se semelhanças entre a síndrome de DiGeorge, a síndrome velocardiofacial (VCFS) e
a síndrome da anomalia de face conotruncal (CTAFS), pois as três apresentam defeitos
cardíacos conotruncais e deleções em 22q.

A síndrome CATCH 22 (defeito Cardíaco, fácies Anormal, hipoplasia Tlmica, fenda palatina [Cleft
em inglês], hipocalcemia) inclui o amplo espectro clínico dos distúrbios com deleções de
22q11.2. Outras deleções associadas às síndromes de DiGeorge e velocardiofacial foram
identificadas no cromossomo 10p13.

As concentrações de imunoglobulinas séricas são geralmente normais, mas os níveis de IgA

podem encontrar-se diminuídos e de IgE elevados.

As contagens absolutas de linfócitos são, em geral, moderadamente baixas para a idade.

As contagens de células T CD 3+ são variavelmente diminuídas, correspondendo ao grau de

hipoplasia tímica

a percentagem de células B está aumentada.

As respostas linfocitárias a estímulos mitogênicos encontram-se ausentes, reduzidas ou

normais, dependendo do grau de deficiência tímica.

O tecido tímico, quando presente, contém os corpúsculos de Hassall, densidade normal de

timócitos e distinção corticomedular.

Os folículos linfóides estão geralmente presentes, mas as áreas paracorticais dos linfonodos e
as regiões timodependentes do baço evidenciam variáveis graus de depleção.

Manifestações Clínicas. Um grau variável de hipoplasia do timo e de glândulas paratireóides é

mais frequente do que a aplasia total.

Estabelece-se o diagnóstico da síndrome de DiGeorge parcial em crianças com hipoplasia

variável; estes pacientes podem apresentar poucos problemas relacionados com infecções e
crescimento normal.
Os pacientes com síndrome de DiGeorge completa assemelham-se aos que apresentam
imunodeficiência combinada grave (IDCG) quanto a sua suscetibilidade a infecções por
microrganismos de baixa patogenicidade ou oportunistas, incluindo fungos, vírus e
Pneumocystis carinii, bem como doença enxertoVOTMshospedeiro (DEVH) em consequência a
transfusões de sangue não irradiado.

Tratamento. A imunodeficiência observada na síndrome de DiGeorge completa tem sido

corrigida através de

transplante de tecido tímico

transplante de medula óssea não-fracionada de irmão HLA idêntico

EXPRESSÃO DEFEITUOSA DO COMPLEXO RECEPTOR DA CÉLULA TCD3 (TICD3)

O primeiro tipo deste distúrbio foi descrito em dois irmãos do sexo masculino de uma família
espanhola. O primogénito apresentou infecções graves e morreu com 31 meses de vida em
consequência de anemia hemolítica autoimune e pneumonia virai.

Os linfócitos responderam inadequadamente in vitro a mitógenos e a anti-CD3, não formando

células T citotóxicas quando estimulados. Entretanto, a resposta de anticorpos a antígenos
proteicos foi normal, indicando uma função normal das células T auxiliares.

O irmão de 12 anos de idade era sadio, mas quase não tinha células T portadoras de CD3 e
apresentava deficiência de IgG2, igual ao irmão. O defeito nesta família é devido a mutações na
cadeia CD3e.

O segundo tipo deste distúrbio foi diagnosticado em um menino francês de 4 anos de idade
com pneumonia e otites médias de repetição por Haemophilus influenzae no início da vida, mas
que atualmente se encontra com boa saúde. Este menino apresenta defeito parcial na
expressão de TÍCD3, de modo que a percentagem de células CD 3+ corresponde à metade do
nível normal, enquanto o grau de expressão está acentuadamente reduzido. Suas células T não
proliferam em resposta a antiCD3 ou antiCD2, tampouco expressam o receptor IL2 ou exibem
influxo de cálcio normal após esses tipos de tratamento. Entretanto, estas células T respondem
normalmente à estimulação com antiCD28 ou antígenos, como o toxóide tetânico. Mostrou-se
que o defeito resulta de duas mutações independentes do gene de CD3e, levando a uma
síntese defeituosa das cadeias de CD3e e impedindo a associação e expressão normal do
complexo RCT/CD3 na membrana.

PRODUÇÃO DEFICIENTE DE CITOCINAS

Somente alguns defeitos de produção de citocinas são conhecidos.

1) incapacidade seletiva de produzir IL2. Nos dois casos descritos, os pacientes apresentavam
infecções graves de repetição na lactância. Verificou-se a presença do gene da IL2 em ambos,
porém nenhuma mensagem ou proteína de IL2 era sintetizada. As outras citocinas de células T
são produzidas normalmente.

2) O outro tipo de defeito foi observado em somente um lactente que também apresentava
infecções graves de repetição e crescimento deficiente. Exibia transcrição defeituosa de vários
genes de linfocinas, incluindo a IL2, EL3, IL4 e IL5, possivelmente devido à ligação anormal do
fator nuclear das células T ativadas (NFAT1) a elementos de resposta nos promotores de IL2 e
IL4. Esta paciente foi tratada com IL2 recombinante, obtendo alguma melhora clínica.

3) A IL12, que é produzida por células apresentadoras de antígenos ativadas, promove o

desenvolvimento de resposta Thl e é um potente indutor da produção de IFN-gamma pelas
células T e NK (natural killer).

Uma criança com infecções ocasionadas por bacilos Calmette-Guérin e Salmonella enteritidis
apresentava uma extensa deleção homozigótica na subunidade p40 do gene da IL12, impedindo
a expressão funcional da citocina IL12 p70 pelas células dendríticas ativadas e por fagócitos.
Conseqüentemente, a produção de IFN-gamma pêlos linfócitos desta criança foi marcadamente
deficiente. Isto sugere que a IL12 é essencial para a imunidade protetora contra bactérias
intracelulares como Mycobacterium e Salmonella.

