Suspensões Aula 3

TECNOLOGIA FARMACÊUTICA II
SUSPENSÕES: 3
Ana Francisca Bettencourt

E-mail: asimao@ff.ul.pt
SUSPENSÕES
SUMÁRIO
SUSPENSÕES
• Produção.
• Técnicas de caracterização.
• Exemplos de aplicações
farmacêuticas.
SUSPENSÕES
Métodos de preparação de suspensões
1. Método de dispersão: o veículo tem de ser formulado de modo que a fase sólida seja
facilmente molhável e dipersa; é dos mais utilizados.
Na escala industrial pode ser preferivel fazer

inicialmente uma dispersão concentrada.
É necessário garantir que o pó a ser suspenso
Nesta etapa para auxiliar a dispersão podem ser
tenha um grau de divisão bastante fino de
adicionados agentes molhantes.
modo a assegurar uma biodisponibilidade
- Outros componentes solúveis também podem
adequada, uma baixa velocidade de
ser dissolvidos numa porção do veiculo;
sedimentação e a impalpabilidade.
misturando-se à suspensão concentrada,
EQUIPAMENTOS PARA REDUÇÃO DO
ajustando-se posteriormente o volume final.
TAMANHO DAS PARTÍCULAS (exemplo,
moinhos de martelo, vibração, coloidais, etc)
EQUIPAMENTOS DE MISTURA/DISPERSÃO
Nota: A etapa de mistura é muito importante – deve
garantir a completa desagregaçao do agente suspensor
mas cisalhamento muito intenso destroi a estrutura.
CISALHAMENTO MODERADO e eventualmente repouso.
Ana Bettencourt_Suspensões_TecFarmII_2022 © 3
SUSPENSÕES
1. Método de dispersão (continuação)
A mistura do agente suspensor com um componente solúvel como a sacarose pode auxiliar
a dispersão.
O fármaco a ser suspenso é adicionado com o agente molhante. Mistura a pressão

reduzida pode facilitar a molhabilidade de fármacos muito hidrofóbicos.
Outras substâncias podem ser adicionadas (dissolvidas numa porção do veiculo) e o

volume total ajustado (se necessário).
A homogenização garante a dispersão completa do fármaco.
SUSPENSÕES
2. Método de precipitação (menos utilizado)
Exemplos:
• com solventes orgânicos fármacos insolúveis em água podem ser precipitados em s.o
que por sua vez são solúveis na água (por exemplo, etanol, propilenoglicol).
• por alteração do pH do meio

menos tóxico; aplica-se a fármacos cuja solubilidade é alterada pelo pH; exemplos:
suspensão de estradiol e insulina.
Extemporânea
SUSPENSÕES
Equipamentos
• Pesagem: Balanças
• Mistura/Dispersão/Homogenização: Reatores de produção. Agitadores
(Ancora, Hélice, Turbina). Moinhos. Homogenizadores.
• Transferência: Bombas
• Depósitos de armazenamento
• Outros mais especializado: Redução do tamanho partículas,
Desarejadores. Pasteurizadores
• Embalagem: Máquinas de enchimento. Sistema de serialização.
SUSPENSÕES
Equipamentos
Mistura/Dispersão/Homogenização
Lote, contínuo, vácuo, sob pressão
CIP
SIP
Exemplo de atributo crítico de qualidade (CQA)? E parâmetro crítico do processo CPP?

https://www.ikaprocess.com/en/Dispersing-appl-3.html. 10.10.22
SUSPENSÕES
Equipamentos (exemplos)
AGITADORES/MISTURADORES MECÂNICOS
https://www.agitec.com/applications/17/solid-liquid-dispersion/, 28.09.22
SUSPENSÕES
Vários tipos de agitadores

(hélice com movimento axial, de turbina com movimentos radial e tangencial)
AGITADOR DE HÉLICE AGITADOR DE TURBINA

