Farmacogenética e Nutrigenética 03/05/2011

Farmacogenética: potencial de um fármaco de reagir de formas

diferentes em cada individuo expressado pela genética. Alguns fármacos,
quando sao metabolizados necessitam de enzimas especificas para
realização dessa metabolização. Alguns fatores de utilização
medicamentosa são amplamente influenciados pela genética.
Farmacogenética: “Área da farmacologia clinica que estuda as
variantes genéticas individuais que modificam as respostas a agentes
farmacológicos”
Farmacogenômica: Avaliação de vários genes simultaneamente
para predizer a resposta farmacológica.

Medicina Personalizada: Modelo de prática em que o risco de cada

paciente para doenças comuns e a eficácia de vários tratamentos são
estimados diretamente a partir da combinaçãoo da genética do paciente
com fatores de risco ambiental. Na medicina tradicional, o método
utilizado é o de tentativa e erro.

Ao individualizar o tratamento, temos como objetivos principais:

-Maximização de benefícios incluindo a redução de custos, a
otimização do tempo de tratamento e a determinação de grupos mais
homogêneos para tratamento.

Como fármaco atua?

Em sua maioria a interação com proteínas carregadoras, transportadoras
ou enzimas de metabolização. Algumas proteínas determinam a absorção,
distribuição, excreção e chegada ao sitio de ação farmacológica,
Apos a absorção, distribuição, temos a farmacodinâmica que é o efeito,
a interação entre um receptor especifico para que haja o efeito
terapêutico.

A resposta a um determinado medicamento varia de individuo para

individuo, entre essas respostas podemos encontrar sua eficácia, reações
adversas, interações medicamentosas, segurança e toxicidade do
fármaco. Entre as interações temos: interações sinérgicas e antagônicas.
Essa resposta pode ser influenciada por estados ambientais, estado de
saúde como por exemplo doenças associadas no momento do tto com
determinado fármaco e também características genéticas, onde depende
dos genes que codificam proteínas alvo ou enzimas metabolizadoras.
Os problemas da utilização dos fármacos atuais são intimamente ligados
ao não embasamento em informações genéticas de cada paciente e sim
apenas uma base diagnostica.

Polimorfismo Genético
99% do Genoma humano é idêntico entre todos os indivíduos. No caso
dos polimorfismos, são variações genéticas com uma frequência
especifica na população.
As frequências devem ser superiores ou iguais a 1%.
Podem afetar a sequencia de aminoácidos da proteína e alterar a função
das mesmas
Podem alterar a expressão e ou atividade de sítios de ligação a
medicamentos
Podem converter um pró-fármacos em compostos terapêuticos ativos ou
mesmo formar metabolitos tóxicos. (Como por exemplo a Codeína que é
um pró-fármaco da Morfina, a Codeína tem um menor poder analgésico
que a Morfina, porém quando metabolizada dentro do organismo,
transforma-se em Morfina)

Polimorfismos que afetam o metabolismo de medicamentos:

-Metabolizadores Lentos: deficiência no metabolismo  RAM’s, toxicidade

e diminuição da eficácia com doses padrão.
-Metabolizadores Intermediários: metaboliza fármacos com eficiência.
-Metabolizadores Rápidos ou Ultrarápidos: super expressão da enzina  a
dose padrão pode ser insuficiente ou resultar em toxicidade.

Enzimas do Citocromo P450: são responsáveis pelo metabolismo

oxidativos de um grande numero de compostos exógenos e endógenos.
São de 3 famílias: CYP1, CYP2, CYP3; essas três são metabolizadoras de
fármacos.

CYP2D6:
Principal citocromo de metabolismo de fase I, e é responsável pelo
metabolismo de mais de 70 drogas. Ela é a responsável pela
transformação da Codeína em Morfina, e alguns polimorfismos afetam o
metabolismo de mais de 25% dos fármacos como neuroepiléticos, AD
tricíclicos...
Em metabolizadores superrapidos pode gerar uma toxicidade no
organismo.