DEFEITOS DA ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T

Estes distúrbios se caracterizam pela presença de números normais ou elevados de células T

circulantes, aparentemente normais, mas que são incapazes de proliferar ou produzir citocinas
em resposta à estimulação com mitógenos, antígenos ou outros sinais apresentados ao
receptor de antígeno da célula T (TCR), devido à transdução defeituosa de sinal do TCR para as
vias metabólicas intracelulares. Estes pacientes apresentam problemas semelhantes aos
observados em indivíduos com outras deficiências de células T e alguns pacientes com defeitos
graves na ativação das células T assemelhamse clinicamente a pacientes com IDCG.

LINFOCITOPENIA CD8 DEVIDA A MUTAÇÕES NO GENE QUE CODIFICA A PROTEÍNA 70

ASSOCIADA À ZETA

Pacientes com este defeito da ativação de células T apresentam, durante a lactância, infecções
graves, repetidas e frequentemente fatais.

A maioria dos casos relatados ocorreu em menonitas.

Estes pacientes apresentam contagens normais ou elevadas de células B circulantes e

concentrações baixas a elevadas de imunoglobulinas séricas. Seus linfócitos circulantes exibem
expressão normal dos antígenos de superfície CD 3 e CD4 das células T, enquanto as células CD8
estão quase totalmente ausentes.

Estas células não respondem a mitógenos, a células alogênicas in vitro e não conseguem
produzir linfócitos T citotóxicos. Por outro lado, a atividade das células NK é normal. O timo de
um paciente exibiu arquitetura normal com números normais de timócitos positivos para
CD4:CD8, mas com ausência de timócitos positivos apenas para CD8. Este distúrbio decorre de
mutações no gene que codifica a proteína 70 associada à zeta (ZAP70), uma proteína tirosina-
quinase não pertencente à família src, importante na sinalização das células T, a qual se localiza
no cromossomo 2ql2.

A razão da presença de números normais de células T duplamente positivas para CD4:CD8 é

porque os timócitos são capazes de utilizar o outro membro da mesma família da
tirosinaquinase, Syk, a fim de facilitar uma seleção positiva. Os níveis de Syk são quatro vezes
maiores nos timócitos do que nas células T periféricas, possivelmente explicando a ausência de
resposta normal das células T CD4 circulantes.

DEFICIÊNCIA DA P56 LCK

Um lactente do sexo masculino, de 2 meses de idade, que apresentou infecções bacterianas,
virais e fúngicas é linfopênico e hipogamaglobulinêmico. As células B e NK estavam presentes,
mas havia um número baixo de células T CD4+.

A resposta a mitógenos era variável.

As células T não expressaram a ativação de marcador CD69 quando estimuladas pelo receptor
de célula T, mas o fizeram após estimulação com acetato miriástico forbol e cálcio
ionofosforado, sugerindo um defeito de sinalização proximal. Estudos moleculares mostraram
uma via alternativa de transcrição para p56 kk sem o domínio quinase.

IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS COMBINADAS

(DE ANTICORPOS E CELULARES)

Os pacientes com defeitos combinados de síntese de anticorpos e de imunidade celular

apresentam infecções graves, frequentemente por microrganismos oportunistas que, na
ausência de transplante de medula óssea no início da vida, levam a óbito na primeira ou
segunda infância.

Estes são defeitos raros; no entanto, suas incidências reais são desconhecidas devido à ausência
de métodos de triagem para quaisquer destes defeitos durante a infância.

É possível que muitas crianças faleçam sem terem sido diagnosticadas. Foram identificados os
produtos gênicos defeituosos de muitas imunodeficiências combinadas.

I) Imunodeficiência Combinada Grave (IDCG ou SCID)

As síndromes de IDCG são causadas por diferentes mutações genéticas que acarretam a
ausência de toda a função imune adaptativa e, em muitos casos, ausência de células NK. Os
pacientes com este grupo de distúrbios apresentam a mais grave de todas as imunodeficiências
conhecidas.
Patogenia

Em geral, os pacientes com IDCG apresentam um timo muito pequeno (< 1 g) que geralmente
não desce do pescoço, contém poucos timócitos e carece de distinção corticomedular e
corpúsculos de Hassall.

O epitélio tímico parece ser histologicamente normal.

As áreas folícular e paracortical do baço mostram depleção de linfócitos.

Os linfonodos, amígdalas, adenóides e placas de Peyer estão ausentes ou pouco desenvolvidos.

Manifestações Clínicas

Os lactentes acometidos apresentam-se nos primeiros meses de vida com diarreia, pneumonia,
otite média, sepse e infecções cutâneas.

O crescimento pode ser normal inicialmente, mas o emagrecimento extremo costuma sobrevir
após o início da diarreia e das infecções.

Infecções persistentes por microrganismos oportunistas como a Cândida albicans, P. carinii,

varicela, sarampo, parainfluenza 3, CMV, vírus Epstein-Barr (EBV), adenovírus e bacilo de
Calmette-Guérin (BCG) levam ao óbito. Os lactentes acometidos também não têm capacidade
de rejeitar tecido estranho e, portanto, correm risco de apresentar doença do enxerto-versus-
hospedeiro por células T imunocompetentes maternas que atravessarem a placenta ou por
linfócitos T de produtos sanguíneos não irradiados previamente ou de medula óssea
alogenética.

Os lactentes com IDCG apresentam:

linfopenia (< 2.000/ mm3), que está presente ao nascimento, indicando que o distúrbio pode
ser diagnosticado em todos os lactentes afetados se hemogramas e contagens diferenciais de
leucócitos fossem realizados rotineiramente em todas as amostras de sangue do cordão
umbilical.

ausência de respostas proliferativas de linfócitos a mitógenos, antígenos e células alogênicas in

vitro.

pacientes com deficiência de adenosina desaminase (ADA) apresentam as contagens absolutas

de linfócitos mais baixas, em geral inferiores a 500/mm3.

