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MATERIAL E MÉTODOS: Para validar o processo de tratamento de água da empresa HalexIstar Ind.
Farmacêutica Ltda foi necessário avaliar sua repetibilidade e capacidade para a produção de WFI no
período de 01 ano.
As análises físico-químicas e microbiológicas da água foram conduzidas observando-se os atributos de
qualidade, definidos pela farmacopéia brasileira e USP 30. O trabalho foi conduzido em conformidade
com as seguintes fases: a) Qualificação de Projeto-QD; b) Qualificação de Instalação-QI; c) Qualificação
de Operação-QO; d) Qualificação de Performance-QP. A fase DQ tem finalidade de testar todos os
componentes da instalação, para verificar se operavam corretamente e se os instrumentos de análise
essenciais e de referência foram calibrados. Já na fase QI, analisou-se conformidade das utilidades e
instalações dos componentes do projeto. Enquanto que na fase QO, realizou-se testes nos equipamentos
considerando a capacidade funcional, bem como o atendimento aos comandos. Foi executada a
rastreabilidade da calibração dos equipamentos e elaboração dos procedimentos operacionais padrão do
setor com treinamento do pessoal que iria operar o sistema. Nesta fase, contemplou-se a amostragem
diária dos pontos para a realização dos testes de adequação às especificações, a estabilidade do
processo através do gráfico 3sigma, o monitoramento através da flutuação das variáveis críticas e ainda a
sua capacidade. Por fim, na fase QP, foi realizado um plano de amostragem sistemática das variáveis
críticas do processo e analisou-se a sua estabilidade e capacidade, o monitoramento através da flutuação
das variáveis e o índice de capacidade Cp das variáveis críticas.
RESULTADOS E DISCUSSÃO: Na fase DQ foi verificado que o sistema estava instalado conforme as
especificações do usuário e as BPF’s, os instrumentos críticos encontravam-se calibrados por seus
fabricantes. Não foi encontrada nenhuma não-conformidade, possibilitando a passagem para a fase
seguinte. Durante a QI foi verificado que estes operavam apropriadamente à execução das atividades a
que se destinavam e determinado que os pontos críticos do processo eram a cloração dos poços
artesianos, a condutividade, o TOC, as quantidades de endotoxinas e contagem bacteriana de saída da
água da osmose. As outras variáveis de processo (pH, ORP, temperatura, vazão, dureza e pressão) não
foram consideradas neste estudo, decidindo-se por realizar a verifiação das suas adequações às
especificações do fabricante. Na QO constatatou-se os equipamentos estavam, juntamente com os seus
certificados, em conformidade, possibilitanto a realização dos testes subseqüêntes. Na fase de QO os
pontos críticos citados apresentaram resultados satisfatórios quanto à estabilidade e à capacidade,
concluindo que o sistema estava qualificado operacionalmente. Na Figura 01 está representado o estudo
de estabilidade da condutividade da água de saída da osmose reversa. Na fase de QP foi observado na
análise do TOC um índice de capacidade igual a 43,3, valor acima de 1,0, resultado muito bom em
relação à especificação, o que comprovou que o sistema além de ser capaz de produzir WFI dentro dos
parâmetros, ainda o fazia além das espectativas. Quanto à condutividade o sistema apresentou um índice
de capacidade igual a 1,3 (Figura 02). De forma semelhante às variáveis citadas, a cloração obteve índice
maior que 1,0, contribuindo para a qualidade microbiológica do sistema, que não apresentou nenhum
desvio.
AGRADECIMENTOS:
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA: FDA (Food and Drug Administration), Center for Drug Evaluation and
Research (CDER). General Principles of Validation, Rockville, 1987. Disponível em:
http://www.brcompliance.com/process_validation.pdf, acesso em 05-03-2008.
THE UNITED STATES PHARMACOPEIAL CONVENTION (USP 30), NF 25 – The National Formulary.
Rockville, MD, USA, 2007.
FARMACOPÉIA BRASILEIRA. 4.ed. São Paulo: Atheneu editora, 1988.
A água que entra em contacto com um dispositivo médico, no decurso da sua produção, seja esta
proveniente de poço, furo ou da rede pública, deve cumprir com as especificações estabelecidas no Decreto-
Lei nº243/2001, de 5 de Setembro, e ser definida como água destinada ao consumo humano.
Embora o referido diploma faça referência à qualidade da água usada na indústria alimentar, a água que
entra em contacto com um dispositivo médico, produto de saúde que se destina a ser utilizado em seres
humanos, deve possuir, no mínimo, características idênticas às da água para consumo humano . Estas
exigências também se aplicam à água utilizada na lavagem das mãos dos operários que contactem com um
dispositivo médico.
Referem-se alguns dos passos e respectivos componentes num sistema de tratamento de água.
O cloro residual na água para consumo humano, deve cumprir com as especificações do anexo IX
do Decreto-lei nº74/90, de 7 de Março.
