Resumo do Capítulo 18:

Oxidação de Aminoácidos e
Produção de Ureia
carbono da maioria dos aminoácidos
A fração de energia metabólica obtida a partir encontrando uma via para o ciclo do ácido
de aminoácidos, sejam eles provenientes de cítrico. Em alguns casos, as reações das vias
proteínas da dieta ou de proteínas teciduais, de degradação dos aminoácidos representam
varia muito de acordo com o tipo de organismo etapas paralelas ao catabolismo dos ácidos
e com as condições metabólicas. Carnívoros graxos.
obtêm (imediatamente após uma refeição) até Uma característica importante distingue a
90% de suas necessidades energéticas da degradação dos aminoácidos de outros
oxidação de aminoácidos, enquanto herbívoros processos catabólicos descritos até aqui: todos
obtêm apenas uma pequena fração de suas os aminoácidos contêm um grupo amino, e as
necessidades energéticas a partir dessa via. A vias para a degradação dos aminoácidos
maior parte dos microrganismos obtém incluem, portanto, uma etapa fundamental, na
aminoácidos a partir do ambiente e os utiliza qual o grupo α-amino é separado do esqueleto
como combustível quando suas condições de carbono e desviado para as vias do
metabólicas assim o determinarem. Plantas, no metabolismo do grupo amino.
entanto, nunca ou quase nunca oxidam
aminoácidos para produzir energia; em geral,
os carboidratos produzidos a partir de CO2 e
H2O na fotossíntese são sua única fonte de
energia. As concentrações de aminoácidos nos
tecidos vegetais são cuidadosamente
reguladas para satisfazer as necessidades de
biossíntese de proteínas, ácidos nucleicos e
outras moléculas necessárias para o
crescimento. O catabolismo dos aminoácidos
não ocorre nas plantas, mas seu propósito é a
produção de metabólitos para outras vias
biossintéticas.
Em todas essas condições metabólicas, os
aminoácidos perdem seu grupo amino para
formar α-cetoácidos, os “esqueletos de
carbono” dos aminoácidos. Os α-cetoácidos
sofrem oxidação a CO2 e H2O ou, geralmente
mais importante, fornecem unidades de três e 18.1 Destinos metabólicos dos grupos amino
quatro carbonos que podem ser convertidas, O nitrogênio, N2, é abundante na atmosfera,
pela gliconeogênese, em glicose, o combustível mas é inerte para a utilização na maioria dos
para o cérebro, para o músculo esquelético e processos bioquímicos. Pelo fato de que
para outros tecidos. apenas poucos organismos conseguem
Assim como no catabolismo dos carboidratos e converter o N2 em formas biologicamente úteis,
dos ácidos graxos, os processos de como NH3, os grupos amino são
degradação de aminoácidos convergem para cuidadosamente gerenciados nos sistemas
vias catabólicas centrais, com os esqueletos de biológicos.

Quatro aminoácidos desempenham papéis
centrais no metabolismo do nitrogênio:
glutamato, glutamina, alanina e aspartato. O
lugar especial desses quatro aminoácidos no
metabolismo do nitrogênio não é um acidente
evolutivo. Esses aminoácidos em especial são
aqueles mais facilmente convertidos em
intermediários do ciclo do ácido cítrico:
glutamato e glutamina são convertidos em
α-cetoglutarato, alanina em piruvato e
aspartato em oxaloacetato. Glutamato e
glutamina são especialmente importantes,
atuando como uma espécie de ponto de
encontro para os grupos amino. No citosol das
células do fígado (hepatócitos), os grupos
amino da maior parte dos aminoácidos são
transferidos para o α-cetoglutarato,
formando glutamato, que entra na mitocôndria
e perde seu grupo amino para formar NH+4. O
excesso de amônia produzido na maior parte
dos demais tecidos é convertido no nitrogênio
amídico da glutamina, que circula até chegar ao
fígado, entrando na mitocôndria hepática.
Glutamina, glutamato ou ambos estão
presentes na maior parte dos tecidos em
concentrações mais elevadas que os demais
aminoácidos.