As concentrações de imunoglobulinas séricas estão diminuídas ou ausentes e não ocorre

formação de anticorpos após imunização.

Análises das populações e subpopulações de linfócitos demonstram fenótipos diferentes para

as diversas formas genéticas de IDCG. As células T são extremamente baixas ou ausentes em
todos os tipos; quando presentes, na maioria dos casos são células T maternas de origem
transplacentária.

Tratamento

Esta é uma emergência pediátrica verdadeira.

A menos que se realize reconstituição imunológica através de um transplante de medula óssea,

o óbito costuma ocorrer no 12 ano de vida e quase sempre antes do fim do 22 ano.

Se a IDCG for diagnosticada ao nascimento ou no primeiro trimestre de vida, há sucesso em

95% dos casos tratados com células pluripotenciais de medula óssea HLA-idêntica ou
haploidêntica após depleção de células T, sem a necessidade de quimioablação pré-transplante
ou profilaxia da DEVH pós-transplante.

Sucessos recentes no tratamento de IDCG ligada ao X através da terapia gênica, realizados em

Paris e Londres, oferecem esperança de que esta terapia possa ser o tratamento de escolha
para algumas, se não para todas as formas de IDCG que tiverem suas bases moleculares
identificadas.

IMUNODEFICIÊNCIA COMBINADA GRAVE LIGADA AO X (IDCGX1)

DEVIDA A MUTAÇÕES NO GENE QUE CODIFICA

A CADEIA GAMA COMUM DO RECEPTOR DE CITOCINA

A IDCG ligada ao X (IDCGX1) é a forma mais comum de IDCG nos Estados Unidos, respondendo
por cerca de 45% dos casos.

Clínica, imunológica e histopatologicamente, os indivíduos acometidos parecem ser

semelhantes àqueles com outras formas de IDCG, exceto por terem percentagens sempre
baixas de células T e NK e uma percentagem elevada de células B (T-, B+, NK-), uma
característica típica somente compartilhada com os pacientes com IDCG deficientes em quinase
Janus 3 (Jak3).

O gene anormal da IDCGX foi mapeado em Xql3, clonado e identificado com a codificação da
cadeia γ comum (γc) dos receptores de várias citocinas, incluindo a IL-2, IL-4, EL-7, IL-9, IL-15 e
IL-21.

A cadeia γc compartilhada funciona aumentando a afinidade do receptor pela respectiva

citocina e permitindo que os receptores medeiem a sinalização intracelular. A incapacitação dos
receptores de todas estas citocinas cruciais por mutações genéticas na cadeia γ comum oferece
uma explicação para a gravidade da imunodeficiência na IDCGX1. Nos primeiros 136 pacientes
estudados, identificaram-se 95 mutações diferentes abrangendo todos os 8 éxons de IL2RG, a
maioria delas consistindo em pequenas alterações ao nível de um a poucos nucleotídeos. Estas
mutações resultaram em cadeias γc anormais em dois terços dos casos e ausência da proteína
γc nos demais. Detectam-se os portadores por demonstração de inativação não aleatória do
cromossomo X ou da mutação deletéria nos seus linfócitos T, B ou NK. A menos que as células B
e NK do doador se desenvolvam, os pacientes com IDCG apresentam uma função muito
deficiente das células B e NK após transplante de medula óssea sem ablação, em virtude dos
muitos defeitos dos receptores de citocinas, a despeito de reconstituição excelente da função
das células T por células T oriundas do doador.
IMUNODEFICIÊNCIA COMBINADA GRAVE AUTOSSÔMICA RECESSIVA

Este padrão de herança de IDCG é menos frequente nos Estados Unidos do que na Europa.
Identificaram-se genes com mutações em cromossomos autossômicos em sete formas de IDCG:

deficiência de ADA

deficiência de Jak3

deficiência da cadeia α do receptor de IL-7 (RaIL-7)

deficiência de RAG1

deficiência de RAG2

deficiência de Artemis

deficiência de CD45

1. Deficiência de ADA

Acúmulos acentuados de adenosina, 2'-desoxiadenosina e 2'-0-metiladenosina acarretam

direta ou indiretamente apoptose das células T, o que causa a imunodeficiência.

Os pacientes deficientes em ADA geralmente têm linfopenia bem mais acentuada que os
lactentes com outros tipos de IDCG, com contagens absolutas de linfócitos médias abaixo de
500/mm3; raramente, apresentam percentagens elevadas de células B ou NK.

A função NK é normal.

Quando a função das células T é dada pelo transplante de medula óssea sem quimioterapia pré-
transplante, há geralmente função excelente das células B. Isto se dá porque a deficiência de
ADA afeta principalmente a função das células T. Relataram-se formas mais leves deste
distúrbio, levando a um atraso do diagnóstico da imunodeficiência, até mesmo na idade adulta.
Outras manifestações distintas da IDCG por deficiência de ADA incluem a presença de
anormalidades do gradil costal semelhantes a um rosário raquítico e inúmeras anormalidades
esqueléticas de displasia condro-óssea, que ocorrem predominantemente nas junções
costocondrais, nas apófises dos ossos ilíacos e nos corpos vertebrais, quando "osso por osso" é
observado.

A exemplo de outros tipos de IDCG, a deficiência de ADA pode ser curada por transplante de
medula óssea HLA-idêntica ou haploidêntica após depleção de células T sem a necessidade de
quimioterapia pré ou pós-transplante; este continua a ser o tratamento de escolha.

A terapia de reposição enzimática não deve ser instituída se o transplante de medula óssea for
possível, porque confere capacidade de rejeição ao enxerto.

A terapia gênica foi instituída muitas vezes na última década, mas até o presente foi mal-
sucedida. Relatou-se uma reversão espontânea normal, in vivo, de uma mutação no gene da
ADA.

2) Deficiência de Jak3

Os pacientes com este defeito autossômico recessivo recém-descoberto assemelham-se

clinicamente a todos os outros tipos de pacientes com IDCG.