2. Pré-filtração
Consiste na incorporação de pré-filtro no início do sistema. Os filtros a introduzir no sistema devem
ser seleccionados e especificados. Usualmente utilizam-se filtros de antracite e areia de sílica,
de granulometria conhecida e de membrana de 10 a 20 µm , com função de eliminar sólidos em
suspensão.
3. Filtração final
Consiste na colocação no final do sistema de um filtro de membrana de 1 µm que permite
reduzir a população microbiana existente na água através da retenção de parte dos
microorganismos.
Salienta-se que, quando a água é incorporada no dispositivo médico e faz parte da sua composição, esta
deve ser classificada de acordo com as características exigidas para o fabrico do dispositivo médico, tendo
em consideração as indicações de utilização e o local de actuação. Os tipos de água vêm descritos na
Farmacopeia Portuguesa VII, designadamente, água purificada, água altamente purificada, água para
diluição de soluções concentradas para hemodiálise ou água para preparação de injectáveis, e conforme as
características do produto, cabe ao fabricante seleccionar o tipo de água a utilizar e comprovar que esta
obedece aos requisitos estabelecidos na respectiva monografia da Farmacopeia Portuguesa VII.
Para obtenção dos tipos de água acima descritos, é necessário introduzir no sistema de tratamento de água
outras etapas após a cloração e pré-filtração, designadamente:
A Descalcificação consiste numa etapa que pretende baixar a dureza cálcica e a condutividade* da água.
Para o efeito, utiliza-se uma coluna de resina de troca iónica, com a função de eliminar os sais de cálcio e
magnésio da água.
A Osmose Inversa consiste na purificação da água sem adição de químicos, obtendo-se assim uma água de
elevada qualidade. Nesta operação a água passa por uma membrana semipermeável, de modo a reter uma
quantidade elevada de sais e/ou substâncias indesejáveis, para além de bactérias ou vírus.
Podem ainda ser incorporadas lâmpadas de ultra violeta no sistema por forma a reduzir a população
microbiana na água.
Na etapa final de filtração, para além de ser incorporado um filtro de membrana de 0,45 µm, outro filtro
de menor porosidade, filtro de membrana de 0,22 µm pode ser incluído e colocado imediatamente depois
do primeiro, obtendo-se uma água com qualidade microbiológica elevada, ou seja, isenta de
microorganismos.
Tratando-se de água purificada, esta deve obedecer aos limites de contaminação microbiana, estabelecidos
pela Farmacopeia Portuguesa VII, para “ água purificada ” a granel: Nº total de germes aeróbios viáveis:
100 microrganismos por 100ml, determinado por filtração por membrana.
No relatório de validação devem vir justificados os desvios ao protocolo e apreciado o seu impacto na
validação.
A validação inicial de um sistema de tratamento de água deverá ter a duração de um ano , de modo a
cobrir as variações sazonais na qualidade da água e a demonstrar que o procedimento de sanitização
escolhido é eficaz contra os microorganismos presentes.
A validação inicial consiste em efectuar análises físico-químicas e microbiológicas da água colhida nos
pontos de colheita e nos pontos de uso, de acordo com um plano de amostragem e frequências pré-
definidos em protocolo, para confirmar as características da água assim obtida.
As amostras para análise físico-química devem ser retiradas dos pontos identificados imediatamente antes e
após uma etapa do sistema (filtros de areia, desionizador,etc), as amostras para análise microbiológica
devem provir dos pontos de uso identificados.
Dependendo da criticidade da qualidade da água requerida para o processo, a frequência destes ensaios
torna-se variável:
Se as análises físico-químicas não forem efectuadas em laboratório interno, estas deverão ser realizadas
por laboratórios acreditados para os ensaios a preconizar e estarem devidamente identificados na
documentação técnica. No início a frequência da análise deve ser quinzenal , podendo após o decurso dos
primeiros seis meses vir a ser gradualmente diminuída.
As análises microbiológicas a realizar deverão ser de frequência semanal . Caso se trata do fabrico de
dispositivos médicos estéreis, o ensaio deve ser realizada em laboratório interno. A análise semanal não
necessita de ser realizada em todos os pontos em simultâneo, podendo numa semana ser colhida água nos
pontos de uso e noutra semana ser colhida água nos pontos do sistema de tratamento. Deve ser seguido
um critério por forma a que num período pré-determinado seja analisada a água em todos os pontos
identificados.
Procedimento de sanitização
Os depósitos e componentes do sistema de tratamento de água devem ser sanitizados
periodicamente e deve ser escolhido para o efeito o agente sanitizante mais adequado. Este
procedimento deve ser documentado e os registos da operação efectuados.
Procedimento de manutenção
Os filtros utilizados devem ser periodicamente substituídos, o seu estado de colmatação deve ser
verificado ou por observação visual ou por leitura do valor do diferencial de pressão, bem como os
instrumentos utilizados no controlo.
