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 Autores

Roberto Aguilar Machado Santos Silva

Maria Nunes
Suzana Portuguez Viñas
Brasil
2021
Exemplares desta publicação podem ser adquiridos com:

e-mail: Suzana-vinas@yahoo.com.br
robertoaguilarmss@gmail.com

Supervisão editorial: Suzana Portuguez Viñas

Projeto gráfico: Roberto Aguilar Machado Santos Silva
Editoração: Suzana Portuguez Viñas

Capa:. Roberto Aguilar Machado Santos Silva

1ª edição

2
 Autores

Roberto Aguilar Machado Santos Silva

Membro da Academia de Ciências de Nova York (EUA), escritor
poeta, historiador
Doutor em Medicina Veterinária
robertoaguilarmss@gmail.com

Suzana Portuguez Viñas

Pedagoga, psicopedagoga, escritora,
editora, agente literária
suzana_vinas@yahoo.com.br

Maria Nunes
Pedagoga, psicopedagoga, Neuropsicopedagoga, Especialista em TEA e
Psicomotricidade,Espespecialista em Educação Especial Inclusiva. Terapeuta
holística. maria.vallagao@hotmai.com

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 Dedicatória
ara todos nós.

P Roberto Aguilar Machado Santos Silva

Maria Nunes
Suzana Portuguez Viñas

4
A
conexão entre os
sentimentos e o processo
cognitivo propicia à pessoa
uma vida de grande sensibilidade,
que pode ser cada vez mais
apreciada, na medida que cada um
desenvolve a sua capacidade
afetiva e suas potencialidades
diferenciais.
Juan José Mouriño Mosquera
Claus Dieter Stobäus
PUCRS

5
 Apresentação

O
eixo intestino-cérebro, um sistema de comunicação
neuro-humoral bidirecional, é importante para manter a
homeostase e é regulado por meio dos sistemas
nervosos central e entérico e das vias neural, endócrina,
imunológica e metabólica.
Os estudos sobre os efeitos dos microrganismos que vivem nas
vísceras da saúde humana e sobre a etiopatogenia das doenças,
especialmente os transtornos psiquiátricos, têm aumentado
rapidamente nos últimos anos. De acordo com os resultados
desses estudos, foram encontradas evidências de que há
interação direta e indireta (sistema imunológico) entre as bactérias
da microbiota e seus metabólitos e neurônios.
Roberto Aguilar Machado Santos Silva
Maria Nunes
Suzana Portuguez Viñas

6
 Sumário

Introdução.....................................................................................8
Capítulo 1 - Efeitos neurológicos do mel...................................9
Capítulo 2 - Diálogo entre a psicologia e o sistema nervoso
entérico: o nosso segundo cérebro...........................31
Capítulo 3 - O diálogo entre o cérebro e Intestino: distúrbios
cerebrais.......................................................................47
Epílogo.........................................................................................59
Bibliografia consultada..............................................................61

7
 Introdução

O
eixo intestino-cérebro é a sinalização bioquímica que
ocorre entre o trato gastrointestinal (trato GI) e o
sistema nervoso central (SNC). O termo "eixo intestinal-
cérebro" é ocasionalmente usado para se referir ao papel da flora
intestinal na interação também, enquanto o termo "eixo
microbiota-intestino-cérebro" inclui explicitamente o papel da flora
intestinal nos eventos de sinalização bioquímica que ocorrem
entre o trato gastro-intestinal e o SNC.
Amplamente definido, o eixo intestino-cérebro inclui o sistema
nervoso central, os sistemas neuroendócrino e neuroimune,
incluindo o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (eixo HPA), os
braços simpático e parassimpático do sistema nervoso autônomo,
incluindo o sistema nervoso entérico e o vago nervo e a
microbiota intestinal. A primeira das interações cérebro-intestino
mostrada foi a fase cefálica da digestão, na liberação de
secreções gástricas e pancreáticas em resposta a sinais
sensoriais, como o cheiro e a visão dos alimentos. Isso foi
demonstrado pela primeira vez por Ivan Petrovich Pavlov. Pavlov
foi um fisiologista russo conhecido principalmente por seu trabalho
no condicionamento clássico.

8
 Capítulo 1
Efeitos neurológicos do mel

O mel

D
e acordo com Farhana Zahir, Saleh S. Alhewairini e
Mohammad Mahamood (2021), da Universidade
Qassim, Buraidah (Arábia Saudita), o mel tem sido
confiável para a cura tradicional e o bem-estar na maioria das
civilizações. A medicina moderna aceitou as propriedades
curativas do mel em queimaduras e úlceras. Existem enormes
evidências sobre as propriedades antioxidantes, antibacterianas,
anticâncer, antimicrobianas e antiinflamatórias do mel. Existem
alguns dados experimentais in vitro e in vivo e alguns dados
clínicos que demonstram o papel do mel na reversão dos efeitos
dos distúrbios neurodegenerativos e na melhoria cognitiva.
Apesar de toda a bondade comprovada e presumida, o mel não
foi capaz de estabelecer todo o seu potencial como um tônico
para o cérebro com a ciência moderna.
Uma pesquisa casual nos bancos de dados PubMed revela que
não há pesquisas suficientes sobre os aspectos neuroprotetores
do mel. No entanto, a dissecação de componentes-chave da
composição do mel decifrou muitos compostos que são
individualmente apreciados por seu papel na melhoria da

9
cognição e distúrbios neurodegenerativos. A recente aceitação do
eixo intestino-cérebro e do papel do microbioma no
desenvolvimento e modulação das funções neuronais levou a
novos insights; dados de cultivo reconhecem o mel como um
prebiótico. Pode-se concluir que a melhora nas funções cognitivas
é um efeito cumulativo da composição química única do mel e
pode não ser idêntica para todos os tipos de mel. Mais pesquisas
longitudinais são necessárias para estabelecer o mel como um
tônico cerebral.
O mel tem sido usado para fins terapêuticos desde tempos
imemoriais por civilizações populares na Arábia, Egito, Índia e
Grécia. A maioria das culturas e filosofias antigas defendeu o uso
do mel para a saúde, incluindo a medicina islâmica chamada
Tibb-e-Nabwi, Ayurvédica, Unani, etc. A medicina moderna
também manteve o mel em um pedestal alto. Um grande número
de estudos in vitro e in vivo comprovou suas propriedades
antioxidantes, antitumorais, antimicrobianas, antiinflamatórias,
antilipidêmicas, antidiabéticas e antivirais. Há evidências
acumuladas em favor de atividades cardiovasculares,
respiratórias, nervosas e gastrointestinais positivas do mel. A
literatura biomédica recente apóia amplamente seu uso em
curativos e como substância cicatrizante, particularmente em
úlceras e queimaduras. Os eventos moleculares
heterogeneamente complexos ainda estão em pesquisa e os
debates desempenham uma miríade de papéis em distúrbios
neurodegenerativos que iniciam comprometimento cognitivo leve
que pode levar à demência.

10
A demência não controlada é uma marca registrada da doença de
Alzheimer. O capítulo atual tentaria desvendar o papel potencial
do mel no aprendizado e na memória, além de prevenir o gatilho
que leva ao declínio cognitivo leve.

Existem vários tipos de mel, dependendo da espécie de abelha,

saúde da abelha, fonte (s) floral (s), estação do ano e localização
geográfica. Existem diferenças notáveis de cor, sabor, percepção
sensorial e resposta médica de vários tipos de mel. Existem três
tipos de mel de acordo com a origem botânica (Cianciosi et al.,
2018). O mel é classificado como floral se for derivado do néctar
de uma planta com flor; novamente, ele pode ser ainda mais
diferenciado com base em sua fonte multifloral ou monofloral de
néctar. É classificada como melada (não floral) se a espécie de

11
abelha obtém o néctar sugando a seiva de plantas sem flor, como
a acácia. O mel misto possui néctar de ambas as origens, floral e
não floral (figura acima).