CYP1A2: Antipsicóticos podem gerar discinesia tardia

CYP2C9: Varfarina – Hemorragia

Fase II

Enzimas relacionadas: N-acetiltransferase, tiopurina

metiltransferase, colinesterase

Gene NAT2: Polimorfismo responsável pela variabilidade no

metabolismo da isoniazida (tto da tb)

Exemplo: Em metabolizadores lentos há uma alta incidência de

neuropatias periferias e supressão de mo. Em metabolizadores rápidos há
uma baixa eficácia do tto devido ao fármaco não permanecer muito
tempo na corrente sg.

Polimorfismos Genéticos que afetam os receptores:

Os genes que codificam os receptores também apresentam

polimosfismo que podem alterar a função e a expressão dessas moléculas
em relação as respostas medicamentosas. Em canais de sódio SCN1, o
polimosfismo relacionado a respostas a Carbamazepina. Em Receptores
BETA adrenérgicos
 Hipertermia Maligna: Condição autossômica dominante que pode
existir marcante reação adversas a administração de anestésicos por
inalação (halotano, enflurano, isoflurano) e de relaxantes musculares
(succinilcolina). Há uma contração muscular prolongada, um
hipercatabolismo que leva a um grande aumento da temperatura que se
não tratado imediatamente leva a morte. Há uma proteína chamada RyR1
que controla a entrada e saída de Ca++, e no caso de uma mutação
nesse gene que é em 50% dos casos, essa entrada de cálcio fica
descontrolada e gera uma contração continua.

Deficiencia de Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (G6PD): ??

Nutrigenética:

Estuda a interação entre hábitos dietéticos e o perfil genético de

cada individuo.
Nutrigenomica: Refere-se a interação em um determinado genoma
mais geralmente.

Com a nutrigenética é de grande validade identificar e validar uma

grande variedade de genes cuja expressão possa ser modificada pela
alimentação.
Exemplos:
Flavonoides: gera o aumento da expressão de genes envolvidos na
defesa de tumores cancerígenos;
Genisteína (isoflavona de soja): ativa os genes que aumentam o
nível de HDL-colesterol
Resveratrol (presentes na uva): estimula a expressão de genes que
protegem os tecidos como o stress oxidativo.

Um SNP no gene CD36/Fat, está relacionada com a menos

concentração de vitamina E no sg.
 Perspectivas futuras: A caracterização de genes e sua influencia é
um processo bastante complexo e há até um consorcio internacional que
pretende desvendar os polimorfimos humanos (www.hapmap.org).
Genética de Populações 03/05/2011

É a parte da genética que estuda as frequências alélicas,

genotípicas e fenotípicas de uma população. Portanto estuda a
distribuição dos genes nas populações e os fatores que mantem ou
mudam a frequência da expressão desses genes. A genética de população
nos ajuda a compreender o significado da variação genética e fornece
base para a intersecção da genética com a saúde publica, entendendo
assim como as doenças se mantem numa população sendo a expressão
de uma doença é uma seleção negativa, avaliar os efeitos das radiações e
produtos químicos, avaliar os efeitos da medicina e do controle de
natalidade na frequência de doenças genéticas hereditárias.

Lei de Hardy-Weinberg: para qualquer locus gênicos, a

frequência relativa dos genótipos, em população de cruzamentos ao acaso
(panmíticas), permanecem constantes, de geração a geração, a menos
que certos fatores perturbem este equilíbrio. (a falta de uma população
ideal)
Herança Autossômica Dominante e Recessiva
03/05/2011
Dominante: qualquer fenótipo se expressa em heterozigotos. Ex:
Polidactilia pós-axial.
Recessivo: ?

Há também a dominância incompleta e a recessividade incompleta,

onde a expressão do genótipo heterozigoto é diferente e intermediário
entre os homozigotos. Essa dominância incompleta gera um fenótipo a
mais, intermediário, como por exemplo um cruzamento entre vermelho e
branco gera uma segunda linhagem rosa.