“Ax3 propeller for agitator, important shearing effect” “Flat Dispersing Disc Turbine for stirrers”
https://www.agitec.com/applications/17/solid-liquid-dispersion/, 28.09.22
SUSPENSÕES
AGITADORES/ULTRASONS
Ultrasonic homogenizer UP400S
https://www.hielscher.com/ultrasonic-mixing-technology-for-pharmacies.htm, 3.10.22
SUSPENSÕES
Batch dispersers
Video:
https://www.youtube.com
/watch?v=3-PUFrRcrAQ
ULTRATURRAX UTC
150 a 6000L ULTRATURRAX UTE
70 a 40000L
SUSPENSÕES
Inline dispersers / Mills
ULTRA-TURRAX UTL
Colloid Mill MK
12
Ana Bettencourt_Suspensões_TecFarmII_2022 ©
1:31
SUSPENSÕES
Solid-Liquid Mixer CMX 2000 inline mixer
Video:
https://www.ikaprocess.com/en/Product
s/Solid-liquid-mixers-powder-cph-
28/CMX-recirculation-csb-CMX/Videos-
cspv.html
2 a 15L
https://www.ikaprocess.com/en/Products/Solid-liquid-mixers-powder-cph-
28/CMX-recirculation-csb-CMX/. 10.10.22 > 5 000 L
1:31
SUSPENSÕES
Process plants
Master Plant MP IKA
10 a 4000 L
https://www.ikaprocess.com/ika/pdf/flyer-catalog/202001_Master_Plant_en_screen.pdf. 10.10.22
1:31
SUSPENSÕES
Process plants
Standard Production Plant SPP
25 a 4,000 L
https://www.ikaprocess.com/ika/pdf/flyer-catalog/202001_Master_Plant_en_screen.pdf. 10.10.22
1:31
SUSPENSÕES
Homogenizadores/Misturadores de alto cisalhamento
High-shear in-line mixer
Vídeo:
https://www.silverson.com/us/resour
Lab scale Pilot scale ce-library/videos/. In line mixer
https://www.silverson.com/us/products/11.10.22
SUSPENSÕES
Transposição de escala: scale up
“Pilot/demo plant is to translate a laboratory process into a

small-scale industrial process”.
“Scale up the art of designing of prototype using the data

obtained from the pilot plant model”.
SUSPENSÕES
Condições
ambiente
1 L  15 000 L
Processo Equip.
Controlo
de Estabil.
Qualidade
https://www.contractpharma.com/issues/2019-04-01/view_features/scaling-up-suspensions. 11.10.22
SUSPENSÕES
• É importante garantir que os métodos desenvolvidos em escala piloto possam ser

transpostos à produçao em grande escala, sem quaisquer alterações na qualidade do
produto.á
Complexidade: sistemas termodinamicamente instáveis
Desafios:
Variaveis do processo - Operações unitárias, controlos
– Mistura
– Redução granulométrica
– Transferência de material
Equipamentos
https://www.contractpharma.com/issues/2019-04-01/view_features/scaling-up-suspensions
SUSPENSÕES
Seleção do equipamento
Na preparação de suspensões o tipo de Ferramentas: análise dimensional, modelação
misturadores, bombas, moinhos, matemática, simulação computacional.
homogenizadores bem como a potência
do motor devem ser selecionados de
acordo com os problemas surgidos durante
o processo de transposição de escala. Serviços:
https://www.contractpharma.com/issues/2019-04-
01/view_features/scaling-up-suspensions
Q∝ND
Potência (Q) para promover a mistura é

proporcional à velocidade (N) e ao diâmetro (D)
das pás do agitador ou da turbina
SUSPENSÕES
Técnicas analíticas para desenvolvimento/caracterização de

suspensões
• Aspeto macroscópico/microscópico
• Volume/velocidade de sedimentação/grau de floculação
• Distribuição do tamanho das particulas suspensas (difração laser “laser

diffraction”, “dynamic light scattering”)
• Potencial zeta
Outros: pH, densidade, refratometria, osmolaridade
21
SUSPENSÕES

suspensões
• Aspeto macroscópico (uniformidade de sedimento, Microscopia ótica: Suspensão homogénea?

aderência às paredes, redispersibilidade)
• Aspeto microscópico (qualitativo: homogeneidade)
• Volume/velocidade de sedimentação/grau de
floculação
• pH
22
SUSPENSÕES

suspensões/estabilidade
• Tamanho das particulas suspensas e indíce de polidispersão (Contador Coulter,

difração laser “laser diffraction”, “dynamic light scattering”)
• Potencial zeta
• Microscopia: AFM, SEM, crio-TEM (forma, distribuição de tamanho das partículas,

estrutura cristalina, crescimento dos cristais)
• Reologia
Utilização de várias técnicas/ Validação das Técnicas
23
SUSPENSÕES

suspensões/estabilidade
• Distribuição do tamanho das partículas suspensas (difração laser “laser
diffraction”, “dynamic light scattering”)
Laser diffraction Dynamic light scattering
24
Fonte: https://www.horiba.com/int/scientific/products/particle-characterization/particle-education. 19.10.22
SUSPENSÕES

suspensões
• Microscopia (AFM) • Microscopia (SEM)
Imagem de “Atomic Force Microscopy” Imagem de “Surface Electron Microscopy”

Fonte: https://doi.org/10.1208/s12249-018-1259-x 25
SUSPENSÕES
Controlo de Qualidade (em processo)
Exemplos (seleção CQA):
• caracteres organolépticos
• pH
• viscosidade
• densidade (para detectar incorporação de ar)
• índice de refração
• turbidimetria
• tamanho da partícula
• osmolaridade
Fonte: https://metrohm.blog/on-in-at-offline/, 16.09.22