Valor nutricional do mel

O mel é uma fonte rica em carboidratos, proteínas, minerais
essenciais, vitaminas, enzimas e ácidos orgânicos (figura acima).
Não existem dois méis iguais; eles têm diferentes pH e
assinaturas químicas dependendo da origem floral, clima,
localização geográfica e espécie de abelha. A origem botânica do
mel faz diferença na qualidade do mel dependendo da presença
de compostos fenólicos (ácidos fenólicos e flavonóides) no
conteúdo do néctar (Cianciosi et al., 2018). Existem até 600
compostos orgânicos voláteis no mel. Como regra geral, o mel de
cor escura é qualitativamente melhor devido ao seu rico conteúdo
fenólico e flavonóide. Os polifenóis presentes no mel eliminam os
radicais livres. O mel da mesma origem botânica pode ter
propriedades diferentes dependendo da estação e da geografia
(Castro-Várquez et al., 2010). Os compostos voláteis contribuem
para as propriedades sensoriais e
propriedades aromáticas do mel e, assim como as impressões
digitais, são úteis principalmente para diferenciar diferentes tipos
de mel. Os métodos de armazenamento e aquecimento também
contribuem para algumas mudanças na composição de
compostos orgânicos voláteis do mel. Os marcadores florais, junto
com a análise de compostos orgânicos voláteis, nos ajudam a
12
identificar mel específico (Manyi-Loh et al., 2011). A pureza do
mel foi recentemente certificada usando a atividade antioxidante
como biomarcador (Dżugan et al., 2018). Testes padrão de mel
revelam a presença de certos micróbios. O manuseio pós-colheita
do mel e as condições sanitárias não higiênicas podem levar à
contaminação do mel com certas leveduras e bactérias, que às
vezes levam a efeitos adversos na saúde humana (Snowdon e
Cliver, 1996).
Em um estudo comparativo sobre várias propriedades do mel
monofloral, verificou-se que os parâmetros de cor do mel
apresentaram correlação direta com o conteúdo fenolóico e a
capacidade antioxidante. Foi relatado que as amostras de mel de
cor escura tinham níveis de conteúdo fenólico e atividade
antioxidante mais elevados do que as amostras de mel de cor
clara. Alto nível de magnésio foi relatado em todas as amostras. A
amostra de mel de centáurea teve o maior conteúdo fenólico
(645,85 mg / 100 g), enquanto a atividade antioxidante da amostra
de mel de cedro foi encontrada no nível mais alto, a amostra de
mel de espinho apresentou a menor atividade antioxidante (Ozcan
e Olmez, 2014). Em outro estudo, verificou-se que o mel de
acácia era o mais ácido, enquanto o mel de abacaxi apresentava
menos umidade. Tanto a alta acidez quanto o baixo teor de
umidade garantem que o mel resista à atividade microbiana
(Moniruzzaman et al., 2013). A prolina (um aminoácido) está
presente em todos os tipos de mel. A concentração de prolina é
maior no mel de abacaxi (Moniruzzaman et al. 2013).

13
Alguns tipos botânicos famosos
de mel e associados à espécies
Apis
Apis sp. e Meliponini sp. (Scaptotrigona sp. Também conhecido
como abelhas sem ferrão) são popularmente chamados de ‘lebah
kelulut’ na Malásia. O mel de Meliponini sp. apresenta maior teor
de umidade, acidez e baixo teor de açúcar quando comparado ao
de Apis sp. (Chuttong et al., 2016). O mel de Manuka, um mel
monofloral derivado da árvore manuka (Leptospermum
scoparium) encontrada na Nova Zelândia, tem chamado muito a
atenção dos pesquisadores por suas propriedades biológicas,
principalmente por sua capacidade antimicrobiana e antioxidante.
O mel de Tualang é derivado de árvores de Koompassia excelsa,
encontradas nas florestas da Malásia e da Tailândia pela abelha
Apis dorsata. O mel Tualang, de cor âmbar, possui a maior
concentração de compostos fenólicos, flavonóides, DPPH, FRAP
e os menores valores de AEAC tornando-o um mel muito forte
(Moniruzzaman et al., 2013).

Papel na memória e distúrbios

neurodegenerativos
O conteúdo de prolina no mel varia entre 240 e 848 mg / kg
(Moloudian et al., 2018). A composição de aminoácidos do mel

14
deve receber mais atenção do que o conteúdo fenólico, visto que
o alto conteúdo de prolina é mais eficaz na eliminação de radicais
livres (Meda et al., 2005). O efeito neuroprotetor do polipeptídeo
rico em prolina levou à recuperação do sistema monoaminérgico
em um modelo de doença de Alzheimer como o modelo de rato
(Yenkoyan et al., 2018). Aminoácido, tirosina, um precursor da
dopamina, também é um componente químico do mel. A
estimulação transcraniana por corrente contínua do cérebro
humano usando tirosina em humanos saudáveis levou à melhoria
da memória de trabalho (Jongkees et al., 2017).
O selênio, um microelemento também é encontrado no mel e os
efeitos neuroprotetores do selênio são bem registrados (Zafar et
al., 2003). A homeostase do zinco e do cobre desempenha um
papel crucial na manutenção do corpo, incluindo o sistema
nervoso. Existe uma faixa muito estreita para o funcionamento de
ambos os metais. O acúmulo ou falta desses metais pode levar ao
desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. O zinco, além
de estar envolvido na sinalização neuronal do glutamato, é um
cofator de mais de 250 enzimas e metalotioneínas em nosso
corpo. A suplementação com zinco demonstrou melhorar a
memória e foi capaz de reverter o aumento dependente da idade
no cobre plasmático em estudo com animais (Sandusky-Beltran et
al., 2017).
Demonstrou-se que a vitamina C, B, ferro, zinco, cobre, selênio e
uma dieta rica em proteínas fazem parte das estratégias de
nutrição que melhoram a cognição ao otimizar a função cerebral
(Martínez-García et al., 2018); curiosamente, todos eles estão

15
presentes no mel. Da mesma forma, o manganês (Mn) e o
magnésio (Mg) também são componentes do mel. A dinâmica da
homeostase do magnésio e do manganês tem uma faixa estreita.
Além disso, seu papel na aprendizagem e na memória também
está sendo decifrado (Hoane, 2011; Pfalzer e Bowman, 2017). O
cálcio e o potássio têm papéis estabelecidos cruciais, mas os
dados sobre o papel de sua homeostase em microcircuitos de
astrócitos em levar à doença de Alzheimer estão em estudo
(Osborn et al., 2016).
O ácido butírico no mel demonstrou ser neuroprotetor em estudos
in vivo (Sun et al., 2015; Garcez et al., 2018). O mel é a principal
fonte de ácidos orgânicos, particularmente o ácido butírico
(Pauliuc et al., 2020). Alto teor de ácido galacturônico está
presente no mel. Recentemente, as glicoproteínas derivadas do
ginseng chinês Panax, que se descobriu ser neuroprotetor, tinham
alto teor de glicose e ácido galacturônico (Luo et al., 2018).

Efeito do mel nas células

cerebrais, astrócitos e microglia
Microglia
Microglia são células imunológicas do cérebro, servindo para
protegê-lo contra lesões e doenças. A microglia identifica quando
algo está errado e inicia uma resposta que remove o agente
tóxico e / ou limpa as células mortas. Assim, microglia são os

16
protetores do cérebro. No entanto, a situação pode ser diferente
em distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer -
há evidências de que a microglia pode ficar hiperativada,
promovendo a neuroinflamação que pode levar aos depósitos de
proteínas tóxicas característicos observados na doença de
Alzheimer (placas amilóides e emaranhados neurofibrilares).
Finalmente, um trabalho recente mostra que a microglia
desempenha um papel no cérebro em desenvolvimento.
Normalmente, muito mais sinapses são criadas do que o
necessário, com apenas as mais fortes e importantes
sobrevivendo. Microglia contribui diretamente para este processo
de "poda" sináptica, devorando as sinapses marcadas como
desnecessárias.

Macroglia

Astrócitos
Astrócitos são células em forma de estrela que mantêm o
ambiente de trabalho de um neurônio. Eles fazem isso
controlando os níveis de neurotransmissores em torno das
sinapses, controlando as concentrações de íons importantes
como o potássio e fornecendo suporte metabólico.
Mas os astrócitos não apenas mantêm o ambiente em torno das
sinapses. Uma área ativa de pesquisa trata de como os astrócitos
modulam a forma como os neurônios se comunicam. Como os
astrócitos têm a capacidade de detectar os níveis de
17
neurotransmissores nas sinapses e podem responder liberando
moléculas que influenciam diretamente a atividade neuronal, os
astrócitos são cada vez mais vistos como importantes para
modificar as sinapses.

Oligodendrócitos
Os oligodendrócitos fornecem suporte aos axônios dos neurônios
no sistema nervoso central, particularmente aqueles que viajam
por longas distâncias dentro do cérebro. Eles produzem uma
substância gordurosa chamada mielina, que envolve os axônios
como uma camada de isolamento. Semelhante em função às
camadas de isolamento em torno dos cabos de energia, a bainha
de mielina permite que as mensagens elétricas viajem mais rápido
e dá à matéria branca seu nome - o branco é a mielina enrolada
em torno dos axônios. A esclerose múltipla é causada pela perda
da bainha de mielina ao redor dos neurônios.

Outros tipos de macroglia

Sistema nervoso central

Células ependimárias: as células ependimárias revestem a
medula espinhal e os ventrículos do cérebro. Eles estão
envolvidos na criação do líquido cefalorraquidiano (LCR).

18
Glia radial: as células da glia radial são células progenitoras que
podem gerar neurônios, astrócitos e oligodendrócitos.

Sistema nervoso periférico

Células de Schwann: semelhantes aos oligodendrócitos do
sistema nervoso central, as células de Schwann mielinizam os
neurônios do sistema nervoso periférico.

Células satélites: as células satélites circundam os neurônios

nos gânglios sensoriais, simpáticos e parassimpáticos e ajudam a
regular o ambiente químico. Eles podem contribuir para a dor
crônica.

Células gliais entéricas: as células gliais entéricas são

encontradas nos nervos do sistema digestivo.