Codominancia:
Expressao de ambos os fenótipos em um individuo heterozigoto. Ex:
sistema sanguíneo ABO, onde os indivíduos AB são codominantes, pois
apresentam o fenótipo A e o fenótipo B.
Anemia Falciforme

Alelismo Multiplo:
Se caracteriza pela presença de 3 ou mais alelos de um mesmo
gene na população.

Heterogeneidade de locus:
Mutações em genes (loci) diferentes causam fenótipos idênticos ou
semelhantes. Genes diferentes causando o mesmo fenótipo.
Osteogênese imperfeita: dça autossômica dominante que leva a
defeitos na formação dos ossos e a fragilidade óssea, a incidência é
relativamente baixa 1/10000. A causa é a mutação nos genes presentes
nos cromossomos 7 e 17 que codificam as subunidades do pró-colágeno
tipo I.

Pleiotropia:
Efeitos fenotípicos múltiplos de um único alelo ou par de alelos.
Efeitos não obviamente relacionados. Ex: Sd. De Waadenburg; Displasia
Campomélica.

Sd. de Marfan: dça autossômica dominante, mutação no gene da

fibrilina I.
 Penetrância: É a presença ou ausência de uma característica ou
condição clinica determinada por um gene. É o fenômeno tudo ou nada.
Na penetrancia incompleta nem sempre os indivíduos que possuem
o fenótipo causador de uma doença desenvolvem o fenótipo dessa
doença. Na penetrancia de 100% ou completa todos os indivíduos tem a
apresentação clinica da doença. Na penetrancia de 70%; 30% dos
individuos não tem a apresentação clinica da doença.

Retinoblastoma: é uma dça autossômica dominante que forma um

tumor maligno no olho, sua incidência é de 1/18000 a 1/30000. Tem 90%
de penetrancia. É uma mutação no gene RB1 que é um supressor
tumoral. Manifestações clínicas: Estrabismo, leucocoria, deterioração
ocular e conjuntivite.

Expressividade: é o grau de severidade do fenótipo de uma dça.

Expressividade dentro de uma mesma família. Um parental levemente
afetado, com fenótipo brando pode produzir uma prole severamente
afetada com um fenótipo severo.
Imunogenética - Liliane 03/05/2011

Pag. 237 – Genética Médica; Jorde.

Sistema Imune Inato:

É pouco especializado.
3 Células trabalham
- fagócitos
- cels Natural Killers (NK)
- proteínas do sistema complemento

Sistema Imune Adaptativo:

É mais especializado e encontramos dois tipos de resposta.

1) Resposta Imune Celular

É montada contra antígenos intracelulares; é contra agentes que
infectam a célula; como por exemplo resposta imune a vírus que utilizam
a maquinaria celular para seu beneficio.
Como acontece?
O vírus infecta uma célula do organismo, e o organismo consegue
identificar que algo está errado; algumas enzimas do citoplasma fazem
clivagem no vírus fazendo dos mesmos Peptideos, sequencias de 8 aa,
que são mostrados para uma célula do sistema imune. Há uma proteína
do MHC I (Measure Histocompatibility Complex) que é quem apresenta
esse pedacinho de vírus para um linfócito T. O Linf. T tem TCR (T Cell
Receptor) que é a parte que se liga ao MHC, sendo assim o sistema imune
entende que a célula que apresentou o antígeno está comprometida com
a produção viral.
A partir do momento de apresentação do antígeno, com o linfócito T
ativado (do tipo TCD8) que vai produzir citocinas tóxicas que chegam até
a célula infectada pelo vírus e matam a célula toda em 5 minutos.