>> As proteínas da dieta são
enzimaticamente degradadas até
aminoácidos
Em humanos, a degradação das proteínas
ingeridas até seus aminoácidos constituintes
acontece no trato gastrintestinal. A chegada de
proteínas da dieta ao estômago estimula a
mucosa gástrica a secretar o hormônio
gastrina, que, por sua vez, estimula a secreção
de ácido clorídrico pelas células parietais e de
pepsinogênio pelas células principais das
glândulas gástricas. A acidez do suco gástrico
(pH 1,0 a 2,5) lhe permite funcionar tanto como
antisséptico, matando a maior parte das
bactérias e de outras células estranhas ao
organismo, quanto como agente desnaturante,
desenovelando proteínas globulares e tornando
suas ligações peptídicas internas mais
suscetíveis à hidrólise enzimática. O
pepsinogênio (Mr 40.554), precursor inativo ou
zimogênio, é convertido na pepsina ativa (Mr
34.614) por meio de uma clivagem
autocatalisada (clivagem mediada pelo próprio
pepsinogênio) que ocorre apenas em pH baixo.
No estômago, a pepsina hidrolisa as proteínas
ingeridas, atuando em ligações peptídicas em
que o resíduo de aminoácido localizado na
porção aminoterminal provém dos aminoácidos
aromáticos Phe, Trp e Tyr, clivando cadeias
polipeptídicas longas em uma mistura de
peptídeos menores.
À medida que o conteúdo ácido do estômago
passa para o intestino delgado, o pH baixo
desencadeia a secreção do hormônio secretina
na corrente sanguínea. A secretina estimula o
pâncreas a secretar bicarbonato no intestino
delgado, para neutralizar o HCl gástrico,
aumentando abruptamente o pH, que fica
próximo a 7. (Todas as secreções pancreáticas
chegam ao intestino delgado pelo ducto
pancreático.) A digestão das proteínas
prossegue agora no intestino delgado. A
chegada de aminoácidos na parte superior do
intestino delgado (duodeno) determina a
liberação para o sangue do hormônio
colecistocinina, que estimula a secreção de
diversas enzimas pancreáticas com atividades
ótimas em pH 7 a 8. O tripsinogênio, o
quimotripsinogênio e as
procarboxipeptidases A e B – os zimogênios
da tripsina, da quimotripsina e das
carboxipeptidases A e B – são sintetizados e
secretados pelas células exócrinas do
pâncreas. O tripsinogênio é convertido em
sua forma ativa, a tripsina, pela
enteropeptidase, uma enzima proteolítica
secretada pelas células intestinais. A tripsina
livre catalisa então a conversão de moléculas
adicionais de tripsinogênio em tripsina. A
tripsina também ativa o quimotripsinogênio, as
procarboxipeptidases e a proelastase.
A tripsina e a quimotripsina continuam a
hidrólise dos peptídeos produzidos pela
pepsina no estômago. Esse estágio da digestão
proteica é realizado com grande eficiência, pois
a pepsina, a tripsina e a quimotripsina
apresentam especificidades distintas quanto
aos aminoácidos sobre os quais atuam. A
degradação de pequenos peptídeos no
intestino delgado é então completada por
outras peptidases intestinais. Estas incluem as
carboxipeptidases A e B (duas enzimas que
contêm zinco), as quais removem resíduos
sucessivos da extremidade carboxiterminal dos
peptídeos e uma aminopeptidase, que hidrolisa
resíduos sucessivos da extremidade
aminoterminal de peptídeos pequenos. A
mistura resultante de aminoácidos livres é
transportada para dentro das células epiteliais
que revestem o intestino delgado, através dos
quais os aminoácidos entram nos capilares
sanguíneos nas vilosidades e são
transportados até o fígado.
>> O piridoxal-fosfato participa da
transferência de grupos α-amino para o
α-cetoglutarato
Chegando ao fígado, a primeira etapa no
catabolismo da maioria dos L-aminoácidos é a
remoção de seus grupos α-amino, realizada por
enzimas denominadas aminotransferases ou
transaminases. Nessas reações de
transaminação, o grupo a-amino é transferido
para o carbono a do α-cetoglutarato, liberando
o correspondente α-cetoácido, análogo do
aminoácido. Não ocorre desaminação (perda
de grupos amino) efetiva nessas reações, pois
o a-cetoglutarato torna-se aminado enquanto o
α-aminoácido é desaminado. O efeito das
reações de transaminação é coletar grupos
amino de diferentes aminoácidos, na forma de
L-glutamato. O glutamato então funciona como
doador de grupos amino para vias
biossintéticas ou para vias de excreção, que
levam à eliminação de produtos de excreção
nitrogenados.
O piridoxal-fosfato funciona como carreador
intermediário de grupos amino, no sítio ativo
das aminotransferases. Ele sofre
transformações reversíveis entre sua forma
aldeídica, o piridoxal-fosfato, que pode aceitar
um grupo amino, e sua forma aminada, a
piridoxamina-fosfato, que pode doar seu grupo
amino para um α-cetoácido. Geralmente, o
piridoxal-fosfato encontra-se ligado
covalentemente ao sítio ativo da enzima por
meio de uma ligação aldimina (base de Schiff)
com o grupo ɛ-amino de um resíduo de Lys.