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Células gliais entéricas: uma nova
fronteira em neurogastroenterologia
A palavra “glia” é derivada da palavra grega “gloia”, cola do
sistema nervoso entérico e, por muitos anos, acreditava-se que as
células gliais entéricas forneciam principalmente suporte
estrutural. No entanto, as células gliais entéricas como astrócitos
no sistema nervoso central podem desempenhar um papel muito
mais vital e ativo no sistema nervoso entérico e na regulação
homeostática das funções gastrointestinais. A ênfase desta
revisão será em conceitos emergentes apoiados por estudos
básicos, translacionais e / ou clínicos, implicando as células gliais
entéricas na comunicação neurônio-glial (neuroglial), motilidade,
interações com outras células no microambiente intestinal,
infecção e processos inflamatórios doenças intestinais. O conceito
de “fenótipo glial reativo” é explorado no que se refere a doenças
inflamatórias do intestino, infecções bacterianas e virais, íleo pós-
operatório, distúrbios gastrointestinais funcionais e distúrbios da
motilidade. O tema principal desta revisão é que as células gliais
entéricas estão emergindo como uma nova fronteira em
neurogastroenterologia e um potencial alvo terapêutico. Novas
inovações tecnológicas em técnicas de neuroimagem estão
facilitando o progresso no campo e uma atualização é fornecida
em novos estudos translacionais interessantes. Lacunas em
nosso conhecimento são discutidas para pesquisas futuras.
Restaurar a função normal das células gliais entéricas pode ser
20
uma estratégia eficiente para atenuar a inflamação. Probióticos,
palmitoiletanolamida (receptor ativado por proliferador de
peroxissoma – a), antagonistas da interleucina-1 (anakinra) e
intervenções que atuam no óxido nítrico, receptor para produtos
finais de glicação avançada, S100B ou vias de sinalização
purinérgica são alvos clínicos relevantes em EGCs com potencial
terapêutico .
Evidências emergentes sugerem que as células gliais entéricas
são reguladores críticos das funções homeostáticas intestinais,
modulando a permeabilidade da mucosa, atividade neural (tanto
da inervação intrínseca quanto extrínseca), funções imunológicas,
motilidade, secreção (endócrina / eletrólito), absorção e tônus
vascular.

O efeito do mel nas células cerebrais, astrócitos e microglia.Em

astrócitos cultivados, o mel evitou a morte celular de maneira
dose-dependente (Ali e Kunugi, 2019). As citocinas pró-
inflamatórias TNF-alfa e IL-1Beta foram inibidas junto com
marcadores reduzidos para espécies reativas de oxigênio (ROS) e
espécies reativas de nitrogênio quando as células microgliais
foram expostas a marcadores de flavonóides de mel (Candiracci
et al., 2012). Em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina,
o mel natural evitou a morte de células neuronais em várias áreas
do hipocampo (Jafari et al., 2014). O mel de Tualang demonstrou
melhorar a arquitetura do cérebro, reduzir os fatores neurotróficos
derivados do cérebro (BDNF) e reduzir a concentração de
acetilcolinesterase no homogenato (Othman et al., 2015).

21
Efeito do mel na memória de ratos
ovariectomizados e mulheres na
menopausa
O mel de Tualang levou ao aumento dos efeitos antidepressivos
em ratas estressadas e ovariectomizadas por meio do aumento
dos níveis de BDNF por meio da restauração do eixo hipotalâmico
da hipófise (Al-Rahbi et al., 2014a, 2014b, 2014c). O mel de
Tualang tem efeito anti-ansiolítico; ajudou ratas ovariectomizadas
a superar o estresse, reduzindo o estresse dos radicais livres (Al-
Rahbi et al. 2014a, 2014b, 2014c). Um estudo realizado em
mulheres na pós-menopausa demonstrou melhora em sua
memória imediata quando receberam 20 g / dia de mel tualang
(Othman et al. 2011).

Efeito do mel em vários marcadores

neurológicos
Em um estudo controlado conduzido em ratos Sprague-Dawley, a
substituição a longo prazo de sacarose por mel deu resultados
muito promissores, diminuindo os níveis de ansiedade e
aumentando a memória espacial em ratos idosos (Chepulis et al.,
2009). O mel reverteu o estresse oxidativo levando a um déficit no
desempenho cognitivo induzido pela exposição ao acetato de
chumbo ao melhorar os marcadores de estresse oxidativo em
22
ratos experimentais (Wahab et al., 2016). O mel tualang protegeu
os ratos Sprague-Dawley machos contra a excitotoxicidade
induzida por ácido caínico, que também é um sintoma marcante
das principais doenças neurodegenerativas no córtex piriforme,
reduzindo as substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico
marcador de radical livre (Sairazi et al., 2017). O mel de Tualang
também protegeu ratos experimentais contra a neurotoxicidade
dopaminérgica induzida pelo paraquat (PQ) no mesencéfalo e nos
pulmões de ratos (Tang et al., 2017). Em um estudo realizado em
ratos, concluiu-se que 200 mg / kg de peso corporal de mel de
tualang foi capaz de atenuar o efeito do estresse sonoro que leva
a sintomas depressivos em ratos (Azman et al., 2015).
No ano seguinte, outro estudo em ratos concluiu que 200 mg / kg
de peso corporal de mel de tualang quando administrado a ratos
expostos a ruído de 100 dB, 4 h diariamente por 14 dias, protegeu
contra o declínio da memória através do aumento da proliferação
neuronal no pré-frontal medial córtex (mPFC) e hipocampo,
declínio no estresse oxidativo cerebral e / ou regulação positiva da
concentração de BDNF e sistema colinérgico (Azman et al.,
2016).

O eixo intestino-cérebro, hábitos

alimentares e cognição
As evidências acumuladas nas últimas duas décadas finalmente
levaram à proposta do eixo braingut-microbiota. O cérebro
saudável é desenvolvido como resultado de sinais moleculares
23
pré e pós-natais que emergem do intestino. Os sinais moleculares
do intestino emergem de seu microbioma. O microbioma intestinal
humano é uma coleção de cerca de 1000 espécies microbianas
distribuídas em 7000 comunidades que representam várias cepas
da biota Human Microbiome Project Consortium (2012). Eles
variam desde as populações bacterianas e arqueadas dominantes
até vírus, fungos e eucariotos relativamente menos dominantes.
Estudos significativos sobre a história evolutiva demonstram que
os helmintos e muitos eucariotos anteriormente faziam parte do
intestino humano. O projeto do Human Microbiome Project
Consortium (2012) indica Firmicutes e Bacteriodetes como grupos
dominantes no intestino humano. MetaHit (Qin et al. 2010) e
Human Microbiome Project Consortium (2012) revelaram que a
interação ecológica regular entre diferentes comunidades
microbianas em todos os reinos leva principalmente a intestinos
saudáveis, além da pele, vagina, pulmões e cérebro. Existe uma
variação geográfica no microbioma intestinal das populações
humanas. A precipitação do microbioma intestinal é influenciada
por estímulos no início da vida, incluindo a primeira dieta e a
subsequente (amamentação), modo de parto normal ou cesariana
(Sharon et al., 2016). O perfil funcional da microbiota,
particularmente no intestino, é estabelecido no início da vida. Os
principais eventos do neurodesenvolvimento coincidem com as
mudanças no microbioma intestinal materno e neonatal. Na idade
adulta, o microbioma atinge um estado estacionário em termos de
cepas bacterianas e não muda significativamente em condições
ambientais ou de saúde estáveis. A alta diversidade funcional de

24
diferentes táxons é uma evidência de um corpo humano saudável,
particularmente do intestino. O uso de camundongos livres de
germes e a disbiose intestinal induzida por antibióticos são dois
métodos para estudar a relação intestino-cérebro.

Papel da microbiota em doenças

neurodegenerativas
Estudos recentes demonstraram que a microbiota intestinal tem
papel substancial nos processos neurogerativos, como formação
de barreira hematoencefálica, mielinização (Hoban et al., 2016),
neurogênese, maturação da microglia e comportamento animal
(Sharon et al., 2016). Há evidências crescentes de estudos em
animais (Bonfili et al., 2017) e em humanos (Zhuang et al., 2018)
de que qualquer flutuação no microbioma intestinal leva a
alterações estruturais e funcionais nas funções cerebrais. A troca
bidirecional de informações entre o cérebro e o intestino já foi
aceita pelos pesquisadores (Zhu et al. 2017) (figura a seguir).

25
Função cognitiva e dieta
Vários estudos afirmam que a função cognitiva pode ser
melhorada com dieta (Romo-Araiza et al., 2018). Cada vez mais
estudos com roedores e animais afirmam que a dieta moderna
baseada em alto teor de açúcar, alimentos refinados e alto teor de
gordura leva ao declínio cognitivo acompanhado de inflamação do
hipocampo. Em um estudo animal no estágio inicial do Alzheimer,
os pesquisadores foram capazes de reverter o declínio cognitivo
pelo tratamento de camundongos com probióticos, levando à
alteração da microbiota intestinal e seus metabólitos por meio da
restauração de duas vias proteolíticas neuronais.