Contudo, possuem fenotipagem linfocitáría semelhante apenas à dos pacientes com IDCGX1,
com percentagem elevada de células B, e células T e NK muito baixas ou ausentes.

Como o Jak3 é a única molécula sinalizadora sabidamente associada à γc, é um gene candidato
a mutações que acarretam a IDCG autossômica recessiva não atribuída à deficiência de ADA. A
deficiência de Jak3 é responsável por aproximadamente 6% dos casos de IDCG. Mesmo após
reconstituição bem-sucedida das células T por transplante de células pluripotenciais
haploidênticas, os pacientes com IDCG deficiente em Jak3 não desenvolvem células NK ou uma
função normal das células B em virtude da função defeituosa dos muitos tipos de receptores de
citocinas que compartilham a γc.

3) Deficiência de RαlL-7. Os pacientes com IDCG por deficiência de RαIL-7 apresentam uma
fenotipagem linfocitária diferente, com números normais ou elevados de células B e NK (T-, B+,
NK+). Esta forma de IDCG representa aproximadamente 10% dos casos de IDCG nos Estados
Unidos. Ao contrário dos pacientes com IDCG por deficiência de γc e Jak3, o defeito
imunológico desses pacientes é totalmente corrigível até mesmo por transplante de células
pluripotenciais de medula óssea haploidêntica após depleção de células T.

4) Deficiências de RAG1 ou RAG2. Os lactentes com esta causa de IDCG exibem uma
fenotipagem linfocitária diferente daquela de pacientes com IDCG secundária a deficiências de
γc, Jak3, RαIL-7 ou ADA, pois carecem de linfócitos B e T e têm principalmente células NK na
circulação (T-, B-, NK+). Isto sugeriu a existência de um problema nos genes receptores de
antígenos, que levou à descoberta de mutações dos genes ativadores da recombinase, RAG1 ou
RAG2. Tais mutações resultam em incapacidade funcional de formar receptores antigênicos
através de recombinação genética.

5) Deficiências de Artemis.

Uma causa recentemente descoberta de IDCG é a deficiência do fator de reparo de

DNA/recombinação da espiral V(D)J, que pertence à superfamília da metalo-B-lactamase,
codificada no cromossoma 10p por um gene denominado Artemis.

A deficiência deste fator resulta na inabilidade de reparo do DNA após os cortes de dupla hélice
pêlos produtos dos genes de RAG l ou RAG 2 no rearranjo de genes de receptores de antígenos
a partir da sua configuração germinativa. Similarmente à deficiência IDCG de RAG l e RAG 2 ,
este defeito resulta em outra forma de IDCG T-,B-,NK+, também denominada IDCG Athabascan.

Adicionalmente, há aumento da sensibilidade radioativa tanto dos fibroblastos da pele como

das células da medula óssea nos pacientes afetados por este tipo de IDCG.
6) Deficiências de CD45.

Outro defeito molecular recentemente descoberto como causa de IDCG é a mutação do gene
que codifica a proteína de superfície leucocitária CD45. Esta proteína transmembrana
hematopoética célula-específica tirosina-fosfatase funciona para regular src quinases
requeridas pela transdução de sinais de receptores antigênicos de células T e B. Em um menino
de dois meses de idade com apresentação clínica de IDCG, observou-se um número muito baixo
de células T, com células B em número normal.

Estas células T falharam ao responderem a mitógenos e as imunoglobulinas séricas se

reduziram com o tempo. Foi descoberta uma deleção acentuada de um dos alelos do CD45 e
uma mutação pontual causadora da alteração da sequência de corte do sítio 13 do doador no
outro alelo. Foi relatado um segundo caso de IDCG devido à deficiência de CD45.

DISGENESIA RETICULAR

Este distúrbio foi primeiramente descrito em meninos gémeos idênticos que exibiram ausência
total de linfócitos e granulócitos no sangue periférico e na medula óssea. Sete de oito lactentes
com este defeito foram a óbito entre 3 e 119 dias de idade, em consequência de infecções
devastadoras; 7 lactentes foram curados com transplante de medula óssea.

Em todos os pacientes, a glândula timo pesou menos de 1 g, sem corpúsculos de Hassall e

poucos ou nenhum timócito. A disgenesia reticular é considerada uma variante da IDCG. A base
molecular deste distúrbio autossômico recessivo é desconhecida.

II) Imunodeficiência Combinada (IDC)

A imunodeficiência combinada (IDC) é diferenciada da IDCG por uma função deficiente, mas
não ausente, das células T. É semelhante à IDCG, sendo a IDC uma síndrome de causas
diferentes genéticas.

Os pacientes com IDC têm infecções pulmonares de repetição ou crónicas, atraso do

crescimento, can-didíase oral ou cutânea, diarreia crónica, infecções cutâneas repetitivas, sepse
por Gram-negativos, infecções do trato urinário ou varicela grave na lactância.
Embora costumem sobreviver mais que os lactentes com IDCG, esses pacientes têm ganhos
ponderais insuficientes e vão a óbito precocemente. Neutropenia e eosinofilia são comuns.
Todas as classes de imunoglobulinas séricas podem ser normais ou elevadas, podendo ocorrer
em alguns casos a deficiência seletiva de IgA, elevação acentuada de IgE e de IgD. Há
capacidade de formação de anticorpos, porém comprometida na maioria dos casos.

Os exames da função imune celular mostram

linfopenia,

acentuadas deficiências de células T

acentuadas deficiências de respostas proliferativas por linfócitos, mas não ausentes a

mitógenos, antígenos e células alogênicas in vitro.

Os tecidos linfóides periféricos demonstram depleção paracortical de linfócitos. O timo é muito

pequeno com escassez de timócitos e geralmente nenhum corpúsculo de Hassall é encontrado.
Um padrão de herança autossômico recessivo é frequente.