O piridoxal-fosfato participa de uma variedade
de reações nos carbonos α, β e γ (C-2 a C-4)
de aminoácidos. Reações no carbono a
incluem racemizações (interconvertendo L- e
D-aminoácidos) e descarboxilações, assim
como transaminações. O piridoxal-fosfato
desempenha o mesmo papel químico em cada
uma dessas reações. Uma ligação com o
carbono α do substrato é rompida, removendo
um próton ou um grupo carboxila. O par de
elétrons que permanece no carbono α
produziria um carbânion altamente instável,
mas o piridoxal-fosfato fornece estabilização
desse intermediário por ressonância.
>> O glutamato libera seu grupo amino
na forma de amônia no fígado
Nos hepatócitos, o glutamato é transportado
do citosol para a mitocôndria, onde sofre
desaminação oxidativa, catalisada pela
L-glutamato-desidrogenase (Mr 330.000). Nos
 mamíferos, essa enzima está presente na
matriz mitocondrial. É a única enzima que
utiliza NAD+ ou NADP+ como aceptor de
equivalentes redutores.
A glutamato-desidrogenase opera em uma
importante intersecção do metabolismo do
carbono e do nitrogênio. Essa enzima
alostérica com seis subunidades idênticas tem
sua atividade influenciada por um arranjo
complicado de moduladores alostéricos. Os
mais bem estudados são o modulador positivo
ADP e o modulador negativo GTP. A razão
metabólica para esse padrão de regulação
ainda não foi esclarecida em detalhe.
Mutações que alterem o sítio alostérico para a
ligação do GTP ou que causem ativação
permanente da glutamato-desidrogenase
levam a uma doença genética humana,
denominada síndrome do hiperinsulinismo
com hiperamonemia, caracterizada por níveis
elevados de amônia na corrente sanguínea e
hipoglicemia.
>> A glutamina transporta a amônia na
corrente sanguínea
A amônia é bastante tóxica para os tecidos
animais e seus níveis no sangue são
regulados. Em muitos tecidos, incluindo o
cérebro, alguns processos, como a degradação
de nucleotídeos, geram amônia livre. Na
maioria dos animais, a maior parte dessa
amônia livre é convertida em um composto não
tóxico antes de ser exportada dos tecidos
extra-hepáticos para o sangue e transportada
até o fígado ou até os rins. Para essa função de
transporte, o glutamato, essencial para o
metabolismo intracelular do grupo amino, é
substituído pela L-glutamina. A amônia livre
produzida nos tecidos combina-se com o
glutamato, produzindo glutamina, pela ação da
glutamina-sintetase.
A glutamina é uma forma de transporte não
tóxico para a amônia; ela normalmente está
presente no sangue em concentrações muito
maiores que os demais aminoácidos. A
glutamina também serve como fonte de grupos
amino em várias reações biossintéticas. A
glutamina-sintetase é encontrada em todos os
organismos, sempre desempenhando um papel
metabólico central. Nos microrganismos, essa
enzima serve como via de entrada essencial do
nitrogênio fixado em sistemas biológicos.
>> A alanina transporta a amônia dos
músculos esqueléticos para o fígado
A alanina também desempenha um papel
especial no transporte dos grupos amino para o
fígado em uma forma não tóxica, por meio de
uma via denominada ciclo da glicose-alanina.
A utilização de alanina para o transporte da
amônia dos músculos esqueléticos para o
fígado é outro exemplo da economia intrínseca
dos organismos vivos. Os músculos
esqueléticos em contração vigorosa operam
anaerobiamente, produzindo piruvato e lactato
pela glicólise, assim como amônia pela
degradação proteica. De algum modo, esses
produtos devem chegar ao fígado, onde o
piruvato e o lactato são incorporados na
glicose, que volta aos músculos, e a amônia é
convertida em ureia para excreção. O ciclo da
glicose-alanina, em conjunto com o ciclo de
Cori, realiza essa operação. O custo energético
da gliconeogênese é assim imposto ao fígado e
não ao músculo, e todo o ATP disponível no
músculo é destinado à contração muscular.