Probióticos, prebióticos, microbioma

intestinal e cognição
Pré e probióticos alteram a microflora intestinal em favor da saúde
mental humana (Liu et al., 2015). Tendências recentes mostram
que as populações de cepas microbianas probióticas dos gêneros
Lactobacillus e Bifidobacterium que residem no intestino são
influenciadas por oligossacarídeos de alimentos prebióticos, o
mel. A flutuação no número da microbiota saudável no intestino
produz espécies reativas de oxigênio, que direta e indiretamente
aumentam o estresse dos radicais livres no cérebro (figura a
seguir).

26
27
A perda neuronal relacionada à idade, a inflamação neuronal, a
perda de plasticidade sináptica e o acúmulo de radicais livres
dentro do cérebro também contribuem para a perda de memória
associada à idade. Muitos estudos sugeriram a suplementação
com prebióticos e probióticos para alterar a microbiota intestinal
como um possível tratamento para o comprometimento cognitivo
relacionado à idade. Uma revisão sistemática com 14 estudos
concluiu que intervenções prebióticas crônicas durando mais de
28 dias levaram à melhora da memória episódica verbal. Estudos
experimentais sobre o tratamento de ratos com antibióticos desde
o desmame levaram à depleção da microbiota intestinal,
juntamente com impacto na ansiedade e cognição.

O mel é um agente nootrópico

Nootrópico (do grego νους nous, mente, τρέπειν trepein, dobrar) é
o termo usado para descrever uma classe de compostos
(remédios ou suplementos alimentares) que supostamente
aumentam o desempenho cognitivo no ser humano.
São substâncias que podem melhorar aspectos da cognição,
particularmente as funções executivas, como memória,
criatividade e motivação, em indivíduos saudáveis. Embora muitas
substâncias se proponham a aumentar a cognição, até 2019 as
pesquisas estão em estágio inicial e a efetividade da maioria
desses agentes não estão completamente determinada.

28
Um estudo piloto randomizado, controlado e duplo-cego de 5 anos
conduzido no Iraque concluiu que uma colher de chá diária de mel
controlava a demência e o declínio cognitivo (Al-Himyari, 2009). É
proposto que o mel estimula o cérebro através do eixo intestino-
cérebro, alterando a população bacteriana de espécies favoráveis
como as bifidobactérias.
Eles agem diminuindo o estresse dos radicais livres do intestino,
juntamente com a liberação de ácidos graxos de cadeia curta.
Esses eventos levam à mielinização adequada dos neurônios,
reparo da barreira hematoencefálica, diminuição da liberação de
citocinas inflamatórias IL-beta e TNF-alfa, além da diminuição do
BDNF. Todos esses eventos restauram a plasticidade sináptica do
cérebro, levando ao aumento da memória. Além disso, o mel é
uma fonte de vitamina C, B, ferro, zinco, selênio e vários
microelementos, aminoácidos incluindo prolina, flavonóides e
outros ácidos orgânicos, particularmente ácido butírico. Esses
constituintes individualmente têm registro neuroprotetor bem
estabelecido. Há um grande apoio do mel como agente
nootrópico. O alto teor de oligossacarídeos do mel promove uma
microflora intestinal saudável. A presença de 4 hidroxibenzaldeído
no mel de trigo sarraceno regula o crescimento de bactérias
intestinais saudáveis, as bifidobactérias restringem o crescimento
de bactérias patogênicas no intestino.
Além disso, o marcador 4-hidroxibenzaldeído no mel de trigo
sarraceno promove seletivamente o crescimento de
bifidobactérias no intestino, promovendo a saúde. O mel também

29
é uma fonte de inibidores da acetil / butil colinesterase,
aumentando o valor terapêutico do mel.

30
 Capítulo 2
Diálogo entre a psicologia e
o sistema nervoso entérico:
o nosso segundo cérebro

D
e acordo com Andrew P. Allen, Timothy G. Dinan,
Gerard Clarke e John F. Cryan (2017), do 1Dept
Psychiatry & Behavioral Neuroscience / APC
Microbiome Institute, University College Cork (Ireland, Allen,
Dinan e Clarke) e 2Dept Anatomy & Neuroscience / APC
Microbiome Institute, University College Cork (Ireland, Cryan), nos
últimos anos, temos visto um aumento na pesquisa em
neurociência e biopsicologia sobre as interações entre o cérebro,
o trato gastrointestinal, as bactérias dentro do trato
gastrointestinal e a relação bidirecional entre esses sistemas: o
eixo cérebro-intestino-microbioma. Embora a pesquisa tenha
demonstrado que a microbiota intestinal pode impactar a cognição
e uma variedade de comportamentos relacionados ao estresse,
incluindo aqueles relevantes para ansiedade e depressão, ainda
não sabemos como isso ocorre. Uma compreensão mais profunda
de como o desenvolvimento psicológico, bem como os fatores
sociais e culturais afetam o eixo cérebro-intestino-microbioma,
contextualizará o papel do eixo em humanos e informará as
intervenções psicológicas que melhoram a saúde dentro do eixo
cérebro-intestino-microbioma. Intervenções aparentemente
31
destinadas a melhorar distúrbios em uma parte do eixo cérebro-
intestino-microbioma (por exemplo, psicoterapia para depressão)
podem, no entanto, impactar outras partes do eixo (por exemplo,
composição e função do microbioma) e distúrbios gastrointestinais
funcionais, como intestino irritável síndrome representa um
distúrbio do eixo, em vez de um problema isolado de psicologia ou
da função gastrointestinal. A disciplina de psicologia precisa estar
ciente dessas interações e pode ajudar a informar a agenda de
pesquisas futuras neste campo emergente de pesquisa. Nesta
revisão, delineamos o papel que a psicologia deve desempenhar
na compreensão do eixo cérebro-intestino-microbioma, com foco
na psicologia humana e no uso de pesquisas em animais de
laboratório para modelar a psicologia humana.
Estamos vivendo em um mundo microbiano, tendo co-evoluído
com a microbiota - os trilhões de microorganismos (bactérias,
vírus, archae, fungi) que habitam nossos corpos e em particular
nossos intestinos. Nos últimos anos, a microbiota se tornou um
tópico de crescente interesse de pesquisa dentro da biologia, e o
eixo cérebro-intestino-microbioma tornou-se uma importante área
de pesquisa na interface da neurociência e da microbiologia. O
estudo de como os micróbios dentro do corpo podem interagir
com o cérebro e o comportamento humanos pode oferecer uma
compreensão mais completa da psicologia humana. Na tentativa
de construir uma psicologia científica, Freud e outros dentro da
escola psicanalítica de pensamento colocaram uma grande
ênfase nos processos inconscientes na psicologia humana. A
ênfase psicanalítica no inconsciente encontrou tentativas de

32
integração com as visões cognitivas contemporâneas do
inconsciente; o eixo cérebro-intestino-microbiota representa mais
um meio fisiológico através do qual os processos inconscientes
podem impactar nosso comportamento. Se alguma informação
tem relevância para os objetivos de uma pessoa, ela não é
simplesmente processada em um nível formal e lógico (às vezes
referido como processos do Tipo 2 no pensamento), mas também
leva a uma avaliação subjetiva que é impulsionada por uma
resposta emocional que, por sua vez, é amarrado com uma
resposta corporal à informação. Essa resposta emocional irá
interagir com o intestino, bem como, por exemplo, com os
sistemas cardiovascular, respiratório e hormonal. No entanto, até
recentemente, havia pouca pesquisa integrando o estudo da
mente e do cérebro com o estudo microbiológico das bactérias no
corpo humano, especialmente o intestino. O aumento do interesse
no eixo cérebro-intestino-microbioma tem sido tão grande que
Mayer et al. (2014) o descreveram como nada menos do que uma
mudança de paradigma na neurociência; esta é claramente uma
área em que a disciplina da psicologia poderia dar uma
contribuição substancial.
Nesta revisão, delineamos o eixo cérebro-intestino-microbioma e
sua relevância para vários aspectos da psicologia. Discutimos as
mudanças no microbioma intestinal ao longo do desenvolvimento
e sua relevância para o desenvolvimento psicológico. Também
colocamos o eixo cérebro-intestino-microbioma dentro de um
ambiente social e cultural mais amplo, destacando o papel
potencial desse eixo na psicologia social interpessoal, bem como

33
como a cultura pode moderar fatores como o tratamento do
distúrbio do eixo cérebro-intestino-microbioma. A síndrome do
intestino irritável é discutida como uma condição de particular
interesse, e discutimos mais amplamente o potencial de
intervenções para melhorar a saúde psicológica e atenuar
distúrbios do eixo cérebro-intestino-microbioma. Levantamos
alguns fatores a serem considerados pelos psicólogos na prática
clínica e, dada a novidade desse campo, sugerimos possíveis
rumos futuros para pesquisas nessa área. Finalmente, discutimos
o potencial para uma maior ênfase no eixo cérebro-intestino-
microbioma para interromper uma série de vieses dentro da
psicologia como disciplina.