DEFICIÊNCIA DE PURINA NUCLEOSÍDEO FOSFORILASE (PNP)

Detectaram-se mais de 40 pacientes com IDC com deficiência de PNP. Mutações pontuais
identificadas no gene da PNP no cromossomo 14ql3.1 são responsáveis por estas deficiências.
Ao contrário da deficiência de adenosina-desaminase (ADA), neste distúrbio não se observou
nenhuma anormalidade física ou esquelética típica e os níveis séricos e urinários de ácido úrico
costumam ser muito baixos.

Os óbitos resultam de vacínia generalizada, varicela, linfossarcoma e doença do enxerto-versus-

hospedeiro (DEVH) mediada por células T alogênicas não irradiadas de sangue ou de medula
óssea.

Dois terços dos pacientes têm anormalidades neurológicas e um terço doenças auto-imunes. A
linfopenia é marcante, principalmente em virtude de deficiência acentuada de células T; a
função das células T está diminuída em graus variáveis. A proporção de células citotóxicas
naturais (NK) está aumentada.
O diagnóstico pré-natal é possível.

A terapia gênica é uma possibilidade futura, mas até o presente o transplante de medula óssea
tem sido a única forma bem-sucedida de tratamento.

MUTAÇÃO DA CADEIA a DO RECEPTOR DA INTERLEUCINA 2 (RαIL-2 [CD25])

Um recém-nascido masculino de uma união consanguínea apresentou pneumonia por

citomegalovírus (CMV), candidíase persistente, gastroenterite enteroviral, atraso do
crescimento, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e inflamação crónica de pulmões e
mandíbula. As biópsias revelaram infiltração linfocitária extensa em pulmão, fígado, intestinos e
ossos.

O nível de IgA sérica era baixo. O paciente apresentava linfocitopenia de células T e estas
respondiam mal a anti-CD3, fitoemaglutinina (PHA) e outros mitógenos, assim como à IL-2.
Constatou-se uma mutação do gene que codifica a cadeia α do receptor de IL-2 (RαIL-2 [CD25]),
que tornava a proteína truncada. Não havia CD1 no timo; foi observada elevação da proteína
antiapoptótica bd-2. Este defeito revelou que alguns componentes dos receptores das citocinas
cumprem normalmente um papel regular negativo. Mutações desses componentes podem
resultar em linfoproliferação descontrolada e auto-imunidade, além da imunodeficiência.

HIPOPLASIA DE CARTILAGEM E PÊLOS (HCP)

Esta forma incomum de nanismo de membros curtos com infecções frequentes e graves ocorre
na comunidade Amish da Pensilvânia; mas descreveram-se pacientes que não pertencem a esta
comunidade.

Genética e Patogenia. A HCP é uma condição autossômica recessiva. Numerosas mutações que
congregam para este fenótipo foram identificadas na RNA-se do gene do MRP não transcrito,
recentemente mapeado no cromossomo 9p21-pl3 em famílias Amish e finlandesas. A
endorribonuclease MRP RNAse consiste de uma molécula RNA ligada a diversas proteínas e que
tem pelo menos duas funções: clivagem do RNA em síntese de DNA mitocondrial e clivagem
nucleolar do pré-RNA. Mutações na RMRP causam HCP interferindo com a função da MRP RNA
RNAse, que afeta múltiplos sistemas orgânicos. Os estudos in vitro mostraram números
reduzidos de células T e proliferação deficiente das células T em decorrência de um defeito
intrínseco relacionado à fase Gl, resultando em um ciclo celular mais longo para as células
individuais. Apesar disso, as células NK estão aumentadas em número e função.

Manifestações Clínicas.

As manifestações incluem mãos curtas e gordas; pele em excesso; articulações hiperextensíveis

das mãos e dos pés, com incapacidade de estender os cotovelos totalmente; cabelos e
sobrancelhas finos, esparsos e claros.

Observam-se infecções graves e com frequência fatais por varicela, vacínia progressiva e
poliomielite associada à vacina. Condições associadas incluem deficiente eritrogênese, doença
de Hirschsprung e um risco aumentado para malignidade. Radiograficamente, os ossos
mostram erosões e alterações es-cleróticas ou císticas nas metáfises e alargamento das junções
costocondrais das costelas.

Três padrões de disfunção imune foram definidos:

imunidade humoral defeituosa,

IDC (o mais comum)

IDCG.

O transplante de medula óssea resultou em reconstituição imunológica em alguns pacientes

com esta deficiência.

SÍNDROME DE OMENN

A síndrome de Omenn é um distúrbio autossômico recessivo fatal caracterizado por

suscetibilidade profunda a infecções, com infiltração de células T na pele, intestinos, fígado e
baço, levando a eritrodermia esfoliativa, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e diarreia
intratável.

Em vários pacientes, encontraram-se mutações nos genes ativadores da recombinase, RAG1 e

RAG2. Portanto, esta é uma forma de IDCG.
Os lactentes afetados apresentam leucocitose persistente com eosinofilia acentuada; IgE sérica
elevada; IgG, IgA e IgM baixas; células B sanguíneas diminuídas ou ausentes; número elevado
clonal de células T, e auto-reatividade. Há predomínio de células semelhantes a TH2, com
comprometimento da função das células T devido à heterogeneidade restrita do repertório das
células T do hospedeiro.

EXPRESSÃO DEFEITUOSA DE ANTÍGENOS DO COMPLEXO PRINCIPAL DE

HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC)

As duas formas principais de imunodeficiência e anormalidades da expressão do MHC são a

deficiência de antígenos MHC classe I (HLA-A, -B e -C) e a deficiência de antígenos MHC classe II
(HLA-DR, -DQ e -DP).

Os defeitos associados de células B e T e da expressão HLA enfatizam a importância do papel

biológico de determinantes do HLA na efetiva cooperação celular imunológica.

Deficiência de Antígenos MHC Classe l

Uma deficiência isolada de antígenos MHC classe I é rara. A imunodeficiência resultante é bem
mais leve do que a IDCG, fazendo com que o quadro apareça em uma idade maior.