18.2 Excreção de nitrogênio e ciclo da ureia
A maioria das espécies aquáticas, como os
peixes ósseos, é amoniotélica e excreta o
nitrogênio amínico como amônia. A amônia
tóxica é simplesmente diluída na água do
ambiente. Os animais terrestres necessitam de
vias para a excreção do nitrogênio que
minimizem a toxicidade e a perda de água. A
maior parte dos animais terrestres é ureotélica
e excreta o nitrogênio amínico na forma de
ureia; aves e répteis são uricotélicos,
excretando o nitrogênio amínico como ácido
úrico. As plantas reciclam praticamente todos
os grupos amino, e a excreção de nitrogênio
ocorre apenas em circunstâncias muito
incomuns. Nos organismos ureotélicos, a
amônia depositada na mitocôndria dos
hepatócitos é convertida em ureia no ciclo da
ureia. Essa via foi descoberta em 1932 por
Hans Krebs (que mais tarde também descobriu
o ciclo do ácido cítrico) e seu colaborador Kurt
Henseleit, estudante de medicina. A produção
de ureia ocorre quase exclusivamente no
fígado, sendo o destino da maior parte da
amônia canalizada para esse órgão. A ureia
passa para a circulação sanguínea e chega aos
rins, sendo excretada na urina.
>> A ureia é produzida a partir da amônia
por meio de cinco etapas enzimáticas
O ciclo da ureia inicia dentro da mitocôndria
hepática, mas três de suas etapas seguintes
ocorrem no citosol; o ciclo assim abrange dois
compartimentos celulares. O primeiro grupo
amino que entra no ciclo da ureia é derivado da
amônia na matriz mitocondrial – a maior parte
desse NH+4 é fornecida pelas vias descritas
anteriormente. O fígado também recebe parte
da amônia pela veia porta, sendo essa amônia
produzida no intestino pela oxidação bacteriana
de aminoácidos. Qualquer que seja sua fonte, o
NH+4 presente na mitocôndria hepática é
utilizado imediatamente, juntamente com o CO2
(como HCO-3) produzido pela respiração
mitocondrial, para formar carbamoil-fosfato na
matriz. Essa reação é dependente de ATP,
sendo catalisada pela
carbamoil-fosfato-sintetase I, enzima
regulatória. A forma mitocondrial da enzima é
diferente da forma citosólica (II), a qual tem
uma função distinta na biossíntese das
pirimidinas.
O carbamoil-fosfato, que funciona como doador
ativado de grupos carbamoila, entra no ciclo da
ureia. O ciclo tem apenas quatro etapas
enzimáticas. Primeiro, o carbamoil-fosfato doa
seu grupo carbamoila para a ornitina, formando
citrulina, com a liberação de Pi. A reação é
catalisada pela ornitina-transcarbamoilase. A
ornitina não é um dos 20 aminoácidos
encontrados nas proteínas, mas é um
intermediário-chave no metabolismo do
nitrogênio. A ornitina desempenha um papel
que se assemelha àquele do oxaloacetato no
ciclo do ácido cítrico, aceitando material a cada
volta do ciclo da ureia. A citrulina produzida no
primeiro passo do ciclo da ureia passa da
mitocôndria para o citosol.
Os próximos dois passos trazem o segundo
grupo amino. A fonte é o aspartato produzido
na mitocôndria por transaminação e
transportado para o citosol. A reação de
condensação entre o grupo amino do aspartato
e o grupo ureido (carbonila) da citrulina forma
arginino-succinato. Essa reação citosólica,
catalisada pela arginino-succinato-sintetase,
requer ATP e ocorre via um intermediário
citrulil-AMP. O arginino-succinato é então
clivado pela arginino-succinase, formando
arginina e fumarato; este último é convertido
em malato e a seguir entra na mitocôndria para
unir-se aos intermediários do ciclo do ácido
cítrico. Esse passo é a única reação reversível
do ciclo da ureia. Na última etapa do ciclo
(etapa ➍), a enzima citosólica arginase cliva a
arginina, produzindo ureia e ornitina. A ornitina
é transportada para a mitocôndria para iniciar
outra volta do ciclo da ureia.
>>> A atividade do ciclo da ureia é
>> Os ciclos do ácido cítrico e da ureia
podem ser ligados
Uma vez que o fumarato produzido na reação
da arginino-succinase também é um
intermediário do ciclo do ácido cítrico, os ciclos
estão, a princípio, interconectados – em
processo apelidado de “bicicleta de Krebs”.
Contudo, cada ciclo opera independentemente
e a comunicação entre eles depende do
transporte de intermediários- -chave entre a
mitocôndria e o citosol. Os principais
transportadores na membrana interna da
mitocôndria incluem o transportador
malato-α-cetoglutarato, o transportador
glutamato-aspartato e o transportador
glutamato-OH- . Juntos, esses transportadores
facilitam o movimento do malato e do
glutamato para dentro da matriz mitocondrial e
o movimento do aspartato e do
α-cetoglutarato para fora da mitocôndria, rumo
ao citosol.