SUSPENSÕES
Controlo de Qualidade (produto final)
• Aspecto/Caracteres organoléticos (cor, cheiro e sabor)

• Identificação da substância ativa
• Doseamento da substância ativa
• Substâncias aparentadas da SA (impurezas)
• Doseamento de conservantes antimicrobianos
• Doseamento de antioxidantes
• Uniformidade de massa/volume
• Determinação do pH
• Consistência/Viscosidade
• Densidade relativa
• Ensaio microbiológico
• Volume de sedimentação
• Distribuição de tamanho das partículas suspensas
• Potencial zeta
• Acondicionamento (controlo da impressão, lote, validade, folheto,

serialização, etc)
Especificações/Técnicas/Operador/Verificação/Responsavel 27
SUSPENSÕES
Exemplos
Suspensão oral
https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/pesquisa-avancada.xhtml, 30.09.22
28
SUSPENSÕES
Exemplos
Suspensão cutânea
29
SUSPENSÕES
Exemplos
Suspensão injetável
30
SUSPENSÕES
Exemplos
Suspensão injetável
de libertação
controlada
31
SUSPENSÕES
Exemplos
Suspensão para implantação
32
SUSPENSÕES
Exemplos
Suspensão para implantação
FORMAS COMPLEMENTARES
• Suspensões de comprimidos, geles, loções, leites.
• Pós e veículos para suspensões / suspensões orais para reconstituição
33
SUSPENSÕES
Nanosuspensões
Fase dispersa – escala “nano”

Veiculação de fármacos hidrofóbicos
Vias de administração: oral, ocular, parentérica
Exemplos: Tricor®Sporanox®
Fonte: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2018.07.011
34

Suspensões Aula 3

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Métodos de preparação de suspensões

Na escala industrial pode ser preferivel fazer

Métodos de preparação de suspensões

1. Método de dispersão (continuação)

O fármaco a ser suspenso é adicionado com o agente molhante. Mistura a pressão

Outras substâncias podem ser adicionadas (dissolvidas numa porção do veiculo) e o

A homogenização garante a dispersão completa do fármaco.

Métodos de preparação de suspensões

2. Método de precipitação (menos utilizado)

• por alteração do pH do meio

Lote, contínuo, vácuo, sob pressão

Exemplo de atributo crítico de qualidade (CQA)? E parâmetro crítico do processo CPP?

Vários tipos de agitadores

AGITADOR DE HÉLICE AGITADOR DE TURBINA

Ultrasonic homogenizer UP400S

Inline dispersers / Mills

Solid-Liquid Mixer CMX 2000 inline mixer

Homogenizadores/Misturadores de alto cisalhamento

High-shear in-line mixer

Transposição de escala: scale up

“Pilot/demo plant is to translate a laboratory process into a

“Scale up the art of designing of prototype using the data

Transposição de escala: scale up

Transposição de escala: scale up

• É importante garantir que os métodos desenvolvidos em escala piloto possam ser

Transposição de escala: scale up

Potência (Q) para promover a mistura é

Técnicas analíticas para desenvolvimento/caracterização de

• Volume/velocidade de sedimentação/grau de floculação

• Distribuição do tamanho das particulas suspensas (difração laser “laser

Outros: pH, densidade, refratometria, osmolaridade

Técnicas analíticas para desenvolvimento/caracterização de

• Aspeto macroscópico (uniformidade de sedimento, Microscopia ótica: Suspensão homogénea?

• Aspeto microscópico (qualitativo: homogeneidade)

Técnicas analíticas para desenvolvimento/caracterização de

• Tamanho das particulas suspensas e indíce de polidispersão (Contador Coulter,

• Microscopia: AFM, SEM, crio-TEM (forma, distribuição de tamanho das partículas,

Utilização de várias técnicas/ Validação das Técnicas

Técnicas analíticas para desenvolvimento/caracterização de

Laser diffraction Dynamic light scattering

Técnicas analíticas para desenvolvimento/caracterização de

• Microscopia (AFM) • Microscopia (SEM)

Imagem de “Atomic Force Microscopy” Imagem de “Surface Electron Microscopy”

Controlo de Qualidade (em processo)

Exemplos (seleção CQA):

Fonte: https://metrohm.blog/on-in-at-offline/, 16.09.22

Controlo de Qualidade (produto final)

• Aspecto/Caracteres organoléticos (cor, cheiro e sabor)

• Acondicionamento (controlo da impressão, lote, validade, folheto,

Suspensão para implantação

Suspensão para implantação

Fase dispersa – escala “nano”

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