2) Resposta Imune Humoral

A resposta é montada contra antígenos circulantes na corrente sg.
Como por exemplo uma bactéria circulante.
 Uma célula APC (Célula Apresentadora de Antigeno) como por
exemplo um Macrofago, que fagocita a bactéria e faz uma clivagem que
logo após transformará em um peptídeo para apresentar esse antígeno a
células defensoras. Essa apresentação é feita por uma molécula de MHCII
para um Linf. T (do tipo TCD4 ou T Helper) que também possui um TCR
para receber esse peptídeo entregue pela APC. Depois de receber esse
antígeno ela começa a produzir citocinas ou interleucinas que ativarão
uma terceira célula, que é o Linfócito B. Assim que esse Linf. B é ativado,
ele se transforma por diferenciação em um Plasmócito que produzirá
anticorpos contra essa bactéria. Os anticorpos produzidos se ligarão ao
antígeno circulante e “marcam” a bactéria para morrer, essa marcação
leva o nome de Opsonização. Essa marcação desencadeará um processo
de aproximação de outras células que eliminarão a bactéria (macrófagos,
proteínas fagociticas...)
 A memória imunológica só é feita quando há a estimulação
do Linf. B.
Isso não significa que apenas na resposta humoral há
memoória imunológica. Pois mesmo dentro de uma resposta
imune celular, algumas citocinas ativam o linfócito B por outras
vias, fazendo assim a memória imunológica.

Como correlacionar com a genética?

Todo gene codifica uma proteína e aí começamos a entender que
mutações genéticas na produção de algumas proteínas podem dar erros
no sistema imunológico.
Há dois tipos de imunodeficiência, as primárias e as secundárias. As
primárias podem ser as congênitas e as secundarias sendo as adquiridas,
como o HIV.
Ao deparar com um pcte sem resposta imunológica adequada e sem
sorologia para HIV positivo, começar a pensar em dças genéticas.

Cada individuo tem basicamente 10 bilhões de moléculas de

anticorpos diferentes dentro do nosso organismos, como uma biblioteca
de anticorpos. Sabe-se que o anticorpo é uma molécula proteica, e onde
está a codificação para produção dos anticorpos? nos genes. Porém,
também sabe-se que no genoma há de 30.000 a 40.000 genes, então
como há a produção de tudo isso de anticorpos?
Há 5 mecanismos diferentes para gerar a diversidade de Anticorpos,
mas antes precisamos de uma revisão estrutural de um anticorpo.
 Na cadeia leve temos: Região Variável e Região de junção.
Na cadeia pesada temos: Região Variável, Junção e Diversidade.

Mecanismos que geram diversidade:

1) Multiplos genes na linhagem germinativa: (guarda-roupas)
Cadeia Pesada
Para região:
Variável: 80 genes
Junção: 6 genes
Diversidade: 30 genes

Cadeia Leve
Para região:
Variável: 80 genes
Junção: 6 genes

2) Recombinação Somática ou Recombinação VDJ: (montar um

look)
3) Diversidade Juncional: A junção entre a cadeia leve e a cadeia
pesada é modificada, sendo assim o tipo do anticorpo também muda.
4) Hipermutação Somática: Na imunologia a mutação é boa, desde
que seja para gerar moléculas diferentes de anticorpos.
 5) Combinação de Cadeia Leve com Cadeia Pesada: quem dita a
classe da imunoglobulina (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD) é a Cadeia pesada.
Portanto, essa combinação gera novos tipos de imunoglobulinas.
IgM: Infecçao aguda
IgE: reações alergicas
IgG: infecção crônica
IgD: ?
IgA: ?

Esses 5 mecanismos geram uma diversidade muito maior dos

anticorpos.
Erros Inatos do Metabolismo 03/05/2011

Prova:
Qual a relação entre a genética e a bioquímica?
O gene codifica a proteína e uma enzima vai degradar essa proteína

Erros inatos, onde a maioria tem característica recessiva. Em

indivíduos homozigotos recessivos encontramos uma maior
expressividade da dça e dependendo da via metabólica utilizada pode ser
fatal e já em indivíduos heterozigotos onde há um gene recessivo para a
doença, apenas encontramos uma deficiência na produção de
determinadas proteínas e enzimas sendo assim o tto pode ser feito devido
apenas a diminuição nessas enzimas.