Diversas enzimas do ciclo do ácido cítrico,
incluindo a fumarase (fumarato-hidratase) e a
malato-desidrogenase, também estão
presentes como isoenzimas no citosol. Não há
um transportador para levar diretamente o
fumarato gerado na síntese de arginina no
citosol para a matriz mitocondrial. Contudo, o
fumarato pode ser convertido em malato no
citosol, e depois esses intermediários podem
ser metabolizados no citosol ou o malato pode
ser transportado para o interior da mitocôndria,
para utilização no ciclo do ácido cítrico. O
aspartato formado na mitocôndria por
transaminação entre o oxaloacetato e o
glutamato pode ser transportado para o citosol,
onde atua como doador de nitrogênio na
reação do ciclo da ureia catalisada pela
arginino-succinato-sintetase. Essas reações,
que constituem a lançadeira
aspartato-arginino-succinato, fornecem elos
metabólicos entre essas vias separadas, pelos
quais os grupos amino e os esqueletos de
carbono dos aminoácidos são processados.
regulada em dois níveis
Em uma escala de tempo mais curta, a
regulação alostérica de pelo menos uma
enzima-chave ajusta o fluxo pelo ciclo da
ureia. A primeira enzima da via, a
carbamoil-fosfato-sintetase I, é ativada
alostericamente por N-acetil-glutamato,
sintetizado a partir de acetil-CoA e glutamato
pela N-acetil-glutamato-sintase. Em vegetais
e microrganismos, essa enzima catalisa a
primeira etapa na síntese de novo de arginina
a partir do glutamato, mas, nos mamíferos, a
atividade da N-acetil-glutamato-sintase no
fígado exerce função puramente reguladora
(os mamíferos não têm as demais enzimas
necessárias para a conversão de glutamato
em arginina). Os níveis estacionários de
N-acetil-glutamato são determinados pelas
concentrações de glutamato e acetil-CoA (os
substratos da N-acetil-glutamato-sintase) e
arginina (ativador da
N-acetil-glutamato-sintase e, portanto,
ativador do ciclo da ureia).
>> A interconexão de vias reduz o custo
energético da síntese da ureia
Analisando o ciclo da ureia isoladamente,
percebe-se que a síntese de uma molécula de
ureia requer a hidrólise de quatro ligações
fosfato ricas em energia. Duas moléculas de
ATP são necessárias na formação do
carbamoil-fosfato e um ATP para produzir
arginino-succinato – este último ATP sendo
clivado em AMP e PPi , que é hidrolisado em 2
Pi. A equação geral do ciclo da ureia é
2NH+4 + HCO3- +3ATP4- +H20 → ureia + 2DP3- +
4Pi2- + AMP 2- + 2H+
Contudo, esse aparente custo é reduzido pelas
interconexões detalhadas acima. O fumarato,
gerado pelo ciclo da ureia, é convertido em
malato e este transportado para dentro da
mitocôndria. Dentro da matriz mitocondrial,
NADH é gerado na reação da malato
desidrogenase. Cada molécula de NADH pode
gerar até 2,5 ATP durante a respiração
mitocondrial, reduzindo muito o custo
energético geral da síntese de ureia.
18.3 Vias da degradação dos aminoácidos
As vias do catabolismo dos aminoácidos, em
conjunto, representam normalmente apenas 10
a 15% da produção de energia no organismo
humano; essas vias são bem menos ativas que
a glicólise e a oxidação dos ácidos graxos. O
fluxo ao longo das vias catabólicas também
varia muito, dependendo do equilíbrio entre as
necessidades para processos biossintéticos e a
disponibilidade de determinado aminoácido. As
20 vias catabólicas convergem para formar
apenas seis produtos principais, os quais
podem entrar no ciclo do ácido cítrico. Desse
ponto, os esqueletos de carbono tomam vias
distintas, sendo direcionados para a di-hidrofolato-redutase. A única outra reação
gliconeogênese ou para a cetogênese, ou
oxidados completamente a CO2 e H2O.
Sete dos aminoácidos podem ter seus
esqueletos de carbono, total ou parcialmente,
degradados para produzir acetil-CoA. Cinco
aminoácidos são convertidos em
α-cetoglutarato, quatro em succinil-CoA, dois
em fumarato e dois em oxaloacetato. Seis
aminoácidos têm seu esqueleto carbonado,
total ou parcialmente, convertido em piruvato,
o qual pode ser transformado em acetil-CoA
ou em oxaloacetato.