O microbioma intestinal, cérebro

e comportamento
O microbioma intestinal, conforme definido pelo biólogo molecular
Joshua Lederberg, é a totalidade de microrganismos, bactérias,
vírus, protozoários e fungos, e seu material genético coletivo
presente no trato gastrointestinal (TGI). A microbiota intestinal é
composta por todas as bactérias, comensais e patogênicas, que
residem no TGI. Na última década, a microbiota intestinal foi
explorada para potenciais interações micróbio intestinal-
hospedeiro, incluindo efeitos no metabolismo, imunidade e
respostas neuroendócrinas. A microbiota intestinal desempenha
um papel importante na absorção de nutrientes e minerais,

34
síntese de enzimas, vitaminas e aminoácidos e produção de
ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs, do inglês Short-Chain
Fatty Acids). Os subprodutos da fermentação acetato, propionato
e butirato são importantes para a saúde intestinal e fornecem
energia para as células epiteliais, aumentam a integridade da
barreira epitelial e fornecem imunomodulação e proteção contra
patógenos.
O microbioma intestinal desempenha papéis importantes na
manutenção da saúde e na patogênese das doenças. Disbiose do
microbioma intestinal, resultante de alterações da composição e
função do microbioma intestinal e interrupção da função de
barreira intestinal.

O microbioma intestinal, cérebro

e comportamento
O sistema gastrointestinal contém uma vasta gama de
microrganismos e os intestinos em particular são o lar de uma rica
diversidade de bactérias. Essas bactérias desempenham uma
ampla gama de funções fisiológicas, incluindo digestão e
preservação da integridade da barreira intestinal. O trato
gastrointestinal também contém um sistema nervoso entérico que
compreende uma rede interconectada de neurônios, semelhante
em número aos neurônios da medula espinhal. O cérebro envia
sinais ao intestino, o que impacta sua função sensorial e secretora
e, em troca, recebe informações viscerais do intestino. Um grande

35
volume de informações interoceptivas é enviado do intestino para
o cérebro, e muitas delas não serão processadas
conscientemente, juntando-se a um sistema mais amplo de
informações interoceptivas provenientes do corpo como um todo.
Ao transmitir essas informações ao sistema nervoso central, o
intestino pode, portanto, desempenhar um papel fundamental na
geração de marcadores somáticos. A comunicação bidirecional
entre o microbioma intestinal e o cérebro pode ocorrer através de
vários canais fisiológicos, incluindo vias neuroendócrinas e
neuroimunes e o sistema nervoso autônomo, e as bactérias
encontradas no intestino podem produzir neurotransmissores que
também podem ser encontrados no sistema nervoso central. Por
exemplo, a evidência sugere que uma cepa de Lactobacillus
brevis pode produzir GABA. As monoaminas desempenham um
papel fundamental na sinalização do eixo cérebro-intestino-
microbioma (Lyte, 2013); isso inclui a serotonina (bem como seu
precursor, o triptofano), um alvo fundamental no tratamento da
depressão maior. Surpreendentemente, as evidências iniciais
sugerem que a diversidade da microbiota intestinal também pode
estar relacionada à estrutura do cérebro. Essa comunicação
bidirecional entre o cérebro e a microbiota intestinal pode impactar
o estresse (assim como a cognição.

Estresse psicológico, fisiologia

do hospedeiro e microbioma
intestinal: uma relação recíproca
36
O estresse foi conceituado como um desafio ou ameaça que pode
perturbar a homeostase de um organismo. A interrupção dos
estados fisiológicos homeostáticos provavelmente inclui o
ecossistema dentro do trato gastrointestinal. O estresse pode
alterar a composição e função da microbiota intestinal; há até
evidências de modelos animais de laboratório de que o estresse
nas mães durante o desenvolvimento pré-natal pode afetar a
microbiota intestinal, bem como outros sistemas fisiológicos
importantes em seus filhos. Mais desregulação pode ocorrer
devido ao estresse crônico no início da vida e na idade adulta.
Muita ênfase tem sido colocada no contágio social / emocional via
pais na transmissão da ansiedade aos filhos, como o trabalho
psicanalítico de Harry Stack Sullivan (1953), bem como teorias
que enfatizam a modelagem de comportamento e aceitação e
controle dos pais. No entanto, a propensão para o aumento da
ansiedade também pode ser transmitida biologicamente, não
apenas por meio de genes humanos, mas também por meio da
microbiota via parto vaginal.
A microbiota pode, por sua vez, impactar a resposta ao estresse.
Roedores livres de germes não possuem microbiota intestinal e
são, portanto, um meio útil de examinar o impacto da microbiota
como um todo sobre o estresse e a cognição. Camundongos
livres de germes mostraram comportamento alterado do tipo
ansiedade, sugerindo uma ligação entre a microbiota e o estresse,
embora a evidência seja ambígua quanto ao aumento ou
diminuição.

37
Vias neurais e humorais de
comunicação do sistema imunológico
para o cérebro
Os primeiros estudos realizados sobre os mecanismos pelos
quais estímulos imunológicos periféricos sinalizam ao cérebro
para induzir febre, ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e
comportamento doente enfatizaram a importância das partes
fenestradas da barreira hematoencefálica conhecidas como
órgãos circunventriculares para permitir citocinas pró-inflamatórias
transmitidas pelo sangue para atuar nas funções cerebrais. A
descoberta em meados da década de 1990 de que a seção
subdiafragmática dos nervos vagos atenua os efeitos cerebrais
das citocinas sistêmicas, juntamente com a demonstração de um
compartimento de citocinas cerebrais induzível mudou a atenção
dos órgãos circunventriculares para as vias neurais na
transmissão da mensagem imunológica ao cérebro. Desde então,
38
estudos neuroanatômicos confirmaram a existência de uma via
rápida de comunicação do sistema imunológico para o cérebro
através dos nervos vagos. Essa via neural é complementada por
uma via humoral que envolve citocinas produzidas no nível dos
órgãos circunventriculares e do plexo coróide e na origem de uma
segunda onda de citocinas produzidas no parênquima cerebral.
Dependendo de sua fonte, essas citocinas produzidas localmente
podem ativar neurônios que se projetam para áreas específicas
do cérebro ou se difundem por transmissão de volume no
parênquima cerebral para atingir seus alvos. A ativação de
neurônios por citocinas pode ser direta ou indireta, via
prostaglandinas. A forma como a via neural de transmissão
interage com a via humoral ainda precisa ser elucidada.

Há evidências mais consistentes do aumento da atividade do eixo

hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) em resposta ao estresse
agudo nesses animais com deficiência de microbiota. As
diferenças no estresse em roedores livres de germes podem ser
explicadas por mudanças na morfologia dos dendritos neuronais
no hipocampo ventral e na amígdala basolateral. O impacto
fisiológico do estresse crônico pode ser contrastado com o
estresse agudo. Por exemplo, o estresse agudo está associado à
liberação de cortisol por meio do eixo HPA; um processo
adaptativo que facilita uma resposta à exposição imediata a um
estressor. Em contraste, o estresse crônico está associado à
desregulação do eixo HPA (por exemplo, em pessoas que cuidam
de familiares com demência). Da mesma forma, descobriu-se que

39
o estresse agudo está associado a respostas imunes
potencialmente adaptativas (supressão da imunidade montada
contra patógenos intracelulares, mas preservação da imunidade
montada contra patógenos extracelulares), enquanto o estresse
crônico foi associado a uma supressão mal adaptativa de ambos
os tipos de resposta imune . Uma característica chave do estresse
disfuncional é, portanto, a incapacidade de interromper uma
resposta aguda ao estresse; por exemplo, na síndrome do
intestino irritável (SII), um distúrbio do eixo cérebro-intestino-
microbioma, a ativação do eixo HPA persiste por mais tempo do
que em controles saudáveis. O impacto do estresse no sistema
nervoso autônomo é evidente na associação entre altos níveis de
estresse no trabalho e a variabilidade da freqüência cardíaca
vagalmente mediada. O papel do nervo vago é particularmente
interessante aqui, pois as evidências sugerem que a sinalização
intestinal do cérebro pode ser mediada pelo nervo vago.
Dada essa dissociação frequente entre o estresse agudo e
crônico em como eles impactam os biomarcadores de estresse, é
interessante saber se o estresse agudo e crônico terá efeitos
diferentes sobre o intestino e sua microbiota. No entanto, é
provável que os efeitos do estresse agudo na microbiota possam
ser limitados pela estabilidade relativa da micobiota ao longo do
tempo, embora os estressores persistentes possam perturbar
esse “equilíbrio”. Talvez não seja surpreendente que essa
questão não tenha sido bem estudada em humanos, pois os
pesquisadores carecem de métodos in vivo para estudar a
composição e função da microbiota intestinal; a avaliação

40
normalmente requer a coleta de amostras de fezes. Dadas as
fortes evidências de modelos de animais de laboratório que
causam impactos do estresse no eixo cérebro-intestino-
microbioma, essa área requer mais pesquisas em humanos. Tal
esforço será guiado por modelos psicológicos de estresse que
capturam fatores como diferenças individuais, bem como
processos dinâmicos, como mecanismos de enfrentamento
empregados em resposta ao estresse. Evidências de modelos de
animais de laboratório também forneceram uma justificativa para
examinar o papel da microbiota intestinal em distúrbios
relacionados ao estresse em humanos, tanto em termos de
diferenças entre grupos clínicos e controles saudáveis, bem como
se mudanças no intestino podem mediar a melhora de desordem
psicológica. Por exemplo, evidências indicam que a microbiota
intestinal está alterada em pacientes com depressão maior.
Apesar dessas descobertas iniciais promissoras sobre a
microbiota e distúrbios relacionados ao estresse, tem havido uma
relativa falta de pesquisas em indivíduos saudáveis ligando a
composição e função da microbiota intestinal humana aos níveis
de estresse crônico ou à suscetibilidade ao estresse agudo. Tal
evidência, particularmente se feita em um desenho longitudinal,
teria o potencial de nos informar sobre o papel mediador da
microbiota intestinal na progressão do estresse crônico para a
progressão de transtornos relacionados ao estresse de estresse
crônico para transtornos relacionados ao estresse.