Composição classificativa da dieta humana

- Aminoácidos (Fenilcetonúria, Tirosenemia)
- Carboidratos (Galactosemia, Intolerancias a lactose e a frutose;
diabetes)
- Lipideos

Distúrbio de armazenamento lisossômico (Pompe e Gaucher)

Deficiência no transporte de metais (Dça de Wilson,
Hemocromatose)
Distúrbios no ciclo da uréia

Fenilcetonúria (PKU): É necessário uma enzima para converter a

fenilalanina em Tirosina, assim sendo, os níveis séricos de fenilalanina
aumentam assim sendo pode-se culminar em uma hepatomegalia,
esplenomegalia e IR. Quando há a produção de Tirosina, essa mesma é
precursora de alguns outros compostos, como por exemplo a melanina,
catecolamina e a serotonina. A doença pode gerar hipopigmentação,
retardo mental e atraso no desenvolvimento psicomotor. Assim sendo, o
acúmulo devido ao bloqueio na via metabólica é problemático, mas
também sendo a falta do próximo substrato para produção dos outros
compostos também gera moléstias. O dx é feito através de teste neonatal
(teste do pezinho, que é feito até 7 dias de vida e diagnostica 7 dças). A
maior falha dentro do sistema de saúde é a orientação das mães para que
façam o teste do pezinho para detectar essas doenças precocemente.
 O teste feito no pé é necessário pois é mais vascularizado, de fácil
manuseamento e rápida cicatrização. Quando há a apresentação dos
sintomas e não foi feita uma triagem neonatal o ex. para dx é de sg.
Quando não há uma dieta adequada, após um ano a cça já tem um
comprometimento neurológico um tanto severo.
Prova: Quais são os sintomas associados a PKU e qual o possível
teste para dx?
Tto: Restrição de alimentos que contenham Fenilalanina. A
ausência total de fenilalanina é fatal, pois há a utilização da mesma por
outra via sem ser a via enzimática que está prejudicada pela dça.
 Tirosinemia: Erro no metabolismo de Tirosina após a
transformação de Fenilalanina em Tirosina; por ser um acúmulo de aa,
verificamos nessa patologia o mesma sintomatologia da Fenilcetonúria.
Dentro da via de degradação, qualquer via pode ser afetada, assim sendo
o pior quadro é o acumulo de substancias tóxicas em certas fases do
metabolismo. Aqui também encontramos retardo mental, deficiência no
desenvolvimento e também IR, hepato e esplenomegalia. Para o dx é
necessária a utilização do exame de sg, e a sua ausência no teste do
pezinho, triagem neonatal, é por causa de sua baixa incidência.

Intolerância a Lactose e Intolerância a Frutose: É quando o

próprio organismo do pcte mostra sinais de intolerância. É um quadro
menos grave, pois o próprio individuo mesmo sem o dx médico acaba
cuidando de sua dieta devido a sintomatologia que o pcte sente após a
ingestão de certos alimentos que a intolerância se manifesta. PROVA É
importante diferenciar alergia de intolerância. No caso da I.Frutose
temos que restringir o consumo de Sacarose também devido a formula
química de Glicose + Frutose.

Galactosemia: É o acumulo de galactose, onde verificamos um

comprometimento em alguns órgãos como fígado, rins, cérebro, olhos e
ovários. O dx é feito através de um ex. de sg. O tto para galactosemia é
uma dieta livre de galactose e também de lactose.