• Data de colheita
• Ponto da colheita
• Rúbrica do técnico
• O transporte das amostras deve ser efectuado em mala térmica, com condensadores térmicos;
• As amostras devem ser guardados no frigorífico, entre +2 e +8 º C;
• A análise deve ser efectuada nas 48 horas seguintes à colheita.
Bibliografia
A estratégia de validação para este tipo de sistema pode ser dividida em duas filosofias; a
primeira, diz respeito a sistemas já instalados e em plena operação e a segunda, diz respeito a
sistemas que serão instalados futuramente. A Figura 1 ilustra a filosofia a ser aplicada para cada
tipo de sistema.
Uma referência para a elaboração do documento de RU é o guia “GAMP 5”, publicado pela
“International Society of Pharmaceutical Engineering” (ISPE).
Uma referência para a realização da análise de riscos é o guia “Q9 – Quality Risk Managment”,
emitido em 2005 pela “International Conference on Harmonisation” (ICH), neste documento é
possível encontrar definições e metodologias que podem ser utilizadas para a realização desta
etapa.
O maior benefício desta etapa é permitir que eventuais não conformidades do RU e legislações
vigentes sejam corrigidas ainda na etapa de projeto, economizando tempo e minimizando custos
adicionais nas fases posteriores de qualificação (IQ, OQ e PQ).
Vale ressaltar que o Technical Report Series, número 937, Anexo 4, da Organização Mundial de
Saúde, considera a etapa de DQ como parte obrigatória do processo de validação.
Relatório de DQI
Ao término da etapa de DQI, deverá ser emitido um relatório com um resumo dos resultados
obtidos, assim como uma conclusão e definição do status do sistema.
A etapa de FAT é a evidência documentada que permitirá aos usuários aceitar ou rejeitar
equipamentos ou componentes do sistema de água antes da entrega pelo fabricante/fornecedor.
Esta etapa deverá ser sempre realizada nas instalações do fabricante/fornecedor através de
simulações que reflitam as condições mínimas de operação.
Esta etapa possibilita a identificação de eventuais não conformidades ainda nas instalações do
fabricante; a Tabela 1 exemplifica testes que podem ser realizados durante o FAT.
A etapa de QI deverá ser realizada após a conclusão da atividade de DQ e irá avaliar se todos os
aspectos construtivos previstos em projeto foram devidamente implementados durante a
construção do sistema em qualificação. A avaliação ocorrerá através de protocolos previamente
aprovados e deverá avaliar os seguintes aspectos:
Relatório de QI
Ao término da etapa de QI, deverá ser emitido um relatório com um resumo dos resultados
obtidos, assim como uma conclusão e definição do status do sistema.
- Segurança operacional.
- Parametrização.
- Seqüências operacionais.
- Intertravamentos.
- Alarmes.
- Simultaneidade.
- Regime turbulento.
- Temperatura de operação.
- Procedimentos.
Os itens acima descritos seguem algumas das recomendações do guia ISPE – Commissioning
and Qualification, PIC/S PI-006-03, WHO TRS 929 e WHO TRS 937; porém a etapa de análise de
riscos também auxiliará no direcionamento dos testes que deverão ser realizados durante a etapa
de QO.
A etapa de QP deverá ser realizada após a conclusão das atividades de QO e irá avaliar a
capacidade do sistema em fornecer água de acordo com as características de qualidade pré-
estabelecidas. Assim como nas etapas anteriores, a avaliação ocorrerá através de protocolos
previamente aprovados. A seguir temos alguns critérios que devem ser considerados durante a
elaboração deste documento.
Locais de Amostragem
O documento WHO TRS 929 estabelece os locais de amostragem durante a etapa de QP (Tabela
2)
O WHO TRS 929 também recomenda que a etapa de QP seja realizada em três Fases distintas, a
Tabela 3 apresenta a duração e a frequência de amostragem para cada Fase.
Critérios de Aceitação
Ver tabela 4.
Amostragem
A etapa de amostragem deverá ser realizada por profissionais treinados de acordo com
procedimentos internos pré-estabelecidos; de acordo com o capítulo <1231> da USP 31 as
amostradas deverão ser retiradas sempre nas mesmas condições de operação rotineiras, por
exemplo, se houver uma mangueira conectada a um ponto de consumo, a mesma não deverá ser
retirada para realizar a etapa de amostragem. O mesmo capítulo indica que em caso de
tubulações “rígidas”, deverão existir “portas” especiais que viabilizem a etapa de amostragem e
ainda exige em caso de existência de filtros em pontos de consumo, a realização de amostras
antes e após o filtro, pois o mesmo pode “mascarar” o resultado da análise.
Relatórios de QP
O documento WHO TRS 929 estabelece que, durante a Fase 2, o sistema pode ser liberado para
a etapa de produção desde que a Fase 1 seja completada com sucesso. Neste ponto deve-se
emitir um Relatório Parcial de Validação com os resultados obtidos na Fase 1.
Apenas ao término da Fase 3, o Relatório Final de Validação poderá ser emitido encerrando assim
o ciclo de QP do sistema em qualificação.