O soro de crianças afetadas contém quantidades normais de antígenos MHC classe I e de β2-
microglobulina, porém os antígenos MHC classe I não são detectados em quaisquer células do
corpo.

Observa-se uma deficiência das células T CD8+ mas não de CD4+. Foram identificadas mutações
em dois genes no locus MHC do cromossoma 6 que codifica peptídios de proteínas
transportadoras, TAP1 e TAP2.

A TAP atua no transporte de peptídios antigênicos do citoplasma através da membrana do

aparelho de Golgi para se unirem à cadeia oc de antígenos MCH classe I e β2-microglobulina.
Estes formam o complexo MCH classe I, que pode ser deslocado para a superfície celular. Se a
montagem do complexo não for concluída porque não há peptídios antigênicos, o complexo
MHC classe I é destruído no citoplasma.

Deficiência de Antígenos MHC Classe II

Muitos indivíduos acometidos com esta síndrome autossômica recessiva são oriundos da África
do Norte.

Os pacientes apresentam no início da lactância diarreia persistente, que muitas vezes está
associada a criptosporidiose e infecções enterovirais (poliovírus, coxsackievírus).

Têm ainda uma frequência aumentada de infecções por herpesvírus e outros vírus, candidíase
oral, pneumonia bacteriana, pneumonia por P. carinü e septicemia.

A imunodeficiência não é tão grave quanto a IDCG, o que se evidencia pela ausência de infecção
disseminada após vacinação com BCG ou de DEVH por transfusões de sangue não irradiado.

Foram identificados quatro defeitos moleculares diferentes resultando na expressão defeituosa

dos antígenos MHC classe II .

Uma forma é a mutação no cromossomo Iq que codifica o gene de RFX5, uma subunidade RFX,
um complexo multiprotéico que se liga à região promotora X-box dos genes MHC classe II;

A segunda forma é causada por mutações no cromossoma 13q que codifica a segunda
subunidade de 36 kD do complexo RFX, denominado proteína associada a KFX (RFX-AP).

A mais recente descoberta e causa mais frequente dos defeitos de MHC classe II são mutações
no RFXANK, o gene que codifica a terceira subunidade do RFX.

No quarto tipo há mutações no gene do cromossomo 16p13, que codifica um novo

transativador MHC classe u (GUTA), um coativador ligante não-DNA, que controla a
especificidade de células de indução e expressão do MHC-u. Os quatro defeitos causam
impedimento da expressão de MHC classe n na superfície de células B e macrófagos.

Os pacientes com deficiência da classe II do MHC apresentam números muito baixos de células
T CD4+, mas números normais ou elevados de células T CD8+. A linfopenia é apenas moderada.
Os antígenos MHC classe II HLA-DP, DQ e DR são indetectáveis nas células B e monócitos
sanguíneos, embora as células B estejam presentes em número normal. Os pacientes têm
hipoγglobulinemia em virtude do comprometimento secundário das respostas antígeno-
específicas à ausência dessas moléculas apresentadoras de antígeno. Além disso, as células B
deficientes em antígenos MHC não estimulam células alogênicas em cultura leucocitária mista.
Estudos da proliferação de linfócitos mostram respostas normais a mitógenos, mas ausência de
resposta a antígenos. O timo e outros órgãos lin-fóides são intensamente hipoplásicos e a
ausência de moléculas da classe II resulta em seleção tímica anormal, apresentando células T
CD4+ circulantes com perfis de CDR3 alterados.

IMUNODEFICIENCIA COM TROMBOCITOPENIA E ECZEMA (SÍNDROME DE WISKOTT-ALDRICH)

A síndrome de Wiskott-Aldrich, uma síndrome recessiva ligada ao X, caracteriza-se por

dermatite atópica, púrpura trombocitopênica, com megacariócitos de aparência normal, mas
plaquetas pequenas e defeituosas. Há maior suscetibilidade a infecções.

Genética e Patogenia. O gene anormal, no braço curto do cromossomo X em Xp11.22-11.23

próximo ao centrômero, codifica uma proteína plasmática de 501 aminoácidos rica em prolina,
cuja expressão se restringe às linhagens de células linfocíticas e megacariocíticas.

Mostrou-se que esta proteína, atualmente chamada de proteína da síndrome de Wiskott-

Aldrich (WASP), liga-se a CDC42H2 e rac, membros da família Rho de guanosina-trifosfatases. A
WASP parece controlar a montagem de filamentos de actina necessários à formação de
microvesículas que auxiliam a sinalização da proteína-quinase C e tirosina-quinase. Detectam-se
portadores por inativação não-aleatória do cromossomo X em várias linhagens celulares
hematopoéti-cas ou por demonstração da mutação deletéria.

Manifestações Clínicas. Os pacientes com frequência têm sangramento prolongado no local da

circuncisão ou diarreia com sangue durante a lactância.

A trombocitopenia inicialmente não decorre de anticorpos antiplaquetários. Dermatite atópica

e infecções de repetição geralmente surgem durante o 1° ano de vida. As infecções são
causadas por Streptococcus pneumoniae e outras bactérias com cápsulas polissacarídicas,
resultando em otite média, pneumonia, meningite ou sepse. Depois, as infecções por agentes
como o P. carinii e os herpesvírus tornam-se mais frequentes. A sobrevida após a adolescência
é rara; infecções, hemorragia e neoplasias induzidas por EBV são as principais causas de morte.

Os pacientes com este defeito têm uniformemente uma resposta imune humoral
comprometida a antígenos polissacarídicos, evidenciada por ausência ou diminuição acentuada
das isoemaglutininas e respostas humorais fracas ou ausentes após imunização com vacinas
polissacarídicas. Concentrações de subclasse de IgG2 são surpreendentemente normais. As
respostas anamnésicas a antígenos proteicos são fracas ou ausentes. Há uma taxa acelerada de
síntese e hipercatabolismo de albumina, IgG, IgA e IgM, resultando em concentrações
altamente variáveis das diferentes imunoglobulinas, até mesmo em um determinado paciente.
O padrão predominante das imunoglobulinas é um nível baixo de IgM sérica e alto de IgA e IgE
séricos, estando a IgG sérica normal ou pouco diminuída. As percentagens das células T são
moderadamente reduzidas e as respostas de linfócitos a mitógenos são deprimidas de maneira
variável.