Diabetes: excesso de glicose no organismo. Tto é com restrição de

dieta, e no caso de tipo 1 é necessário aplicação de insulina.
 Dça de Pompe: Acúmulo de substratos não digeridos devido a
defeitos lisossomais (doença de depósito lisossômico) em cels musculares
esqueléticas e cels musculares cardíacas. Não há dx fechado para a dça
de pompe, porém os sintomas são: IR grave, IC e atrofia muscular grave.
Geralmente leva a óbito na infância, observa-se fraqueza muscular grave
e rapidamente progressiva, cardiomegalia e miocardiopatia acentuada.
Podemos também verificar a forma tardia da Dça de Pompe, para o dx
podemos utilizar a manobra de Gower que é quando o pct se abaixa e não
tem forças para voltar para a posição ereta, observa-se também a atrofia
da musculatura escapular. Possiveis exames: Eletromiografia, ECG,
provas de função respiratória e estudo genético. Tto: se for descoberta
em uma fase inicial podemos apenas trabalhar com a reposição
enzimática.

Doença de Gaucher: Acúmulo de glicocerebrosideo, dentro dos

macrófagos onde não há enzimas para digestão de glicocerebrosideo,
assim sendo formam-se células de Gaucher no fígado, no baço e na
medula óssea. Gera fragilidade óssea, e o tratamento pode ser com
reposição enzimática de placentas humanas que foram isoladas em 1994
e produzidas sinteticamente.

Hemocromatose: É o acumulo de ferro na maioria dos órgãos, e um

individuo com hemocromatose pode entrar em um quadro de diabetes
devido a morte das cels beta pancreáticas. Hepatomegalia,
esplenomegalia, artropatia metacarpofalangiana, ... como tto
encontramos a sangria com o saldo de uma bolsa por semana. Também
pode ser chamada de Flebotomia. Tambem podemos ter o tto com
quelantes de ferro, que se ligam ao mesmo e eliminam o ferro do
organismo. Os quelantes são tóxicos, assim sendo o tto com quelantes
não pode ser durante muito tempo. O tto de quelantes é secundário.
Dça de Wilson: É um deposito de cobre; podemos observar sinais
clínicos como o Anel de Kayser-Fleischer, a diminuição da ceruloplasmina
no sg que é uma proteína que se liga ao cobre; pode-se fazer uma biopsia
de tecido hepático para dosagem da concentração de cobre. O único tto
para dça de Wilson é a utilização de quelantes de cobre, que também são
tóxicos. Assim sendo o tto deve ser acompanhado a melhora de quadro e
a interrupção do tto devido a toxicidade dos quelantes.

Metabolismo de Lípideos: ???

Testes Genéticos Ana Paula 03/05/2011

São definidos como analise dos cromossomos, do DNA, do RNA ou

de proteínas afim de detectar anormalidades que possam causar doenças
genéticas. Os testes possuem três segmentos principais:

- Dx pré-natal;
- Detecção de portadores heterozigotos ( //risco familiar);
- Dx pré-sintomático de doenças genéticas ( Ex.: Câncer de Mama
Autossômico dominante);

- Triagem Populacional: teste de populações em larga escala para

uma doença; tentativa de identificar pessoas que provavelmente têm uma
doença e aquelas que provavelmente não têm. Não pretende fornecer Dx
definitivo.
- Triagem Genética: triagem populacional para um gene que causa
uma dça.
Objetivos da triagem: a partir da triagem é possível o
reconhecimento precoce de uma doença para que a intervenção evite ou
reverta seu processo.

Caracteristicas da dça:
- Doenças serias e relativamente comuns
- Beneficios devem justificar os gastos
- Deve haver tto eficiente e aceitável

Caracteristicas do teste: fácil de realizar e baixo custo

Teste do Pezinho
- É uma estratégia de saúde publica eficiente para dças tratáveis como
PKU, hipotireoidismo, anemia falciforme e outras hemoglobinopatias e
fibrose cística.
- Houveram 3 implatações: Fase I (PKU e Hipotireoidismo congênito);
Fase II (PKU, Hipotireoidismo congênito, Anemia falciforme e
hemoglobinopatias) e Fase III (PKU, Hipotireoidismo congênito, Anemia
falciforme, hemoglobinopatias e fibrose cística).
Dx pré-Sintomatico
- Dça de Huntington
- Dça Renal policística do adulto
- Hemocromatose
- Câncer de mama autossômico dominante

Testes em pessoas com risco familiar: Ajuda na tomada de decisões

reprodutivas, melhorar cuidados com a saúde.