41
Cognição e o microbioma
intestinal
A microbiota intestinal demonstrou interagir com a cognição do
hospedeiro em vários estudos de modelos de animais de
laboratório. Animais livres de germes têm mostrado
comportamento semelhante ao da ansiedade reduzido, bem como
alterações nas subunidades do receptor NMDA na amígdala e
aumento do fator neurotrófico derivado do cérebro do hipocampo
(uma proteína associada à neurogênese) e administração de
antimicrobiano aumento da expressão hipocampal do fator
neurotrófico derivado do cérebro Bercik et al., 2011). Consistente
com esse impacto sobre o hipocampo, roedores livres de germes
têm demonstrado ter comprometido o reconhecimento de curto
prazo e a memória de trabalho. Animais germinativos também
exibiram comportamento social alterado e, de maneira intrigante,
Desbonnet et al. descobriram que a recolonização restaurou a
preferência social, mas não a cognição social. Além disso, a dieta
rica em gordura materna teve um impacto negativo no
comportamento social da prole dos camundongos, que foi
revertido pelo tratamento com Lactobacillus reuteri. Essas
mudanças podem ser atribuídas a mudanças neurológicas, como
aumento da mielinização no córtex pré-frontal em camundongos
livres de germes, uma mudança que pode ser revertida pela
restauração da microbiota. A pesquisa em modelos animais será
crucial para orientar a pesquisa no eixo cérebro-intestino-

42
microbioma humano, pois o impacto da microbiota em regiões
específicas do cérebro e em aspectos do comportamento animal
ajudará na seleção de tarefas cognitivas a serem exploradas. A
pesquisa empregando modelos animais também será útil na
identificação de quais bactérias podem ser de particular
relevância. Por exemplo, em modelos de roedores, descobriu-se
que uma cepa específica de Bifidobacterium longum altera a
cognição, bem como o comportamento e a fisiologia relacionados
ao estresse, e um perfil semelhante de efeitos foi
subsequentemente observado em humanos que receberam essa
cepa. No entanto, apesar dos resultados promissores da
investigação pré-clínica, tais efeitos não foram evidentes quando
voluntários humanos saudáveis consumiram uma cepa de
Lactobacillus; isso sugere diferenças entre as cepas bacterianas
no grau em que podem ser traduzidas de modelos de animais de
laboratório para humanos.
Apesar desse potencial para a aplicação translacional de
resultados de pesquisas de modelos de animais de laboratório à
psicologia humana, tem havido uma relativa falta de pesquisas
ligando a estrutura geral e a composição do microbioma à
cognição em humanos. No entanto, a evidência de que o
desempenho cognitivo em humanos pode ser moderado por
probióticos é mais um indicativo de um papel da microbiota na
cognição. Como alguns desses efeitos podem ser relativamente
sutis, particularmente em adultos jovens saudáveis, há claramente
espaço para psicólogos cognitivos investigarem mais como
aspectos específicos da cognição podem ser afetados pelo eixo

43
cérebro-intestino-microbioma, usando medidas bem especificadas
de cognitivo atuação. Por exemplo, embora algumas evidências
sugiram que a intervenção probiótica pode alterar a atenção
sustentada, o desempenho geral da atenção sustentada pode não
ser tão informativo quanto os dados do tempo na tarefa que
rastreiam o desempenho da atenção sustentada ao longo do
tempo, quando o desempenho tende a se deteriorar.
Dada a crescente evidência pré-clínica de seu impacto sobre a
função psicológica, a microbiota intestinal foi provocativamente
descrita como parte do (s) sistema (s) inconsciente (s) que
influenciam o comportamento, junto com outros processos
fisiológicos sobre os quais uma pessoa pode não ter percepção,
mas, ainda assim, tem impacto sobre os humanos psicologia.
Podemos ainda especular que as mudanças na microbiota
intestinal (por exemplo, devido ao uso de antibióticos), que são
suficientes para alterar fatores conscientemente tangíveis, como
hábito intestinal ou desconforto gastrointestinal, podem, por sua
vez, alterar as interpretações de pensamentos ou emoções, de
acordo com a visão de que fatores viscerais impactam a
psicologia humana. O intestino pode, portanto, ter efeitos tanto
conscientes quanto inconscientes sobre os processos
psicológicos. É mais provável que esses efeitos conscientes
tenham impacto como uma heurística de afeto; os fatores
viscerais agem como um atalho heurístico ou mental (um
processo do Tipo 1), em vez de um processamento formal ou
lógico de informações (processos do Tipo 2). Eles podem, no
entanto, impactar os processos do Tipo 2; por exemplo,

44
interrompendo-os. Os modelos que envolvem a interação entre os
processos do Tipo 1 e do Tipo 2 no pensamento serão
informativos sobre como os fatores do Tipo 1 originados do
intestino podem impactar no processamento do Tipo 2.

A microbiota intestinal e o
desenvolvimento psicológico
Pode haver janelas críticas ou períodos sensíveis para o
desenvolvimento da microbiota intestinal, semelhante ao
desenvolvimento de funções psicológicas, como a linguagem. O
desenvolvimento psicológico e microbiano humano pode ser
afetado por fatores perinatais. A microbiota em esfregaços retais
de bebês nascidos por parto normal difere daqueles nascidos por
cesariana, embora os bebês nascidos por cesariana tenham
progredido para ter uma microbiota semelhante à de bebês
nascidos por parto normal por volta de 8 semanas após o
nascimento. Presumivelmente, isso se deve à falta de exposição
microbiana no útero; a exposição inicial ao microbioma vaginal no
nascimento pode levar a uma população substancialmente
diferente de micróbios colonizando o intestino em comparação
com o parto cesáreo, que não proporciona essa exposição. Tais
mudanças podem ter implicações para a saúde pública, dada a
alta prevalência de cesáreas desnecessárias em diversos países
do mundo. Outros fatores logo após o nascimento também podem
afetar a microbiota, como o uso de antibióticos na terapia

45
intensiva neonatal e o padrão de alimentação, que por sua vez
pode impactar o desenvolvimento neurobiológico.

A psicologia do envelhecimento e o
microbioma intestinal
Pesquisas indicam que a microbiota intestinal está associada à
saúde em idosos, com aqueles em cuidados de longa duração
tendo uma microbiota menos diversa do que aqueles que vivem
na comunidade, embora haja distinção substancial em um nível
interindividual. Mesmo em condições de envelhecimento
saudável, pode haver um declínio em alguns aspectos da
cognição, mas dado o aumento da carga global de saúde da
demência, bem como o tributo psicológico e fisiológico, isso pode
exigir dos cuidadores uma maior compreensão de como a saúde
intestinal pode impactar sobre a saúde psicológica no
envelhecimento é crítica. Apesar deste interesse inicial nas
mudanças da microbiota intestinal com o avanço da idade, tem
havido uma relativa falta de pesquisas longitudinais de longo
prazo examinando as mudanças na microbiota intestinal humana.
Isso é lamentável, dada a alta variação interindividual na
microbiota intestinal. Esses esforços de pesquisa ocorreriam no
contexto de rápida aceleração das tecnologias de
sequenciamento genético usadas para caracterizar melhor a
microbiota intestinal.

46
 Capítulo 3
O diálogo entre o cérebro e
Intestino: distúrbios
cerebrais

H
á evidências crescentes de que as mudanças dinâmicas
na microbiota intestinal podem alterar a fisiologia e o
comportamento do cérebro. A cognição foi originalmente
pensada para ser regulada apenas pelo sistema nervoso central.
No entanto, agora está se tornando claro que muitos fatores do
sistema não nervoso, incluindo as bactérias residentes no
intestino do trato gastrointestinal, regulam e influenciam a
disfunção cognitiva, bem como o processo de neurodegeneração
e doenças cerebrovasculares. Fatores extrínsecos e intrínsecos,
incluindo hábitos alimentares, podem regular a composição da
microbiota. Os micróbios liberam metabólitos e moléculas
derivadas da microbiota para desencadear ainda mais citocinas
derivadas do hospedeiro e inflamação no sistema nervoso central,
que contribuem muito para a patogênese de distúrbios do cérebro
do hospedeiro, como dor, depressão, ansiedade, autismo,
doenças de Alzheimer, doença de Parkinson e Golpe. A alteração
da permeabilidade da barreira hematoencefálica, a fisiologia
vascular cerebral e a estrutura do cérebro estão entre as causas
mais críticas do desenvolvimento de disfunção neurológica a
jusante.