ATAXIA-TELANGIECTASIA

A ataxia-telangiectasia é uma síndrome complexa com anormalidades imunológicas,

neurológicas, endrocrinológicas, hepáticas e cutâneas.

Genética e Patogenia. O gene que sofreu a mutação responsável por este defeito, ATM - ataxia
telangiectasia mutation, foi mapeado no braço longo do cromossomo 11 (l lq22-23) e foi
clonado.

O produto gênico é uma proteína-quinase dependente de DNA localizada predominantemente

no núcleo, envolvida na transdução de sinais mitogênicos, recombinação meiótica e controle do
ciclo celular. As células dos pacientes e portadores heterozigóticos apresentam uma
sensibilidade aumentada à radiação ionizante, reparo defeituoso do DNA e anormalidades
cromossômicas frequentes.

Os testes in vitro da função dos linfócitos geralmente mostram depressão moderada das
respostas proliferativas e mitógenos das células T e B. As percentagens de células CD3+ e CD4+
estão moderadamente reduzidas, com percentagens normais ou aumentadas de CD8+ e
números elevados de células T Tiγ/δ+. Estudos da síntese de imunoglobulinas detectaram
defeitos das células T auxiliares e defeitos intrínsecos das células B.

O timo é hipoplásico, exibindo uma organização precária, sem corpúsculos de Hassall.

Manifestações Clínicas. As manifestações clínicas mais proeminentes são:

ataxia cerebelar progressiva

telangiectasias oculo-cutâneas

doença sinopulmonar crónica

alta incidência de neoplasia

imunodeficiência humoral e celular variável

Em geral, a ataxia torna-se evidente logo após as crianças começarem a andar e evolui até que
sejam confinadas a uma cadeira de rodas, em geral aos 10 a 12 anos de idade.

As telangiectasias surgem entre 3 e 6 anos de idade. A anormalidade, imuno-lógica humoral

mais frequente é a deficiência seletiva de IgA, encontrada em 50% a 80% desses pacientes;
também ocorre hipercatabolismo de IgA.

As concentrações de IgE geralmente são baixas, encontrando-se IgM em concentrações

variáveis e com baixo peso molecular. Os níveis de IgG total e IgG2 podem estar reduzidos. Os
títulos de anticorpos específicos podem estar diminuídos ou normais. As infecções
sinopulmonares de repetição ocorrem em aproximadamente 80% desses pacientes.

Embora as infecções virais banais geralmente não tenham resultado em sequelas indesejáveis,
já foi descrita varicela fatal. As malignidades associadas à ataxia-telangiectasia são em geral do
tipo linforreticular, mas adenocarcinomas também podem ocorrer.

Parentes não acometidos apresentam uma maior incidência de malignidade.

MUTAÇÕES DO RECEPTOR 1 E 2 DO INTERFERON-γ E DO RECEPTOR β1 DA IL-12

As infecções por BCG disseminadas ocorrem em pacientes com defeitos graves das células T.
Contudo, em metade dos casos, nenhum defeito específico do hospedeiro é encontrado.
Existem outras explicações possíveis para este achado.
A primeira foi encontrada em uma menina tunisiana de 2,5 meses de idade que teve infecção
por BCG disseminada idiopática fatal e em quatro crianças de Malta que tiveram infecções
disseminadas por mico-bactérias atípicas na ausência de uma imunodeficiência reconhecida.

Havia consanguinidade em todas as crianças.

Todas apresentavam um defeito funcional de regulação da produção do fator de necrose

tumoral a (TNF-a) por macrófagos sanguíneos em resposta à estimulação com interferon-γ (IFN-
γ).

Em cada uma, observou-se uma mutação no gene do cromossomo 6q22-q23 que codifica o
receptor l do INF-γ (R1IFN-γ).

Pacientes com mutações no R2IFN-γ também foram identificados.

Um terceiro tipo de defeito foi encontrado em outros pacientes com infecções micobacterianas
disseminadas, que exibiram mutações na cadeia pi do receptor de EL-12 (RplLL-12). AH-12 é um
indutor potente da produção de IFN-γ por células T e NK.

A cadeia αlterada do receptor gerou a não-responsividade das células desses pacientes à LL-12
e a produção inadequada de IFN-γ. Curiosamente, as crianças deficientes em R1IFN-γ, R2IFN-γ e
Rβ1IL-12 não pareceram ser suscetíveis a infecções por muitos outros agentes que não as
micobactérias. As respostas de THl pareceram ser normais nesses pacientes. Assim, a
suscetibilidade desses pacientes a infecções micobacterianas aparentemente resulta de um
comprometimento intrínseco da resposta via IFN-γ a esses específicos patógenos intracelulares,
mostrando que IFN-γ é imprescindível para uma atividade antimicobacteriana eficiente de
macrófagos.

SÍNDROME DE HIPER-lgE
A síndrome hiper-IgE é uma síndrome de imunodeficiência primária relativamente rara,
caracterizada por abscessos estafilocócicos graves repetitivos em pele, pulmões e outras
vísceras, além de elevação adequada de IgE sérica.

Relataram-se mais de 200 pacientes com este distúrbio. O padrão de herança é de caráter
autossômico dominante em um único locus com expressão variável.

Manifestações Clínicas.

Esses pacientes têm história de abscessos estafilocócicos desde a lactância, envolvendo pele,
pulmões, articulações e outros locais; pneumatoceles persistentes desenvolvem-se em
decorrência das pneumonias de repetição.

A dermatite pruriginosa que ocorre não é um eczema atópico típico e nem sempre persiste; os
sintomas respiratórios alérgicos costumam estar ausentes.