Dx pré-natal e Defeitos Congênitos

- Suprir famílias em risco com informação para que elas possam fazer
escolhas informadas durante a gestação.

Amniocentese: é a retirada de liquido amniótico durante a gravidez, é

realizada por volta de 15 a 17 semanas após o último após o ultimo
período menstrual da mulher. É feita com a com os amniócitos presentes
no liquido amniótico. Essas células por virem em pouco numero, faz-se
uma cultura delas, e a partir das células multiplicadas se faz a avaliação
genética. É feito apenas com indicação médica pois aumenta em 0,5% o
risco de perda fetal.
Indicações: Idade materna acima de 35 anos, cças anteriores com
anomalias cromossômicas, hx de anomalias congênitas.

Dosagem da ALFA fetoproteina no L.A.:

É uma proteína semelhante a albumina, produzida incialmente pelo saco
vitelino e subsequentemente pelo fígado. Quando há aumento de alfa
fetoproteína, pode significar defeitos de fechamento do tubo neural, como
a espinha bífida aberta. Quando há uma redução dos níveis normais, pode
significar defeitos cromossômicos, como a Sd. De Down.

Amostragem de Vilosidades Corionicas: aspira-se as vilosidades

coriônicas. É feito na 11 semana apos a ultima menstruaçao da mae. O
risco de perda fetal aumenta em aproximadamente 1% a 1,5%, ha
evidencias de que podem-se aumentar o risco de deficiências dos
membros.
Cordocentese ou amostragem de sg de cordão umbilical Percutaneo.:
realizada depois da 16 semana de gestação, acompanhada de punção
guiada por ultrassom do cordão umbilical e retirada de sangue fetal.

Ultrassom: alterações fenotípicas podem ser detectadas, é a técnica mais

comum para a visualização fetal, outras técnicas utilizadas podem ser
COM INDICAÇAO médica a radiografia e a TC. Observar e atentar para o
período teratológico.

Ferramentas moleculares para triagem e dx: até recentemente, a triagem

genética geralmente se baseava em triagens do fenótipo da dça.
Atualmente os avanços tecnológicos permitem avaliar o genótipo. Há dois
tipos, o indireto e o direto.
Dx Direto: Identifica a próxima mutação causadora da dça; como
polimorfismos de comprimento de fragmentos de restrição, RFLP;
mutação causadora de dça altera uma sequencia de reconhecimento para
enzima de restrição.
Dx Indireto: determina-se se a pessoa herdou um cromossomo ou parte
do cromossomo contendo um gene relacionado a uma dça. É feito por
analise de ligação.

Oligonucleotídeos Alelo-Especificos: Com a utilização de sondas normais e

sondas alteradas. Soltando as sondas em uma fita de DNA aberto analisar
qual se liga ao DNA do individuo detectando uma mutação conhecida.
Genética do Câncer Liliana 03/05/2011

Evidencias recentes mostram que aproximadamente uma em quatro

mortes sejam devidas ao câncer, e que mais da metade da população
será diagnosticada com um tipo de câncer invasivo em algum momento
de sua vida. O câncer é uma coleção de dças ou mutações genéticas que
compartilham uma característica comum: o crescimento celular
incontrolado.
Formação de uma massa de células denominada neoplasia (nova
formação) ou tumo. Vários eventos chave devem ocorrer para as cels
escaparem das restrições que evitam a proliferação incontrolada. Nutriçao
da massa requer angiogênese.
Tumores Benignos e Malignos: Sinais inibitórios adicionais devem
ser superados para que um tumor atinja um estado maligno no qual a
neoplasia invade os tecidos próximos e se espalha (metástase) para locais
distantes do corpo. A capacidade de invadir e de formar metástase
distingue as neoplasias benignas de malignas. Há tumores encapsulados e
tumores que “invadem” os tecidos adjacentes.