>> Alguns aminoácidos são convertidos em
glicose, outros em corpos cetônicos
Os sete aminoácidos inteira ou parcialmente
degradados em acetoacetil-CoA e/ou
acetil-CoA – fenilalanina, tirosina, isoleucina,
leucina, triptofano, treonina e lisina – podem
produzir corpos cetônicos no fígado, onde a
acetoacetil-CoA é convertida em
acetoacetato e, então, em acetona e
β-hidroxibutirato. Esses são aminoácidos
cetogênicos. Sua capacidade de produzir
corpos cetônicos é especialmente evidente no
diabetes melito não controlado, quando o
fígado produz grandes quantidades de corpos
cetônicos a partir de ácidos graxos e de
aminoácidos cetogênicos. Os aminoácidos
degradados em piruvato, α-cetoglutarato,
succinil-CoA, fumarato e/ou oxaloacetato
podem ser convertidos em glicose e glicogênio.
Esses são aminoácidos glicogênicos.
Aminoácidos glicogênicos e cetogênicos não
são excludentes entre si; cinco aminoácidos –
triptofano, fenilalanina, tirosina, treonina e
isoleucina – são tanto cetogênicos quanto
glicogênicos. O catabolismo dos aminoácidos é
especialmente crítico para a sobrevivência de
animais em dietas ricas em proteína ou durante
o jejum.
>> Diversos cofatores enzimáticos
desempenham papéis importantes no
catabolismo dos aminoácidos
Variedades de rearranjos químicos ocorrem nas
vias metabólicas dos aminoácidos. A forma
oxidada, o folato, é uma vitamina para os
mamíferos, sendo convertida, por meio de duas
etapas, em tetraidrofolato, pela ação da enzima
conhecida na qual o trifosfato é deslocado do
ATP ocorre na síntese da coenzima B12. A
transferência do grupo metila da
S-adenosilmetionina para um aceptor produz
S-adenosil-homocisteína, posteriormente
degradada em homocisteína e adenosina. A
metionina é regenerada pela transferência de
um grupo metila para a homocisteína, em
reação catalisada pela metionina-sintase, e a
metionina é novamente convertida em
S-adenosilmetionina para completar um ciclo
de ativação da metila. A doença causada por
deficiência de vitamina B12, a anemia perniciosa,
é rara, sendo observada apenas em pessoas
com defeitos nas vias para absorção intestinal
dessa vitamina ou em vegetarianos estritos (a
vitamina B12 não está presente em plantas). É
perigoso, contudo, tratar a anemia perniciosa
com a suplementação de folato apenas, pois os
sintomas neurológicos da deficiência de vitamina
B12 progredirão. Esses sintomas não surgem da
deficiência na reação da metionina-sintase. O
prejuízo na atividade da
metilmalonil-CoA-mutase causa acúmulo de
ácidos graxos incomuns, com número ímpar de
carbonos, nas membranas neuronais.
>> Seis aminoácidos são degradados até
piruvato
Os seis aminoácidos são: alanina,
triptofano, cisteína, serina, glicina e
treonina. A alanina produz piruvato
diretamente, por transaminação com o
α-cetoglutarato, e a cadeia lateral do triptofano
é clivada, produzindo alanina e, portanto,
piruvato. A cisteína é convertida em
piruvato por meio de duas etapas:
inicialmente é removido o átomo de enxofre e
a seguir ocorre uma transaminação. A serina
é convertida em piruvato pela
serina-desidratase. A glicina pode ser
degradada por meio de três vias, porém
apenas uma delas produz piruvato. A glicina
é convertida em serina pela adição
enzimática de um grupo hidroximetila. Há
duas vias significativas para a degradação da
treonina: uma via leva à produção de piruvato
via glicina. A conversão em glicina ocorre em
duas etapas, com a treonina sendo convertida
em 2-amino-3-cetobutirato, pela ação da
treonina-desidrogenase. Essa é uma rota de
importância relativamente menor em
humanos, representando 10 a 30% do
catabolismo da treonina, porém mais
importante em outros mamíferos. Em
humanos, a rota principal leva à produção de
succinil-CoA.