47
Disfunção neuropsiquiátrica
Pensou-se originalmente que o humor, a memória e a cognição
eram regulados exclusivamente pelo SNC devido a uma
variedade de fatores extrínsecos, como flutuações hormonais.
Agora está ficando claro que muitos fatores do sistema não
nervoso, incluindo o sistema imunológico e as bactérias
residentes do trato gastrointestinal, regulam não apenas nossos
sentimentos e como formamos, processamos e armazenamos
memórias, mas também microestrutura e morfologia relacionadas
à função cognitiva . Estudos psicogastroenterológicos têm sido
realizados para analisar a microbiota regulando a resiliência, o
otimismo, a atenção plena e a autorregulação e domínio. A
alteração da microbiota intestinal regula não apenas a síntese de
metabólitos, mas também diferentes moléculas neuroativas e
neurotransmissores centrais, como melatonina, ácido gama-
aminobutírico (GABA), serotonina, histamina e acetilcolina.
Modelos de roedores sem germes e antibióticos mostraram que a
exposição à microbiota pode induzir depressão, ansiedade e
estresse, diminuição da comunicação social, aumento da
atividade exploratória e deterioração da memória. O início da vida
é um período importante no desenvolvimento do sistema nervoso
do hospedeiro. A microbiota coloniza o hospedeiro imediatamente
após o nascimento em poucas semanas e forma nichos
específicos de órgãos. A microbiota comensal inicial forma
gradualmente comunidades semelhantes em adultos nos 2–3
anos seguintes. No entanto, o processo pode ser influenciado
48
pela inflamação durante esse estágio. Como um importante
modulador da neurogênese, a microglia pode desempenhar um
papel inflamatório e prejudicial no desenvolvimento neural quando
ativada por LPS. Esses efeitos resultam em comportamentos
anormais do hospedeiro e dificuldades de aprendizagem mais
tarde na idade adulta. A microbiota pode facilitar o
desenvolvimento das funções neurológicas do hospedeiro (ou
seja, o desenvolvimento das funções cognitivas e da memória).
Em um modelo de camundongo, a exposição de longo prazo a
uma dieta ocidental demonstrou não apenas causar obesidade,
mas também desencadear respostas inflamatórias sistêmicas aos
lipopolissacarídeos bacterianos (LPS, do inglês
lipopolysaccharides) e induzir ainda mais déficits cognitivos, como
memória espacial mais pobre. Magnusson et al. indicaram que
alimentos de alta energia alteram a composição da microbiota e
afetam a memória de trabalho e a flexibilidade cognitiva,
resultando em pior formação da memória de longo prazo. A
infecção por bactérias como C. rodentium é outro gatilho que
pode gerar disfunção de memória induzida por estresse em um
modelo de roedor.

Estresse e depressão
Foi demonstrado que a microbiota intestinal desempenha papéis
críticos na patogênese da depressão e no comportamento do tipo
ansiedade. A hiperatividade anormal do HPA em resposta ao
estresse está associada a episódios depressivos. Sudo et al.
49
descobriram que a resposta ao estresse de HPA é hiperativa em
camundongos livres de germes, mas essa hiperatividade pode ser
revertida por Bifidobacterium infantis. Observou-se que os níveis
plasmáticos de ACTH e corticosterona são mais elevados em
camundongos GF do que em camundongos SPF quando
respondem ao estresse. No entanto, Diaz-Heijtz et al. (2011)
revelou que camundongos GF exibem níveis plasmáticos
aumentados de triptofano e serotonina em comparação com
camundongos SPF, o que está correlacionado com aumento da
atividade motora e redução da ansiedade. Os resultados de
Neufeld et al. (2011) também demonstraram que camundongos
GF exibem comportamento ansiolítico por meio de expressão
aumentada de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e
níveis reduzidos de receptor de serotonina 1A no hipocampo.
Ansiedade e depressão são complicações típicas em pacientes
com síndrome do intestino irritável, que apresentam maior
prevalência dessas condições do que controles saudáveis. Além
de ansiedade e depressão, os pacientes apresentam disfunções
leves da memória verbal.
O ácido isovalérico VFA tem sido considerado um importante
mediador da depressão. O ácido isovalérico derivado do intestino
pode cruzar a BBB e interferir na liberação de neurotransmissores
sinápticos. O ácido isovalérico está positivamente correlacionado
com o cortisol da saliva, que está fortemente associado à
depressão em meninos. Estudiosos demonstraram que a
expressão do receptor GABA em diferentes áreas do cérebro
pode ser alterada pelo tratamento crônico com Lactobacillus

50
rhamnosus. Este tratamento reduz ainda mais os níveis de
corticosterona induzidos pelo estresse e comportamentos
semelhantes à depressão. A redução da neurogênese hipocampal
induzida por estresse também pode ser prevenida por uma
combinação probiótica de Lactobacillus helveticus cepa R0052 e
Bifidobacterium longum cepa R0175. Outros estudiosos
mostraram que o efeito dos probióticos é altamente específico da
cepa. A administração de Campylobacter jejuni promove
comportamentos depressivos ou semelhantes ao estresse,
enquanto as cepas de Bifidobacterium exercem um efeito
decrescente sobre esses comportamentos.

Transtorno do espectro do autismo

(TEA)
TEAs são caracterizados por comunicação anormal e
comportamentos sociais, que começam no neurodesenvolvimento
da primeira infância. Problemas intestinais ou história de
perturbações gastrointestinais, como infecção e ingestão de
antibióticos ou antibióticos na primeira infância, contribuem para o
desenvolvimento da doença. O desconforto gastrointestinal em
pacientes com TEA é geralmente considerado como tendo uma
causa neurológica em vez de gastroentérica. No entanto, estudos
recentes revelaram que os sintomas gastrointestinais
relacionados à alteração da microflora intestinal estão associados
à inflamação da mucosa. As espécies que sintetizam os ácidos
graxos de cadeia curta e antiinflamatórios, como as espécies
51
Faecalibacterium, estão diminuídas em pacientes com TEA em
comparação com os controles. A administração oral de
Bacteroides fragilis (uma bactéria comensal) pode corrigir a
permeabilidade epitelial intestinal causada pela disbiose, levando
à modulação de vários metabólitos e melhorando os sintomas de
TEA. A relação Firmicutes / Bacteroides e a composição de
Fusobacteria ou Verrucomicrobia estão associadas a ASDs.
Níveis mais baixos de espécies de Bifidobacteria, bactérias
mucolíticas e Akkermansia muciniphila são encontrados em
crianças com TEA, enquanto Lactobacillus, Bacteroides,
Prevotella e Alistipes estão presentes em níveis mais elevados.
No entanto, as espécies Desulfovibrio, Bacteroides vulgatus e
Clostridia estão super-representadas em crianças com TEA com
sintomas gastrointestinais em comparação com indivíduos
normais com queixas gastrointestinais semelhantes. Uma
hipótese a respeito da recorrência de sintomas de TEA após
tratamentos orais com vancomicina é que os clostrídios sofrem
formação de esporos para evitar a erradicação. Embora haja
pouca evidência causal direta de que a microbiota possa curar o
TEA, o uso de cepas probióticas das espécies Lactobacillus e
Bifidobacterium tem mostrado melhorar os sintomas
gastrointestinais em crianças com TEA. A pesquisa acadêmica
sugeriu que o tratamento oral com Bacteroides fragilis em um
modelo de camundongo alterou a composição microbiana,
melhorou a permeabilidade intestinal e reduziu os defeitos nos
comportamentos comunicativos e de ansiedade.

52
Doenças neurodegenerativas
As doenças neurodegenerativas são um conjunto de doenças
neurológicas que são caracterizadas pela perda progressiva de
neurônios, incluindo a doença de Alzheimer (DA) e a doença de
Parkinson (DP). Cada uma das doenças neurodegenerativas foi
relatada como tendo patologias e características clínicas
exclusivas. No entanto, neuroinflamação e maior permeabilidade
intestinal são características comuns deles. Alguns dos fatores
inflamatórios periféricos, como o TNFα e a IL-6, foram validados
na patogênese da neurodegeneração no SNC.