Tecido Epitelial: Carcinoma

Tecido Conjuntivo: Sarcoma
Tecido Linfático: Linfoma
SNC: Gliomas
Órgaos Hematopoiéticos: Leucemia; Linfoide (serie branca) Mieloide
(serie branca e serie vermelha)

TTO:
Atualmente o objetivo é entender em detalhes o que aconteceu de
errado neste tipo de célula e detecta-las inicialmente em suas carreiras e
finalmente interferir no seu desenvolvimento para elimina-las.

Considerações genéticas:
A causa básica do câncer é o dano a genes específicos, muraçoes
em genes específicos se acumulam em células somáticas ao longos dos
anos até que a perda de um numero critico de mecanismos de controle do
crescimento inicia o tumor. Se o dano ocorrer em cels germinativas a
forma alterada desses genes será transmitida para a progênie e predispo-
los ao câncer.

Considerações ambientais:
 O fator ambiental representam papéis importantes na
carcinogênese, o risco total de um individuo desenvolver câncer aumenta
quando é associado a fatores ambientais.

Mais de 100 genes causadores de câncer que codificam proteínas

que participam na regulação dos processos celulares já foram
identificados. A regulação do crescimento celular é acompanhado de
subst. como:
Fatores de crescimento; receptores para os fatores de crescimento;
moléculas para transdução de sinais. As mutações podem ocorrer em
qualquer um dos passos envolvidos na regulação do crescimento celular e
na diferenciação. O acumulo dessas mutações pode resultar em
desregulação progressiva do crescimento e levar a produção de uma cel
tumoral.

Os genes ligados ao câncer podem ser classificados em três

categorias. No caso de uma neoplasia, temos proteínas que sao inibidoras
e proteínas que são ativadoras da divisão celular. Essas duas proteínas
são produzidas por genes que são passiveis de mutação. Sendo assim, se
o gene (Gene Supressor Tumoral) que produz a proteína inibidora da
divisão celular estiver modificado, a célula se dividirá sem parar. No caso
do gene que produz a proteína que ativa a divisão, a mutação nesse gene
cause uma proliferação eterna, esse gene é chamado de Oncogene. (A
proteína ganha função); os genes que participam do reparo do DNA. No
caso do Gene Supressor Tumoral ele é recessivo, necessitando dois alelos
e atinge mais a linhagem germinativa, associação entre as famílias. Já o
Oncogene, atinge mais a linhagem somática e é dominante, necessitando
de um único alelo.
As cels tumorais são caracterizadas por instabilidades.
Mesmo depois de umas cels tumorais tenha escapado da regulação
por proteínas supressores de tumor ou reparo do DNA, este deve vencer
um obstáculo para a proliferação ilimitada. O encurtamento progressivo
dos telomeros limita o numero de divisões da célula entre 50 e 70; células
tumorais ativam as telomerases que substituem os segmentos perdidos e
ajudam a cel a escapar da senescência. (sinal pra morrer da cel). A
telomerase é a “enzima da imortalidade”, ela impede a senescência,
sendo assim, o premio nobel de medicina encontrou uma enzima inibidora
de telomerase que regrediu o tumor em 100%.
 Gene TP53: é o gene mais comumente alterado nos tumores
(bexiga, cérebro, mamas, cervix...)
Substancias carcinogênicas podem induzir mutações especificas em
Tp53. Ingestão de aflotoxina B1, câncer de fígado. E o Benzopireno (da
fumaça do cigarro) que causa câncer de pulmão. TTO: terapia genica em
esperança.

Gene da Polipose Adenomatose Familiar

03/05/2011
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