>> Sete aminoácidos são degradados,
produzindo acetil-CoA
Partes dos esqueletos de carbono de sete
aminoácidos – triptofano, lisina, fenilalanina,
tirosina, leucina, isoleucina e treonina –
produzem acetil-CoA e/ou acetoacetil-CoA, esta
última sendo convertida em acetil-CoA. Alguns
intermediários no catabolismo do triptofano são
precursores para a síntese de outras
biomoléculas, incluindo o nicotinato (um
precursor do NAD+ e do NADP+ nos animais), a
serotonina (um neurotransmissor em
vertebrados), e o indolacetato (um fator de
crescimento em plantas). A degradação da
fenilalanina é notável, pois defeitos genéticos
nas enzimas dessa via levam a diversas
doenças humanas herdadas. A fenilalanina e a
tirosina, produto de sua oxidação (ambas com
nove carbonos), são degradadas em dois
fragmentos, ambos podendo entrar no ciclo do
ácido cítrico: quatro dos nove átomos de
carbono produzem acetoacetato livre, o qual é
convertido em acetoacetil-CoA e então em
acetil-CoA, e um segundo fragmento de quatro
carbonos é recuperado como fumarato. Dessa
forma, oito dos nove carbonos desses
aminoácidos entram no ciclo do ácido cítrico; o
carbono restante é perdido como CO2. A
fenilalanina, após ser hidroxilada produzindo
tirosina, também é precursora da dopamina,
um neurotransmissor, e da noradrenalina e da
adrenalina, hormônios secretados pela medula
suprarrenal. A melanina, o pigmento escuro
observado na pele e no cabelo, também é
derivada da tirosina.
>> O catabolismo da fenilalanina é
defeituoso geneticamente em algumas
pessoas
A fenilalanina-hidroxilase (também
denominada fenilalanina-4-monoxigenase) é
uma enzima de uma classe geral de enzimas
denominadas oxidases de função mista, que
catalisam simultaneamente a hidroxilação de um
substrato por um átomo de oxigênio do O2 e a
redução do outro átomo de oxigênio em H2O. A
fenilalanina-hidroxilase requer o cofator
tetra-hidrobiopterina, que transfere elétrons do
NADPH ao oxigênio, oxidando-se a
dihidrobiopterina no processo. Em seguida, esse
cofator é reduzido pela enzima
di-hidrobiopterina-redutase, em uma reação
que requer NADPH.

Em pessoas com PKU, uma rota secundária do
metabolismo da fenilalanina, normalmente pouco
utilizada, passa a desempenhar um papel mais
proeminente. Nessa rota, a fenilalanina sofre
transaminação com o piruvato, produzindo
fenilpiruvato. A fenilalanina e o fenilpiruvato
acumulam-se no sangue e nos tecidos e são
excretados na urina – daí o nome
“fenilcetonúria”. Uma quantidade considerável
de fenilpiruvato não é excretada como tal, mas
sofre descarboxilação a fenilacetato ou redução
a fenil-lactato. O fenilacetato confere à urina um
odor característico, tradicionalmente utilizado por
enfermeiros para detectar PKU em bebês. O
acúmulo de fenilalanina ou de seus metabólitos
no início da vida prejudica o desenvolvimento
normal do cérebro, causando grave deficiência
intelectual. Isso pode ser causado pelo excesso
de fenilalanina, que compete com outros
aminoácidos pelo transporte através da barreira
hematoencefálica, resultando em déficit de
metabólitos necessários.
Outra doença hereditária do catabolismo da
fenilalanina é a alcaptonúria, na qual a enzima
defeituosa é a homogentisato-dioxigenase.
Menos grave que a PKU, essa condição produz
poucos efeitos adversos, embora grandes
quantidades de homogentisato sejam excretadas
e sua oxidação torne a urina escura. Pessoas
com alcaptonúria também são mais suscetíveis
ao desenvolvimento de uma forma de artrite. A
alcaptonúria é de considerável interesse
histórico.
>> Cinco aminoácidos são convertidos em
α-cetoglutarato
Os esqueletos de carbono de cinco aminoácidos
(prolina, glutamato, glutamina, arginina e
histidina) entram no ciclo do ácido cítrico como
α-cetoglutarato. A prolina, o glutamato e a
glutamina têm esqueletos de cinco carbonos. A
estrutura cíclica da prolina é aberta pela
oxidação do carbono mais distante do grupo
carboxila, criando uma base de Schiff,
seguindo-se a hidrólise da base de Schiff para
produzir um semialdeído linear, o γ-semialdeído
do glutamato. Esse intermediário é
posteriormente oxidado no mesmo carbono,
produzindo glutamato. A glutamina é
convertida em glutamato na reação da
glutaminase ou em qualquer outra entre as
diversas reações enzimáticas em que a
glutamina doa seu nitrogênio amídico a um
aceptor. A transaminação ou a desaminação
do glutamato produz α-cetoglutarato.