Doença de Alzheimer
A DA, que é a doença degenerativa mais comum, é caracterizada
por um declínio nas habilidades cognitivas, incluindo memória,
linguagem e resolução de problemas, resultando em demência. A
DA é patologicamente caracterizada por neuroinflamação,
acúmulo de placa betaamilóide (Aβ) e emaranhados
neurofibrilares de tau no cérebro. Aβ (Aβ40 ou Aβ42) são
produtos clivados da proteína precursora de amiloide (APP). O Aβ
polimeriza em fibrilas no SNC por auto-agregação e ainda
desencadeia inflamação e neurotoxicidade. Estudos recentes têm
demonstrado o papel e o impacto da disfunção e infecção
microbiana na etiologia da DA, especialmente a ativação da
neuroinflamação e a formação de amiloides. Fatores de
53
neuroinflamação, incluindo IL-1beta, IL-6 e TNF-alfa, foram
observados em pacientes com DA. O trabalho dos estudiosos
sugere que a perda de memória e a disfunção são exacerbadas
pela infecção sob exposição ao estresse agudo. O
lipopolissacarídeo bacteriano liberado (LPS, do inglês
lipopolysaccharide) desencadeia a inflamação e promove a
fibrilogênese amilóide no cérebro. A microglia pode reconhecer
moléculas amilóides por TLR4 e TLR2 para depuração.
Curiosamente, a sinalização da resposta primária de
diferenciação mieloide 88 (MyD88) de TLR2 microglial é
responsável pela ativação de TNF-α e fator nuclear kappa B (NF-
κB) que também induz a formação de Aβ, promovendo α-
secretase e β-secretase, respectivamente. Como um termo
genérico, amilóide denota qualquer depósito insolúvel, sujeito à
agregação e rico em lipoproteínas que se assemelha a amidos de
carboidratos. Recentemente, foi demonstrado que os metabólitos
e produtos bacterianos pioram a DA. Em pacientes com DA,
amiloides derivados de bactérias (curli, tau, Aβ, α-syn e príon)
podem funcionar como iniciadores para semear e agregar
amiloides do hospedeiro. Amilóides como CsgA e Aβ42 podem
exibir deposição cerebral e desencadear uma cascata de eventos
patológicos relacionados à AD, apesar de sua dessemelhança de
sequências.
É relatado que o H. pylori crônico pode desencadear a liberação
de mediadores inflamatórios e amiloides em pacientes com DA. O
filtrado de H. pylori demonstrou ter a capacidade de induzir a
hiperfosforilação da proteína tau em um modelo de célula. Foi

54
relatado que a E. coli produz amilóides extracelulares conhecidas
como fibras curli, uma subunidade principal da CsgA. Outros
amilóides produzidos por micróbios incluem CsgA produzida por
Salmonella spp., FapC por Pseudomonas fluorescens, MccE492
por Klebsiella pneumonia, Modulinas solúveis em fenol por
Staphylococcus aureus, TasA por Bacillus subtills e Chaplins por
Streptomyces coelicolor. Os estudiosos encontraram uma
mudança notável na microbiota intestinal em amostras fecais de
um camundongo transgênico APP e relataram que a microbiota
contribuiu para o desenvolvimento dessas doenças
neurodegenerativas. Verificou-se que camundongos transgênicos
APP livres de germes intestinais apresentam uma redução da
patologia amilóide cerebral em comparação com os controles.
Mais recentemente, a infecção por Chlamydia pneumoniae em
astrócitos demonstrou estar envolvida na geração de β-amilóide,
que promove a DA. Foi relatado que a ingestão de probióticos é
benéfica na DA. Azm S et al. demonstraram que lactobacilos e
bifidobactérias foram eficazes na melhoria da memória e
disfunção de aprendizagem em um modelo de roedor com injeção
de β-amiloide. Estudiosos revelaram que o Lactobacillus
fermentum NS9 e o Lactobacillus helveticus NS8 aliviaram o
comprometimento da memória espacial induzido pela ampicilina e
melhoraram a memória espacial do estresse crônico de restrição.
Em um ensaio clínico randomizado de tratamento probiótico
conduzido em 60 pacientes com DA, outros estudiosos mostraram
que após 12 semanas de administração de espécies de
Lactobacillus e Bifidobacterium via leite fermentado, as

55
pontuações do mini exame do estado mental (MMSE) melhoraram
significativamente. Melhorias no metabolismo da glicose e lipídios
também foram observadas, o que foi pensado para melhorar a
pontuação da avaliação cognitiva. A eliminação do Helicobacter
pylori por terapia de erradicação tripla resulta na melhora dos
parâmetros de cognição em pacientes com DA. É promissor que o
uso de pró ou antibióticos possam ser futuros agentes
terapêuticos para DA. Foi demonstrado em um estudo recente
que exercícios e probióticos podem reduzir as placas Aβ no
hipocampo, melhorar o desempenho cognitivo e, finalmente,
atenuar o desenvolvimento da doença de Alzheimer no modelo de
camundongo.

Doença de Parkinson (DP)

A DP é uma doença neurodegenerativa típica que afeta mais de
1% da população com mais de 65 anos de idade. Acredita-se que
a DP seja causada pela interação entre fatores de risco
ambientais e genéticos. Esta neuropatologia é caracterizada por
déficits motores e sintomas não motores (SNM, Non-Motor
Symptoms), que acabam por impactar na qualidade de vida.
Recentemente, a microflora intestinal tem chamado a atenção
cada vez mais com relação a como pode estar implicada na DP.
Uma variedade de disfunções enterais estão associadas ao TP,
como SIBO, desnutrição, infecção por H. pylori e constipação. Em
termos do papel da patologia do trato gastrointestinal na DP, uma
frequência maior de detecção de α-sinucleína é encontrada nos
56
pacientes do que nos controles de muitas pesquisas. Estudos em
animais validaram que a ressecção do nervo vago pode
interromper a transmissão de αsinucleína do gastrointestino para
o SNC. A inflamação intestinal também pode desencadear a
neuroinflamação para promover a perda neuronal dopaminérgica
no tecido da substância negra de roedores. Estudiosos descobriu
que “intestinos gotejantes” e inflamação intestinal afetam a
progressão da DP. O aumento da permeabilidade do cólon foi
encontrado para ser correlacionado com o aumento de
αsinucleína e acúmulo de E. coli no sigmóide de pacientes com
DP. As contagens de gêneros bacterianos produtores de butirato
e antiinflamatórios, como Blautia, Coprococcus e Roseburia, são
significativamente mais baixas em pacientes com DP, enquanto
aqueles dos gêneros Oscillospira e Bacteroides produtores de
LPS são significativamente maiores.
O gênero pró-inflamatório Ralstonia é significativamente
abundante nas mucosas de pacientes com DP, o que implica que
a barreira inflamatória intestinal é patogênica. Estudiosos
revelaram que a microbiota intestinal alterada e o fenótipo motor
relacionado poderiam ser aplicados ao diagnóstico de DP. A
abundância relativa de Prevotellaceae é significativamente
reduzida na DP e foi validada como um biomarcador muito
sensível para o diagnóstico da DP. Um modelo baseado em
múltiplas famílias bacterianas e estado de constipação apresentou
especificidade de 90,3% no diagnóstico de DP. A ingestão de leite
fermentado por 4 semanas demonstrou ser eficaz na melhora das
complicações da DP, como constipação. Dois estudos mostraram

57
que a terapia com anti-TNF e imunossupressores reduziram o
risco de DP. No entanto, há evidências clínicas muito limitadas
dos efeitos benéficos dos probióticos no tratamento da DP e
evidências adicionais são necessárias.

58
 Epílogo

T
odos os anos, milhões de pessoas estão perdendo
funções cognitivas, começando com comprometimento
cognitivo leve que progride para demência total ou
doença de Alzheimer com a idade. Os marcadores são a favor do
mel como um tônico para o cérebro. A fraternidade científica deve
considerar seriamente a candidatura do mel como agente
nootrópico através da realização de testes em humanos e
melhorar a vida de milhões de pacientes e cuidadores da doença
de Alzheimer.
Agora está gradualmente sendo aceito que a microbiota intestinal
é importante tanto para a manutenção da flora intestinal quanto
para a fisiologia do cérebro. Por meio do sistema imunológico,
sistema endócrino e metabólitos bacterianos, a microbiota
intestinal regula a neurotransmissão e as barreiras vasculares,
que por sua vez alteram a função neuropsicológica do hospedeiro,
a cognição e a fisiologia vascular cerebral. A pesquisa e o
desenvolvimento de potenciais alvos terapêuticos também estão
em andamento. As doenças cerebrais, alteração da microbiota
intestinal, mecanismos evidenciados e potenciais terapêuticas
baseadas em probióticos. No entanto, ainda existem desafios em
termos de projeto experimental, assuntos, modelos, abordagem
analítica, pipeline e protocolos de controle de qualidade usados
em estudos de metabolômica.

59
Embora longe de ser perfeita, a terapia baseada na microbiota
intestinal é uma abordagem potencial promissora para ser usada
em futuras terapias para doenças cerebrais. Médicos e cientistas
estão prontos para pensar fora da caixa de remédios de acordo
com a sugestão de Hipócrates (400 aC) de “Que o alimento seja o
teu remédio e o remédio seja o teu alimento”. Os cientistas
também estão avançando na fronteira da aplicação da microbiota
no diagnóstico, tratamento e prognóstico de doenças cerebrais.

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