Os primeiros dois casos relatados foram descritos como tendo características faciais grotescas,
incluindo fronte proeminente, espaçamento interocular, ponte nasal alargada, prognatismo
leve, assimetria facial, e hemi-hipertrofia. Crianças mais velhas podem apresentar queda tardia
dos dentes primários, repetidas fraturas, articulações hiperextensíveis e escoliose.

As características laboratoriais incluem concentrações de IgE sérica excepcionalmente altas;

concentrações elevadas de IgD sérica

concentrações de IgG, IgA e IgM geralmente normais

eosinofilia proeminente no sangue e no escarro

respostas humorais anamnésicas anormalmente baixas

respostas humorais e celulares deficientes a neoantígenos

Os estudos in vitro mostraram percentagens normais de linfócitos T, B e NK no sangue, exceto

uma percentagem reduzida de células T de memória (CD45RO). Paradoxalmente, as células B
desses pacientes demonstram níveis muito baixos de síntese in vitro de IgE estimulada por IL-4,
sugerindo que já foram estimuladas ao máximo por um alto nível de IL-4 endógena.

A origem molecular deste distúrbio permanece desconhecida.

A maioria dos pacientes apresenta respostas proliferativas normais de linfócitos T a mitógenos,

mas respostas muito baixas ou ausentes a antígenos ou células alogênicas de familiares. O
sangue, escarro e porções histológicas de linfonodos, baço e cistos pulmonares mostram
eosinofilia acentuada. Os corpúsculos de Hassal e a arquitetura tímica são normais.

A ingestão, metabolismo e destruição por células fagocitárias e a atividade do complemento

hemolítico total são normais em todos os pacientes. Os resultados dos exames da quimiotaxia
foram em sua maioria normais; assim, um defeito da quimiotaxia não é o problema básico
desta síndrome.

A terapia mais eficaz é a administração, a longo prazo, de doses terapêuticas de antibiótico

antiestafilocócico resistente à penicilinase, acrescentando outros agentes, conforme necessário,
contra infecções específicas. Deve-se administrar imu-noglobulina intravenosa (IGIV) a
pacientes deficientes em anticorpos, e realizar uma cirurgia torácica apropriada quando houver
pneumatoceles com infecção secundária ou persistente por mais de 6 meses.

Tratamento da Imunodeficiência Celular ou Combinada

O transplante de medula óssea MHC-compatível de irmão ou haploidêntica (semicompatível)

dos pais é o tratamento de escolha para os pacientes com defeitos fatais das células T ou
combinados das células T e B.

No entanto, há um considerável otimismo de que a geneterapia, no futuro, será o tratamento

de escolha de muitas destas doenças.

O principal risco para o paciente receptor de transplantes de medula óssea é a DEVH.

O desenvolvimento de técnicas para eliminar todas as células T póstímicas de medula óssea do
doador permite o uso seguro e bem-sucedido de células pluripotenciais de medula óssea
haploidêntica para a correção da IDCG e outras síndromes de imunodeficiência fatais. Os
pacientes com formas menos graves de imunodeficiência celular, como alguns com IDC,
síndrome de Wiskott-Aldrich, deficiência de citocinas ou deficiência de antígenos do MHC,
rejeitam até mesmo enxertos de medula óssea HLA-idêntica, a menos que recebam tratamento
de quimioablação antes do transplante.

Vários pacientes com estes distúrbios foram tratados com sucesso por transplante de medula
óssea HLA-idêntica após condicionamento.

De 1968 a 1977, apenas 14 (ou 29%) de 48 lactentes com IDCG no mundo inteiro sobreviveram,
em longo prazo, após transplante bem-sucedido de medula óssea compatível para HLA classe II.

Os resultados do transplante de medula óssea melhoraram consideravelmente durante os

últimos 25 anos, possivelmente devido ao diagnóstico mais precoce, antes de surgirem
infecções oportunistas intratáveis.

Um inquérito mundial mais recente revelou que 224 de 285, ou 79% dos pacientes com
imunodeficiências primárias que receberam transplante de medula óssea HLA-idêntica durante
os últimos 30 anos, sobrevivem. Ainda mais promissores são os resultados de transplantes de
medula óssea haploidêntica após de-pleção de células T em pacientes com imunodeficiência
primária; 605 pacientes receberam este tipo de transplante nos últimos 17 anos e, destes, 332
(ou 55%) sobrevivem.

A importância é ainda mais evidente quando se percebe que a maioria dos 605 receptores teria
ido a óbito se as técnicas de de-pleção de células T não tivessem sido criadas. O maior sucesso
tem sido em pacientes com IDCG, os quais não precisam de condicionamento pré-transplante
ou profilaxia da DEVH: 100 de 128 pacientes (78%) com IDCG tratados pela autora durante os
últimos 20 anos sobrevivem, e todos, exceto 15, receberam medula óssea parental após
depleção de células T. Até que a terapia gênica das células somáticas esteja plenamente
desenvolvida, o transplante de medula óssea continua a ser a terapia mais importante e eficaz
para estes erros inatos do sistema imune.

MISODOR, 22 DE JUNHO 2009

BIBLIOGRAFIA:

NELSON - TRATADO DE PEDIATRIA XVII-A EDIÇÃO VOL I: pp. 721-785

Patrícia Cisneiros dos Santos (Bióloga - UCSAL) Mestranda do curso de Imunologia-UFBa:

CITOMETRIA DE FLUXO - Aplicações práticas

The International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies (IPOPI): Sindrome de

WISKOTT-ALDRICH

OLIMPIA CASTELO TRISTÃO Médica pós-graduanda ADRIANA KARLA DA COSTA BARAKY Médica
pós-graduanda MARIA TERESA FEITAL CARVALHO Professora Adjunta CARLOS ADOLPHO DE
CARVALHO PEREIRA Chefe do Serviço: Incontinentia pigmenti – síndrome de Bloch-Sulzberger:
relato de caso.

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