A arginina e a histidina contêm cinco carbonos
adjacentes e um sexto carbono ligado por meio
de um átomo de nitrogênio. Assim sendo, a
conversão catabólica desses aminoácidos em
glutamato é um pouco mais complexa que a rota
da prolina ou da glutamina. A arginina é
convertida no esqueleto de cinco carbonos da
ornitina, no ciclo da ureia, e a ornitina sofre
transaminação, produzindo o γ-semialdeído do
glutamato. A conversão da histidina em
glutamato, de cinco carbonos, ocorre em uma
rota de múltiplas etapas; o carbono extra é
removido em uma etapa que utiliza
tetra-hidrofolato como cofator.
>> Quatro aminoácidos são convertidos em
succinil-CoA
A metionina doa seu grupo metila a um de
diversos aceptores possíveis, via
S-adenosilmetionina, e três de seus quatro
átomos de carbono remanescentes são
convertidos no propionato da propionil-CoA,
um precursor da succinil-CoA. A isoleucina
sofre transaminação, seguinda pela a
descarboxilação oxidativa do α-cetoácido
resultante. O esqueleto restante, de cinco
carbonos, é ainda mais oxidado, produzindo
acetil-CoA e propionil-CoA. A valina sofre
transaminação e descarboxilação,
seguindo-se uma série de reações de oxidação
que convertem os quatro carbonos restantes em
propionil-CoA. Algumas partes das rotas de
degradação da valina e da isoleucina
apresentam um paralelo muito próximo a etapas
da degradação de ácidos graxos. Em tecidos
humanos, a treonina também é convertida, por
meio de duas etapas, em propionil-CoA. Essa é
a principal rota de degradação da treonina em acumulam-se no sangue, “extravasando” para a
humanos. O mecanismo para a primeira etapa é urina. Essa condição, denominada doença do
análogo àquele da reação catalisada pela xarope de bordo devido ao odor característico
serina-desidratase, sendo possível que as conferido à urina pelos α-cetoácidos, resulta de
desidratases da serina e da treonina sejam, de uma deficiência no complexo da desidrogenase
fato, a mesma enzima. dos α-cetoácidos de cadeia ramificada. Quando
não tratada, a doença resulta em
>> Os aminoácidos de cadeia ramificada não desenvolvimento anormal do cérebro, deficiência
são degradados no fígado intelectual e morte no início da infância. O
Embora boa parte do catabolismo dos tratamento inclui controle rígido da dieta, com
aminoácidos aconteça no fígado, os três limitação da ingestão de valina, isoleucina e
aminoácidos com cadeias laterais ramificadas leucina ao mínimo necessário para permitir um
(leucina, isoleucina e valina) são oxidados crescimento normal.
como combustível principalmente pelos tecidos
muscular, adiposo, renal e cerebral. Esses >> A asparagina e o aspartato são
tecidos extra-hepáticos contêm uma degradados em oxaloacetato
aminotransferase, ausente no fígado, que atua Os esqueletos de carbono da asparagina e do
sobre os três aminoácidos de cadeia ramificada, aspartato entram, por fim, no ciclo do ácido
produzindo os α-cetoácidos correspondentes. O cítrico como malato nos mamíferos ou como
complexo da desidrogenase dos α-cetoácidos de oxaloacetato nas bactérias. A enzima
cadeia ramificada catalisa então a asparaginase catalisa a hidrólise da asparagina,
descarboxilação oxidativa dos três α-cetoácidos, produzindo aspartato, o qual sofre
liberando o grupo carboxila como CO2 e transaminação com o α-cetoglutarato, gerando
produzindo o derivado acil-CoA respectivo. glutamato e oxaloacetato. O oxaloacetato é
Experimentos com ratos têm mostrado que o convertido em malato no citosol e, então,
complexo da desidrogenase dos α-cetoácidos de transportado para a matriz mitocondrial pelo
cadeia ramificada é regulado por modificação transportador malato-α-cetoglutarato. Em
covalente em resposta ao conteúdo de bactérias, o oxaloacetato produzido na reação
aminoácidos de cadeia ramificada na dieta. de transaminação pode ser utilizado diretamente
Quando houver pouco ou nenhum excesso no ciclo do ácido cítrico.
desses aminoácidos na dieta, o complexo
enzimático é fosforilado por uma proteína-cinase
e, dessa forma, inativado. A adição à dieta de
excesso de aminoácidos de cadeia ramificada
resulta na desfosforilação e consequente
Disciplina Bioquímica Geral
ativação da enzima.
Discentes Maria Nazare Melo
Abreu
Matheus Nogueira
Souto
Rafaela de Jesus
Oliveira

Existe uma doença genética relativamente rara

em que os três α-cetoácidos de cadeia
ramificada (assim como seus aminoácidos
precursores, especialmente a leucina)